BR112016026306B1 - Compostos de sulfonilaminobenzamida, seu uso, e composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE SULFONILAMINOBENZAMIDA. A presente invenção refere-se a um novo composto de fórmula (I) em que as variáveis possuem o significado como indicado nas reivindicações; ou um enantiômero ou sal deste. Os compostos de fórmula (I) são úteis no controle de parasitas, em particular endoparasitas, dentro e sobre vertebrados. (I)

Description

[001] A presente invenção se refere a novos compostos de sulfo- nilaminobenzamida e seu emprego no controle de endoparasitas, por exemplo, vermes do coração, em animais de sangue quente.
[002] O dirofilária (Dirofilaria immitis) é uma lombriga que é espa lhada de hospedeiro a hospedeiro através de mordidas de mosquitos. O hospedeiro definido é o cachorro, porém ele pode também infectar gatos e outros animais de sangue quente. Embora comumente sendo chamado "dirofilária" os vermes adultos na realidade residem no sistema arterial pulmonar (artérias dos pulmões) para a maior parte, e o efeito primário na saúde do animal é o dano ao tecido e vasos pulmonares. Ocasionalmente, os dirofilárias adultos migram ao coração direito e mesmo veias grandes em infecções pesadas. A infecção por diro- filária pode resultar em sérias doenças para o hospedeiro.
[003] As infecções por dirofilária podem ser combatidas com compostos com base em arsênico; o tratamento é demorado, pesado e frequentemente parcialmente bem-sucedido. Consequentemente, o foco principal está na prevenção de infecções por dirofilária. A prevenção de dirofilária é atualmente realizada exclusivamente pela administração periódica durante todo o ano de uma lactona macrocíclica tal como ivermectina, moxidectina ou milbemicina oxima ao cachorro, gato ou outro animal de sangue quente. Infelizmente, a resistência resultante de Dirofilaria immitis contra as lactonas macrocíclicas foi observada em certas partes dos EUA. Consequentemente, existe uma forte necessidade para constatar novas classes de compostos que efetivamente controlem as infecções de dirofilária por meio de profilaxia ou matança direta dos diferentes estágios de dirofilárias. Foi constatado agora surpreendentemente que um grupo de novos compostos de sul- fonilaminobenzamida efetivamente controla endoparasitas incluindo dirofilárias efetivamente em animais de sangue quente.
[004] A presente invenção, portanto, de acordo com uma modali dade se refere a um composto de Fórmula
Figure img0001
[005]ou um sal ou um enantiômero deste, em que X é O, S, NR2 C(O), C(CN) ou CH=CH,
[006] R0 é H, C1-C4-alquila ou hidroxila;
[007] n é 0 ou 1,
[008] cada R é independentemente halogênio; C1-C6-alquila; C1- C6-haloalquila; C3-C6-cicloalquila; C3-C6-halocicloalquila; amino; N- mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilamino; hidróxi; C1-C6-alcóxi; C1-C6- haloalcóxi; C1-C6-alquiltio; C1-C6-haloalquiltio; C1-C6-alquil-sulfinila; C1- C6-haloalquilsulfinila; C1-C6-alquilsulfonila; C1-C6-haloalquilsulfonila; SF5; tri-C1-C4-alquilsilila; C1-C6-alcoxicarbonila; aminocarbonila; N- mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilaminocarbonila; aminosulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilaminosulfonila; N-C1-C6-alquilsulfonilamino; C1- C6-alcoxicarbonilamino; N-C1-C4-alquil-N- C1-C6-alcoxicarbonilamino; ciano; nitro; ou C3-C6-heterociclila que é não substituída ou substituída por halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-ciclolalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi, amino, ciano ou nitro;
[009] m é um número inteiro de 0 a 4;
[0010] cada R1 é independentemente halogênio; C1-C6 alquila; C1 C6 haloalquila; C3-C6 cicloalquila; C3-C6 halocicloalquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 haloalcóxi; C1-C6 alquiltio; C1-C6 haloalquiltio; C1-C6-alquil- sulfinila; C1-C6-haloalquilsulfinila; C1-C6 alquilsulfonila; C1-C6 haloalqui- lsulfonila; SF5; amino;
[0011] N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilamino; tri-C1-C4-alquilsilila; C1-C6-alcoxicarbonila; aminocarbonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6- alquilaminocarbonila; N,N-di-C1-C4-alquilamino-C1-C4- alquilaminocarbonila; aminosulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6- alquilaminosulfonila; N-C1-C6-alquilsulfonilamino; C1-C6- alcoxicarbonilamino; N-C1-C4-alquil-N-C1-C6-alcoxicarbonilamino; cia- no; nitro; hidróxi; B(OH)2; ou fenila, benzoíla, C3-C6 heterociclila, C3-C6 heterociclilóxi ou C6-C8 benzo-heterociclila, que é cada um não substi-tuído ou substituído por halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, amino, ciano ou nitro; e
[0012] r é um número inteiro de 1 a 4.
[0013] A invenção também fornece uma composição compreen dendo um composto de Fórmula (I), ou um sal ou enantiômero deste, e pelo menos um veículo, por exemplo, um tensoativo, um diluente sólido e/ou um diluente líquido.
[0014] Em uma modalidade, esta invenção também fornece uma composição para controlar parasitas, em particular endoparasitas, compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um com-posto de Fórmula (I), ou um sal deste, e pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo em um tensoativo, um dilu- ente sólido e um diluente líquido, a referida composição opcionalmente também compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um agente ou composto farmaceuticamente ou veterinário ativo adicional.
[0015] Esta invenção também fornece um método para controlar parasitas compreendendo contatar os parasitas ou o meio ambiente com uma quantidade farmaceuticamente ou veterinária eficaz de um composto de Fórmula (I), um enantiômero ou um sal deste, (por exemplo, como uma composição descrita aqui). Esta invenção também se refere ao tal método em que os parasitas ou seu meio ambien- te são contatados com uma composição compreendendo uma quanti-dade farmaceuticamente ou veterinária eficaz de um composto de Fórmula (I), um enantiômero ou um sal deste, e pelo menos um com-ponente adicional selecionado do grupo consistindo em um tensoativo, um diluente sólido e um diluente líquido, a referida composição opcio-nalmente também compreendendo uma quantidade farmaceuticamen- te ou veterinária eficaz de pelo menos um agente ou composto farma- ceuticamente ou veterinário ativo adicional.
[0016] Esta invenção também fornece um método para proteger um animal de uma peste parasítica compreendendo administrar ao animal uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um enantiômero ou um sal deste.
DETALHES DA INVENÇÃO
[0017] Nas recitações acima, o termo "alquila", empregado sozi nho ou em palavras compostas tais como "alquiltio", "haloalquiltio", "haloalquila", "N-alquilamino", "N,N-di-alquilamino e similar(es) inclui alquila de cadeia reta ou ramificada, tal como, metila, etila, n-propila, i- propila, n-, iso-, sec.- ou terc-butila ou os diferentes isômeros pentila ou hexila.
[0018] O termo "alcóxi" empregado sozinho ou em palavras com postas tal como "haloalcóxi", "alcoxicarbonila" inclui, por exemplo, me- tóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os diferentes isômeros butóxi, pentóxi e hexilóxi. "Alquiltio" inclui porções alquiltio de cadeia reta ou ramificada tais como metiltio, etiltio, e os diferentes isômeros propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0019] "Alquilsulfinila" inclui igualmente enantiômeros de um grupo alquilsulfinila. Exemplos de "alquilsulfinila" incluem CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- e os diferentes isô- meros butilsulfinila, pentilsulfinila e hexilsulfinila.
[0020] "Alquilcarbonila" denota porções de alquila de cadeia reta ou ramificada ligadas a uma porção C(=O). Exemplos de "alquilcarbo- nila" incluem CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- e (CH3)2CHC(=O)-. Exemplos de "alcoxicarboni"a incluem CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- e os diferentes isômeros bu- tóxi- ou pentoxicarbonila, por exemplo terc-butoxicarbonila (Boc). Exemplos de "alcoxicarbonilamino" ou N-alcoxicarbonila, N-alquilamino incluem terc-butoxicarbonilamino e N-terc-butoxicarbonila, N- metilamino. Exemplos de "N-mono- ou N,N-di-alquilaminocarbonila" incluem "N-metilaminocarbonila", "N-etilaminocarbonila, N-metil-N- etilaminocarbonila, N,N-di-metilaminocarbonila ou N,N-di- etilaminocarbonila. Exemplos de "alquilcarbonilamino" incluem ", "me- tilcarbonilamino" ou "etilcarbonilamino".
[0021] Exemplos de "alquilsulfonila" incluem CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, e os diferentes isômeros butilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila. Exemplos de "N- mono- ou N,N-di-alquilaminosulfonil"" incluem "N-metilaminosulfonila", "N-etilaminosulfonila, N-metil-N-etilaminosulfonila, N,N-di- metilaminosulfonila ou N,N-di-etilaminosulfonil. Exemplos de "alquil- sulfonilamino" incluem", "metilsulfonilamino" ou "etilsulfonilamino".
[0022] "Cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. O termo "alquilcicloalquila" denota substitui-ção de alquila em uma porção de cicloalquila e inclui, por exemplo, etilciclopropila, i-propilciclobutila, 3-metilciclopentila e 4-metilciclo- hexila.
[0023] O termo "halogênio", sozinho ou em palavras compostas tais como "haloalquila", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Também, quando empregado em palavras compostas tal como "haloalquila", a referida alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída com átomos de halogênio os quais podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de "haloalquila" incluem F3C-, ClCH2-, CF3CH2- e CF3CCl2-. Os termos "halocicloalquila", "haloalcóxi", "haloalquiltio", e similar(es), são definidos analogamente ao termo "haloalquila". Exemplos de "ha- loalcóxi" incluem CF3O-, CF3CF2-O-, CF3CH2O-, CCl3CH2O-, CF3CHFCF2O- e HCF2CH2CH2O-; e exemplos de "haloalquiltio" inclu-em CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- e ClCH2CH2CH2S-. Exemplos de "halo- alquilsulfinila" incluem CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- e CF3CF2S(O)-. Exemplos de "haloalquilsulfonila" incluem CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- e CF3CF2S(O)2-.
[0024] O número total de átomos de carbono em um grupo substi- tuinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" onde i e j são números inteiros. Por exemplo, C1-C4 alquilsulfonila designa metilsulfonila até butilsulfo- nila.
[0025] Quando um composto é substituído com um substituinte carregando um subscrito que indica o número dos referidos substituin- tes pode exceder 1, os referidos substituintes (quando eles excedem 1) são independentemente selecionados do grupo de substituintes de-finidos, por exemplo, (R2)n, n é 1 ou 2. "Aromático" indica que cada um dos átomos de anel está essencialmente no mesmo plano e possui ap- orbital perpendicular ao plano do anel, e em que (4n + 2) π elétrons, onde n é um número inteiro positivo, são associados com o anel para cumprir com a regra de Hückel.
[0026] Os termos "heterociclila", "anel heterocíclico" ou "heteroci- clo" denotam um anel em que pelo menos um átomo formando a ca-deia principal do anel não é carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio enxofre ou um grupo S(O) ou S(O2). Tipicamente um anel heterocíclico contém não mais do que 4 nitrogênios, não mais do que 2 oxigênios e não mais do que 2 enxofres. Além disso, o anel heterocíclico pode conter um grupo -C(O)-, -S(O)- ou -S(O2)-. A não ser que de outra forma indicado, um anel heterocíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado. Quando um anel heterocí- clico completamente insaturado satisfaz a regra de Hückel, então o referido anel é também chamado de substituinte "anel heteroaromáti- co" ou "heteroarila". A não ser que de outra forma indicado, os anéis heterocíclicos e sistemas de anel podem ser ligados através de qual-quer carbono ou nitrogênio disponível pela substituição de um hidro-gênio no referido carbono ou nitrogênio.
[0027] O termo heterociclila, sozinho ou em palavras compostas tal como heterociclilóxi pode ser, por exemplo, um radical heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3 heteroá- tomos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em N, O e S, o qual é também não substituído ou substituído.
[0028] O termo heterociclila pode denotar, por exemplo, um radical heteroarila de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em N, O e S, o qual é também não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como mencionado abaixo. O radical heteroarila é preferivelmente substituído por 0 a 3, em particular 0, 1 ou 2 substituin- tes do grupo como definido abaixo.
[0029] Exemplos de substituintes adequados da heteroarila são halogênio, hidróxi, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3- C6-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1- C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinila, C1-C6-alquilsulfonila, ciano, nitro, ami-no, N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilamino, C3-C6-cicloalquilamino, CO- OH, C1-C6-alcoxicarbonila, C2-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alquilcarbonil- amino, aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-C1C6-alquilaminocarbonila, aminossulfonila, ou N-mono- ou N,N, di-C1-C4-alquilaminossulfonila.
[0030] Exemplos de um radical heteroarila de 5 ou 6 membros in cluem um radical tienila, pirrila, furila, oxazolila, tiazolila, piridila ou pi- rimidinila o qual é cada não substituído ou substituído, por exemplo, por halogênio, C1-C2-alquila, C1-C2-haloalquila, C3-C6-cicloalquila ou C1-C4-alcoxicarbonila.
[0031] O termo heterociclila pode também denotar um radical hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros tenho de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo em N, O e S, o qual é também não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como acima definido para heterociclila. O radical heterocicloalquileno é preferivelmente substituído por 0 a 3, em particular 0, 1 ou 2 substituin- tes do grupo como acima definido. Exemplos são tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila o qual é cada não substituído ou substituído por halogênio, C1-C2-alquila, C1-C2- haloalquila ou C1-C2-alcóxi.
[0032] Exemplos de heterociclilóxi são 2-, 3- ou 4-piridilóxi ou piri- midin-4-ilóxi, cada qual é não substituído ou substituído por halogênio, C1-C2-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C2-haloalquila ou C1-C2-alcóxi.
[0033] Exemplos de C6-C8-benzo-heterociclila são benzoxazolila, benzotiazolila ou indolila, a qual pode ser não substituído ou substituí-do, por exemplo, halogênio, C1-C2-alquila, C1-C2-haloalquila ou C1-C2- alcóxi.
[0034] Sobre as variáveis contidas nos compostos de Fórmula (I), os seguintes significados e preferências aplicam-se.
[0035] A variável m é preferivelmente um número inteiro de 1 a 4, mais preferivelmente um número inteiro 1, 2 ou 3, ainda mais preferi-velmente um número inteiro 1 ou 2 e em particular 1.
[0036] Cada R é independentemente preferivelmente halogênio; C1-C4-alquila; C1-C4-haloalquila; amino; C1-C4-alcóxi; C1-C4-haloalcóxi; C1-C4-haloalquiltio; C1-C4-alquilsulfonila; C1-C4-haloalquilsulfonila; tri- C1-C2-alquilsilila; C1-C4-alcoxicarbonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C4- alquilaminocarbonila; aminossulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C4- alquilaminossulfonila; N-C1-C2-alquil-N-C1-C4-alcoxicarbonilamino; cia- no; nitro; ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados de O, S e N, o qual é não substituído ou substituído por halogênio, C1-C2-alquila, C1- C2-haloalquila ou C1-C2-alcóxi.
[0037] Cada R é independentemente mais preferivelmente halo- gênio; C1-C2-alquila; C1-C4-haloalquila; amino; C1-C4-alcóxi; C1-C4- haloalcóxi; C1-C4-alquilsulfonila; C1-C4-haloalquilsulfonila; trimetilsilila; C1-C4-alcoxicarbonila; N,N-di-C1-C2-alquilaminocarbonila; aminossulfo-nila; N,N-di-C1-C2-alquilaminossulfonila; N-C1-C2-alquil-N-C1-C4-alcoxi- carbonilamino; ciano; nitro; ou um radical heterocicloalquila seleciona-do do grupo consistindo em tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila e piperidinila.
[0038] Cada R é independentemente particularmente preferivel mente halogênio, C1-C2-alquila, C1-C2-haloalquila, C1-C2-alcóxi, C1-C2- haloalcóxi ou ciano, e especialmente cloro, flúor ou CF3. Os substituin- tes preferidos específicos (R)m são 2-, 3- ou 4-Cl, 4-CF3, 3,5-di-Cl, 3,5- di-CF3, 2,4,6-tri-Cl, 3,4,5-tri-Cl, 2-Cl-4-CF3, 2-CF3-4-Cl, 2,6-di-Cl-4-CF3, em particular 4-Cl.
[0039] A variável r é preferivelmente um número inteiro 1, 2 ou 3 e mais preferivelmente 2 ou 3.
[0040] Cada R1 é independentemente preferivelmente halogênio; C1-C4-alquila; C1-C4-haloalquila; C3-C6-cicloalquila; C1-C4-alcóxi; C1-C4- haloalcóxi; C1-C4-haloalquiltio; SF5; N,N-di-C1-C4-alquilamino-C1-C4- alquilaminocarbonila; N-C1-C4-alquilsulfonilamino; ciano; nitro; hidróxi; B(OH)2, morfolino; ou fenila, benzoíla, piridilóxi, pirimidinilóxi ou benzo- tiazolila, cada qual é não substituído ou substituído por halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-cicloalquila ou C1-C4-alcóxi.
[0041] Cada R1 é independentemente mais preferivelmente halo- gênio; C1-C2-alquila; C1-C3-haloalquila; C1-C2-alcóxi; C1-C3-haloalcóxi; C1-C2-haloalquiltio; SF5; nitro ou hidróxi.
[0042] Cada R1 é independentemente particularmente preferivel- mente halogênio, metila, C1-C3-haloalquila, metóxi, C1-C3-haloalcóxi, SCF3, SF5, nitro ou hidróxi e especialmente halogênio ou CF3. Os substituintes preferidos específicos (R)m são 3,4,5-tri-Cl, 3,5-di-CF3-4- Cl, 3,5-di-CF3.
[0043] De acordo com uma modalidade preferida da invenção r é um número inteiro 1, 2 ou 3, e cada R1 é independentemente halogê- nio; C1-C2-alquila; C1-C3-haloalquila; C1-C2-alcóxi; C1-C3-haloalcóxi; C1- C2-haloalquiltio; SF5; nitro ou hidróxi. De acordo com uma modalidade particularmente preferida da invenção r é um número inteiro 2 ou 3, e cada R1 é independentemente halogênio; ou C1-C3-haloalquila.
[0044] A variável X preferivelmente denota O.
[0045] R0 é preferivelmente H ou metila, em particular H.
[0046] Uma modalidade da presente invenção se refere a um composto de Fórmula
Figure img0002
[0047] em que R, R0, R1, m e r cada qual possui os significados acima fornecidos incluindo as preferências. Uma modalidade preferida se refere a um composto de Fórmula (Ia), em que R0 é H, m é 1, 2 ou 3, especialmente 1 ou 2, r é 2 ou 3, especialmente 2, e para R e R1 cada um dos significados e preferências acima fornecidos aplicam-se. Uma modalidade preferida particular se refere a um composto de Fórmula (Ia), em que R0 é H, m é 1 ou 2, r é 2 ou 3, cada R é independen-temente halogênio, C1-C2-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1- C4-haloalcóxi, C1-C4-alquilsulfonila, trimetilsilila, N,N-di-C1-C2- alquilaminossulfonila, N-C1-C2-alquil-N-C1-C4-alcoxicarbonilamino, cia- no, nitro, ou pirrolidinila, e cada R1 é independentemente C1-C4- haloalquila. Uma modalidade especialmente preferida se refere a um composto de Fórmula (Ia), em que R0 é H, m é 1 ou 2, r é 2, cada R é independentemente halogênio ou CF3, e R1 é CF3.
[0048] Uma modalidade preferida da presente invenção diz respei to a um composto de Fórmula
Figure img0003
[0049] em que para R e m cada um dos significados e preferências acima fornecidos aplica-se.
[0050] Uma outra modalidade da presente invenção diz respeito a um composto de Fórmula
Figure img0004
[0051] em que para R, R1, m e r cada um dos significados e prefe- rências acima fornecidos aplica-se.
[0052] Uma modalidade preferida se refere a um composto de Fórmula (Ib), em que m é 1 ou 2, especialmente 1, r é 2 ou 3, e para R e R1 cada um dos significados e preferências acima fornecidos aplica- se. Uma modalidade preferida particular se refere a um composto de Fórmula (Ia), em que m é 1, r é 2 ou 3, cada R é halogênio, C1-C3- haloalquila, C1-C2-alcóxi ou ciano, e cada R1 é independentemente ha- logênio, C1-C2-alquila, C1-C3-haloalquila, C1-C2-alcóxi, C1-C3- haloalcóxi, C1-C2-haloalquiltio, SF5, nitro ou hidróxi. Uma modalidade especialmente preferida se refere a um composto de Fórmula (Ib), em que m é 1, r é 2 ou 3, R é halogênio ou CF3, em particular cloro, e cada R1 é halogênio ou CF3.
[0053] Uma outra modalidade preferida da presente invenção diz respeito a um composto de Fórmula
Figure img0005
[0054] em que as variáveis a e b são cada qual independentemen te 0 ou 1, (Hal) é halogênio, e R é halogênio ou CF3, em particular ha- logênio. Na Fórmula (Ib') acima uma das variáveis a e b é preferivel-mente 1 e a outra é 0 ou 1.
[0055] Um sal de um composto ou Fórmula (I) pode ser produzido de uma maneira conhecida. Os sais de adição de ácido, por exemplo, são obteníveis pelo tratamento com um ácido adequado ou um rea-gente de permuta de íon adequado, e os sais com bases são obtení-veis pelo tratamento com uma base adequada ou um reagente de permuta de íon adequado.
[0056] Os sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser converti dos nos compostos livres por métodos usuais, os sais de adição de ácido, por exemplo, tratando-se com uma composição básica adequa-da ou com um reagente de permuta de íon adequado, e os sais com bases, por exemplo, tratando-se com um ácido adequado ou um rea-gente de permuta de íon adequado.
[0057] Os sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser converti dos em outros sais de compostos da Fórmula (I) de uma maneira co-nhecida; os sais de adição de ácido podem ser convertidos, por exem-plo, em outros sais de adição de ácido, por exemplo, tratando-se um sal de um ácido inorgânico, tal como um cloridrato, com um sal de me-tal adequado, tal como sal de sódio, bário, ou prata, de um ácido, por exemplo, com acetato de prata, em um solvente adequado, em que um sal inorgânico resultante, por exemplo, cloreto de prata, é insolúvel e desse modo precipita da mistura reacional.
[0058] Dependendo das condições do método e/ou reação, os compostos de Fórmula (I) com características de formação de sal po-dem ser obtidos na forma livre ou na forma de sais.
[0059] Os compostos de Fórmula (I) podem também ser obtidos na forma de seus hidratos e/ou também podem incluir outros solventes, empregados, por exemplo, quando necessário para a cristalização dos compostos presentes na forma sólida.
[0060] Como mencionado antes, os compostos de Fórmula (I) po dem estar opcionalmente presentes como isômeros ópticos e/ou geo-métricos ou como uma mistura destes. A invenção se refere igualmente aos isômeros puros e a todas possíveis misturas isoméricas, e é anteriormente e posteriormente entendida como fazendo isso, ainda se os detalhes estereoquímicos não são especificamente mencionados em cada caso.
[0061] As misturas diastereoisoméricas dos compostos de Fórmu la (I), que são obteníveis pelo processo ou em de outra forma, podem ser separadas de uma maneira conhecida, na base das diferenças fí-sico-químicas em seus componentes, nos diastereoisômeros puros, por exemplo, por cristalização fracional, destilação e/ou cromatografia.
[0062] A separação das misturas de enantiômeros, que são obte níveis consequentemente, nos isômeros puros, pode ser alcançada por métodos conhecidos, por exemplo, pela recristalização de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em acetil celu-lose, com a assistência de micro-organismos apropriados, pela cliva-gem com enzimas imobilizadas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo, empregando-se éteres coroa qui- ral, pelo qual apenas um enantiômero é complexado.
[0063] Os compostos da Fórmula (I), em que n é 0, podem ser preparados, por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula
Figure img0006
[0064] na qual R0, R1 e r são cada qual como acima definidos e LG é um grupo de saída, por exemplo, halogênio tal como bromo, com um composto de Fórmula
Figure img0007
[0065] na presença de um catalisador de paládio, em que R e m são cada qual como acima definido. Os detalhes desta reação de for-mação de ligação carbono-carbono catalisada por paládio, chamada reação Suzuki, são conhecidos de livros didáticos de química orgâni- ca.
[0066] Os compostos de Fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os processos conhecidos, por exemplo, reagindo-se um composto de Fórmula 3 (IV) com um composto de Fórmula
Figure img0008
[0067] com um composto de Fórmula
Figure img0009
[0068]em que LG' é um grupo de saída, por exemplo, halogênio, C1-C2-alcóxi ou hidroxila, e as outras variáveis cada qual tem o signifi-cado acima mencionado. A formação de amida de um ácido carboxí- lico ou um derivado deste com uma amina é conhecida de livros didá- ticos de química orgânica. Os compostos de Fórmula (IV) são conhe-cidos ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, por exemplo, reagindo-se a amina correspondente com cloreto de me-tano sulfonila de uma maneira conhecida. Os compostos de Fórmula (III) e (V) são compostos conhecidos os quais são comercialmente disponíveis.
[0069] Os compostos da Fórmula (I), em que n é 1 e X é O, podem ser preparados, por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula
Figure img0010
[0070]com um composto de Fórmula
Figure img0011
[0071]em que as variáveis são como acima definido, seguido pela redução do grupo nitro e também reagindo-se a amina resultante com cloreto de metano sulfonila. Os detalhes destas reações são conheci-dos de livros didáticos de química orgânica. Os compostos de Fórmula (VI) podem ser preparados em analogia aos compostos de Fórmula (II). Os compostos de Fórmula (VII) são conhecidos de per si e são comercialmente disponíveis.
[0072] Os compostos da Fórmula (I), em que n é 1 podem também ser preparados pela reação de um composto de Fórmula
Figure img0012
[0073] com um composto de Fórmula
Figure img0013
[0074] em que cada uma das variáveis possui o significado acima fornecido, seguido pela redução do grupo nitro e também reagindo-se a amina resultante com cloreto de metano sulfonila. Na alternativa, o grupo nitro dos compostos de Fórmula (VIII) pode primeiro de tudo ser reduzido e o grupo amino resultante ser reagido com cloreto de metano sulfonila, antes da reação com o composto de Fórmula (V) ser rea-lizada.
[0075]Os compostos de Fórmula (VIII) podem ser preparados de de per si, por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula
Figure img0014
(IX) com um composto de Fór
Figure img0015
(X) produzindo um composto de Fórmula
Figure img0016
[0076] o qual pode, por exemplo, ser também transformado em um composto de Fórmula (VIIIb)
Figure img0017
[0077] pela ação com uma base forte tal como hidróxido de lítio em um meio aquoso.
[0078] Os Exemplos também ilustram os diferentes métodos de síntese.
[0079] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são notáveis pelo seu amplo espectro de atividade e são ingredientes valiosos ativos para o uso no controle de peste, incluindo em particular o controle de endoparasitas, especialmente helmintos, dentro e sobre os animais de sangue quente, especialmente animais domésticos e gados produtivos, enquanto sendo bem tolerados por animais de san-gue quente e peixe.
[0080] Os gados produtivos incluem mamíferos tais como, por exemplo, gado vacum, cavalos, ovelha, porcos, bodes, asnos, coelhos, cervo, bem como pássaros, por exemplo, galinhas, ganso, perus, patos e pássaros exóticos.
[0081] Animais domésticos incluem, por exemplo, cachorros, gatos e hamsters, em particular cachorros e gatos.
[0082] Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção são efi cazes contra helmintos, em que os nematódeos endoparasíticos e os trematódeos podem ser a causa de sérias doenças de mamíferos e aves. Nematódeos típicos desta indicação são: Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Os trematódeos incluem, em particular, a família de Fasciolideae, es-pecialmente Fasciola hepatica.
[0083] Pode ser também mostrado surpreendentemente e inespe radamente que as composições da presente invenção têm eficácia ex-cepcionalmente alta contra os nematódeos que são resistentes a mui-tas substâncias ativas. Isto pode ser demonstrado, por exemplo, in vitro pelo teste LDA.
[0084] Certas pestes da espécie Nematodirus, Cooperia e Oeso- phagostonum infestam o trato intestinal do animal hospedeiro, enquan-to outras da espécie Haemonchus e Ostertagia são parasíticas no es-tômago e aquelas da espécie Dictyocaulus são parasíticas no tecido do pulmão. Os parasitas das famílias podem ser encontrados no tecido da célula interna e nos órgãos, por exemplo, coração, vasos sanguíneos, vasos linfáticos e o tecido subcutâneo. Um parasita particularmente notável é o dirofilária do cachorro, Dirofilaria immitis. Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção são altamente eficazes contra estes parasitas.
[0085] As pestes que podem ser controladas pelos compostos de Fórmula (I) da presente invenção também incluem aqueles da classe de Cestoda (tênias), por exemplo, a família Mesocestoidae, especial-mente do gênero Mesocestoides, em particular M. lineatus; Dipylidii- dae, especialmente Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., em particular Joyeuxiella pasquali, e Diplopylidium spp., e Taeniidae, especialmente Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatige- na, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, e Echinococcus spp., mais preferivelmente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus e Echinococcus multilocularis.
[0086] Além disso, os compostos de Fórmula (I) são adequados para o controle de parasitas patogênicos humanos. Destes, represen-tativos típicos que aparecem no trato digestivo são aqueles do gênero Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Os compostos da presente invenção são tam-bém eficazes contra os parasitas do gênero Wuchereria, Brugia, On-chocerca e Loa da família Dracunculus e os parasitas do gênero Strongyloides e Trichinella, os quais infestam o trato gastrointestinal em particular.
[0087] A boa atividade endoparasiticida dos compostos de Fórmu la (I) corresponde a uma taxa de mortalidade de pelo menos 50-60%, em particular pelo menos 80% e especialmente pelo menos 90% dos endoparasitas mencionados.
[0088] A administração dos compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção pode ser efetuada terapeuticamente ou preferivelmente profilaticamente.
[0089] A aplicação dos compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção aos animais a ser tratados pode ocorrer, por exemplo, topi-camente, peroralmente, parenteralmente ou subcutaneamente. Uma modalidade preferida da invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) para o uso parenteral ou, em particular, para o uso peroral.
[0090] As formas de aplicação preferidas para o uso em animais de sangue quente no controle de nematódeos / helmintos compreen-dem soluções; emulsões incluindo emulsões clássicas, microemulsões e composições autoemulsificantes, que são orgânicas sem água, pre-ferivelmente oleosas, composições que formam emulsões - junto com fluidos corporais - sob adição a um corpo animal; suspensões de po-ções; formulações de derramamento; aditivos de alimentação; pós; comprimidos incluindo comprimidos efervescentes; bolus; cápsulas incluindo microcápsulas; e petiscos mastigáveis; desse modo a com-patibilidade fisiológica dos excipientes da formulação deve ser levada em consideração. Particularmente, as formas de aplicação preferidas são comprimidos, cápsulas, aditivos de alimentação ou petiscos mas-tigáveis.
[0091] Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção são empregados na forma não modificada ou preferivelmente juntos com adjuvantes convencionalmente empregados na técnica de formulação e podem, portanto, ser processados de uma maneira conhecida para fornecer, por exemplo, concentrados emulsificáveis, soluções direta- mente diluíveis, emulsões diluídas, pós solúveis, misturas de pó, grâ-nulos ou microencapsulações em substâncias poliméricas. Como com as composições, os métodos de aplicação são selecionados de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias predominantes.
[0092] A formulação, isto é, os agentes, preparações ou composi ções contendo um ou mais ingredientes ativos e opcionalmente um adjuvante sólido ou líquido, são produzidos de uma maneira conhecida de per si, por exemplo, misturando intimamente e/ou moendo os in-gredientes ativos com os adjuvantes, por exemplo, com solventes, veí-culos sólidos e/ou compostos tensoativos (tensoativos).
[0093] Os solventes em questão podem ser: álcoois, tal como eta- nol, propanol ou butanol, e glicóis e seus éteres e ésteres, tal como propileno glicol, éter de dipropileno glicol, etileno glicol, etileno glicol monometil ou -etil éter, cetonas, tal como ciclo-hexanona, isoforona ou álcool diacetanol, solventes polares fortes, tal como N-metil-2- pirrolidona, dimetil sulfóxido ou dimetilformamida, ou água, óleos vege-tais, tais como óleo de colza, rícino, coco, ou soja, e também, se apro-priado, óleos de silicone.
[0094] Os tensoativos adequados são, por exemplo, tensoativos não iônicos, tal como, por exemplo, nonilfenolpolietoxietanóis; éteres de poliglicol de óleo de rícino, por exemplo, glicerol-hidroxiestearato 40 de macrogol; polietileno glicóis; aduzidos de óxido de polipropile- no/polietileno; ou ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno.
[0095] Os veículos sólidos, por exemplo, para comprimidos e bo lus, podem ser substâncias naturais poliméricas quimicamente modifi-cadas que são solúveis em água ou em álcool, tal como amido, celulo-se ou derivados de proteína (por exemplo, metil celulose, carboximetil celulose, etil-hidroxietil celulose, proteínas tais como zeína, gelatina e similar(es)), bem como polímeros sintéticos, tais como álcool poliviní- lico, polivinil pirrolidona etc. Os comprimidos também contêm cargas (por exemplo, amido, celulose microcristalina, açúcar, lactose etc.), deslizantes e desintegrantes.
[0096] Se os antelmínticos estão presentes na forma de concen trados de alimentação, então os veículos empregados são, por exem-plo, alimentações de performance, concentrados de proteína ou grão de alimentação. Tais concentrados de alimentação ou composições podem conter, além dos ingredientes ativos, também aditivos, vitami-nas, antibióticos, quimioterapêuticos ou outros pesticidas, principal-mente bacteriostáticos, fungistáticos, cocidiostáticos, ou ainda prepa-rações de hormônio, substâncias tendo ação anabólica ou substâncias que promovem o crescimento, que afetam a qualidade da carne dos animais para abate ou que são benéficas ao organismo de outra forma.
[0097] As composições adequadas dos compostos de Fórmula (I) podem também conter outros aditivos, tais como estabilizantes, antio- xidantes, por exemplo, tocoferóis tipo α-tocoferol, agentes antiespuma, reguladores de viscosidade, agentes de ligação, colorantes ou aderen-tes, bem como outros ingredientes ativos, a fim de alcançar os efeitos especiais. Preferivelmente, a composição compreende de 0,001 a 1 % peso/volume de um ou mais antioxidantes. Se desejado, as formula-ções da presente invenção podem compreender uma cor, por exemplo, em uma quantidade de 0,001 a 1 % peso/volume.
[0098] Como regra, uma composição antelmíntica de acordo com a invenção contém de 0,1 a 99 % em peso, especialmente de 0,1 a 95 % em peso de um composto de Fórmula (I), de 99,9 a 1 % em peso, especialmente de 99,8 a 5 % em peso de uma mistura sólida ou líquida, incluindo de 0 a 25 % em peso, especialmente de 0,1 a 25 % em peso de um tensoativo.
[0099] Em cada um dos processos de acordo com a invenção para o controle de peste ou em cada uma das composições de controle de peste de acordo com a invenção, os compostos de Fórmula (I) podem ser empregados em todas as suas configurações estéricas ou em mis-turas destas.
[00100] A invenção também inclui um método de profilaticamente proteger animais de sangue quente, especialmente gado produtivo e animais domésticos, em particular cachorros ou gatos, contra helmintos parasíticos, que é caracterizada pelo fato de que um composto de Fórmula (I) ou a formulação de ingrediente ativo preparada dele é ad-ministrada ao animal de sangue quente como um aditivo à alimentação, ou às bebidas ou também na forma sólida ou líquida, oralmente ou por injeção ou parenteralmente. A invenção também inclui os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção para o uso em um dos referidos processos.
[00101] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros bio- cidas. Eles podem ser combinados com pesticidas tendo a mesma esfera de atividade, por exemplo, para aumentar a atividade, ou com substâncias tendo outra esfera de atividade, por exemplo, para ampliar a faixa de atividade. Pode também ser sensível para adicionar os assim chamados repelentes.
[00102] Os exemplos a seguir ilustram a invenção mais detalhada-mente.
[00103] A análise das amostras purificadas é em cada caso feita empregando-se um sistema de Autopurificação Waters (HPLC/MS) com uma coluna de fase reversa empregando-se o método B abaixo descrito. As amostras são caracterizadas por m/z e tempo de retenção. Os tempos de retenção acima fornecidos referem-se em cada caso ao uso de um sistema de solvente compreendendo dois diferentes solventes, solvente A: H2O + 0,01% de HCOOH, e solvente B: CH3CN + 0,01% de HCOOH).
[00104] Método B: coluna Waters XTerra MS C18 5 μm, 50X4,6 mm (Waters), taxa de fluxo de 3,00 mL/minuto com um gradiente depen-dente do tempo como fornecido na Tabela:
Figure img0018
Exemplo 1: Síntese de N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2'-cloro-4-(metil- sulfonamido)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (Ex. 1.13 na Tabela 1)
[00105] Etapa A: 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoato de metila.
[00106] Uma solução desgaseificada de N2 de 2-amino-5- bromobenzoato de metila (2,8 g) em 10 mL de 1 piridina foi resfriada a 0°C antes da adição gota-a-gota de cloreto de metano sulfonila (0,9 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em rt, em seguida diluída com 50 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3, com salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e evaporada à secura (produzindo: 82%). LCMS (método B): 305,6 (M-H)- em 1,55 min.
[00107] Etapa B: ácido 5-Bromo-2-(metilsulfonamido)benzoico
[00108] 5-bromo-2-(metilsulfonamido)benzoato de metila (3,15 g) foi suspenso em THF (20 mL, 1/1). NaOH 4 N (6,9 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada 4 horas ao refluxo. Na conclusão, a mistura reacional foi tratada com 2N de HCl (1 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O produto título ficou puro o bastante por LCMS para ser engajado na próxima etapa sem outra purificação. (produção: 66%)
[00109] LCMS (método B): 291,64 (M-H)- em 1,2 min.
[00110] Etapa C: N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-bromo-2- (metilsul- fonamido)benzamida.
[00111] Ácido 5-Bromo-2-(metilsulfonamido)benzoico (2,4 g) foi tratado com cloreto de tionila (23 mL) ao refluxo durante 4 horas. O excesso de SOCl2 foi removido sob vácuo. CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado ao cloreto de acila. A 0°C, 3,5-bis(trifluorometil)anilina (1,4 mL) e NEt3 (5,68 mL) em 10 mL de CH2Cl2 foram adicionados vagarosamente. A mistura reacional foi deixada aquecer e foi agitada em rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com 30 mL de CH2Cl2. 20 mL de HCl 2 N e 20 mL de H2O foram adicionados, e a mistura foi agitada até um precipitado amarelo ser formado. O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo elevado antes da análise (produção: 67%).
[00112] LCMS (método B): 502,93 (M-H)- em 1,99 min.
[00113] Etapa D: Síntese de N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2'-cloro-4- (metil-sulfonamido)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
[00114] A uma solução de N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-bromo-2- (metilsulfonamido)benzamida (0,5 g) e ácido 2-Cloro- 4(trifluorometil)benzeneborônico (286 mg) sob N2 em dioxano/H2O (4 mL, 1/1) foi adicionado Na2CO3 (636 mg) e (1,1'-bis-difenilfosfino- ferroceno)paládio-II-dicloreto (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 366 mg). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 85°C. Ela foi diluída com acetato de etila, filtrada através de celita. O filtrato foi lavado com H2O, sal-moura, secado sobre Na2SO4, filtrado e evaporado à secura.
[00115] A mistura crua foi purificada por cromatografia flash eluindo com um gradient de 100% de heptano a 60% de heptano/40% de ace-tato de etila para fornecer o composto título em 37% de produção.
[00116] LCMS (método C): 604,7 (M+H)+ em 2,32 min.
[00117] As substâncias denominadas na seguinte Tabela 1 são método acima descrito. Os compostos são de Fórmula
Figure img0019
[00118] em que o significado de (R)m, é fornecido na Tabela 1.
[00119] Os seguintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de caracterização de HPLC/MS acima descrito. Tabela 1:
Figure img0020
Figure img0021
Exemplo 2 5-(4-Clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5- triclorofenil) benzamida (Ex. 2.1 na Tabela 2)
[00120] Etapa A: 5-Cloro-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida. ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (10 g) foi tratado com cloreto de tionila (7,2 mL) ao refluxo durante 4 horas. O excesso de SOCl2 foi removido sob vácuo. CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado ao cloreto de acila. A 0°C, 3,4,5-tricloroanilina (9,7 g) e NEt3 (13,8 mL) em 100 mL de CH2Cl2 foram adicionados vagarosamente. A mistura reacional foi deixada aquecer e ela foi agitada em temperatura ambiente (RT) durante a noite.
[00121] A mistura reacional foi diluída com 200 mL de dietil éter. 10 mL de HCl 2 N e 200 mL de H2O foram adicionados, e a mistura foi agitada até um precipitado amarelo ser formado. O precipitado foi filtrado e secado sob vácuo antes da análise (produção: 66%).
[00122] LCMS (método B): 380,59 (M+H)+ em 1,97 min.
[00123] Etapa B: 5-(4-Clorofenoxi)-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil) ben- zamida.
[00124] 5-Cloro-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (8,77 g), K2CO3 (6,7 g) e 4-clorofenol (3,26 g) em DMA foram aquecidos a 140°C durante 14 horas. A mistura reacional foi derramada em H2O (100 mL), o precipitado foi filtrado, secado sob vácuo elevado para for- necer um sólido marrom (produção: 55%).
[00125] LCMS (método B): 468,45 (M-H)- em 2,25 min.
[00126] Etapa C: 2-Amino-5-(4-clorofenoxi)-N-(3,4,5-triclorofenil) benzamida.
[00127] Sob N2, 5-(4-clorofenoxi)-2-nitro-N-(3,4,5- triclorofenil)benzamida (13,2 g) em 80 mL de EtOH/H2O (3/1) foi tratada com Fe (10,9 g) e HCl 25% (0,6 mL) e a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 horas. Quando a redução foi concluída, a mistura reacional foi filtrada sobre um tampão de celita e lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob vácuo. Acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, e evaporada à secura (produção: 89%).
[00128] LCMS (método B): 442,54 (M+H)+ em 2,41 min.
[00129] Etapa D: 5-(4-Clorofenoxi)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5- triclorofenil)benzamida
[00130] À solução desgaseificada de N2 de 2-amino-5-(4- clorofenoxi)-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida (9 g) em 50 mL de CH2Cl2, piridina (8,2 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0°C antes da adição gota-a-gota de cloreto de metano sulfonila (1,6 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em RT, em seguida diluída com 50 mL adicional de CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de Na2CO3, com salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e evaporada à secura (produção: 81%).
[00131] LCMS (método B): 518,5 (M+H)+ em 2,27 min.
Exemplo 3: 5-((4-Clorofenil)(ciano)metil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4, 5-triclorofenil)benzamida (Ex. 2.7 na Tabela 2)
[00132] Etapa A: 5-((4-clorofenil)(ciano)metil)-2-nitrobenzoato de metila.
[00133] NaH (140 mg) foi suspenso em 10 mL de DMF. 2-(4- cloro- fenil) acetonitrila (600 mg) em 2 mL de DMF foi adicionado gota-a-gota a 0°C à mistura reacional, em seguida deixada agitar em rt durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 0°C antes de adicionar gota-a-gota 5- cloro-2-nitrobenzoato de metila (1,024 g) dissolvido em 1,5 mL de DMF. A reação foi agitada 2 horas a 0°C, em seguida durante a noite em RT. Di-isopropil éter foi adicionado, e a mistura foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada à secura. O produto cru foi purificado em HPLC semipreparativa para oferecer o composto título em 12% de produção.
[00134] LCMS (método B): 328,84 (M-H)- em 1,75 min.
[00135] Etapa B: 2-amino-5-((4-clorofenil)(ciano)metil)benzoato de metila
[00136] 5-((4-clorofenil)(ciano)metil)-2-nitrobenzoato de metila foi reduzido de uma maneira similar como na etapa C do Exemplo 2 (pro-dução: 96%).
[00137] LCMS (método B): 300,88 (M+H)+ em 1,72 min.
[00138] Etapa C: 5-((4-Clorofenil)(ciano)metil)-2-(metilsulfonamido) benzoato de metila
[00139] 2-amino-5-((4-clorofenil)(ciano)metil)benzoato de metila foi sulfonilado de uma maneira similar como na etapa D do Exemplo 2 (produção: 55%).
[00140] LCMS (método B): 376,76 (M-H)- em 1,71 min.
[00141] Etapa D: ácido 5-((4-Clorofenil)(ciano)metil)-2- (metilsulfo- namido)benzoico
[00142] 5-((4-clorofenil)(ciano)metil)-2-(metilsulfonamido)benzoato de metila (50 mg) foi suspenso em MeOH/ H2O (1 mL, 1/1). NaOH (6 mg) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite em RT. Na conclusão, a mistura reacional foi tratada com 2N de HCl (1 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O produto título ficou puro o bastante por LCMS para ser engajado na próxima etapa sem outra pu-rificação.
[00143] LCMS (método B): 362,71 (M-H)- em 1,52 min.
[00144] Etapa E: 5-((4-Clorofenil)(ciano)metil)-2-(metilsulfonamido)- N-(3,4,5-tricloro-fenil)benzamida
[00145] O ácido 5-((4-clorofenil)(ciano)metil)-2-(metilsulfonamido) benzoico (48 mg) foi dissolvido em CH2Cl2 (1,5 mL). 3,4,5 tricloroanili- na (31 mg), hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (Pybop, 75 mg), e di-isopropiletilamina (DIPEA, 69 μL) foram adiciona-dos. A mistura reacional foi agitada em RT durante a noite. H2O foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de Na2CO3, salmou-ra, filtradas e evaporadas à secura. O produto cru foi purificado em HPLC semipreparativa para oferecer o composto título em 46% de produção.
[00146] LCMS (método B): 539,58 (M-H)- em 2,15 min.
Exemplo 4: 5-(4-Clorobenzoil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5- tricloro- fenil)benzamida (Ex. 2.6 na Tabela 2)
[00147] Etapa A: ácido 5-(4-Clorobenzoil)-2-nitrobenzoico.
[00148] 5-((4-clorofenil)(ciano)metil)-2-nitrobenzoato de metila (150 mg, ver Etapa A Exemplo 3) foi tratado com LiOH (6 eq.) em THF/H2O (4/1,5 mL) em rt durante a noite. 6 eq. adicionais de LiOH foram adici-onados. A reação foi concluída após 72 horas. HCl 2N foi adicionado até alcançar o pH 1-2, e em seguida, a mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O composto título ficou puro o bastante para o uso na etapa B.
[00149] LCMS (método B): 303,85 (M-H)- em 1,54 min.
[00150] Etapa B: 5-(4-Clorobenzoil)-2-nitro-N-(3,4,5- triclorofe- nil)benzamida.
[00151] O ácido 5-(4-Clorobenzoil)-2-nitrobenzoico foi tratado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 3, etapa E (produção: 71%).
[00152] LCMS (método B): 480,57 (M-H)- em 2,20 min.
[00153] Etapa C: 2-Amino-5-(4-clorobenzoil)-N-(3,4,5- triclorofe- nil)benzamida.
[00154] 5-(4-Clorobenzoil)-2-nitro-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida foi tratado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 3, etapa B (produção: 93%).
[00155] LCMS (método B): 450,61 (M-H)- em 2,31 min.
[00156] Etapa D: 5-(4-Clorobenzoil)-2-(metilsulfonamido)-N-(3,4,5- triclorofenil)benzamida.
[00157] 2-Amino-5-(4-clorobenzoil)-N-(3,4,5-triclorofenil)benzamida foi tratado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 2, etapa D (produção: 18%).
[00158] LCMS (método B): 530,5 (M+H)+ em 2,23 min.
[00159] As substâncias nomeadas na seguinte Tabela 2 são prepa radas analogamente aos métodos acima descritos. Os compostos são de Fórmula
Figure img0022
[00160] em que o significado de (R1)r, (R)m, e X são fornecidos na Tabela 2.
[00161] Os seguintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de caracterização de HPLC/MS acima descrito. Tabela 2:
Figure img0023
Figure img0024
[00162] As substâncias nomeadas na seguinte Tabela 3 são prepa-radas analogamente aos métodos acima descritos. Os compostos são de Fórmula
Figure img0025
[00163] em que o significado de Y é fornecido na Tabela 3. Os se-guintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de carac-terização de HPLC/MS acima descrito. Tabela 3:
Figure img0026
Figure img0027
Exemplos Biológicos: Ensaio de desenvolvimento de larvas gastro-intestinais
[00164] Ovos nematódeos recentemente colhidos e limpos são usados para semear uma placa de cavidade adequadamente formatada contendo as substâncias teste a serem avaliadas para atividade antiparasítica e meios permitindo o desenvolvimento completo dos ovos através das 3a larvas instar. As placas são incubadas durante 6 dias a 25°C e 60% de umidade relativa. O desenvolvimento da eclosão dos ovos e das larvas resultantes é registrado para identificar uma possível atividade nematodicídica. A eficácia é expressa na porcentagem reduzida de ovos eclodidos, desenvolvimento reduzido de L3, ou paralisai & morte de larvas em qualquer estágio. Os compostos Nos 1.9-1.13, 1.21-1.23, 1.25, 1.26, 2.13, 2.50, 2.51 e 2.54 alcançaram > 60% de eficácia em 10 ppm, e são portanto considerados ativos.
Ensaio de microfilaria de Dirofilaria immitis
[00165] Dirofilaria immitis microfilariae recentemente colhidos e limpos são preparados a partir do sangue dos cachorros animais doadores. Os microfilariae são em seguida distribuídos em microplacas formatadas contendo as substâncias de teste para serem avaliadas para atividade antiparasítica. As placas são incubadas durante 48 horas a 25°C e 60% de umidade relativa (RH). A motilidade da microfilariae é em seguida registrada para determinar a eficácia. A eficácia é expressa em porcentagem de motilidade reduzida como comparado ao controle e padrões. Os compostos Nos 1.1-1.25, 2.1-2.58, e 3.1-3.10 mostraram uma eficácia acima de 50% a 10 ppm, e são portanto considerados ativos.
Acanthocheilonema viteae em gerbil
[00166] Gerbils são artificialmente infectados com 80 larvas L3 de A. viteae por injeção subcutânea. O tratamento por gavagem com os compostos de teste formulados ocorre consecutivamente do dia 5 ao dia 9 após a injeção. Oitenta e quatro dias após a infecção, os gerbils são sangrados para contagem de microfilariae circulante, empregando-se um microscópio e câmara de contagem Fuchs-Rosenthal. Apenas os grupos teste com uma média de microfilariae circulante pelo menos 50% menos do que no grupo tratado por placebo são completamente dissecados para recuperar os vermes adultos. A eficácia é expressa como uma % de redução em número de verme em comparação com o grupo tratado por placebo, empregando-se a Fórmula de Abbot. O composto N° 1.5, 1.10, 1.13, 1.17, 2.1,2.21,2.26 e 2.51 mostrou uma eficácia acima de 80% a 10 mg/kg.
Ensaio in vitro do trematódeo de fígado adulto
[00167] Fasciola hepatica adulto recentemente colhido de fígados de gado vacum ou ovelha foram distribuídos em placas de 12 cavidades (1 trematódeo ("fluke") por cavidade) com 4 mL de meio completo de RPMI e mantidos em uma incubadora a 37°C durante aproximada-mente 12 horas. Após a renovação do meio, a viabilidade dos trema- tódeos é determinada pelo registro em vídeo do movimento dos trema- tódeos individuais (pré-valor). Os compostos teste são adicionados em uma concentração de 100 μg/mL e os movimentos dos trematódeos são medidos após 6 e 24 horas. A eficácia é expressa como porcenta- gem do movimento reduzido com base no pré-valor e no controle não tratado. Neste teste, os seguintes exemplos mostraram mais do que >90% de eficácia após 6 horas e >95% após 24 horas são considera-dos como positivo: 1.5, 1.10, 1.13, 2.19, 2.21, 2.26, e 2.48.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
Figure img0028
ou um sal desse, na qual X é O, S, NH, C(O), C(CN) ou CH=CH, R0 é H, C1-C4-alquila ou hidroxila; n é 0 ou 1, cada R é independentemente halogênio; C1-C6-alquila; C1- C6-haloalquila; C3-C6-cicloalquila; C3-C6-halocicloalquila; amino; N- mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilamino; hidróxi; C1-C6-alcóxi; C1-C6- haloalcóxi; C1-C6-alquiltio; C1-C6-haloalquiltio; C1-C6-alquil-sulfinila; C1- C6-haloalquilsulfinila; C1-C6-alquilsulfonila; C1-C6-haloalquilsulfonila; SF5; tri-C1-C4-alquilsilila; C1-C6-alcoxicarbonila; aminocarbonila; N- mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilaminocarbonila; aminossulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilaminossulfonila; N-C1-C6-alquilsulfonilamino; C1- C6-alcoxicarbonilamino; N-C1-C4-alquil-N- C1-C6-alcoxicarbonilamino; ciano; nitro; ou C3-C6 heterociclila que é não-substituída ou substituída por halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6 ciclolalquila, C1C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, amino, ciano ou nitro; m é um número inteiro de 0 a 4; cada R1 é independentemente halogênio; C1-C6 alquila; C1- C6 haloalquila; C3-C6 cicloalquila; C3-C6 halocicloalquila; C1-C6 alcóxi; C1-C6 haloalcóxi; C1-C6-alquiltio; C1-C6-haloalquiltio; C1-C6-alquil- sulfinila; C1-C6 haloalquilsulfinila; C1-C6 alquilsulfonila; C1-C6 haloalqui- lsulfonila; SF5; amino; N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilamino; tri-C1-C4-alquilsilila; C1-C6-alcoxicarbonila; aminocarbonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6- alquilaminocarbonila; N,N-di-C1-C4-alquilamino-C1-C4- alquilaminocarbonila; aminossulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C6- alquilaminossulfonila; N-C1-C6-alquilsulfonilamino; C1-C6- alcoxicarbonilamino; N-C1-C4-alquil-N-C1-C6-alcoxicarbonilamino; cia- no; nitro; hidróxi; B(OH)2; ou fenila, benzoíla, C3-C6 heterociclila, C3-C6- heterociclilóxi ou C6-C8 benzo-heterociclila, cada qual é um não substi-tuído ou substituído por halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C3- C6-cicloalquila; C1-C4-alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, amino, ciano ou nitro; e r é um número inteiro de 1 a 4.
2. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R é independentemente halo- gênio; C1-C4-alquila; C1-C4-haloalquila; amino; C1-C4-alcóxi; C1-C4- haloalcóxi; C1-C4-haloalquiltio; C1-C4-alquilsulfonila; C1-C4- haloalquilsulfonila; tri-C1-C2-alquilsilila; C1-C4-alcoxicarbonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilaminocarbonila; aminossulfonila; N-mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilaminossulfonila; N-C1-C2-alquil-N-C1-C4- alcoxicarbonilamino; ciano; nitro; ou heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes seleci-onados de O, S e N, que é não substituído ou substituído por halogê- nio, C1-C2-alquila, C1-C2-haloalquila ou C1-C2-alcóxi.
3. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R é halogênio, C1-C2-alquila, C1-C2-haloalquila, C1-C2-alcóxi, C1-C2-haloalcóxi ou ciano.
4. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que cada R é cloro, flúor ou CF3.
5. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que m é um núme-ro inteiro 1, 2 ou 3.
6. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R1 é in-dependentemente halogênio; C1-C4-alquila; C1-C4-haloalquila; C3-C6- cicloalquila; C1-C4-alcóxi; C1-C4-haloalcóxi; C1-C4-haloalquiltio; SF5; N,N-di-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquilaminocarbonila; N-C1-C4- alquilsulfonilamino; ciano; nitro; hidróxi; B(OH)2, morfolino; ou fenila, benzoíla, piridilóxi, pirimidinilóxi ou benzotiazolila, cada um é não subs-tituído ou substituído por halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C3-C6-cicloalquila ou C1-C4-alcóxi.
7. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R1 é in-dependentemente halogênio; C1-C2-alquila; C1-C3-haloalquila; C1-C2- alcóxi; C1-C3-haloalcóxi; C1-C2-haloalquiltio; SF5; nitro; ou hidróxi.
8. Composto de Fórmula (I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente halo- gênio ou CF3
9. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que r é um número inteiro 1, 2 ou 3.
10. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R0 é H, m é 0 ou 1 e X é O.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia’),
Figure img0029
na qual R e m são cada um como definidos na reivindicação 1.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ib),
Figure img0030
na qual R, R1, m e r são como definidos na reivindicação 1.
13. Composto de Fórmula (Ib), de acordo com a reivindica- ção 12, caracterizado pelo fato de que: m é um número inteiro 1 ou 2, r é um número inteiro 2 ou 3, cada R é independentemente halogênio ou CF3, e cada R1 é independentemente halogênio ou CF3.
14. Composição para controle de parasitas, caracterizada pelo fato de que contém, como ingrediente ativo, pelo menos um com-posto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, além de veículos e/ou dispersantes.
15. Composto de Fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso no controle de vermes, selecionados do grupo que consiste em nema- tódeos, trematódeos, tênias e parasitas patogênicos humanos do trato gastrointestinal, dentro ou sobre animais de sangue quente.
16. Uso de um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição veterinária ou farmacêutica contra vermes, selecionados do grupo que consiste em nematódeos, trematódeos, tênias e parasitas patogênicos humanos do trato gastroi-ntestinal, dentro ou sobre os animais de sangue quente.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
WO2017213137A1 (ja) * 2016-06-09 2017-12-14 アグロカネショウ株式会社 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤
EP3508475A4 (en) 2016-08-30 2020-04-15 Nippon Soda Co., Ltd. SULFONYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL
US11517568B2 (en) 2018-09-12 2022-12-06 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
CA3112443A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 The Governing Council Of The University Of Toronto Compounds and methods for treating nematode infections
CN112156087B (zh) * 2020-11-06 2021-10-26 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19858253A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
CN1865258A (zh) * 2001-08-15 2006-11-22 纳幕尔杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的邻位取代的芳基酰胺化合物
GB0214117D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Syngenta Participations Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties
WO2005085188A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
ES2314724T3 (es) * 2004-09-23 2009-03-16 Schering-Plough Ltd. Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de eter de trifluorometanosulfonanilida oxima.
JP5583661B2 (ja) * 2008-06-13 2014-09-03 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺有害生物剤としての新規ヘテロ芳香族アミド及びチオアミド
EP2814321B1 (en) * 2012-02-14 2018-09-26 Syngenta Participations AG Nematicidal cis (hetero)arylcyclopropylcarboxamide derivatives

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