CN109071526B - 哌嗪衍生物的酸加成盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哌嗪衍生物的酸加成盐，以及其多晶型形式的固体形式，其可用作药物成分，特别是作为糖苷酶抑制剂。

Description

哌嗪衍生物的酸加成盐
发明领域
本发明涉及盐酸、马来酸或酒石酸或其它酸与哌嗪衍生物的酸加成盐，以及其固体形式，例如其多晶型形式，其用作药物成分，特别是用作糖苷酶抑制剂。
发明背景
通式I的哌嗪衍生物
Figure GDA0003956990830000011
其中X、n和Q如下文进一步定义，作为药物成分并显示出作为糖苷酶抑制剂的高活性。例如，PCT/EP2015/069598描述了作为活性的糖苷酶抑制剂具有高抑制活性的例如N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺和N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)乙酰胺。
尽管通式I化合物作为游离的哌嗪碱具有非常有用的药物活性，但它们对于药物制造并不理想，就其本身而言可能不适合某些剂型，尤其是口服剂型，这是因为它们具有不利的溶出行为和稳定性或在固态时的反应性和其它性质。
因此，需要提供改进的包含通式I化合物的固体形式，其表现出改善的性质，可以容易地制成固体剂型或其它药物剂型，并且显示出改善的溶出行为和稳定性和/或在固态时更少的反应性。
发明概述
现已发现通式I化合物
Figure GDA0003956990830000021
其中X、n和Q如下文进一步定义，它们在转化成盐酸、马来酸或酒石酸或其它酸的酸加成盐后显示出改善的固态性质。特别地，所述酸加成盐可以容易地制成固体剂型或其它药物剂型，并且显示出改善的溶出行为和稳定性和/或在固态时更少的反应性。本发明的酸加成盐通常表现出低吸湿性。
还发现酸加成盐的某些多晶型形式显示出甚至进一步改善的性质，使其对于药物制造而言是理想的，特别是对于固体口服剂型而言。此外，本发明的通式I化合物与各酸的摩尔比为1比1的酸加成盐特别稳定，可溶和/或显示出其它改善的性质。
发明详述
本发明涉及盐酸、马来酸或酒石酸或其它酸与通式I化合物的酸加成盐
Figure GDA0003956990830000022
其中，
X表示O或CH2，
n表示0或1，
和
Q表示以下基团之一：
Figure GDA0003956990830000023
Figure GDA0003956990830000031
Z1为S、O、NR3；
Z2、Z2’、Z3独立地表示CR5、CR6或N；
R3、R4各自独立地表示H或具有1至12个碳原子的直链或支链烃基；
R5、R5’、R6、R7独立地表示H、Hal、NR3R4、NO2、具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4、NO2、OR3、Het、Ar、Cyc替代，或表示Ar、Het或Cyc；
R8表示H、甲基或具有2至12个碳原子的直链或支链烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4或NO2替代；
Hal表示F、Cl、Br或I；
Het表示饱和的、不饱和的或芳香的环，为单环或双环或稠合的双环，并具有3-8元并且含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其可被1至3个选自R5、Hal和OR3的取代基取代；
Ar表示6元碳环芳香环或稠合的或非稠合的双环芳香环系，其被1至3个独立地选自R5、OR3和Hal的取代基任选取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和的碳环，其被1至3个独立地选自R5或Hal或OH的取代基任选取代，
以及其固体形式，例如其溶剂化物和多晶型形式。
多晶型现象描述了单一化合物的不同固体形式或结晶形式的出现，并且它是某些化合物和配合物的性质。因此，多晶型物或多晶型形式是享有相同分子式的不同固体，但每种多晶型物或多晶型形式可具有不同的物理性质。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同的独特的物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。
多晶型形式的出现可以通过结晶条件确定，例如溶剂的选择、溶剂添加的速率、温度、搅拌速率、过饱和水平和杂质水平。因此，不同的结晶过程可能产生不同的多晶型物。多晶型物还具有不同的稳定性，并且可以自发地从一种形式转换为另一种形式。
多晶型现象的不可预测性表现在可能发现的任何形式的不确定性，以及缺乏任何标准方法来制备新形式，例如，已经在A.Goho,"Tricky Business,"Science News,Vol.166(8),August 21,2004,and A.M.Rouhi,"The Right Stuff,"Chemical and EngineeringNews,February 24,2003,pages 32-35讨论过了。
可以通过各种分析技术将多晶型物彼此区分开。多晶型物表现出不同的光谱性质，可以使用红外光谱学、拉曼光谱学和13C-NMR光谱学进行鉴定。由于每种晶形以不同方式衍射X-射线，X-射线粉末衍射(XRPD)也可用于鉴别。此外，诸如差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)的热方法可以提供特定的多晶型物特有的信息。化合物的多晶型形式也可以通过其它方法例如红外光谱法来区分。关于多晶型物和多晶型物的药物应用的一般性综述，参见G.M.Wall,Pharm Manuf.3,33(1986)；J.Haleblian and W.McCrone,J.Pharm.Sci.,58,91 1(1969)；and J.Haleblian,J.Pharm.Sci.,64,1269(1975)。
各个多晶型形式之间的物理化学性质可能变化很大。例如，溶解度和溶出速率可以在多晶型物之间变化，导致生物利用度的潜在差异。此外，影响化合物的加工性能的机械性质如流动性和紧实性可能不同。化合物的稳定性、蒸汽不可渗透性和保质期也可取决于所选择的多晶型物。
本发明的包括溶剂化物在内的多晶型形式提供了具有所需的加工性能的材料，例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化，或作为所需的中间晶体形式，其促进转化为具有改善性质的其它多晶型形式。此外，本发明提供了稳定形式的药物物质，其优选地表现出热力学稳定性、增强的溶解性、快速起效和增强的生物利用度。本发明的酸加成盐至少在上述性质之一被改进。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式Ia化合物的酸加成盐
Figure GDA0003956990830000051
其中Q具有上文给出的含义，以及固体形式，例如其溶剂化物和其多晶型形式。
更优选地，本发明涉及通式Ia化合物的酸加成盐，其中Q选自如下基团
Figure GDA0003956990830000052
其中R5、R5’、R7和R8具有上文给出的含义。
在优选的实施方案中、本发明涉及通式I或通式Ia化合物的酸加成盐、其中R5、R5'、R6、R7独立地为H、Hal、NR3R4、NH2、N(CH3)2、苯基、2-、3-或4-羟基或甲氧基苯基、烃基、CF3、烃氧基(O-烃基)、羟基亚烃基、烃氧基亚烃基、COOH、COO烃基、CONH烃基、CONH2、CON(CH3)2、NHCO烃基、NH烃基、CO-N-吗啉基、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2、CO-1-哌啶基、CO-4-羟基-1-哌啶基、CO-1-哌嗪基、CO-4-甲基-1-哌嗪基、CH2-N-吗啉基、CH2N(H)COCH3、CH2N(CH3)COCH3、取代或未取代的Cyc或Het，
以及其固体形式，例如多晶型形式。
非常优选的是通式I化合物的酸加成盐，以及其固体形式，例如其多晶型形式，其中Q选自
Figure GDA0003956990830000053
Figure GDA0003956990830000061
非常优选的是以下化合物的酸加成盐，以及其固体形式，例如其多晶型形式：
Figure GDA0003956990830000062
如通过本领域技术人员熟知的方法测量，通式I化合物通常以对映体过量使用，对映体过量为10％或更多、优选50％或更多、更优选95％、96％、98％或99％。
本文用于定义化合物，尤其是定义根据本发明的化合物的命名法通常基于IUPAC组织对化学化合物尤其是有机化合物的规则。本发明化合物已根据AutoNom 2000或ACDLab Version 12.01程序中使用的标准来命名。除非在说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明上述化合物的术语总是具有以下含义：
术语“未取代的”是指相应的原子团、基团或部分不具有取代基。术语“取代的”是指相应的原子团、基团或部分具有一个或多个取代基。当基团具有多个取代基，并且各种取代基的选择被指定时，取代基彼此独立地选择并且不需要相同。尽管基团具有多个特定指定的取代基，但这种取代基的表达可以彼此不同(例如甲基和乙基)。因此应理解，本发明的任何基团的多重取代可包括相同或不同的基团。因此，如果单个基团在化合物内多次出现，则该基团彼此独立地采用所示的含义。
术语“烃基”或“烃基基团”是指无环的饱和或不饱和烃基、其可以是支链或直链的并且优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、即C1-C10-链烷基。合适的烃基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基-丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、
正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-、2-、3-或-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、
正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基。
在本发明的实施方案中，烃基表示具有1-10个C原子的无支链的或支链的烃基，其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal替代。烃基的优选实施方案表示具有1-6个C原子的无支链的或支链的烃基，其中1-4个原子可以彼此独立地被Hal替代。在本发明的更优选的实施方案中，烃基表示具有1-4个C原子的无支链的或支链的烃基，其中1-3个H原子可以彼此独立地被Hal、特别是被F和/或Cl替代。最优选的是烃基表示具有1-6个C原子的无支链的或支链的烃基。非常优选的是C1-4-烃基。C1-4-烃基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基或溴甲基，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。应当理解，烃基的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。
用于本发明目的的术语“环烃基”或“Cyc”是指具有1至3个环的饱和的和部分不饱和的非芳香的环状烃基/基团，其含有3至20个、优选3至12个、更优选3至9个碳原子。环烃基也可以是双环或多环体系的一部分，其中，例如，环烃基通过任何可能的和所需的环成员与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。与通式(I)化合物键合可以通过环烃基的任何可能的环成员来实现。合适的环烃基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。
在本发明的实施方案中，Cyc表示具有3-7个C原子的环烃基，其中1-4个H原子可以彼此独立地被Hal取代。优选的是C3-C7-环烃基。更优选的是C4-C7-环烃基。最优选的是C5-C7-环烃基，即，环戊基、环己基或环庚基，非常优选环己基。应当理解，Cyc的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。
用于本发明目的的术语“Ar”、“芳基”或“碳芳基”是指具有3-14个、优选3-12个，更优选4-12个，最优选5-10个、非常优选6至8个碳原子的单环或多环芳烃系统，其可以任选地被取代。术语“芳基”还包括其中芳环是双环或多环的饱和的、部分不饱和的和/或芳族体系的一部分的体系，例如其中芳环通过芳基的任何所需的和可能的环成员与本文定义的芳基、环烃基、杂芳基或杂环基稠合的体系。与通式(I)化合物的键合可以通过芳基的任何可能的环成员来实现。合适的芳基的实例是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但也是茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。本发明的优选的碳芳基是任选取代的苯基、萘基和联苯基，更优选具有6-8个C原子的任选取代的单环碳芳基，最优选任选取代的苯基。
芳基优选地选自以下基团：苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-磺酰胺基-苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基-磺酰胺基)-苯基、邻-、间-或对-(N-乙基-N-甲基-磺酰胺基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基-磺酰胺基)-苯基、特别是2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
不考虑进一步的取代，Het优选地表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更优选1,2,3-三唑-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异-吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并-吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环-[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。杂环基团也可以是部分或完全氢化的。
不考虑进一步的取代，Het因此也可以优选表示2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4--或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-(-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，更优选2,3-亚甲基-二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，进一步优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
Het优选表示哌啶基、4-羟基哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、吲唑基或苯并噻二唑基、各基团是未取代的或单-、二-或三取代的。
用于本发明目的的术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”是指一个或在适当情况下的多个氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl，氯代)或碘(I，碘代)原子。名称“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指两个、三个和四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。卤素优选为氟、氯或溴原子。更优选氟和氯，特别是当卤素在烃基(卤代烃基)或烃氧基上取代时(例如CF3和CF3O)。应当理解，Hal的各自表示在本发明的任何基团中是彼此独立的。
用于制备酸加成盐的优选酸是盐酸、马来酸或酒石酸，尤其是盐酸。根据本发明，也可以使用其它药学上合适的酸，尤其是强酸，例如硫酸或对甲苯磺酸。
可以以不同的摩尔比获得本发明的酸加成盐。由于通式I化合物的哌嗪部分中存在至少两个氮原子，对于通式I化合物与具有一个酸性质子的酸的摩尔比，因此，酸加成盐可以以1比1的摩尔比或1比2的摩尔比制备。这通常也适用于酸具有多于一个酸性质子的情况，因为第二个或更多个质子明显比第一去质子化步骤的质子较低酸性。已经发现，本发明的具有通式I化合物与各酸的摩尔比为1比1的酸加成盐是特别优选的和稳定的，可溶的和/或显示出其它改善的性质。
盐酸与通式I化合物的酸加成盐和固体形式，如其溶剂化物和多晶型形式是非常优选的。最优选的是盐酸与通式I化合物的酸加成盐和固体形式，如其溶剂化物和多晶型形式，其中通式I化合物与盐酸的摩尔比为1比1。
制备根据本发明的通式I化合物的酸加成盐的优选方法包括以下步骤：
a)将通式I化合物和所选定的酸悬浮或溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)将步骤a)中获得的混合物加热到约30℃的温度至约所选溶剂的沸点的温度，优选约50℃至约100℃，最优选至约60℃、至约70℃或至约80℃，并使混合物冷却至室温；
c)任选地重复步骤b)数次；
d)分离并干燥由此获得的固体。
用于制备本发明的酸加成盐的方法的合适溶剂优选为醇，例如水、甲醇(MeOH)、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(IPA)、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-丙烯-1-醇，酮类、例如丙酮，酯类、如乙酸乙酯，乙腈，醚类、如四氢呋喃(THF)，芳烃、如甲苯，和上述溶剂的均相混合物，例如MeOH/水，如50/50(v/v)混合物，或IPA/水，如90/10(v/v)混合物。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，其包含每剂量单位的预定量的活性成分。制剂中预防或治疗活性成分的浓度可以为约0.1至100wt％。优选地，通式I化合物的酸加成盐以每剂量单位的约0.5至1000mg的剂量、更优选每剂量单位的1至700mg的剂量、最优选每剂量单位的5至100mg的剂量给药，以各自的碱来计算。通常，这样的剂量范围适合于每日总掺入量。换句话说，日剂量优选为约0.02mg/kg体重至100mg/kg体重。
优选地，式N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-)苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺、2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺、N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)乙酰胺、2-{4-[(1S)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮化合物的日剂量，即在给定的一天内给予患者的所有剂量的总和为约20mg至约100mg，更优选约30mg至70mg，以各自的碱来计算，例如每天两次给予约30mg、35mg或40mg，优选口服给药。该化合物优选以其盐酸盐的形式给药，特别是具有各自化合物与盐酸的摩尔比为1比1的盐酸盐。本发明的酸加成盐优选口服给药。
以下实施方案涉及本发明的酸加成盐的用途：
1.根据本发明的酸加成盐用于治疗选自神经退行性疾病、糖尿病、癌症、心血管疾病和卒中的病况。
2.根据实施方案1的酸加成盐，其用于治疗根据权利要求10的病况，其中所述病况选自一种或多种tau病和阿尔茨海默病、痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、肌萎缩侧索硬化症伴认知功能障碍(ALSci)、嗜银颗粒病、行为异常型额颞叶痴呆(BvFTD)、Bluit疾病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性(CBP)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征(FTDP-17)、额颞叶变性(FTLD)、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、球状胶质细胞病变(Globular glia tauopathy)、瓜德罗普岛帕金森病、Hallevorden-Spatz病(1型脑铁蓄积型神经变性)、铅脑病、脂褐质沉积症、脑膜血管瘤病、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病(C型)、Pallido-ponto-nigral变性、关岛帕金森病-痴呆综合征、皮克病(PiD)、帕金森病痴呆、脑炎后帕金森氏病(PEP)、原发性进行性失语、朊病毒病(包括Creutzfeldt-Jakob病(GJD)、进行性非流利性失语、变异型Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)、致命性家族性失眠症、库鲁病、进行性皮层上神经胶质细胞增生、进行性核上性麻痹(PSP)、语义性痴呆、Steele-Richardson-Olszewski综合征、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、结节性硬化症、亨廷顿舞蹈病和帕金森病，优选一种或多种tau病和阿尔茨海默病。
3治疗tau疾病的方法，其中将根据本发明的酸加成盐施用于需要这种治疗的哺乳动物。
4抑制糖苷酶的方法，其中在体外条件下使表达糖苷酶的系统与本发明的盐酸、马来酸或酒石酸的酸加成盐接触，从而抑制糖苷酶。
通式I化合物的制备
本发明的酸加成盐的优选形式显示出用作药物的足够性质。特别地，这种优选的化合物显示出高的固态稳定性、在肝微粒体存在下的高稳定性、高氧化稳定性和合适的渗透性。本发明的进一步优选的化合物通过有效的生物活性、例如在脑提取物中测量的总蛋白质的O-GlcNAc化水平证明它们作为药物的适用性。用于测定这些参数的相关测试是本领域技术人员已知的，例如，固态稳定性(Waterman K.C.(2007)Pharm Res 24(4)；780–790)，在肝微粒体存在下的稳定性(Obach R.S.(1999)Drug Metab Dispos 27(11)；1350-135)和渗透性(例如Caco-2渗透性测定，Calcagno A.M.(2006)Mol Pharm 3(1)；87-93)；或者，它们在下面的实施例中描述，例如实施例B02描述了在脑提取物中测量的总蛋白质的O-GlcNAc化水平的测定。在OGA抑制测定中显示出高效力和一种或多种上述性质的本发明化合物特别适合作为用于本说明书中提及的适应症的药物。
通式(I)化合物及用于其制备的原料分别通过本身已知的方法制备，如文献中所述，即，在已知的适合于所述反应的反应条件下制备。
也可以使用本身已知的变体，但本文没有更详细地提及。如果需要，原料也可以通过在粗反应混合物中保持它们未分离的状态而原位形成，但立即将它们进一步转化为本发明化合物。另一方面，可以逐步进行反应。
以下缩写分别指如下定义：
Ac(乙酰基)、aq(含水的)、h(小时)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、μM(微摩尔/升)、min(分钟)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔/升)、m.p.(熔点)、equiv(当量)、mL(毫升)、μL(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)、BOC(叔丁氧基羰基)、CBZ(苄氧羰基)、CDCl3(氘代氯仿)、CD3OD(氘代甲醇)、CH3CN(乙腈)、c-hex(环己烷)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DCM(二氯甲烷)、dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、DIEA(二异丙基乙基胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、ESI(电喷雾电离)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、EtOH(乙醇)、FMOC(芴基甲氧基羰基)、HATU(二甲氨基-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵)、HPLC(高效液相色谱法)、i-PrOH(2-丙醇)、K2CO3(碳酸钾)、LC(液相色谱法)、MD Autoprep(质量指导的自动制备(Autoprep))、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸镁)、MS(质谱)、MTBE(甲基叔丁基醚)、Mtr.(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)、MW(微波)、NBS(N-溴琥珀酰亚胺)、NaHCO3(碳酸氢钠)、NaBH4(硼氢化钠)、NMM(N-甲基吗啉)、NMR(核磁共振)、POA(苯氧基乙酸酯)、Py(吡啶)、
Figure GDA0003956990830000141
(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)、RT(室温)、Rt(保留时间)、SFC(超临界流体色谱法)、SPE(固相萃取)、T3P(丙基膦酸酐)、TBAF(四正丁基氟化铵)、TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱法)、UV(紫外线)。
通常，本发明的根据通式(I)和相关式的化合物可以由容易获得的原料制备。如果这些原料不可商购，则可以通过标准合成技术制备。通常，任何单独的通式(I)和相关式的化合物的合成途径将取决于每个分子的特定取代基，这些因素是本领域普通技术人员所理解的。在下文实施例中描述的下列通用方法和程序可用于制备通式(I)和相关式的化合物。以下方案中描述的反应条件，例如温度、溶剂或共同试剂，仅作为实例给出，而不是限制性的。应当理解，在给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski,in“Protecting Groups”,GeorgThieme Verlag Stuttgart,New York,1994,和Theodora W.Greene and Peter G.M.Wutsin“Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley Interscience,3rdEdition 1999。
“离去基团”LG表示可以被另一个化学基团除去或替代的化学部分。在整个说明书中，术语离去基团优选表示Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团如活化酯，咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6至10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基-磺酰氧基)。当离去基团LG与芳环或杂芳环连接时，LG可以另外表示SO2-烷基或F。已在文献中描述了在典型的酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团(例如在标准的工作手册中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化酯有利地在原位形成，例如通过加入HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺或HATU来实现。
取决于诸如Q的基团的性质，可以选择不同的合成策略用于合成通式(I)化合物。在以下方案中例示的方法中，除非另有说明，否则X、n和Q如说明书中上文所定义的。
其中X、n和Q如上文所定义的通式(I)化合物可以使用合适的相互转化程序，例如下文实施例中描述的那些，或通过本领域技术人员公知的常规相互转化程序，由通式(I)的替代化合物制备。
通式(I)化合物可以通过手性色谱法或通过手性拆分、采用光学活性酸的重结晶来分离其相应的其它对映体。
用于通式I和通Ia化合物的手性拆分的优选手性酸选自但不限于(S)-Me-扁桃酸、(S)-4-溴-扁桃酸、(S)-4-氯-扁桃酸、(S)-苯基琥珀酸。优选使用这些酸，因为期望相应的通式I化合物的S-对映体，并且非对映体盐是结晶的。优选地，约0.5当量至约2当量的手性酸用于选择性结晶。优选地与手性酸用于手性拆分的溶剂和溶剂混合物是H2O、MeCN(乙腈)、约2％至约50％ H2O于EtOH(乙醇)中、EtOH、2％至50％ H2O于MeOH(甲醇)中、MeOH、2％至50％ H2O于IPA(异丙醇)中、IPA、2％至50％ MeOH于MEK(甲基乙基酮，2-丁酮)中、MEK、2％至50％ MeOH于iPrOAc(乙酸异丙酯)中、iPrOAc、二噁烷。如果没有另外说明，则溶剂混合物的所有百分比均以体积百分比给出。
优选地，本领域技术人员已知的方法用于制备中。其它制备方法如下文实施例中所述。
通式(Ic)化合物，其中A是
Figure GDA0003956990830000161
R是甲基，Q如上文所定义，可以通过将通式(II)的胺加成至通式(III)的杂环中来制备，其中LG是如上文定义的离去基团。这种加成可以在热条件下进行，在50℃至200℃的温度下，使用常规加热或微波辐射，在碱(例如但不限于TEA、DIEA、K2CO3或Cs2CO3)的存在下在极性溶剂(例如DMF、DMA或NMP)中加热两种化合物。或者，这种加成可以通过金属络合物(例如但不限于PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)在配体(例如，BINAP、o-Tol3P、X-Phos)和碱(例如NaOtBu、Cs2CO3或K2CO3)的存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如二噁烷、甲苯/MeOH)中在RT至150℃(优选RT)的温度下催化数小时(例如1小时至24小时)(方案1)。在化合物(IVa)脱保护后得到通式(II)的胺。PG是合适的保护基，其与下述的化学相容，例如但不限于BOC。它可以在酸性条件下除去，例如但不限于HCl的MeOH溶液或HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液，得到胺(II)的分离。
方案1
Figure GDA0003956990830000162
通式(IV)化合物，其中A、R和Q如上文定义，Y1是保护基PG，可以通过使用本领域技术人员已知的条件(例如但不限于使用NaBH(OAc)3作为还原剂)，在DCE中在1当量的AcOH存在下，用胺(VI)进行还原胺化，由相应的酮(IX)来制备。或者，还原胺化可以分两步进行，首先是亚胺形成，其可以通过Ti(OiPr)4催化，然后用合适的还原剂还原，例如但不限于MeOH中的NaBH4(Abdel-Magid,A.F.at al.J.Org.Chem.1996,61,3849-3862)。或者，可以使用常用的还原剂如NaBH4在醇溶剂如MeOH中，将酮(IX)还原成相应的醇(VIII)。然后使用本领域技术人员已知的条件，可以将醇官能团转化为合适的离去基团，例如但不限于Cl或OM。向中间体(VII)中加成胺(VI)将产生化合物(IV)的形成(方案2)。
方案2
Figure GDA0003956990830000171
或者，通式(X)化合物，其中Q如上文所定义且PG是合适的保护基(例如但不限于BOC)可由胺(XI)制备(方案3)。
可以通过将通式(XI)的胺加成到通式(III)的杂环中来制备通式(X)化合物，其中LG是如上文定义的离去基团。该加成可以在热条件下进行，或者可以通过金属络合物催化，使用本领域技术人员已知的条件并如下文实施例中所述。
PG是合适的保护基团，其与上文所述的化学相容，例如但不限于BOC。它可以在酸性条件下例如但不限于HCl的MeOH溶液或HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中除去，得到胺(XIV)的分离。按照本领域技术人员熟知的条件，如实施例中所述，通过用通式(IX)的酮进行还原性烷基化，可以进一步转化为通式(I)化合物(Abdel-Magid,A.F.atal.J.Org.Chem.1996,61,3849-3862)。或者，如上文和实施例中所述的制备的向化合物(VII)的胺(XIV)加成将在手性拆分后形成通式(I)化合物。
方案3
Figure GDA0003956990830000181
通过手性色谱法或手性拆分或通过采用光学活性酸的重结晶，使用本领域技术人员已知的方法和如下文实例中所述的方法，可以将通式(II)的胺分离成通式(IIa)和(IIb)的胺(方案5)。
Figure GDA0003956990830000182
或者，通式(IIa)和(IIb)的胺可以根据方案6分别由手性胺(XVIa)和(XVIb)合成。将胺(XVIa)和(XVIb)加成至试剂(XV)中，其中PG是保护基团例如BOC或SO2Tol，并且LG是离去基团如Cl，将分别产生受保护的胺(IVe)和(IVf)的形成(Thiel,O.R.etal.J.Org.Chem.2008,73,3508–3515)。脱保护条件需要根据PG的性质来进行选择，例如，在二噁烷或MeOH中的HCl或在DCM中的TFA用于BOC保护基。或者，在RT至100℃的温度下，HBr、AcOH和4-羟基苯甲酸的混合物或H2SO4和三氟乙酸的混合物将用于裂解磺酰胺保护基团，例如对甲苯磺酰胺。
方案6
Figure GDA0003956990830000183
为了制备通式(XVIa)和(XVIb)的胺，可以根据方案7将通式(IX)的酮转化为手性亚胺(XVIII)，在乙醇钛的存在下与手性助剂(例如但不限于叔丁烷亚磺酰胺)反应(EllmanJ.A.et al.Acc.Chem.Res.2002,35,984-995)。它可以进一步被转化为亚磺酰胺(XVIIa)或(XVIIb)，这取决于用于还原步骤的条件，如Ellman J.A.et al.J.Org.Chem.2007,72,626-629文献中所述。
方案7
Figure GDA0003956990830000191
或者，可以将通式(XIX)的醛转化为通式(VIII)的醇，同时加入合适的亲核试剂，例如但不限于格氏试剂(方案8)。
方案8
Figure GDA0003956990830000192
在另一种方法中，可以在室温至110℃的温度下，在催化剂例如但不限于Pd(PPh3)2Cl2的存在下，在甲苯中通过在芳基卤化物(XX)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡之间的Stille交叉偶联反应获得通式(IXa)的酮(方案9)。
方案9
Figure GDA0003956990830000201
当反应优选在碱性条件下进行时，合适的碱可以选自金属氧化物、例如氧化铝，碱金属氢氧化物(尤其是氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)，碱土金属氢氧化物(尤其是氢氧化钡和氢氧化钙)，碱金属醇化物(尤其是乙醇钾和丙酸钠)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠)和几种有机碱(例如，尤其是N,N-二异丙基乙胺、哌啶或二乙醇胺)。
反应通常在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂是，例如，烃类、如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类、如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类、如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类、如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类、如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类、如丙酮或丁酮；酰胺类、如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类、如乙腈；亚砜类、如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类、如甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)；硝基化合物、如硝基甲烷或硝基苯；酯类、如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选TFA、DMF、二氯甲烷、THF、H2O、甲醇、叔丁醇、戊醇、三乙胺或二噁烷。
根据使用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-80℃至140℃，通常为-50℃至120℃，优选为-20℃至100℃。
附图的简要说明
通过参考附图进一步示例性说明本发明：
图1：在THF中获得的结晶的实施例69硫酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图2：在乙醇、丙酮、乙酸乙酯中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图3：在MeCN中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图4：在醇/水混合物中获得的结晶的实施例69富马酸盐的特征X-射线粉末衍射图。
图5：在乙醇、丙酮、MeCN、THF、甲醇/水中获得的结晶的实施例69L-酒石酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图6：在丙酮、MeCN中获得的结晶的实施例69甲苯磺酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图7：结晶的实施例69游离碱的特征性X-射线粉末衍射图。
图8：结晶的实施例69游离碱的特征性拉曼光谱。
图9：结晶的实施例69游离碱的特征性STA热分析图。
图10：结晶的实施例69游离碱的特征性DSC热分析图。
图11：结晶的实施例69盐酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图12：结晶的实施例69盐酸盐的特征性拉曼光谱。
图13：结晶的实施例69盐酸盐的特征性NMR光谱。
图14：结晶的实施例69盐酸盐的特征性STA热分析图。
图15：结晶的实施例69盐酸盐的特征性DSC热分析图。
图16：从EtOH中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图17：从EtOH中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性NMR光谱。
图18：从EtOH中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性STA热分析图。
图19：从EtOH中获得的结晶的实施例69马来酸盐的特征性DSC热分析图。
图20：结晶的实施例69L-酒石酸盐的特征性X-射线粉末衍射图。
图21：结晶的实施例69L-酒石酸盐的特征性NMR光谱。
实施例
使用溶液相和固相化学方案或混合的溶液和固相方案，可以通过几种合成途径由容易获得的起始原料制备根据通式(I)的化合物。合成途径的实例描述于下面的实施例中。所有的报告的收率均为未优化的收率。除非另有说明，否则可以分离作为外消旋混合物获得的通式(I)和相关式的化合物以提供对映体富集的混合物或纯的对映异构体。
除非另有说明，否则以下实验描述中使用的可商购的原料购自Aldrich、Sigma、ACROS、ABCR、Combi-Blocks、Matrix、Apollo scientific、Alfa Aesar等。
下面描述的实施例中提供的HPLC、MS和NMR数据如下获得：
使用BRUKER NMR,型号AV-II和AV-III 400MHz FT-NMR进行1H NMR分析。氘代溶剂的残留信号用作内标。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm表示(对于DMSO-d6中的1HNMR，δ＝2.50，以及在CDCl3中δ＝7.26)。s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(宽峰)、quint(五重峰)。
下面描述的实施例中提供的MS数据如下获得：质谱：LC/MS Agilent(ESI/APCI)，Chemstration，1200系列。
LCMS方法：
方法A
方法：A-0.1％ TFA于H2O中，B-0.1％ TFA于ACN中：流速-2.0mL/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm+ve模式
方法B
方法：A-10mM NH4HCO3于H2O中，B-ACN：流速–1.0mL/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm),+ve模式
方法C
方法：A-10mM NH4HCO3于H2O中，B-ACN：流速–1.0mL/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm),–ve模式
使用Agilent 1200系列仪器获得HPLC分析，如下所示使用％和UV检测(maxplot)。
方法A
方法：A-0.1％ TFA于H2O中，B-0.1％ TFA于ACN中：流速–2.0mL/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm).
方法B
方法：A-10mM NH4HCO3于H2O中，B-ACN：流速–1.0mL/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm).
方法C
方法：经15分钟从70％ H2O(10mM K2HPO4):30％ MeCN至70％MeCN的梯度，流速：1mL/min。柱：XTERRA RP18(250x4.6)mm,5μm
手性HPLC
方法A
流动相：0.1％ DEA于正己烷中:IPA:60:40；柱：CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm,5μm,流速:1.0mL/min
方法B:
流动相：正己烷:EtOH:90:10:流速:1.0mL\min；柱：CHIRALPAK IC(250x4.6)mm,5μm
方法C:
流动相：0.1％ TFA于正己烷中:IPA:60:40；柱：CHIRALcell OD-H(250x4.6)mm,5μm,流速:1.0mL/min
方法D:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:80:20；流速:1.0mL\min；柱：Chiralcell OJ-Hcolumn(250x4.6)mm,5μm
方法E:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:80:20；流速:1.0mL\min；柱：Chiralcell AY-Hcolumn(250x4.6)mm,5μm
方法F:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:70:30；流速:1.0mL\min；柱：Chiralpak IA(250x4.6)mm,5μm
方法G:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:60:40；流速:1.0mL\min；柱：Chiralcel OD-H(250x4.6)mm,5μm
方法H:
流动相：0.1％ DEA于正己烷中:EtOH:80:20；流速:1.0mL\min；柱：CHIRALPAK IC(250x4.6)mm,5μm
用于纯化中间体或通式I化合物的通用快速色谱法条件：硅胶230-400目；用作洗脱剂的梯度：10％至80％EtOAc的石油醚溶液或1％至15％MeOH的DCM溶液
MD Autoprep条件
采用来自Waters的质量导向的自动纯化Fractionlynx进行质量导向的制备型HPLC纯化。
方法A
0.1％ HCOOH于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Symmetry C8(300mm X 19mm),7μm
方法B
0.1％ TFA于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Symmetry C8(300mm X 19mm),7μm
方法C
10mM NH4HCO3于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Symmetry C8(300mm x 19mm),7μm
方法D
10mM NH4OAC于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Symmetry C8(300mm x 19mm),7μm
制备型HPLC条件
方法PA
0.1％ TFA于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Sunfire C8(19mm x 250mm)5μm或SunfireC18(30mm x 250mm)10μm.
方法PB
10mM NH4HCO3于H2O中，B-MeOH或ACN，柱：Sunfire C8(19mm x 250mm)5μm或Sunfire C18(30mm x 250mm)10μm.
手性制备方法PC
流动相：正己烷,IPA；柱：Chiral pak AD-H(20x250)mm,5micron,流速:12mL/min
手性制备方法PD:
流动相：正己烷,IPA；柱：Chiral pak AD-H(20x250)mm,5micron,流速:12mL/min
手性制备方法PE:
流动相：正己烷,IPA；柱：Chiralcell OD-H(20x250)mm,5micron,流速:12mL/min
手性制备方法PF:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:80:20；流速:12.0mL\min；柱：Chiralcell OJ-H column(250x20)mm,5μm
手性制备方法PG:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:80:20；流速:20.0mL\min；柱：Chiralcell AY-H column(250x30)mm,5μm
手性制备方法PH:
流动相：正己烷:ETOH:90:10，流速:20.0mL\min；柱：CHIRALPAK IC(250x30)mm,5μm
手性制备方法PI:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:80:20；流速:12.0mL\min；柱：Lux CelluloseC4(250x21.2)mm,5μm
手性制备方法PJ:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:70:30；流速:12.0mL\min；柱：Chiralpak IA(250x20)mm,5μm
手性制备方法PK:
流动相：0.1％ DEA于己烷中:EtOH:50:50；流速:10.0mL/min；柱：Chiralpac IC(250x21)mm,5μm
采用Prep SFC,THAR-SFC 80和THAR-SFC 200进行SFC纯化。
SFC分析型手性方法AA:
柱：YMC Cellulose SB(250x4.6)mm,5μm；共溶剂：0.5％ DEA于甲醇40％；流速:4mL/min；
SFC制备型手性方法PA:
柱：YMC Cellulose SB(250x30)mm,5μm；CO-SOLVENTS:0.5％DEA于甲醇40％；流速:60mL/min；
在来自Biotage的单一模式微波反应器引发剂TMSixty上实施微波化学。
用于杂环的酯还原的通用程序：程序A
在0℃下，向搅拌的酯(1当量)的无水THF(20至35mL)溶液中缓慢加入三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液，1.7当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物冷却至0℃并使用10％氯化铵溶液淬灭。真空除去溶剂，并通过快速柱色谱法纯化所得残余物，得到所需产物。
用于杂环醇的氯化的通用程序：程序B
在0℃下，向搅拌的醇(1当量)的无水DCM(10至20mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.7至3当量)。将反应混合物升温至室温并回流1小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得到的残余物用DCM(20至50mL)稀释。将DCM层用水(5至10mL)、盐水溶液(5至10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到氯代化合物。
用于还原胺化的通用程序：程序C
在室温下，向醛(1当量)的无水THF(4至10mL)溶液中加入胺(0.8至1.1当量)、乙酸(7当量)并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，粗产物用(10至20mL)EtOAc稀释，有机层用(10-20mL)盐水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到所需产物。
用于N-烷基化的通用程序：程序D
在室温下，向搅拌的胺(1mmol/0.8至1当量)的无水DMF(5至10mL)溶液中加入氯化合物(1.0至1.2当量)和碳酸钾(2当量)。将所得混合物在90℃下加热16小时。将其在真空下浓缩，并将所得到的残余物用DCM(20至50mL)稀释。将DCM层用水(5至10mL)、盐水溶液(5至10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到所需产物。
用于N-烷基化的通用程序：程序E
在室温下，向搅拌的胺(1mmol/1当量)的乙腈(5至10mL)溶液中加入氯化合物(1.5至2当量)、三乙胺(2当量)。将所得混合物在室温至60℃下搅拌16小时。将其用水(15mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到所需产物。
中间体合成
中间体1：5-(1-氯乙基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
Figure GDA0003956990830000271
步骤1：1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-醇
在0℃下，向搅拌的3,4-亚甲二氧基苯乙酮(4.5g，27mmol，Alfa aesar)的干燥MeOH(50mL)溶液中加入NaBH4(1.08g，42mmol，Loba chemie)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩并用DCM稀释。将DCM层用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将所得到的粗醇照原样用于下一步骤。产率：90％(4.0g，无色液体)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(s,1H),6.89-6.75(m,2H),5.95(s,2H),4.81(t,J＝8.0Hz,1H),1.46(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:(方法B)149.0(消除羟基的质量),Rt.2.51min,98.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.499min,99.5％(Max)。
步骤2：5-(1-氯乙基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
按照通用程序B合成标题化合物。将其不经进一步纯化用于下一步。收率：72％(1.2g，无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz.1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,2H),2.49(q,J＝8.0Hz,1H),1.74(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:(方法B)149.0(消除Cl的质量),Rt.3.71min,80.15％(Max)。
中间体2：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪盐酸盐
Figure GDA0003956990830000281
步骤1：4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从中间体1和N-boc哌嗪开始，按照通用程序D合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.85-6.82(m,2H),6.74-6.71(m,1H),5.98(m,2H),3.37-3.36(m,1H),3.27(br.s,4H),2.28-2.21(m,4H),1.37(s,9H),1.25(d,3H,J＝6.8Hz)。LCMS:(方法A)335.2(M+H),Rt.3.10min,93.15％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.12min,95.01％(Max)。
步骤2：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪盐酸盐
在室温下，向搅拌的4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.38mmol)的干燥二噁烷(10mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(10mL，4M，Spectrochem)，并在相同温度下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到的粗产物用乙醚洗涤，得到标题产物，为盐酸盐。收率：82％(1.2g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.29(s,1H),7.34(s,1H),7.08(d,1H,J＝7.7Hz),7.00(d,1H,J＝7.9Hz),6.07(s,2H),4.54(br.s,1H),3.81(br.s,1H),3.49-3.42(m,3H),3.33(br.s,2H),3.12(br.s,1H),2.99(br.s,1H),1.67(d,3H,J＝5.7Hz)。LCMS:(方法A)235.0(M+H),Rt.1.65min,98.08％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.56min,99.86％(Max)。
中间体3：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
Figure GDA0003956990830000291
步骤1：1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-醇
使用与中间体1，步骤1所述方案相同的方案，使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-酮(2.0g，11.2mmol)和NaBH4(0.49g，13mmol)合成标题化合物。所得粗醇照原样用于下一步中。收率：99％(2.0g，无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.80(s,1H),6.79-6.76(m,2H),4.59(q,J＝5.6Hz,1H),4.20(s,4H),1.26(d,J＝5.6Hz,3H)。LCMS:(方法B)163.0(消除羟基的质量),Rt.2.51min,99.4％(Max)。
步骤2：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英
根据通用程序B合成标题化合物。其不经进一步纯化即用于下一步骤。收率：90％(2.2g，棕色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.97(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.84-6.82(m,1H),5.26(t,J＝6.7Hz,1H),4.23(s,4H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:(方法A)163.0(消除Cl的质量),Rt.3.66min,95.3％(Max)。
中间体4：1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪盐酸盐
Figure GDA0003956990830000292
步骤1：4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从中间体3(5g，25.2mmol)和N-boc哌嗪(3.96g，21.2mmol)开始，根据通用程序D合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：52％(4.6g，棕色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.80-6.71(m,3H),4.21(s,5H),3.34-3.26(m,4H),2.27-2.24(m,4H),1.37(s,9H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:(方法A)349.2(M+H),Rt.3.19min,80.9％(Max)。
步骤2：1-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪盐酸盐
在0℃下，向搅拌的4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.6g，13.20mmol)的干燥二噁烷(5.0mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(10.0mL，4M，Spectrochem)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。浓缩反应混合物。加入乙醚并再次蒸发，得到标题化合物。收率：89％(3.8g，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.08(br.s,1H),9.48-9.18(m,2H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),6.92(d,J＝10.6Hz,1H),4.49(s,1H),4.24(s,4H),3.41-3.15(m,4H),2.91-2.71(m,4H),1.64(s,3H)。LCMS:(方法A)249.2(M+H),Rt.1.64min,92.6％(Max)。
中间体7：N-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
Figure GDA0003956990830000301
步骤1：4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌的2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(10.0g，55.5mmol)的干燥DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(15.3g，111.1mmol)和1-boc哌嗪(12.4g，66.65mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。向得到的粗制固体中加入DCM(200mL)。将DCM层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：76％(12g，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.51(s,2H),3.39(d,J＝6.9Hz,4H),3.19(d,J＝7.7Hz,4H),1.39(s,9H)。LCMS:(方法A)286.1(M+H),Rt.2.71min,97.6％(Max)。
步骤2：4-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌的4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.0g，42.09mmol)的吡啶(120mL)溶液中加入乙酸酐(5.1g，50.5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并用乙醚(100mL)研磨。过滤得到的固体，用乙醚(20mL)洗涤，干燥，不经任何进一步纯化用于下一步骤。收率：87％(12g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(br.s,1H),3.45-3.34(m,8H),2.11(s,3H),1.42(s,9H)。LCMS:(方法A)328.0(M+H),Rt.3.11min,86.3％(Max)。
步骤3：N-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
向搅拌的4-(5-乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.0g)的干燥二噁烷(100mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(100mL，4N)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，将所得到的粗产物用乙醚(50mL)悬浮。蒸发溶剂后得到标题化合物。收率：93％(9g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(br.s,1H),3.67(s,4H),3.21(s,4H),2.13(s,3H)。LCMS:(方法A)228.0(M+H),Rt.0.71min,85.3％(Max)。
中间体8：2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯盐酸盐
Figure GDA0003956990830000311
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
向搅拌的2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(4.0g，17.0mmol)的干燥DMF(40mL)溶液中加入三乙胺(7.3mL，51.0mmol，Spectrochem)，然后加入N-Boc哌嗪(3.6g，19.0mmol，GLRscientific)。将所得混合物在90℃下加热12小时。然后浓缩，用DCM(200mL)稀释，用水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法(3％甲醇的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：77％(4.5g，白色固体)。LCMS:(方法A)342.0(M+H),Rt.4.42min,99.5％(Max)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,8H),1.49(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯盐酸盐
在0℃下，向搅拌的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(4.5g，13.0mmol)的干燥二噁烷(20mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，50mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，用乙醚洗涤得到的固体，并真空干燥。收率：90％(5.4g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,2H),7.88(s,1H),4.21(q,J＝9.4Hz,2H),3.96-3.73(m,4H),3.55-2.41(m,4H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS:(方法B)242.0(M+H),Rt.2.11min,99.8％(Max)。
中间体10：N-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺，盐酸盐
Figure GDA0003956990830000321
步骤1：4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的2-氯-5-硝基-嘧啶(2.2g，13.7mmol)的干燥DMF(25mL)溶液中加入三乙胺(5.7mL，41.3mmol，Spectrochem)，然后加入N-Boc哌嗪(2.8g，15.7mmol)，并将所得混合物在90℃下加热12小时。将其浓缩，并用DCM(50mL)稀释残余物，用水(15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，用ACN和5％甲醇洗涤粗产物，得到标题化合物(棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(s,2H),3.92-3.88(m,4H),3.45-3.42(m,4H),1.4(s,9H)。LCMS:(方法A)254.0(M-叔丁基)+H),Rt.4.43min,98.03％(Max)。
步骤2：4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，6.79mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入Pd/C(10％，0.210g，Aldrich)，并在H2气氛下搅拌反应混合物3小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发。粗产物未经进一步纯化就使用。收率：95％(1.8g，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(s,2H),4.62(s,2H),3.48-3.45(m,4H),3.35-3.28(m,4H),1.33(s,9H)。LCMS:(方法A)280(M+H),Rt.2.66min,98.82％(Max)。
步骤3：4-(5-乙酰氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.44mmol)的干燥DCM(18mL)溶液中加入吡啶(0.7mL，9.67mmol，spectrochem)、乙酸酐(0.9mL，9.67mmol，spectrochem)和二甲基氨基吡啶(0.036g，2％，spectrochem)。将所得到的混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，将所得到的固体悬浮在HCl(1.5N水溶液，15mL)中。过滤固体，并用水(200mL)洗涤，得到标题化合物。收率：87％(1.8g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85(s,1H),8.51(s,2H),3.66-3.61(m,4H),3.33-3.31(m,4H),2.00(s,3H),1.41(s,9H)。LCMS:(方法A)322(M+H),Rt.3.1min,98.4％(Max)。
步骤4：N-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺
在0℃下，向搅拌的4-(5-乙酰氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.6mmol)的干燥二噁烷(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，15mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩，所得产物用乙醚洗涤，得到标题化合物。收率：83％(1.8g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.9(s,1H),9.92(s,1H),8.86(s,2H),3.22-3.17(m,4H),3.02-2.78(m,4H),2.06(s,3H)。LCMS:(方法B)222.0(M+H),Rt.2.36min,95.34％(Max)
中间体16：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪盐酸盐
Figure GDA0003956990830000331
步骤1：(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下，向1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-酮(105.7g，644.6mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(85.79g，709mmol)在THF(1.0L)中的混合物中加入乙醇钛(IV)(294.06g，1289.2mmol)，历时30分钟，并回流35小时。通过HPLC监测反应。将反应混合物冷却至室温并用水(500mL)缓慢淬灭。将观察到的沉淀物通过硅藻土床(100g)过滤，并用EtOAc(2.0L)洗涤。用水(500mL)、盐水溶液(300mL)洗涤有机层，用Na2SO4(100g)干燥，并在50℃下真空蒸发。将所得到的粗产物与甲苯(2×500mL)共蒸馏，不经任何进一步纯化照原样用于下一步(164g，棕色液体)。LCMS:(方法A)268.0(M+H),Rt.3.87min,83.05％(Max)。
HPLC:(方法A)Rt.3.81min,57.62％(Max)。
步骤2：(R)-N-((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-50℃下，在氮气氛下，经30分钟向搅拌的(R)-N-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(96g，359mmol)的THF(960mL)溶液中加入L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)(539mL，539mmol，1M THF溶液)，并搅拌1小时。通过TLC确认反应完成。将反应混合物用甲醇(150mL)、水(750mL)淬灭并在室温下搅拌过夜。用EtOAc(2×300mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和的NH4Cl(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在50℃下真空蒸发。将所得到的粗产物(为浅棕色稠油状物)用石油醚(250mL)稀释，并在-20℃下搅拌30分钟。过滤所得沉淀物并用石油醚(2×100mL)洗涤。将其在真空下干燥，得到标题化合物。收率：70.2％(68g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.83-6.77(m,2H),5.99-5.95(m,2H),5.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.30(q,J＝6.0Hz,1H),1.39(d,J＝1.6Hz,3H),1.11-1.06(m,9H)。LCMS:(方法A)270.0(M+H),Rt.3.66min,99.65％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.62min,99.69％(Max)。手性HPLC:(方法C)Rt.9.71min,100％.
步骤3：(S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-胺
在0℃下，经15分钟向搅拌的(RS)-N-((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68g，252mmol)的MeOH(680mL)溶液中加入亚硫酰氯(74.3g，630mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC确认反应完成。将反应混合物在50℃下真空浓缩。将所得到的残余物悬浮在EtOAc(300mL)中，过滤并用EtOAc(150mL)洗涤。将产物用30％氨水溶液(300mL)碱化，并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(1×150mL)洗涤并经Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，得到标题化合物。收率：92.84％(38.3g，棕色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.95(s,1H),6.81-6.77(m,2H),5.95(s,2H),3.90(q,J＝6.56Hz,1H),1.85(s,2H),1.19(m,J＝6.56Hz,3H)。LCMS:(方法A)149.0(M-16),Rt.1.65min,99.56％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.60min,99.61％(Max)。手性HPLC:(方法B)Rt 11.11min,100％.
步骤4：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-甲苯磺酰基哌嗪
在室温下，向搅拌的(S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-胺(41g，248mmol)的DIPEA(86.6mL，496mmol)溶液中加入N,N-双(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺(80.74g，273mmol)，并将所得混合物在105℃下加热过夜。通过TLC确认反应完成，并将反应混合物用水(1000mL)稀释，并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水溶液(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将所得到的粗固体悬浮在石油醚(350mL)中并在室温下搅拌10分钟。过滤悬浮液，用Et2O(2×200mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物。收率：63.2％(61g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),6.81-6.77(m,1H),6.69(d,J＝7.4Hz,1H),5.96(s,2H),3.32(q,J＝7.76Hz,1H),2.81-2.80(m,4H),2.42(s,3H),2.36-2.32(m,4H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.3.40min,98.09％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.30min,98.69％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.15.79min,100.00％
步骤5：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪盐酸盐
在0℃下，向(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-甲苯磺酰基哌嗪(61g，157mmol)和4-羟基苯甲酸(65.01g，471mmol)的混合物中加入在乙酸(244mL)中的HBr，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物用水(400mL)稀释。将沉淀物通过硅藻土床过滤，并用水(200mL)洗涤。用EtOAc(4×300mL)洗涤含水滤液，并在0℃下用NaOH颗粒(30g)碱化至最多pH11(在碱化期间，水溶液的颜色转化为浅黑色)。用EtOAc(4×300mL)萃取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发。将所得到的浅黑色油状物稀释在1,4-二噁烷(50mL)中，并冷却至0℃，加入4.5N HCl的二噁烷溶液(100mL)，并在室温下搅拌15分钟。在减压下于45℃蒸发溶剂，得到标题化合物(浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),7.32(s,1H),7.06-6.99(m,2H),6.07(s,2H),4.55-4.52(m,1H),3.80-3.61(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.51-2.50(m 4H),1.68(s,3H)。LCMS:(方法A)235.3(M+H),Rt.1.53min,95.85％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.52min,95.06％(Max)。手性HPLC:(方法A)Rt.8.11min,100％.
中间体21：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃
Figure GDA0003956990830000361
步骤1：1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮
根据对中间体6，步骤1描述的程序，使用6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1g，5.03mmol)作为起始原料，制备标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：73.7％(0.6g，浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝7.64Hz,1H),7.37-7.35(d,J＝7.68Hz,1H),7.26(s,1H),4.58(t,J＝8.76Hz,2H),3.24(t,J＝8.76Hz,2H),2.53(s,3H)。LCMS:(方法A)163.2(M+H),Rt.3.01min,97.60％(Max)。
步骤2：1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇
根据对中间体17步骤2描述的程序，使用1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-酮(0.6g，3.7mmol)作为起始原料，制备标题化合物。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，未经进一步纯化就使用。收率：88.30％(0.53g，无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.75(m,1H),6.71(s,1H),5.04(d,J＝4.4Hz,1H),4.63-4.61(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.11(t,J＝8.8Hz,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)147.0(M-17H),Rt.2.64min,89.95％(Max)。
步骤3：6-(1-氯乙基)-2,3-二氢苯并呋喃
根据通用程序B，由1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙-1-醇(0.53g，3.23mmol)合成标题化合物。粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。收率：定量的(0.58g，棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.20(d,J＝7.56Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.87(s,1H),5.29-5.24(m,1H),4.53(t,J＝8.72Hz,2H),3.15(t,J＝8.76Hz,2H),1.75(d,J＝6.76Hz,3H)。LCMS:(方法A)147.0(M-35H),Rt.3.76min,83.62％(Max)。
中间体25：2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐
Figure GDA0003956990830000371
步骤1：3-溴-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在10℃下，向搅拌的2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)的干燥CCl4(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.83g，4.69mmol)。将反应混合物在10-15℃下搅拌2小时。然后在减压下蒸发。加入水(10mL)，用EtOAc(2×30mL)萃取所需产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题产物。收率：99％(1.4g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.50(s,1H),3.74-3.71(m,2H),2.69-2.66(m,2H),1.46(s,9H)。LCMS:(方法A)193.8(M-Boc+H),Rt.2.93min,81.51％(Max)。
步骤2：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)–甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，1.31g，5.36mmol)的异丙醇(15mL)溶液中加入在第一步中获得的3-溴-2,4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.46mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将其冷却至室温并减压蒸发。加入水(10mL)，用乙醚(2×30mL)萃取所需产物，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物。收率：74％(1.42g，黄色固体)。LCMS:(方法A)239.0(M-Boc+H),Rt.0.70min,48.39％(Max)。
步骤3：2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮二盐酸盐
在0℃下，向搅拌的在先前步骤中获得的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氧代-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.3g，2.96mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M溶液，13mL，10V)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其蒸发并加入DCM(15mL)并进行蒸发。将该程序重复两次，得到标题产物，其不经任何进一步纯化就使用。收率：99％(0.82g，灰白色固体)。
中间体29：1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪
Figure GDA0003956990830000381
向搅拌的2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(1g，5.50mmol)的正丁醇(10mL)溶液中加入1-哌嗪(6.63g，77.12mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌24小时。通过TLC确认反应完成。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将所得到的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(4mL)中和，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：63％(0.8g，无色胶质物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),3.11-3.08(m,4H),2.81-2.79(m,4H)。LCMS:(方法F)232.0(M+H),Rt.2.10min,96.01％(Max)。
中间体30：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪，盐酸盐
Figure GDA0003956990830000382
步骤1：4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的N-boc哌嗪(5.5g，29.5mmol)、TEA(11.9g，11.8mmol)在DMF(55mL)中的溶液中加入中间体21(7.5g，41.3mmol)，得到的混合物在70℃下加热过夜。通过TLC监测反应的完成。减压浓缩反应混合物，将所得到的粗混合物溶于EtOAc(100mL)中。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(12％EtOAc的石油醚溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：52％(58％纯度)(5.1g，棕色胶质物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.12(m,1H),6.88-6.77(m,2H),4.62-4.59(m,2H),3.42-3.39(m,4H),3.36-3.31(m,1H),3.23-3.18(m,2H),2.44-2.34(m,4H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)333.3(M+H),Rt.3.12min,58.09％(Max)。
步骤2：1-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪，盐酸盐
在0℃下，向搅拌的4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.1g，15.3mmol)的1,4-二噁烷(25mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，25mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物在40℃下减压蒸发。将所得产物用正己烷(2×100mL)研磨并倾析两次。然后将其在40℃下减压干燥，得到标题化合物。收率：66.2％(3.1g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.76-6.71(m,2H),4.36-4.30(m,2H),3.55-3.53(m,4H),3.43-3.41(m,1H),3.15-3.11(m,2H),2.53-2.43(m,4H),1.31-1.29(m,3H)。LCMS:(方法A)233.2(M+H),Rt.1.67min,90.31％(Max)。
实施例5：2-(4-(1-(苯并[d[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-苯 基噻唑
Figure GDA0003956990830000401
步骤1：4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向1-boc哌嗪(5.0g，26.88mmol)的干燥THF(50mL)溶液中加入1,1-硫代羰基咪唑(5.48g，29.56mmol)，并搅拌2小时。将反应混合物在50℃下加热1小时。将其冷却至0℃并加入甲醇氨溶液(50mL，7N)。将混合物在60℃下搅拌20小时。然后将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：92％(4.0g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.2(m,2H),3.16-3.14(m,2H),2.49-2.48(m,6H),1.30(s,9H)。LCMS:(方法A)246.2(M+H),Rt.2.93min,95.3％(Max)。
步骤2：4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.08mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.22mL，2.6mmol)和2-溴-1-苯基乙-1-酮(0.52g，2.6mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌20小时。通过TLC监测反应的完成。将其用水稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将所得粗产物照原样用于下一步骤。收率：86％(0.5g，无色液体)。
步骤3：4-苯基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
在室温下，向搅拌的4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g)的干燥二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(10mL，4N)，并在相同温度下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，将所得到的粗产物悬浮在乙醚(10mL)中。将其过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：75％(350mg，黄色固体)。LCMS:(方法A)246.2(M+H),Rt.2.85min,71.5％(Max)。
步骤4：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-苯基噻唑
按照通用程序E，使用4-苯基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(0.2g，0.8mmol)和中间体1(0.3g，1.6mmol)合成标题化合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84-7.82(m,2H),7.40-7.36(m,3H),7.30-7.26(m,1H),7.14-6.99(m,3H),6.06(s,2H),4.61-4.48(m,1H),4.18-3.98(m,2H),3.43-3.33(m,2H)3.12-2.98(m,2H),2.59-2.49(m,2H),1.63(br.s,3H)。LCMS:(方法A)394.0(M+H),Rt.3.87min,98.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.89min,99.3％(Max)。
实施例6：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- (4-甲氧基苯基)噻唑
Figure GDA0003956990830000411
步骤1：4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成,1g，4.0mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.6mL，8.3mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.2g，5.3mmol)，并在90℃下搅拌20小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将所得粗产物照原样用于下一步骤。收率：53％(0.8g，浅黄色液体)。
步骤2：4-(4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
在室温下，向搅拌的4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g)的干燥二噁烷(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)，并搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将所得到的粗产物在乙醚(10mL)中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：68％(400mg，黄色固体)。LCMS:(方法A)276.0(M+H),Rt.2.82min,69.9％(Max)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑
按照通用程序E，使用4-(4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(0.5g，2.7mmol)和中间体1(0.9g，5.4mmol)合成标题化合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.94-6.91(m,3H),6.86-6.84(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.99(m,2H),3.76(s,3H),3.43-3.42(m,5H),2.50(m,2H)2.42-2.41(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)424.0(M+H),Rt.3.86min,98.7％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.85min,99.3％(Max)。
实施例7：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑
Figure GDA0003956990830000421
向搅拌的中间体2(0.1g，0.37mmol)的无水DMSO(5mL)溶液中加入K2CO3(0.15g，11.11mmol)和2-溴噻唑(0.066g，0.407mmol)。将反应混合物在微波中于150℃加热3小时。冷却反应混合物并在真空下浓缩。通过MD Autoprep(方法B)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.77(s,2H),6.57(s,1H),5.97(s,2H),3.48(s,4H),3.36(s,1H),2.60-2.53(m,4H),1.37(s,3H)。LCMS:(方法A)318.0(M+H),Rt.2.04min,94.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.04min,98.6％(Max)。
实施例9：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-甲 基嘧啶
Figure GDA0003956990830000422
在室温下，向搅拌的中间体2(0.1g，0.37mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.22g，1.7mmol)和2-氯-4-甲基嘧啶(0.109g，0.8mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。将其冷却至室温并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,J＝4.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),6.48(d,J＝4.8Hz,1H),5.99(m,2H),3.70-3.66(m,4H),3.40-3.34(m,1H),2.43-2.39(m,2H),2.34-2.31(m,2H)2.24(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)327.0(M+H),Rt.2.57min,98.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.59min,98.6％(Max)。
实施例10：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)哌 嗪
Figure GDA0003956990830000431
按照通用程序D，使用1-吡啶基-2-哌嗪(0.2g，1.3mmol)和中间体1(0.3g，1.63mmol)合成标题化合物。通过硅胶柱纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),6.88(s,1H),6.84-6.82(m,1H),6.76-6.74(m,2H),6.61-6.58(m,1H),5.98(m,2H),3.43-3.40(m,4H),3.34-3.33(m,1H),2.47-2.44(m,2H),2.39-2.35(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)312.0(M+H),Rt.1.83min,98.0％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.82min,98.4％(Max)。
实施例11：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶
Figure GDA0003956990830000432
按照通用程序D，使用2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.2g，1.21mmol)和中间体1(0.366g，1.82mmol)合成标题化合物。通过MD Autoprep(方法B)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.36(d,J＝4.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.90-6.84(m,2H),6.66(t,J＝4.8Hz,1H),5.99(s,2H),3.92-3.90(m,4H),3.33(m,1H),2.83(m,4H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)313.2(M+H),Rt.2.45min,99.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.44min,99.8％(Max)。
实施例12：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- 异丙基噻唑
Figure GDA0003956990830000441
步骤1：4-(4-异丙基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，1.2g，4.01mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，5.3mmol)和1-溴-3-甲基丁-2-酮(1.0mL，5.3mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到的粗产物照原样用于下一步骤。收率：80％(0.8g，浅黄色油)。LCMS:(方法A)312.0(M+H),Rt.3.24min,95.2％(Max)。
步骤2：4-异丙基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
在室温下，向搅拌的4-(4-异丙基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g，2.4mmol)的无水二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，10mL)，并在相同温度下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，粗产物用乙醚洗涤，得到标题化合物。收率：93％(1.2g，浅黄色油)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-异丙基噻唑
按照通用程序D，使用4-异丙基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(0.57g，2.3mmol)和中间体1(0.5g，2.3mmol)合成标题化合物。通过MD Autoprep(方法C)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(浅黄色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),5.98(m,2H),3.41-3.11(m,5H),2.74-2.72(m,1H),2.46-2.38(m,4H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)360.0(M+H),Rt.2.71min,94.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.69min,98.8％(Max)。
实施例13：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- (三氟甲基)噻唑
Figure GDA0003956990830000451
步骤1：4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，2g，13.75mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.7mL，12.24mmol)和1-溴-3,3,3-三氟丙酮(3.2g，16.5mmol)，并在90℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，然后照原样用于下一步骤。收率：75％(1.0g，白色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),3.42(m,8H),1.40(s,9H)。LCMS:(方法A)338.0(M+H),Rt.5.37min,99.0％(Max)。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑盐酸盐
向搅拌的4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.93mmol)的无水二噁烷溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，15mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，将所得到的粗产物在乙醚中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：99％(700mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(br.s,2H),7.66(s,1H),3.68-3.64(m,4H),3.21(m,4H)。LCMS:(方法A)238.0(M+H),Rt.2.33min,99.7％(Max)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑
向搅拌的2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑盐酸盐(0.26g，1.07mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入中间体1(0.19g，1.07mmol)和三乙胺(0.272g，2.69mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(10mL)稀释粗产物，用盐水(10mL)洗涤有机层。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.96(s,1H),6.88(s,1H),6.76-7.75(m,2H),5.91(s,2H),3.55-3.45(m,4H),3.38(q,J＝6.4Hz,1H),2.62-2.49(m,4H),2.56-2.51(m,4H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)386.0(M+H),Rt.3.55min,97.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.54min,98.7％(Max)。
实施例14：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(5-甲基吡啶-2- 基)哌嗪
Figure GDA0003956990830000461
根据通用程序D，使用中间体2和2-氟-5-甲基吡啶合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),7.36-7.33(m,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(m,2H),3.37-3.35(m,5H),2.47-2.44(m,2H),2.38-2.36(m,2H),2.12(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)326.2(M+H),Rt.1.96min,97.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.96min,98.1％(Max)。
实施例15：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-4-甲基噻唑或(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)- 4-甲基噻唑
Figure GDA0003956990830000462
通过手性制备型HPLC(方法PE)分离实施例A的两个对映体。第一洗脱化合物具有Rt.5.76min(方法C)(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.99-5.98(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.32-3.29(m,4H),2.47-2.44(m,2H),2.41-2.37(m,2H),2.11(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H),Rt.2.06min,96.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt 2.05min,99.5％(Max),99.4％(254nm)。HPLC手性纯度:(方法C)Rt.5.76min,100％(Max)。实施例15是第二洗脱化合物，具有Rt.7.44min(方法C)(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.99(s,2H),3.42-3.37(m,1H),3.32-3.30(m,4H),2.47-2.44(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.11(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H),Rt.2.04min,99.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.05min,99.2％(Max)。HPLC手性纯度:(方法C)Rt.7.44min,99.83％(Max)。
实施例16：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- (叔丁基)噻唑
Figure GDA0003956990830000471
步骤1：4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，1.3g，5.3mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入TEA(1mL，7mmol)和1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.94mL，6.8mmol)，并在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到的粗产物不经进一步纯化照原样用于下一步骤。收率：88％(1.5g，黑色液体)。LCMS:(方法A)326.2(M+H),Rt.3.75min,60.4％(Max)。
步骤2：4-(叔丁基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
向搅拌的4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.61mmol)的无水二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，将所得到的粗产物在乙醚(100mL)中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：63％(1.02g，黑色固体)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-(叔丁基)噻唑
按照通用程序D，使用4-(叔丁基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(0.732g，2.8mmol)和中间体1(0.28g，2.8mmol)合成标题化合物，通过快速色谱法纯化粗产物(浅黄色油)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.99(m,2H),3.40(m,1H),3.37-3.30(m,4H),2.49-2.46(m,2H),2.43-2.40(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(s,9H)。LCMS:(方法A)374.0(M+H),Rt.3.40min,98.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.39min,99.7％(Max)。
实施例17：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0003956990830000481
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，3.0g，12mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入TEA(2.6mL，16mmol)和丙酮酸3-溴乙酯(2.1mL，16mmol)，并将混合物在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到的粗产物照原样用于下一步骤。收率：95％(4g，黑色固体)。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯盐酸盐
在室温下，向搅拌的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(4.0g，11.73mmol)的无水二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，10mL)，并搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，将所得到的粗产物在乙醚(25mL)中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：90％(3.2g，黑色固体)。LCMS:(方法A)242.0(M+H),Rt.1.88min,90.7％(Max)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
按照通用程序D，使用2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯盐酸盐和中间体1合成标题化合物，粗产物通过快速色谱，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化(黄色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),4.21-4.20(m,2H),3.38-3.32(m,5H),2.49-2.40(m,4H),1.26-1.23(m,6H)。LCMS:(方法A)390.0(M+H),Rt.2.99min,97.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.95min,98.9％(Max)。
实施例18：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-甲酸
Figure GDA0003956990830000491
在室温下，向搅拌的实施例17(0.2g)的无水THF(10mL)溶液中缓慢加入5％NaOH水溶液(5mL)，并将混合物在相同温度下搅拌16小时。然后将其在真空下浓缩，用2NHCl中和至pH＝6并用DCM(20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)、水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),6.90(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H)。6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.00-5.99(m,2H),3.35-3.36(m,5H),2.51-2.49(m,2H),2.44-2.40(m,2H),1.29-1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.2.29min,95.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.30min,95.9％(Max)。
实施例19：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- 乙基噻唑
Figure GDA0003956990830000501
步骤1：4-(4-乙基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，2.0g，8.16mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入TEA(1.7mL，10.6mmol)和1-溴丁-2-酮(1.2mL，10mmol)，并在80℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将所得产物照原样用于下一步骤。收率：86％(2.1g，浅黄色固体)。LCMS:(方法A)298.0(M+H),Rt.2.94min,93.1％(Max)。
步骤2：4-乙基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
向搅拌的4-(4-乙基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，6.3mmol)的无水二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，将粗产物在乙醚(15mL)中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：53％(0.8g，黑色固体)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-乙基噻唑
按照通用程序D，使用4-乙基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(1.1g，4.7mmol)和中间体1(0.9g，4.7mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(浅黄色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.98(m,2H),3.40-3.37(m,1H),3.37-3.30(m,4H),2.51-2.38(m,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:(方法A)346.0(M+H),Rt.2.31min,98.0％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.34min,99.4％(Max)。
实施例20：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(6-氯吡啶-3- 基)哌嗪
Figure GDA0003956990830000511
按照通用程序D，使用中间体1和1-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),6.88-6.74(m,4H),5.98(m,2H),3.42(q,J＝6.4Hz,1H),2.46-2.43(m,2H),2.37-2.34(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)346.0(M+H),Rt.3.27min,98.7％(Max)。HPLC:(方法A)Rt 3.25min,99.2％(Max)。
实施例21：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(6-甲基吡啶-2- 基)哌嗪
Figure GDA0003956990830000512
在室温下，向搅拌的中间体2(0.12g，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入2-氟-6-甲基吡啶(0.11g，0.99mmol)和DIPEA(0.26g，2.4mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。通过快速色谱法，然后通过制备型HPLC(方法PA)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(棕色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.40-7.36(m,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),5.98(s,2H),3.410-3.415(m,5H),2.38-2.37(m,4H),2.28-2.30(m,3H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)326.2(M+H),Rt.1.89min,94.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt1.91min,96.6％(Max)。
实施例22：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧 啶-4-胺
Figure GDA0003956990830000521
按照程序D，使用中间体2(0.228g，0.85mmol)和4-氨基-2-氯嘧啶(0.1g，0.77mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物(白色固体)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,2H),5.98(m,2H),5.69(d,J＝5.6Hz,1H),3.6-3.58(m,4H),3.33-3.32(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.31-2.27(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)328.0(M+H),Rt.1.85min,97.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.84min,97.1％(Max)。
实施例23：N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000522
步骤1：N-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰胺
在0℃下，向搅拌的4-氨基-2-氯嘧啶(0.6g，4.65mmol)的DCM(5mL)溶液中加入吡啶(1.8mL)和乙酸酐(0.71g，6.9mmol)，并在75℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得到的粗产物溶于EtOAc(15mL)中。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在真空下浓缩后，将粗产物照原样用于下一步骤。收率：56.9％(0.45g，浅棕色固体)。LCMS:(方法A)172.0(M+H),Rt.1.58min,80.2％(Max)。
步骤2：N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺
按照程序D并使用中间体2(0.25g，0.93mmol)和N-(2-氯嘧啶-4-基)乙酰胺(0.19g，1.12mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝1.6,8Hz,1H),5.98(m,2H),3.68-3.66(m,4H),3.37-3.36(m,1H),2.42-2.38(m,2H),2.35-2.31(m,2H),2.07(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.0(M+H),Rt.2.26min,97.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.21min,98.9％(Max)。
实施例24：4-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-6- 氯嘧啶
Figure GDA0003956990830000531
向搅拌的中间体2(0.2g，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.5mL，3.70mmol)和4,6-二氯嘧啶(0.11g，0.74mmol)，将所得到的混合物在120℃下搅拌2小时。将其在真空下浓缩，将所得到的粗产物溶于DCM中，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题产物(棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(s,1H),6.91(s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.55-3.52(m,4H),3.39-3.37(m,1H),2.43-2.39(m,2H),2.36-2.32(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:(方法A)347.0(M+H),Rt.2.55min,98.7％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.57min,99.7％(Max)。
实施例26：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶或(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶
Figure GDA0003956990830000541
通过手性制备型HPLC(方法PF)分离实施例11的两个对映体。第一洗脱化合物具有Rt.8.50min(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝4.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝4.4Hz,1H),5.97(m,2H),3.68-3.67(m,4H),3.37-3.35(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.35-2.30(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)313.0(M+H),Rt.2.45min,99.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.47min,99.5％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.8.50min,100％(Max)。实施例26是第二洗脱化合物，具有Rt.13.33min(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝4.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝4.4Hz,1H),5.97(m,2H),3.68-3.67(m,4H),3.36-3.33(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.35-2.30(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)313.0(M+H),Rt.2.44min,99.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.47min,99.8％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.13.33min,100％(Max)。
实施例27：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-5-甲酸乙酯
Figure GDA0003956990830000542
步骤1：2-溴噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌的2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(10.0g，46.45mmol，Combiblock)在48％HBr(75mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(4.80g，69.68mmol)的水(50mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下，滴加在48％HBr(75mL)中的溴化铜(I)(6.66g，46.45mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(100％CHCl3)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：50.18％(5.5g，黄色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),4.38(q,J＝7.16Hz,2H),1.40(t,J＝7.12Hz,3H)。LCMS:(方法A)235.9(M+H),Rt.3.85min,98.6％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
在室温下，向搅拌的中间体2(1.5g，6.40mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(1.96g，8.32mmol)和TEA(3.5mL，25.6mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机层用盐水(10mL)、水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83(s,1H),6.89(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H)。6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,2H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),3.50-3.42(m,5H),2.51-2.46(m,2H),2.44-2.33(m,2H),1.30-1.22(m,6H)。LCMS:(方法A)247.2(M+H),Rt.3.17min,78.6％(Max)。
实施例28：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-5-基)甲醇
Figure GDA0003956990830000551
从实施例27开始，按照通用程序A合成标题化合物。通过快速色谱法，然后通过MDAutoprep(方法B)纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.96(s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(m,2H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.40-3.37(m,1H),3.34-3.31(m,4H),2.46-2.42(m,2H),2.41-2.38(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)348.0(M+H),Rt.1.91min,96.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.89min,95.1％(Max)。
实施例29：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-基)甲醇
Figure GDA0003956990830000561
从实施例17(0.5g)开始，按照通用程序A合成标题化合物，通过快速色谱法纯化粗产物(浅黄色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.99(m,2H),5.11-5.09(t,J＝8.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.40-3.34(m,5H)。2.51-2.49(m,2H),2.42-2.32(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)348.0(M+H),Rt.1.98min,94.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.99min,96.0％(Max)。
实施例30：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000562
在0℃下，向搅拌的实施例18(0.3g，0.5mmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入DIPEA(0.6mL，2mmol)和HATU(0.56g，1.48mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。加入甲胺的THF溶液(0.6mL，1.48mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.43-3.38(m,5H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.41-2.39(m,4H),1.27(d,J＝6.4,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.34min,98.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.32min,99.0％(Max)。
实施例32：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 异丙基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000571
按照与实施例30所述的程序相同的程序，用实施例18(0.3g，0.9mmol)和异丙胺(0.09mL，1.08mmol)作为原料合成标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(m,2H),4.04-3.99(m,1H),3.43-3.34(m,5H),2.50-2.42(m,4H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.07(m,6H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H),Rt.2.90min,95.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.91min,96.5％(Max)。
实施例33：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 环己基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000572
按照与实施例30所述的程序相同的程序，使用实施例18(0.3g，0.9mmol)和环己胺(0.12mL，1.08mmol)作为原料合成标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(s,2H),3.68-3.67(m,1H),3.42(br.s,4H),2.50-2.42(m,4H),1.74-1.70(m,4H),1.59-1.56(m,1H),1.36-1.23(m,8H),1.13-1.09(m,1H)。LCMS:(方法A)443.0(M+H),Rt.3.57min,97.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.62min,99.3％(Max)。
实施例34：(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶或(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶
Figure GDA0003956990830000581
按照程序D，使用中间体3(2.2g，11mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(1.8g，11mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法，然后通过制备型手性HPLC(方法PF)纯化粗产物以分离两个对映异构体。第一洗脱化合物具有Rt.7.90min(方法D)(灰白色固体)。1H NMR 400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝4.4Hz,2H),6.78-6.75(m,3H),6.59(t,J＝9.6Hz,1H),4.21-4.20(m,4H),3.68-3.67(m,4H),3.36-3.26(m,1H),2.49-2.39(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)327.2(M+H),Rt.2.51min,98.7％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.54min,99.3％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.7.90min,100.0％(Max)。实施例34对应于第二洗脱化合物，具有Rt.13.92min(方法D)(灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝4.4Hz,2H),6.80-6.75(m,3H),6.59(t,J＝9.6Hz,1H),4.21-4.20(m,4H),3.69-3.66(m,4H),3.33-3.32(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.36-2.31(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)327.0(M+H),Rt.2.51min,99.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.49min,99.2％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.13.92min,99.88％(Max)。
实施例35：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000582
按照与实施例30所述程序相同的程序，使用实施例18(0.3g，0.9mmol)和氨的THF溶液(4.5mL，9mmol，2M的THF溶液)作为起始原料合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗混合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.39(br s,2H),7.37(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),5.99(br s,2H),3.41-3.34(m,5H),2.50-2.43(m,4H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)361.0(M+H),Rt.2.19min,94.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.17min,98.0％(Max)。
实施例36：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-2- 甲基噻唑
Figure GDA0003956990830000591
按照通用程序D，使用2-溴-5-甲基噻唑和中间体2合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(棕色固体)。1H NMR(DMSO-d6):δ6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),5.99(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.29-3.26(m,4H),2.46-2.45(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.23(s,3H),1.28-1.27(m,3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H),Rt.2.13min,96.0％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.11min,97.4％(Max)。
实施例37：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-2- 甲基噻唑
Figure GDA0003956990830000592
将5-溴-2-甲基噻唑(150mg，0.84mmol)、中间体2(200mg，0.84mmol)和TEA(344mg，3.4mmol)在DMF(4mL)中的混合物在130℃下加热过夜。将其在真空下浓缩，并将所得到的粗产物溶于EtOAc(10mL)中，并用水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物(棕色固体)。1H NMR(DMSO-d6):δ6.90(s,1H),6.85-6.78(m,3H),5.95(brs,2H),3.55-3.51(m,1H),3.12-3.11(m,4H),2.80-2.65(m,4H),2.54(s,3H),1.44(d,J＝5.6Hz,3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H),Rt.5.71min,97.35％(Max)。HPLC:(方法B)Rt.5.64min,96.8％(Max)。
实施例38：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-2- 氯嘧啶
Figure GDA0003956990830000601
按照通用程序D，使用中间体2和2,5-二氯嘧啶合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(m,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.68-3.65(m,4H),3.38-3.369(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.36-2.32(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)347.0(M+H),Rt.3.24min,98.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.22min,99.6％(Max)。
实施例39：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- 甲氧基嘧啶
Figure GDA0003956990830000602
按照通用程序D，使用中间体2和2-氯-5-甲氧基嘧啶合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.88-0(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(d,J＝5.6Hz,1H),5.98(br s,2H),3.79(s,3H),3.72-3.66(m,4H),3.37-3.39(m,1H),2.43-2.39(m,2H),2.34-2.30(m,2H),1.28-1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)343.0(M+H),Rt.2.27min,99.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.27min,99.4％(Max)。
实施例40：4-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-2- 氯嘧啶
Figure GDA0003956990830000611
按照通用程序D，使用中间体2和2,4-二氯嘧啶合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(黄色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),5.99(m,2H),3.59(br.s,4H),3.39(q,J＝6.4Hz,1H),2.45-2.42(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.29-1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)347.0(M+H),Rt.2.59min,96.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.51min,98.2％(Max)。
实施例41：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1, 3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830000612
按照通用程序D，使用中间体2和2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑合成标题化合物。通过重结晶纯化粗产物。收率：81％(2.0g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88-6.87(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.76-6.73(m,1H),6.47(s,2H)5.99(s,2H),3.40-3.34(m,1H),3.19-3.17(m,4H),2.47-2.43(m,2H),2.40-2.36(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)334.0(M+H),Rt.1.84min,96.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.83min,98.2％(Max)。
实施例42：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N, N-二甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000621
按照与实施例30所述程序相同的程序，使用实施例18(0.3g，0.9mmol)和二甲胺(0.9mL，1.8mmol，2M的THF溶液)作为原料合成标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.16(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(br s,2H),3.41-3.34(m,5H),3.30(s,3H),2.90(s,3H),2.43-2.42(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H),Rt.2.41min,95.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.38min,94.3％(Max)。
实施例43：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 异丙基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000622
步骤1：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸
向搅拌的实施例27(0.8g，2.05mmol)的二噁烷(24mL)溶液中缓慢加入NaOH(2M水溶液，3mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在真空下浓缩并用HCl(1.5N)中和至至多pH＝6并用DCM(25mL)萃取。将有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(灰白色固体)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.2.30min,77.6％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-异丙基噻唑-5-甲酰胺
向2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸(0.1g，0.277mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入HATU(0.16g，0.41mmol)，将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下加入异丙胺(0.02g，0.36mmol)和DIPEA(0.14mL，0.83mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过MD Autoprep(方法B)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(br s,2H),3.98-3.96(m,1H),3.42-3.41(m,5H),2.42-2.38(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS:(方法A)403(M+H),Rt.2.72min,97.81％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.70min,98.62％(Max)。
实施例44：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)- 1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺：
Figure GDA0003956990830000631
在0℃下，向搅拌的实施例41(0.06g，0.7mmol)、二异丙基乙胺(0.4mL，0.32mmol)的无水DCM(4.0mL)溶液中加入乙酸酐(0.96mL，1.05mmol)，得到的混合物在室温下搅拌5小时。通过TLC监测反应的完成。浓缩反应混合物，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(m,1H),δ6.89(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.77-6.75(m,1H),5.99(m,2H),3.41-3.40(m,5H),2.51-2.50(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.10(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.512min,96.77％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.262min,98.69％(Max)。
实施例45：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 丙基嘧啶-4-胺
Figure GDA0003956990830000632
步骤1：2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺
向搅拌的2,4-二氯嘧啶(0.2g，1.34mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入TEA(0.54g，5.36mmol)和丙胺(0.088g，1.34mmol)，得到的混合物在室温下搅拌10小时。将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。收率：70％(0.18g,无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92-7.85(m,2H),6.49-6.41(m,1H),3.21(t,J＝6.4Hz 2H),1.56-1.47(m,2H),0.91-0.87(t,J＝7.36Hz,3H)。LCMS:(方法A)172.0(M+H),Rt.2.07min,99.5％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-丙基嘧啶-4-胺
在0℃下，向搅拌的中间体2(0.2g，0.9mmol)的无水DMF(4.0mL)溶液中加入2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(0.18g，1.04mmol)和TEA(0.5mL，3.2mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。然后浓缩，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(s,1H),6.89-6.75(m,3H),6.12-5.95(m,3H),5.83(br.s,1H),3.62(m,4H),3.20(s,3H),2.51-2.49(m,4H),1.50(qm,2H),1.28-1.24(m,3H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.0(M+H),Rt.2.604min,97.37％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.54min,99.78％(Max)。
实施例46：4-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧 啶-2-胺
Figure GDA0003956990830000641
按照通用程序D，使用中间体2和2-氨基-4-氯嘧啶合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.72(d,1H,J＝6.0Hz),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.98-5.95(m,5H),3.46-3.45(m,4H),3.37-3.35(m,1H),2.40-2.37(m,2H),2.33-2.29(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)328.0(M+H),Rt.1.86min,97.06％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.81min,97.5％(Max)。
实施例47：2-(4-(1-(苯并[d](1,3)间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N, N-二甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000651
向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸(实施例43，步骤1，0.155g，0.4mmol)和HATU(0.206g，1.2mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL，0.8mmol)，将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下加入二甲胺的THF溶液(0.5mL，8.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将所得到的粗混合物用EtOAc稀释，用水、10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep(方法B)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),6.87(s,1H),6.77-6.76(m,2H),5.96(s,2H),3.52-3.51(m,4H),3.37-3.36(m,1H),3.17(s,6H),2.57-2.52(m,4H),2.26(s,3H)。LCMS:(方法B)389(M+H),Rt.5.049min,98.02％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.42min,98.49％(Max)。
实施例48：2-(4-(1-(苯并[d](1,3)间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000652
向2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸(实施例43，步骤1,0.15g，0.4mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.206g，1.2mmol)，并在室温下搅拌20分钟。然后在0℃下加入氨的THF(5mL)溶液和DIPEA(0.14mL，0.83mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。将其在减压下浓缩。将EtOAc加入到得到的混合物中，用水、10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep(方法C)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(s,1H),7.67(br s,1H),7.11(br s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(br s,2H),3.41-3.40(m,5H),2.50-2.39(m,4H),1.28(d,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)361.0(M+H),Rt.2.01min,99.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.03min,98.5％(Max)。
实施例49：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000661
步骤1：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯
按照通用程序D，使用2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯盐酸盐(实施例17，步骤2，5.0g，20.4mmol)和中间体3(4.97g，24mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物。收率：54％(4.5g，黑色油)。
步骤2：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸
向搅拌的2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(4.5)g，11.1mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入10％NaOH(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其在真空下浓缩，用HCl(2N水溶液)中和至pH＝6并用DCM(25mL)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),6.94-6.76(m,3H),4.26(s,4H),3.65-3.49(m,5H),2.59-3.54(m,4H),2.49-2.45(m,4H),1.26(d,J＝4.8Hz,3H),LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.36min,79.7％(Max)。
步骤3：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酰胺
根据与实施例30所述程序相同的程序，使用2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸和NH3的THF溶液合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.39(br s,2H),7.35(s,1H),6.80-6.76(m,3H),4.21(s,4H),3.38-3.38(m,5H),2.49-2.45(m,4H),1.27-1.23(m,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.21min,96.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.28min,96.6％(Max)。
实施例50：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000671
根据与实施例30所述程序相同的程序，使用2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-甲酸和MeNH2的THF溶液合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物(黄色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(q,J＝4.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.76-6.39(m,3H),4.21(s,4H),3.38-3.32(m,5H),2.75-2.71(m,3H),2.49-2.48(m,4H),1.26-1.25(m,3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H),Rt.2.38min,95.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.46min,97.7％(Max)。
实施例51：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酸乙酯
Figure GDA0003956990830000672
步骤1：4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的1-boc-哌嗪(6.0g，31.5mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三乙胺(7mL，46.00mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(6.3g，37.00mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌8小时。减压浓缩反应混合物。加入水(50mL)，用DCM(150mL)萃取所需产物。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(10％EtOAc的石油醚溶液)纯化粗产物，得到标题化合物。收率：76％(7g，白色)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,2H),3.68-3.67(m,4H),3.39-3,37(m,4H),1.40(s,9H)。LCMS:(方法A)289.0(M+H),Rt.5.19min,99.05％(Max)。
步骤2：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸
在-75℃下，向搅拌的4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，14.5mmol)的无水THF(50mL)溶液中滴加n-BuLi(13.5mL，21.7mmol，1.6M的THF溶液)，并在相同温度下搅拌2小时。使干燥的CO2气体通过反应混合物1小时。将反应在相同温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。将其冷却至0℃并使用10％氯化铵溶液淬灭。用DCM(150mL)萃取产物。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，分离出标题化合物，并不经进一步纯化就用于下一步。收率：55％(2.5g，浅黄色油)。LCMS:(方法A)308.0(M+H),Rt.3.61min,55.64％(Max)。
步骤3：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(2.0g，6.0mmol)的EtOH(250mL)溶液中缓慢加入SOCl2(1.7mL，16.23mmol)，并将混合物在90℃下搅拌15小时。减压浓缩，得到标题化合物(灰白色固体)。LCMS:(方法A)236(M+H),Rt.2.14,49.8％(Max)。
步骤4：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在室温下，向搅拌的2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.5g，9.0mmol)，二异丙基乙胺(5.9mL，27.0mmol)的无水乙腈(50mL)溶液中加入中间体1(2.08g，11.0mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并通过快速色谱法(50％EtOAC的石油醚溶液)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,2H),6.90(s,1H),6.85-6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.05(d,J＝2.8Hz,1H),5,91(d,J＝2.8Hz,1H),4,28-4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.82-3.81(m,4H),3.49(q,J＝6.8Hz,1H),2.55-2.44(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.29-1.24(m,6H)。LCMS:(方法A)385(M+H),Rt.3.23min,94.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.23min,99.14％(Max)。
实施例52：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧 啶-5-基)甲醇：
Figure GDA0003956990830000691
按照通用程序A，由实施例51合成标题化合物。通过快速色谱法(30％EtOAc的石油醚溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(m,2H),5.05(t,J＝5.2Hz,1H),4.30(d,J＝5.2Hz,2H),3.67(s,4H),3.36-3.34(m,1H),2.43-3.32(m,4H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)343.0(M+H),Rt.2.16min,95.05％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.11min,97.35％(Max)。
实例53：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶：
Figure GDA0003956990830000692
在室温下，向2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.8g，4.8mmol)，二异丙基乙胺(3.0mL，5.7mmol)的ACN(20mL)溶液中加入中间体5(1.04g，5.7mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。将其用水(5mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31(d,J＝4.8Hz,2H),7.16(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(t,J＝4.8Hz,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.67(m,4H),3.34(t,J＝6.8Hz,1H),3.14(m,2H),2.42-2.38(m,2H),2.35-2.31(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)311.2(M+H),Rt.2.511min,98.68％(Max)。
HPLC:(方法A)Rt.2.52min,99.82％(Max)。
实施例54：N-(4-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000701
在室温下，向搅拌的实施例46(0.35g，1.0mmol)的无水DCM(3.5mL)溶液中加入吡啶(0.2mL，2.1mmol)、乙酸酐(0.12mL，1.3mmol)和DMAP(0.006g，0.5mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌5小时，并在50℃下搅拌过夜。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，用HCl(1.5N)、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过MD Autoprep(方法C)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.99(s,1H),6.88(s,1H),6.77(s,2H),6.54(br.s,1H),5.93(s,2H),3.71(s,4H),3.40(q,J＝6.8Hz,1H),2.61-2.57(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.24(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.1.88min,95.01％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.83min,98.7％(Max)。
实施例55：1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(5-硝基吡啶-2- 基)哌嗪：
Figure GDA0003956990830000702
在室温下，向搅拌的中间体2(0.2g，2.1mmol)、Et3N(1.2mL，8.5mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入2-氯-5-硝基吡啶(0.44g，2.8mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌20小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(25mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.91-6.89(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(br s,2H),3.73(s,4H),3.40(q,J＝6.4Hz,1H),2.41-2.38(m,4H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)357.0(M+H),Rt.2.98min,96.03％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.03min,95.35％(Max)。
实施例56：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺或(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌 嗪-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000711
通过手性制备型HPLC(方法PG)分离实施例30的两个对映异构体。第一洗脱化合物具有Rt.15.74min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(q,J＝4.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99(s,2H),3.50-3.42(m,5H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.50-2.49(m,4H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)375(M+H),Rt.2.35min,98.15％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.38min,97.08％(Max),96.58％(254nm)。手性HPLC:(方法E)Rt.15.74min,100.00％。实施例56对应于第二洗脱化合物，具有Rt.28.85min(白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(q,J＝4.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99(s,2H),3.50-3.41(m,5H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.50-2.43(m,4H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.34min,99.94％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.37min,99.77％(Max)。手性HPLC:(方法E)Rt.28.85min,100.00％。
实施例57：(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺或(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌 嗪-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000721
通过手性制备型HPLC(方法PG)分离实施例50的两个对映异构体。第一洗脱化合物具有Rt.16.29min(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(q,J＝4.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.81-6.74(m,3H),4.22(s,4H),3.42-3.39(m,5H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.48-2.41(m,4H),1.27(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)。389.0(M+H),Rt.2.40min,99.14％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.36min,99.63％(Max)。手性HPLC:(方法E)Rt,16.29min,100％(max)。实施例57对应于第二洗脱化合物，具有Rt.33.49min(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(d,J＝4.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.81-6.74(m,3H),4.21(s,4H),3.42-3.37(m,5H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.46-2.41(m,4H),1.26(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)。389.0(M+H),Rt.2.34min,98.58％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.37min,99.28％(Max)。手性HPLC:(方法E)Rt.33.49min,99.66％(max)。
实施例58：6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)吡 啶-3-胺
Figure GDA0003956990830000722
在室温下，向搅拌的实施例55(0.20g，5.6mmol)的甲醇(4.0mL)溶液中加入Pd/C(0.02g，10％w/w)，并将混合物在室温下在氢气氛(5Kg/cm2)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过MDAutoprep(方法C)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(深色油状物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝2.8Hz,1H,),6.90-6.88(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H,),5.98(m,2H),4.55(s,2H),3.33(br m,1H),3.18(s,4H),2.38-2.36(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)327.2(M+H),Rt.1.85min,98.76％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.81min,99.66％(Max)。
实施例59和实施例60：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基) 哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺和(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基) 乙基)哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000731
步骤1：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂
向搅拌的实施例27(1.8g，3.86mmol)的THF(14mL)、MeOH(4mL)和H2O(2mL)溶液中加入LiOH·H2O(395mg，9.65mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物真空浓缩。将所得到的粗产物悬浮在甲苯中，并再次蒸发溶剂。将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。收率：89％(1.5g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73(s,1H),6.88-6.82(m,2H),6.75-6.73(m,1H),5.97(s,2H),3.67-3.32(m,5H),2.87-2.59(m,4H),1.32-1.15(m,3H)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.2.26min,88.6％(Max)。
步骤2：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺和(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺
在0℃下，向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂(500mg，1.33mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(0.7mL，3.99mmol)、乙胺(2M的THF溶液，1mL，2.00mmol)和HATU(607mg，1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用DCM稀释。将其用水、盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过快速色谱法纯化粗产物。通过手性制备型HPLC分离两个对映体(方法PF)。实施例59对应于第一洗脱化合物，具有Rt.17.99min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝6.4Hz,1H),5.99(s,2H),3.21-3.17(m,2H),2.48-2.39(m,4H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.2.47min,97.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rg.2.43min,99.9％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.17.99min,100.00％。实施例60对应于第二洗脱化合物，具有Rt.19.92min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝6.8Hz,1H),5.99(s,2H),3.21-3.17(m,2H),2.48-2.33(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H),Rt.2.46min,99.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.43min,99.9％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.19.92min,100.00％。
实施例61：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基噻唑-5-甲酰胺或(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙 基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000741
通过手性制备型HPLC(方法PF)分离实施例47的两个对映体。第一洗脱化合物具有Rt.14.07min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),6.90(s,1H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),5.99(s,2H),3.44-3.42(m,5H),3.07(br m,6H),2.47-2.39(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H),Rt.2.39min,99.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.37min,99.6％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.14.07min,100.00％。实施例61对应于第二洗脱化合物，具有Rt.16.06min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),6.90(s,1H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),5.99(s,2H),3.44-3.42(m,5H),3.07(br m,6H),2.50-2.39(m,4H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.2.44min,95.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.37min,99.9％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.16.06min,99.7％。
实施例62：(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺或(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌 嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000751
步骤1：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌的中间体4(3.4g，11.94mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(实施例27，步骤1,2.8g，11.94mmol)和TEA(5.0mL，35.82)mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物。收率：64％(3.1g，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(s,1H),6.79-6.74(m,3H),4.19-4.14(m,7H),3.48-3.32(m,4H),2.42-2.36(m,4H),1.26-1.19(m,6H)。LCMS:(方法A)404.0(M+H),Rt.3.19min,96.5％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂
根据实施例60，步骤1描述的方案，使用2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯作为原料合成标题化合物。所得产物未经进一步纯化就用于下一步骤。收率：86％(2.5g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.16(s,1H),6.79-6.72(m,3H),4.20(s,4H),3.34-3.29(m,5H),2.44-2.28(m,4H),1.24(d,J＝8.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.34min,97.4％(Max)。
步骤3：(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺或(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-乙基噻唑-5-甲酰胺
根据实施例60，步骤2描述的方案，使用2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂作为原料合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗混合物，然后通过手性制备型HPLC(方法PE)纯化以分离两个对映体。浓缩第一级分，得到实施例62(Rt.19.00min)(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(t,J＝5.2Hz,1H),7.74(s,1H),6.81-6.74(m,3H),4.22(s,4H),3.42-3.35(m,5H),3.22-3.16(m,2H),2.50-2.33(m,4H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H),Rt.2.50min,98.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.47min,98.2％(Max)。手性HPLC:(方法A)Rt.19.00min,100％。第二对映体具有Rt.29.37min(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.74(s,1H),6.81-6.74(m,3H),4.22(s,4H),3.42-3.37(m,5H),3.22-3.17(m,2H),2.50-2.41(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)403.2(M+H),Rt.2.51min,99.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.47min,98.9％(Max)。手性HPLC:(方法A)Rt.29.37min,100％.
实施例63和实施例64：(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基) 哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-5-甲酰胺和(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英- 6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000761
根据对实施例59和实施例60，步骤2描述的方案，使用2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂(实施例62，步骤2)和二甲胺作为原料合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗混合物。通过手性制备型HPLC(方法PF)分离两个对映体。第一级分对应于实施例63(Rt.17.78min)(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),6.81-6.75(m,3H),4.22(s,4H),3.44-3.38(m,5H),3.06(br.s,6H),2.47-2.39(m,4H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H),Rt.2.42min,99.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.41min,99.6％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.17.78min,100.00％。第二级分对应于实施例64(Rt.21.09min)(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),6.81-6.77(m,3H),4.22(s,4H),3.44-3.38(m,5H),3.12-2.99(m,6H),2.46-2.39(m,4H),1.27(d,J＝6.40Hz,3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H),Rt.2.43min,99.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.40min,99.8％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.21.09min,97.38％.
实施例65和实施例66：(R)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基) 哌嗪-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺和(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基) 乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000771
根据实施例59和实施例60所述的程序，使用甲胺(2M，在THF中)作为试剂合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗混合物，然后通过手性制备型HPLC(方法PF)纯化以分离对映体。浓缩第一级分，得到实施例65(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝4.4Hz,1H),7.72(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(br s,2H),3.43-3.42(m,5H),2.69(d,J＝4.4Hz,3H),2.47-2.33(m,4H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.23min,99.0％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.19min,99.6％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.15.48min,98.91％.
浓缩第二级分，得到实施例66(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(q,J＝4.8Hz,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(br s,2H),3.43-3.41(m,5H),2.69(d,J＝4.8Hz,3H),2.48-2.39(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.23min,97.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.19min,96.9％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.18.44min,100.00％
实施例67：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-5-基)(吗啉代)甲酮
Figure GDA0003956990830000781
根据实施例59和实施例60所述的程序，使用吗啉作为试剂合成标题化合物。在该实施例中，两个对映体均未分离(浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(s,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.99(s,2H),3.61(br m,8H),3.45-3.42(m,5H),2.47-2.40(m,4H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)431.0(M+H),Rt.2.41min,98.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.38min,97.1％(Max)。
实施例68和实施例69：(R)-N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙 基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺和(S)-N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂 环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000782
在0℃下，向搅拌的实施例41(0.6g，1.8mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入乙酸酐(0.22mL，2.3mmol)和DIPEA(0.615mL，3.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其在真空下浓缩，通过重结晶纯化粗产物，然后通过SFC分离对映体。第一级分收集为实施例68(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(br s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(m,2H),3.42-3.34(m,5H),2.51-2.50(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.27min,97.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.29min,98.2％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.24.02min,99.3％(Max)。第二级分收集为实施例69(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(br s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99(m,2H),3.41-3.34(m,5H),2.55-2.47(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.28min,95.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.29min,97.1％(Max)。HPLC手性纯度:(方法D)Rt.26.57min,97.5％(Max)。
或者，可以根据以下方案合成实施例69：
实施例69：(S)-N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000791
在0℃下，向搅拌的实施例132(102.0g，305.9mmol)的THF(500mL)溶液中加入吡啶(120.8g，1529.9mmol)和乙酸酐(33.9g，333.0mmol)，将所得到的混合物在室温下搅拌1.0小时。通过TLC确认反应完成。将反应混合物在50℃下真空蒸发。加入水(200mL)并将所得悬浮液在室温下搅拌15分钟并过滤。将滤饼用水(2×100mL)、己烷(2×200mL)和Et2O(2×200mL)洗涤。将粗产物在Et2O(500mL)中加热，冷却至室温并过滤。将滤饼用Et2O(100mL)洗涤并在40℃下真空干燥，得到标题化合物。收率：67％(76.0g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.98-5.97(m,2H),3.38(q,J＝6.7Hz,1H),3.34-3.31(m,4H),2.49-2.40(m,4H),2.01(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ168.2,167.7,150.6,147.7,146.5,137.5,121.0,108.2,108.0,101.2,63.7,49.6,49.6,49.3,49.3,22.6,19.7.LCMS:(方法A)376.0(M+H),Rt.2.37min,99.56％(Max),99.35％(254nm)。HPLC:(方法A)Rt.2.20min,99.65％(Max),99.34％(254nm)。手性HPLC:(方法D)Rt.26.87min,100％.光学旋转：[α]28 D-59.78,c 1.0(CHCl3)。熔点：220.8-221.8℃
本发明还涉及式69化合物，其化学纯度高于98％，优选高于99％，甚至更优选高于99.5％和/或对映体过量高于98％，优选高于99％，甚至更优选高于99.5％。此化合物的物理数据列于本申请的图7、8、9和10中。
实施例70：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧 啶-5-胺
Figure GDA0003956990830000801
步骤1：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶
在室温下，向搅拌的中间体2(1g，4.2mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入Et3N(2.3mL，16.8mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(0.74g，4.6mmol)，并将所得混合物在120℃下搅拌20小时。将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,2H),6.92(s,1H),6.85-6.83(m,1H),6.77(s,1H),5.98(m,2H),3.89(s,4H),3.50(s,1H),2.45-2.44(m,4H),1.30(br s,3H)。LCMS:(方法A)358.0(M+H),Rt.3.00min,94.23％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺
在室温下，向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶(0.70g，1.9mmol)的甲醇(14mL)溶液中加入Pd/C(0.07g，10％w/w)，并将所得混合物在室温下在氢气氛(5kg/cm2)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(s,2H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(s,2H),5.98(m,2H),3.48-3.45(m,4H),2.43-2.42(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)328.2(M+H),Rt.1.91min,96.83％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.88min,95.85％(Max)。
实施例71：(R)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺或(S)-2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b] [1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000811
按照实施例62描述的程序，用N,N,N三甲基乙二胺作为试剂合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，然后使用(方法PF)通过手性制备型HPLC分离两个对映体。第一洗脱化合物具有Rt.14.56min(浅棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),6.80-6.73(m,3H),4.21(s,4H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.50-3.38(m,5H),3.16-3.11(m,3H),2.56-2.50(m,1H),2.49-2.38(m,5H),2.32-2.10(m,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)460.2(M+H),Rt.2.12min,95.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.02min,96.9％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.14.56min,97.43％。第二洗脱化合物对应于实施例71(Rt.16.81min)(浅棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(s,1H),6.80-6.73(m,3H),4.21(s,4H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),3.48-3.36(m,5H),3.09(br.s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.49-2.38(m,5H),2.13(s,6H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)460.2(M+H),Rt.2.13min,95.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.03min,97.5％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.16.81min,98.36％.
实施例72：N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000821
在室温下，向搅拌的实施例70(180mg，0.54mmol)的无水吡啶(1.35mL)溶液中加入乙酸酐(0.06mL，0.65mmol)，将所得到的混合物在50℃下搅拌过夜。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，用HCl(1.5N)、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.46(d,J＝0.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H,),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(m,2H),3.64-3.62(m,4H),3.36-3.34(m,1H),2.45-2.32(m,4H),2.00(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.2.30min,94.42％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.22min,95.29％(Max)。
实施例73：(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-5-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003956990830000822
步骤1：1-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羰基)哌啶--4-酮
按照与实施例62所述程序相同的程序，用哌啶-4-酮盐酸盐一水合物作为原料合成标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(s,1H),6.81-6.77(m,3H),4.22(s,4H),3.89(t,J＝6.1Hz,4H),3.71(t,J＝6.1Hz,1H),3.60(t,J＝4.2Hz,4H),2.34-2.33(m,8H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:(方法A)457.0(M+H),Rt.2.42min,90.5％(Max)。
第2步：(2-(4-(1,2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基]乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
在0℃下，向搅拌的1-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羰基)哌啶-4-酮(480mg，1.0mmol)的无水MeOH(100mL)溶液中缓慢加入NaBH4(59mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将其在真空下浓缩，将所得到的粗产物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。收率：69％(325mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(s,1H),6.80-6.73(m,3H),4.78(br.s,1H),4.21(s,4H),3.92-3.88(m,2H),3.72(br s,1H),3.42-3.35(m,4H),3.33-3.25(m,2H),2.46-2.38(m,4H),1.75-1.74(m,2H),1.34-1.31(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)459.0(M+H),Rt.2.32min,95.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.33min,97.7％(Max)。
实施例74和实施例75：(R)-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙 基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮和(S)-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b] [1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure GDA0003956990830000831
根据与实施例62所述的程序相同的程序，使用N-甲基哌嗪作为起始原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化粗混合物，然后使用(方法PF)通过手性制备型HPLC纯化以分离两个对映体。浓缩第一洗脱级分，得到实施例74(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(s,1H),6.81-6.77(m,3H),4.22(s,4H),3.60(br.s,4H),3.43-3.38(m,5H),2.45-2.33(m,8H),2.19(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)458.2(M+H),Rt.2.02min,99.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.01min,99.7％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.14.95min,98.36％。浓缩第二洗脱级分，得到实施例75(浅棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(s,1H),6.81-6.74(m,3H),4.22(s,4H),3.60-3.59(m,4H),3.43-3.37(m,5H),2.50-2.31(m,8H),2.19(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)458.2(M+H),Rt.2.02min,98.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.01min,99.2％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.17.10min,97.39％.
实施例77和实施例78：(R)-N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙 基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺和(S)-N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5- 基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000841
向实施例72施用手性制备型HPLC(方法PD)。浓缩第一洗脱级分，得到实施例77(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),8.46(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,4H),3.31(s,1H),2.44-2.33(m,4H),2.00(s,3H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.2.33min,99.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.24min,99.7％(Max)。手性HPLC:(方法F)Rt.31.24min,99.05％。将第二洗脱级分浓缩，得到实施例78(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ9.81(s,1H),8.46(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,4H),3.31(s,1H),2.41-2.32(m,4H),2.00(s,3H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.2.31min,99.5％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.25min,99.8％(Max)。手性HPLC:(方法F)Rt.21.26min,100.00％.
实施例79：4-((2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 噻唑-5-基)甲基)吗啉
Figure GDA0003956990830000851
步骤1：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲醇
在0℃下，向搅拌的实施例27(6.0g，16.4mmol)的无水THF(70mL)溶液中缓慢加入Superhydride(三乙基氢化硼锂)(65mL，65.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.93(s,1H),6.87-6.84(d,J＝12.8Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),6.74-6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.96-5.96(d,J＝1.2Hz,2H),5.18-5.16(d,J＝7.8Hz,1H),3.41-3.28(m,3H),2.52-2.37(m,8H),2.25(s,1H)。LCMS:(方法A)348.0(M+H),Rt.1.95min,97.02％(Max)。
步骤2：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-(氯甲基)噻唑
在0℃下，向搅拌的(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲醇(4.0g，11.5)的DCM(50mL)溶液中缓慢加入SOCl2(1.6mL，23.0mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。将其在真空下浓缩。得到的粗产物未经进一步纯化就用于下一步反应。收率：96％(4.8g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.13-6.98(m,2H),6.07(s,2H),4.46(d,J＝12.8Hz,2H),4.04-3.69(m,4H),3.54-3.27(m,1H),3.12-292(m,3H),1.69(d,J＝6.0Hz,3H)。LCMS:(方法A)363(M+H),Rt.2.49min,86.01％(Max)。
步骤3：4-((2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)吗啉
向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-(氯甲基)噻唑(0.8g，2.0mmol)的干燥ACN(20mL)溶液中加入DIPEA(1.8mL，8.0mmol)和吗啉(0.22mL，2.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将其用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.95(s,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(m,2H),3.54-3.53(m,4H),3.48(s,2H),3.39(q,J＝6.8Hz,1H),3.25-3.40(m,4H),2.40-2.33(m,4H),1.28-1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)418.0(M+H),Rt.1.99min,97.82％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.78min,95.19％(Max)。
实施例80：N-((2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 噻唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺：
Figure GDA0003956990830000861
步骤1：1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-N-甲基甲胺：
向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-5-(氯甲基)噻唑(实施例79，步骤3，1.2g，3.1mmol)的无水ACN(20mL)溶液中滴加DIPEA(2.3mL，12.4mmol)和甲胺(5.0mL，9.3mmol，2M的THF溶液)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.1.96min,25.6％(Max)。
步骤2：N-((2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺
向搅拌的1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)-N-甲基甲胺(0.1g，0.27mmol)、DIPEA(0.3mL，0.8mmol)的无水DCM(10mL)溶液中分批加入乙酸酐(0.3mL，0.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),4.40(s,2H),3.39(q,J＝6.0Hz,1H),3.33-3.30(m,4H),2.88(s,3H),2.50-2.37(m,4H),1.97(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H),Rt.2.19min,97.19％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.14min,98.5％(Max)。
实施例81：(R)-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1- 基)噻唑-5-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮或(S)-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英- 6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
Figure GDA0003956990830000871
通过手性制备型HPLC(方法PH)分离实施例73的两个对映体。第一洗脱化合物有Rt.32.84min(浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(s,1H),6.79-6.77(m,3H),4.78(br.s,1H),4.22(s,4H),3.93-3.90(m,2H),3.73-3.72(m,1H),3.42-3.38(m,5H),3.34-3.28(m,2H),2.50-2.39(m,4H),1.78-1.74(m,2H),1.38-1.26(m,5H)。LCMS:(方法A)459.0(M+H),Rt.2.32min,95.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.21min,94.4％(Max)。手性HPLC:(方法B)Rt.32.84min,100％。分离第二洗脱化合物，为实施例81，具有Rt.36.77min(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(s,1H),6.80-6.74(m,3H),4.78(br.s,1H),4.22(s,4H),3.94-3.88(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.43-3.38(m,5H),3.33-3.26(m,2H),2.50-2.39(m,4H),1.78-1.74(m,2H),1.36-1.32(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)459.0(M+H),Rt.2.32min,98.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.23min,99.8％(Max)。手性HPLC:(方法B)Rt.36.77min,94.52％.
实施例84：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻 唑-4-基)甲胺
Figure GDA0003956990830000881
步骤1：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-(氯甲基)噻唑
在0℃下，向搅拌的实施例29(1g，2.88mmol)的无水DCM溶液中滴加亚硫酰氯(0.4mL，8.64mmol，spectrochem)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后浓缩，得到的粗产物未经进一步纯化就使用。收率：定量的(1.2g，粉色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73-7.35(m,1H),7.31-6.95(m,2H),6.05(s,2H),5.74(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.46(s,1H),3.97-3.58(m,4H),3.35-3.07(m,4H),1.21((d,J＝8.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)362.0(M-H),Rt.2.45min,77.9％(Max)。
步骤2：4-(叠氮基甲基)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑
在0℃下，向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-(氯甲基)噻唑(1.2g，3.28mmol)的无水DCM溶液中分批加入叠氮化钠(0.32g，4.9mmol，spectrochem)。将所得混合物在80℃下加热12小时。然后浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，用水(15mL)洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗产物未经进一步纯化就使用。收率：(1.1g，无色液体)。LCMS:(方法A)373.0(M+H),Rt.2.96min,78.9％(Max)。
步骤3：(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)甲胺
向4-(叠氮基甲基)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑(1.1g，2.95mmol)在THF(18mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中分批加入三苯基膦(1.16g，4.4mmol，spectrochem)，并将所得混合物在60℃加热12小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(25mL)中，用水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MDAutoprep(方法B)纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88(t,J＝2.4Hz,2H),6.86-6.83(m,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.70(s,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,1H),3.33-3.28(m,4H),2.42-2.37(m,4H),1.90(s,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)347.0(M+H),Rt.2.59min,98.65％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.86min,98.9％(Max)。
实施例85：N-((2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 噻唑-4-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000891
向实施例84(0.08g，0.23mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中加入吡啶(0.01mL，0.11mmol，spectrochem)和乙酸酐(0.01mL，0.11mmol，spectrochem)，并将所得到的混合物在室温下搅拌12小时。将其浓缩。将粗残余物溶于DCM(15mL)中，用水(5mL)洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep(方法C)纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(s,1H),6.90(s,1H),6.77(s,2H),5.97(s,2H),5.77(s,1H),4.43(d,J＝4.6Hz,2H),3.48(t,J＝3.6Hz,5H),2.56(s,4H),2.00(s,3H),1.41(s,3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.2.02min,94.37％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.94min,92.8％(Max)。
实施例86：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基) 噻唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000901
步骤1：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-2-胺
按照通用程序D，使用中间体2和2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐作为起始原料合成标题化合物。收率：66％(0.85g，黑色固体)。LCMS:(方法A)333.0(M+H),Rt.1.99min,57.8％(Max)。
步骤2：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)乙酰胺
使用5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-2-胺作为起始原料，通过与实施例44所述程序相同的程序合成标题化合物(灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),5.99(s,2H),3.38-3.33(m,1H),3.02-2.92(m,4H),2.50-2.43(m,4H),2.06(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H),Rt.2.49min,97.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.41min,97.5％(Max)。
实施例96：N-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基) 嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000902
向搅拌的中间体10(320mg，1.24mmol)的无水ACN(5mL)溶液中加入DIPEA(3.66mL，20.28mmol)和中间体3(270mg，1.36mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将其真空浓缩，将粗产物溶于EtOAc(30mL)中，用水(10mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),8.44(s,2H),6.76-6.74(m,3H),4.19(s,4H),3.61(s,4H),2.38-2.31(m,4H),1.98(s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)384.2(M+H),Rt.2.27min,99.82％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.26min,98.35％(Max)。
实施例97：N-(5-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)- 1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000911
根据与实施例96相同的程序，使用中间体7和中间体3作为起始原料合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),6.80-6.74(m,3H),4.21(s,4H),3.37-3.33(m,5H),2.43-2.39(m,4H),2.09(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)390.0(M+H),Rt.2.39min,98.62％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.27min,97.05％(Max)。
实施例98：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000912
步骤1：2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向搅拌的4-氯-(2-甲硫基嘧啶)-5-甲酸乙酯(10g，42.9mmol)的THF/水(8:2,100mL)溶液中加入锌粉(14.0g，0.21mmol)，然后加入t-BuOH(2mL)，将所得到的混合物在90℃下加热过夜。通过LCMS监测反应完成。将混合物通过硅藻土过滤并真空蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物(无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.03(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.58(s,3H),1.33(t,J＝7.08Hz,3H)。LCMS:(方法A)199.0(M+H),Rt.3.50min,99.7％(Max)。
步骤2：2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下，向搅拌的2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.8g，14.2mmol)的四氢呋喃溶液中加入3-氯过苯甲酸(7.8g，60.7mmol，spectrochem)，并将所得到的溶液在室温下搅拌3小时。将其浓缩。加入DCM，用水(25mL)和10％碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题产物。收率：50.7％(1.65g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.48(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.48(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),LCMS:(方法A)230.9(M+H),Rt.2.33min,97.48％(Max)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向搅拌的中间体2(1.87g，6.94mmol)的无水乙腈溶液中加入碳酸钾(2.87g，20.8mmol，spectrochem)和2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯，并将所得到的混合物在室温下进行12小时。将其通过硅藻土过滤并浓缩。加入二氯甲烷(25mL)，将溶液用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.74(s,2H),6.85(t,J＝7.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,2H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,4H),3.32(s,1H),2.37-2.42(m,4H),1.28(d,J＝6.6Hz,6H)。LCMS:(方法A)385.2(M+H),Rt.3.22min,98.88％(Max)。
步骤4：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂
在0℃下，向2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.9g，2.34mmol)在MeOH(2mL)、THF(7mL)和水(1mL)混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.24g，5.85mmol，spectrochem)。将所得到的混合物在室温下搅拌12小时。将其浓缩，粗产物未经进一步纯化就使用。收率：90％(0.52g，灰白色固体)。LCMS:(方法A)357.0(M+H),Rt.2.38min,99.21％(Max)。
步骤5：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
向搅拌的2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂(300mg，0.82mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入甲胺(0.09mL，0.988mmol，2M的THF溶液)、DIPEA(0.45mL，2.47mmol)和HATU(471mg，1.29mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。将其在真空下浓缩，将粗产物用DCM(20mL)稀释，用水(15mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,2H),8.29(q,J＝4.4Hz,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.98(m,2H),3.78-3.76(m,4H),3.39(q,J＝6.4Hz,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.45-2.42(m,2H),2.37-2.32(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.2.24min,97.69％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.19min,99.52％(Max)。
实施例99：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N, N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000931
根据与实施例98相同的程序，使用二甲胺(2M的THF溶液)作为试剂合成标题化合物。通过MD Autoprep(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,2H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.98(m,2H),3.77-3.74(m,4H),3.39(q,J＝6.4Hz,1H),2.97(s,6H),2.47-2.42(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)384.0(M+H),Rt.2.51min,99.94％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.35min,99.85％(Max)。
实施例105：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
Figure GDA0003956990830000941
在0℃下，向搅拌的实施例41(310mg，1.2mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.4mL，2.78mmol)和丙酰氯(94mg，1.02mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),6.83(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(m,2H),3.34-3.32(m,5H),2.51-2.37(m,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)390.0(M+H),Rt.2.57min,99.27％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.48min,99.7％(Max)。
实施例106：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酰胺
Figure GDA0003956990830000942
使用丁酰氯作为酰化剂，按照与实施例105的合成所述相同的方案合成标题化合物。通过快速柱色谱法纯化所得到的粗产物，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.98(m,2H),3.39(q,J＝5.6Hz,1H),3.35-3.33(m,4H),2.56-2.40(m,4H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.55(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)404.2(M+H),Rt.2.81min,97.58％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.84min,99.12％(Max)。
实施例107：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异丁酰胺
Figure GDA0003956990830000951
使用异丁酰氯作为酰化剂，按照与实施例105的合成所述相同的方案合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99(m,2H),3.43(q,J＝6.8Hz,1H),3.80-3.33(m,4H),2.72-2.65(m,1H),2.44-2.32(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS:(方法A)404.2(M+H),Rt.2.82min,98.33％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.75min,99.73％(Max)。
实施例108：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure GDA0003956990830000952
使用环丙烷甲酰氯作为酰化剂，根据与实施例105的合成所述相同的方案合成标题化合物。通过快速色谱法纯化粗产物，然后通过MD Autoprep(方法B)纯化，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.99(m,2H),3.39(q,J＝6.4Hz,1H),3.33-3.28(m,4H),2.56-2.39(m,4H),1.88-1.87(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.83(m,4H)。LCMS:(方法A)402.2(M+H),Rt.2.63min,99.66％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.66min,99.76％(Max)。
实施例109：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830000961
向搅拌的2-(4-(1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌嗪-1-基)噻唑-5-甲酸锂(0.7g，18.37mmol，实施例62，步骤2)的无水DMF(7mL)溶液中加入甲胺(2M的THF溶液，1.3mL，27.55mmol)、HATU(0.83g，22.0mmol)和DIPEA(0.9mL，55.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其冷却至室温并浓缩。将水(15mL)加入到得到的混合物中，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep HPLC(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(q,J＝4.0,1H),7.70(s,1H),6.77-6.74(m,3H),4.40(s,4H),3.39-3.38(m,5H),2.67(d,J＝4.4Hz,3H),2.49-2.48(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.2.26min,97.94％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.23min,98.53％(Max)。
实施例110：N-(5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氯苯甲酰胺
Figure GDA0003956990830000971
在0℃下，向搅拌的实施例41(0.40g，1.2mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.4mL，0.45mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.28g，1.65mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将其在真空下浓缩，并通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.69(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.75-6.89(m,3H),5.99(t,J＝0.4Hz,2H),3.39-3.42(m,5H),2.42-2.45(m,4H),1.28(d,J＝6.80Hz,3H),LCMS:(方法A)471.1(M+H),Rt.3.59min,98.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.56min,98.7％(Max)。
实施例111：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- (4-氯苄基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830000972
向搅拌的实施例41(0.3g，0.90mmol)的无水1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入异丙醇钛(0.8mL，2.71mmol)和4-氯苯甲醛(0.19g，1.35mmol)，并将反应混合物回流8小时。将其冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.17g，4.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将其浓缩，并将水(15mL)加入到得到的粗产物中。用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep HPLC(方法B)纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(t,J＝6.0Hz,1H),7.39-7.32(m,4H),6.86(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.97(m,2H),4.33(m,2H),3.32-3.21(m,1H),3.19-3.16(m,4H),2.43-2.21(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法B)458.0(M+H),Rt.6.16min,96.93％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.21min,96.02％(Max)。
实施例112：5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N- 乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830000981
使用乙醛(0.17mL，1.35mmol)作为起始原料，按照与实施例111相同的程序合成标题化合物。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.99(t,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.37(d,J＝6.4Hz,1H),3.19-3.13(m,6H),2.45-2.32(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(t,d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.2.01min,96.31％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.98min,94.56％(Max)。
实施例128：N-(5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻 二唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830000982
根据实施例114所用的方案，使用中间体7(0.3g，1.14mmol)和中间体21(0.269g，1.48mmol)作为起始原料合成标题化合物。通过快速色谱法(7％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，然后通过MD Autoprep HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝87.6Hz,1H),6.71(s,1H),4.51(t,J＝8.4Hz,2H),3.39-3.28(m,5H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H),2.42-2.39(m,4H),2.09(s,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)374.2(M+H),Rt.2.34min,99.62％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.32min,96.03％(Max)。
实施例129：N-(2-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基) 乙酰胺
Figure GDA0003956990830000991
根据实施例114所用的方案，使用中间体10(0.3g，1.16mmol)和中间体21(0.274g，1.51mmol)作为起始原料合成标题化合物。通过快速色谱法(10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，然后通过MD Autoprep HPLC(方法B)纯化，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(s,1H),8.45(s,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.70(m,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,2H),3.63-3.61(m,4H),3.12(t,J＝8.4Hz,3H),2.44-2.30(m,4H),1.99(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)368.3(M+H),Rt.2.34min,99.74％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.33min,99.52％(Max)。
实施例132：(S)-5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830000992
在室温下，向搅拌的中间体16(3g，11.1mmol)的ACN(30mL)溶液中加入TEA(3.36g，33.3mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.19g，12.2mmol)，并将混合物在85℃下加热过夜。通过TLC确认反应完成。真空蒸发反应混合物，将所得到的粗固体用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在45℃下真空蒸发。通过快速色谱法(7％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(浅棕色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88-6.83(m,2H),6.76-6.74(m,1H),6.46(s,2H),5.91(d,J＝1.6Hz,2H),3.39-3.37(m,1H),3.20-3.17(m,4H),2.46-2.30(m,4H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS:(方法A)334.0(M+H),Rt.1.85min,96.47％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.79min,96.77％(Max)。手性HPLC:(方法D)Rt.20.96min,100.00％
实施例134：(S)2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830001001
步骤1：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向搅拌的中间体16(1.87g，6.94mmol)的无水乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.87g，20.8mmol，Spectrochem)和2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，6.94mmol，在实施例98，步骤1和2中所述的合成)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将其通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水洗涤并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),6.78-6.72(m,2H),5.97(s,1H),4.38-4.36(m,1H),3.81(s,2H),2.37-2.47(m,9H),1.26(d,J＝2.84Hz,3H),LCMS:(方法A)385.2(M+H),Rt.3.22min,98.6％(Max)。
步骤2：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂
在0℃下，向(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，17.5mmol)在MeOH(2mL)、THF(7mL)和水(1mL)的混合物中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.431g，5.20mmol，Spectrochem)，并在室温下搅拌所得混合物12小时。将其浓缩，并将所得到的产物不经任何进一步纯化就用于下一步。收率：96％(0.61g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),6.81-6.88(m,4H),5.97(d,J＝1.8Hz,2H),3.68(d,J＝6.2Hz,2H),3.22-3.21(m,1H),2.28-2.35(m,6H),1.26(d,J＝8.9Hz,3H),LCMS:(方法A)357.0(M+H),Rt.2.41min,97.1％(Max)
步骤3：(S)2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
在0℃下，向搅拌的(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂(0.3g，0.82mmol))的无水DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.34mL)和甲胺的THF溶液(2M，1.6mL，3.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将混合物用10％碳酸氢钠溶液(10mL)稀释，并用DCM(20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化粗产物。收率：56％(0.17g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,2H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.77-6.75(m,1H),5.98(d,J＝2.0Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.41-3.38(m,1H),2.74(d,J＝4.4Hz,3H),2.38-2.33(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.2.21min,98.9％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.18min,99.3％(Max)。手性HPLC:(方法G)Rt.5.51min,100.00％
实施例137：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0003956990830001011
使用与实施例134所述的程序相同的程序，以THF溶液形式使用(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸锂和N,N-二甲基胺作为起始原料合成标题化合物。通过快速柱色谱法纯化粗产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(s,2H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(d,J＝1.6Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.39-3.37(m,1H),2.97(s,6H),2.44-2.43(m,2H),2.37-2.35(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)384.2(M+H),Rt.2.44min,98.2％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.44min,98.3％(Max)。手性HPLC:(方法G)Rt.6.98min,100.00％
实施例141：(S)-5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830001021
向搅拌的实施例132(0.7g，2.1mmol)的THF(14mL)溶液中加入乙醛(0.84mL，5M的THF溶液)和乙醇钛(IV)(0.958g，4.2mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.238g，6.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其用水(10mL)淬灭并通过硅藻土过滤。用EtOAc(2×50mL)洗涤硅藻土床，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤滤液，用Na2SO4干燥。将其在50℃下真空蒸发。通过MD Autoprep HPLC(方法D)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.98(t,J＝5.2Hz,2H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.20-3.14(m,6H),2.47-2.36(m,4H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:(方法A)362.0(M+H),Rt.2.01min,99.75％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.02min,97.69％(Max)。手性HPLC:(方法B)Rt.3.90min,100％
实施例142：(S)-5-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0003956990830001031
在室温下，向搅拌的实施例132(0.5g，1.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入丙醛(0.17g，3.0)和乙醇钛(IV)(0.684g，3.0mmol)并搅拌过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.17g，4.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其用水(10mL)淬灭并通过硅藻土过滤。用EtOAc(2×50mL)洗涤硅藻土床，用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤滤液，用Na2SO4干燥。将其在50℃下真空蒸发。通过MD Autoprep HPLC(方法D)纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.02(t,J＝5.2Hz,2H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.41(q,J＝6.4Hz,2H),3.20-3.17(m,4H),3.11-3.06(m,2H),2.45-2.32(m,4H),1.56-1.47(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:(方法A)376.0.0(M+H),Rt.2.23min,99.08％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.21min,97.11％(Max)。手性HPLC:(方法B)Rt.3.61.min,100％。
实施例144：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4- 甲基噻唑
Figure GDA0003956990830001032
步骤1：4-(4-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌的4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据实施例5，步骤1合成，1g，4.08mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入TEA(0.58g，5.3mmol)和溴丙酮(0.67mL，5.3mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物照原样用于下一步骤。收率：77％(0.9g，浅黄色固体)。LCMS:(方法A)284.0(M+H),Rt.2.74min,83.2％(Max)。
步骤2：4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐
在室温下，向搅拌的4-(4-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.53mmol)的无水二噁烷(2mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4N，10mL)，并将所得混合物搅拌3小时。将其真空浓缩，将所得到的粗产物在Et2O中研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：75％(500mg，灰白色固体)。
步骤3：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑
按照通用程序D，使用4-甲基-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(1.01g，5.41mmol)和中间体1(1.0g，5.41mmol)合成标题化合物。通过快速色谱法(1.2-1.5％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.97(s,2H),3.39-3.37(m,1H),3.32-3.29(m,4H),2.46-2.43(m,2H),2.41-2.37(m,2H),2.10(s,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H),Rt.2.04min,99.1％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.02min,99.6％(Max)。
实施例148：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-6, 7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure GDA0003956990830001041
在室温下，向搅拌的中间体25(0.75g，2.43mmol)的无水DMF(7mL)溶液中加入TEA(1.4mL，7.30mmol)和中间体1(0.9g，4.87mmol)。将所得到的混合物在120℃下搅拌过夜。将其冷却至室温并减压蒸发DMF。通过快速柱色谱法纯化所得到的粗产物，然后通过MDAutoprep HPLC(方法B)纯化，得到标题产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.32(s,1H),6.86-6.84(m,3H),5.99-5.98(m,2H),3.45-3.44(m,4H),3.38-3.34(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.50-2.59(m,4H),1.28-1.23(m,3H)。LCMS:(方法A)387.2(M+H),Rt.2.15min,96.71％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.11min,94.32％(Max)。
实施例166：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(5-(三氟 甲基)吡啶-2-基)哌嗪
Figure GDA0003956990830001051
在室温下，向搅拌的中间体16(0.25g，0.93mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.4mL，2.7mmol)和2-氯-5-氟甲基吡啶(0.16g，9.3mmol)。将所得到的反应混合物在90℃下搅拌12小时。将其冷却至室温，浓缩并用二氯甲烷(30mL)稀释。将所得溶液用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(棕色油状物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),7.78(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.75(m,1H),5.99-5.98(m,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),3.40-3.37(m,1H),2.48-2.44(m,4H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)380.0(M+H),Rt.3.73min,98.89％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.67min,99.06％(Max)。
实施例167：(S)-1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)乙-1-酮
Figure GDA0003956990830001052
步骤1：1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮
将5-溴-2-氯嘧啶(2g，10.33mmol，Combi-Blocks)脱气30分钟。在室温下加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(4.1mL，11.3mmol，Frontier Scientific)和双(三苯基膦)二氯化钯(0.36g，0.51mmol)。将所得到的混合物在90℃下搅拌过夜。将其冷却至室温并通过硅藻土过滤。加入HCl水溶液(6N，10mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将其用饱和NaHCO3溶液(15mL)中和，用DCM(50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,2H),2.65(s,3H)。LCMS:(方法B)162.0(M+H),Rt.4.6min,98.01％(Max)。
步骤2：(S)-1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-酮
在室温下，向搅拌的中间体16(1.14g，4.24mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入TEA(1.1mL，16.5mmol)和在先前步骤中获得的1-(2-氯嘧啶-5-基)乙-1-酮(0.6g，3.85mmol)。将所得混合物加热至90℃并保持12小时。将其冷却至室温并浓缩。加入二氯甲烷(50mL)并用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,2H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.84(t,J＝4.8Hz,4H),3.40-3.36(m,1H),2.49-2.47(m,5H),2.38-2.35(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)355.0(M+H),Rt.2.61min,99.78％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.55min,99.51％(Max)。
实施例168：1-(2-(4-((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure GDA0003956990830001061
在0℃下，向搅拌的实施例167(0.2g，0.56mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.48g，0.84mmol，spectrochem)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。将其浓缩，用DCM(20mL)稀释，用盐水溶液(5mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：77％(0.154g，棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),5.12(d,J＝4.4Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,4H),3.39-3.37(m,1H),2.42-2.40(m,2H),2.35-2.32(m,2H),1.32-1.27(m,6H)。LCMS:(方法A)357.2(M+H),Rt.2.38min,99.04％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.31min,98.15％(Max)。
实施例171：2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-6, 7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure GDA0003956990830001071
在0℃下，向搅拌的3-羟基丙酸(97mg，1.0mmol)的无水NMP(5mL)溶液中加入实施例132(300mg，0.9mmol)、三乙胺(0.18mg，1.8mmol)和HATU(513mg，1.3mmol))。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。将其用水(15mL)稀释，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD Autoprep HPLC(方法B)进一步纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.98-5.97(m,2H),4.71(t,J＝5.2Hz,1H),3.69-3.64(m,2H),3.40-3.32(m,5H),2.54-2.32(m,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)406.0(M+H),Rt.2.15min,99.05％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.11min,98.88％(Max)。
实施例173：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-5-氟嘧啶
Figure GDA0003956990830001081
在室温下，向搅拌的中间体16(0.4g，1.50mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入TEA(0.6mL，4.5mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(0.2g，1.5mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将其冷却至室温并浓缩。加入二氯甲烷(50mL)并将混合物用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(无色油状物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.75(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,4H),3.37-3.35(m,1H),2.43-2.41(m,2H),2.37-2.35(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)331.0(M+H),Rt.2.88min,99.79％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.82min,99.93％(Max)。
实施例175：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-5-溴嘧啶
Figure GDA0003956990830001082
在室温下，向搅拌的中间体16(4.1g，15.5mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入TEA(6.4mL，46.5mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(3g，15.5mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将其冷却至室温并减压浓缩。加入二氯甲烷(150mL)。将溶液用盐水(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：57％(3.5g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,2H),6.83-6.89(m,2H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,4H),3.37-3.33(m,1H),2.41-2.33(m,4H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:(方法A)391.0(M+H),Rt.3.25min,99.9％(Max)。
实施例176：(S)-2-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇
Figure GDA0003956990830001091
向在-78℃下冷却的搅拌的实施例175(0.5g，1.28mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M，1.2mL，19.2mmol，Aldrich)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在相同温度下加入在THF中的无水丙酮(0.89g，1.53mmol，Aldrich)，并将混合物搅拌10分钟。经1小时将温度升至室温。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(50mL)萃取所需产物，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过MD AutoprepHPLC(方法D)纯化粗产物，得到标题产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.33(s,2H),6.89-6.83(m,2H),6.77-6.74(m,1H),5.99-5.98(m,2H),5.05(s,1H),3.66(d,J＝4.8Hz,4H),3.38-3.35(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.35-2.32(m,2H),1.59(s,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)371.2(M+H),Rt.2.5min,99.51％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.46min,98.9％(Max)。
实施例177：(S)-N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)-3-羟基丙酰胺
Figure GDA0003956990830001092
步骤1：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶
在室温下，向搅拌的中间体16(4.8g，18.7mmol)的无水ACN(15mL)溶液中加入Et3N(10.5mL，75.0mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(3.0g，18.7mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将其冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，将粗产物用MeOH研磨，过滤并真空干燥，得到标题化合物。收率：75％(3.8g，浅黄色固体)。LCMS:(方法A)358.3(M+H),Rt.2.94min,98.07％(Max)。
步骤2：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺
在室温下，向前一步骤中获得的(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基嘧啶(1.0g，62.9mmol)在甲醇(100mL)和THF(100mL)的混合物中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(200mg，20％w/w)。将反应混合物在室温下在氢气氛(1kg/cm2)下搅拌过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。蒸发溶剂后，得到标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步。收率：96％(1.0g，浅棕色固体)。LCMS:(方法A)328.2(M+H),Rt.1.52min,90.58％(Max)。
步骤3：(S)-N-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-羟基丙酰胺
在0℃下，向搅拌的3-羟基丙酸(132mg，1.0mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入先前步骤中获得的(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(400mg，1.2mmol)、DIPA(236mg，1.83mmol)和HATU(557mg，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(15mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥并蒸发。通过制备型HPLC(方法B)纯化粗产物，得到标题产物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,2H),7.79(br s,1H),6.88(s,1H),6.75(s,2H),5.96-5.95(m,2H),3.97(t,J＝6.8Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.35(q,J＝6.8Hz,1H),2.56-2.62(m,2H),2.48-2.55(m,2H),2.42-2.51(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)400.2(M+H),Rt.2.11min,99.42％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.06min,98.9％(Max)。
实施例180：(S)-1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)环己-1-醇
Figure GDA0003956990830001111
在-78℃下，向搅拌的实施例175(0.5g，1.28mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M，0.9mL，15.3mmol，Aldrich)，并在-78℃下搅拌反应混合物1小时。在-78℃下加入环己酮(0.15g，1.53mmol，Aldrich)的无水THF(1mL)溶液，并将混合物搅拌10分钟。经1小时将温度升至室温。通过TLC监测反应完成。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.98-5.97(m,2H),4.73(s,1H),3.65-3.63(m,4H),3.33-3.31(m,1H),2.40-2.38(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.65-1.60(m,6H),1.45-1.42(m,2H),1.28-1.22(m,5H)。LCMS:(方法A)411.2(M+H),Rt.3.25min,96.51％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.14min,97.88％(Max)。
实施例181：(S)-1-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)环戊-1-醇
Figure GDA0003956990830001112
根据制备实施例180所述的方案，用环戊酮(0.12g，1.53mmol，Aldrich)代替环己酮来制备标题化合物。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),5.98-5.97(m,2H),4.80(s,1H),3.65-3.63(m,4H),3.32-3.30(m,1H),2.49-2.45(m,2H),2.34-2.32(m,2H),1.82-1.7(m,8H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)397.2(M+H),Rt.2.90min,98.83％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.87min,99.10％(Max)。
实施例183：(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)烟酸乙酯
Figure GDA0003956990830001121
在室温下，向搅拌的中间体16(1.0g，3.71mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入TEA(1.54mL，11.1mmol)和6-氯烟酸乙酯(0.69g，3.71mmol)，并将反应混合物在90℃下加热12小时。将其冷却至室温并浓缩。加入DCM(50mL)，并将所得溶液用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.85-6.81(m,2H),6.77-6.75(m,1H),5.99-5.98(m,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H)3.61(t,J＝4.8Hz,4H),3.39-3.37(m,1H),2.45-2.33(m,5H),1.29-1.26(m,3H)。LCMS:(方法A)384.2(M+H),Rt.3.14min,98.30％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.11min,98.88％(Max)。
实施例185：(S)-(6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)吡啶-3-基)甲醇
Figure GDA0003956990830001122
向在0℃下冷却的搅拌的实施例183(0.2g，0.56mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中滴加氢化铝锂(2.4M，0.24mL，1.17mmol，spectrochem)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。将反应混合物用饱和氯化铵(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机相用盐水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：66％(88mg，无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.88-6.86(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.76-6.73(m,2H),5.98-5.97(m,2H),4.96(t,J＝5.6Hz,1H)4.32(d,J＝5.6Hz,2H),3.41(t,J＝9.6Hz,4H),3.34-3.32(m,1H),2.49-2.45(m,2H),2.39-2.37(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)342.3(M+H),Rt.1.74min,99.28％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.71min,98.49％(Max)。
实施例186：(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N-甲基烟酰胺
Figure GDA0003956990830001131
步骤1：(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸锂
将实施例183(1g，2.62mmol)溶于MeOH(2mL)、THF(7mL)和水(1mL)的混合物中。将所得混合物冷却至0℃并加入氢氧化锂(0.32g，7.86mmol，spectrochem)。将所得混合物在90℃下加热2小时。然后将其浓缩并照原样用于下一步中。收率：85％(0.8g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),6.88-6.59(m,4H),5.97-5.96(m,2H),3.43-3.33(m,5H),2.36-2.28(m,4H),1.26(d,J＝8.7Hz,3H)。LCMS:(方法A)354.0(M+H),Rt.3.639min,93.32％(Max)。
步骤2：(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基烟酰胺
向冷却至0℃的搅拌的(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸锂(0.3g，8.32mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.72mmol)、甲胺的THF溶液(2M，2mL，2.24mmol)，然后加入T3P(0.6mL，3.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化粗产物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝4.4Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.85-6.77(m,1H),6.77-6.74(m,2H),5.99-5.98(m,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),3.37-3.35(m,1H),2.73(d,J＝4.4Hz,3H),2.45-2.43(m,2H),2.39-2.32(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)369.2(M+H),Rt.2.05min,98.6％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.00min,98.3％(Max)。
实施例187：(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure GDA0003956990830001141
在0℃下，向搅拌的(S)-6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸锂(实施例186，步骤1，0.5g，1.38mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(2.6mL，4.14mmol)、二甲胺的THF溶液(2M，2mL，2.24mmol)，然后加入T3P(2.6mL，4.14mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用10％碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化粗产物。收率：52％(279mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(t,J＝7.2Hz,2H),5.99-5.98(m,2H),3.54-3.51(m,4H),3.38-3.33(m,1H),2.96(s,6H),2.47-2.46(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)383.3(M+H),Rt.2.19min,99.8％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.14min,99.6％(Max)。
实施例188：(S)-4-(2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)四氢--2H-吡喃-4-醇
Figure GDA0003956990830001151
在-78℃下，向搅拌的实施例175(0.5g，1.28mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M，1.2mL，1.92mmol，Aldrich)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，经10分钟加入四氢呋喃-4H-吡喃-4-酮(0.15g，1.53mmol，Aldrich)的THF(5mL)溶液。经1小时将温度升至室温。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,2H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),5.07(s,1H),3.77-3.66(m,8H),3.39-3.37(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.57-1.54(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)413.3(M+H),Rt.2.32min,99.65％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.27min,99.23％(Max)。
实施例189：3-(2-(4-((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)嘧啶-5-基)四氢呋喃-3-醇
Figure GDA0003956990830001152
根据与实施例188相同的程序制备实施例189，用二氢呋喃(2H)-酮(0.13g，1.53mmol，Aldrich)代替四氢呋喃-4H-吡喃-4-酮。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,2H),6.90(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.97-3.93(m,2H),3.78-3.76(m,1H),3.68-3.65(m,6H),2.50-2.42(m,1H),2.35-2.32(m,4H),2.33-2.32(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)399.0(M+H),Rt.2.32min,97.39％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.22min,97.15％(Max)。
实施例190：(S)-2-(6-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪- 1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure GDA0003956990830001161
在0℃下，向搅拌的实施例183(0.3g，0.78mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入甲基溴化镁的THF溶液(1.4M，0.8mL，1.17mmol，Aldrich)。将所得到的混合物在0℃下搅拌1小时。将温度升至室温并将混合物在该温度下搅拌12小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤有机层，并用无水Na2SO4干燥。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：61％(0.178g，无色油)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),6.89-6.83(m,2H),6.78-6.70(m,2H),5.99-5.98(m,2H),4.92(s,1H),3.39(t,J＝4.8Hz,5H),2.40-2.36(m,4H),1.39(s,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H),Rt.1.94min,99.3％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.1.92min,99.60％(Max)。
实施例191：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(5-溴吡 啶-2-基)哌嗪
Figure GDA0003956990830001171
在室温下，向搅拌的中间体16(5.5g，20.68mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入TEA(7.1mL，51.45mmol)和5-溴-2-氟吡啶(3g，17.24mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。加入水(30mL)，并用EtOAc(100mL)萃取化合物。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),6.87(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.55(m,2H),5.99-5.98(m,2H),3.43(t,J＝4.8Hz,4H),3.36-3.34(m,1H),2.47-2.45(m,2H),2.38-2.35(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)392.0(M+H),Rt.3.32min,99.88％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.3.26min,99.96％(Max)。
实施例192：(S)-1-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-4-(5-(甲硫 基)吡啶-2-基)哌嗪
Figure GDA0003956990830001172
在-78℃下，向搅拌的实施例191(3.0g，7.71mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(6.0mL，9.2mmol)，并搅拌1小时。在相同温度下加入二甲基二硫醚(45mL)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法纯化所得到的粗产物，得到标题化合物。收率：90％(2.58g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.51(m,1H),6.89(s,1H),6.76(s,2H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.96-5.94(m,2H),3.52(m,4H),3.34(d,J＝6.0Hz,1H),2.57-2.50(m,4H),2.38(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)358.3.0(M+H),Rt.2.61min,97.99％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.56min,97.57％(Max)。
实施例195：(S)-2-(4-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌嗪-1- 基)-5-甲氧基嘧啶
Figure GDA0003956990830001181
向搅拌的中间体16(0.55g，2.07mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.9mL，6.21mmol，spectrochem)和2-氯-5-甲氧基嘧啶(0.3g，2.07mmol，Combi-Blocks)，并将所得混合物加热至90℃，保持12小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。加入二氯甲烷(25mL)，并将所得溶液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,2H),6.87(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),3.76(s,3H),3.58(t,J＝4.8Hz,4H),3.38-3.36(m,1H),2.45-2.42(m,2H),2.36-2.33(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)343.2(M+H),Rt.2.73min,99.83％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.71min,99.41％(Max)。
实施例197和198：(S)-1-(2-(4-((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙 基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-醇和(S)-1-(2-(4-((R)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊 烯-5-基)乙基)哌嗪-1基)嘧啶-5-基)乙-1-醇
Figure GDA0003956990830001182
向实施例168施用手性制备型HPLC方法PK以分离两个对映体。浓缩第一洗脱化合物，得到实施例198(棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ8.29(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),5.12(d,J＝4.4Hz,1H),4.62-4.61(m,1H),3.67-3.65(m,4H),3.38-3.36(m,1H),2.51-2.33(m,4H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:(方法A)357.2(M+H),Rt.2.30min,99.37％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.30min,98.05％(Max)。手性HPLC:(方法H)Rt.7.06min,100％。浓缩第二洗脱化合物，得到实施例197(棕色油)。1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ8.29(s,2H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.99-5.98(m,2H),5.11(d,J＝4.4Hz,1H),4.62-4.59(m,1H),3.68-3.65(m,4H),3.38-3.36(m,1H),2.35-2.32(m,4H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)357.2(M+H),Rt.2.29min,99.93％(Max)。HPLC:(方法N)Rt.2.26min,99.62％(Max)。手性HPLC:(方法H)Rt7.60min,100％。
实施例199：2-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-6,7-二氢噻唑 并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮
Figure GDA0003956990830001191
在室温下，向搅拌的中间体25(0.5g，1.61mmol)的DMF(5mL，10V)溶液中加入TEA(0.89mL，6.4mmol)和中间体21(0.44g，2.41mmol)，并将混合物在80℃下搅拌12小时。将其在真空下浓缩，并通过MD Autoprep HPLC(方法C)纯化所得到的粗混合物，得到标题化合物(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.46-3.42(m,4H),3.38-3.36(m,4H),3.14(t,J＝8.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.44-2.43(m,2H),1.28(d,J＝6.80Hz,3H)。LCMS:(方法A)358.0(M+H),Rt.2.324min,97.963％(Max)。HPLC:(方法A)Rt.2.279min,99.224％(Max)。
实施例200：5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二 唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0003956990830001201
在室温下，向搅拌的5-氯-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(0.25g，1.29mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中加入K2CO3(0.54g，3.89mmol)和中间体30(0.59g，1.93mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后将其在真空下浓缩。加入EtOAc(10mL)并将所得溶液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。收率：51％(0.26g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15(d,J＝7.60Hz,1H),6.75(d,J＝7.60Hz,1H),6.71(s,1H),4.50(t,J＝8.80Hz,2H),4.33(q,J＝6.80Hz,2H),3.54(t,J＝5.20Hz,4H),3.43-3.41(m,1H),3.13(t,J＝8.40Hz,2H),2.45-2.32(m,4H),1.31-1.27(m,6H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H),Rt.2.88min,95.7％(Max)。HPLC:(方法A)Rt 2.81min,96.5％(Max)。
实施例201：5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,3, 4-噻二唑-2-甲酰胺
Figure GDA0003956990830001202
根据实施例59和60所述的程序，从实施例200开始合成标题化合物(棕色稠油)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(q,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),6.72(s,1H),4.51(t,J＝8.40Hz,2H),3.49(t,J＝4.80Hz,4H),3.43-3.41(m,1H),3.14(t,J＝8.80Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.53-2.51(m,2H),2.46-2.42(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:(方法A)374.0(M+H),Rt.2.35min,96.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt2.30min,98.2％(Max)。
实施例202和203：(R)-N-(5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1-基)- 1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺和(S)-N-(5-(4-(1-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基)哌嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺
Figure GDA0003956990830001211
使用制备型手性方法PA，通过SFC分离实施例128的外消旋混合物。
第一洗脱化合物对应于实施例202(灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.50(t,J＝8.8Hz,2H),3.38-3.36(m,1H),3.35-3.33(m,4H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H),2.42-2.38(m,4H),2.07(s,3H),1.27(d,J＝6.80Hz,3H)。LCMS:(方法A)374.2(M+H),Rt.2.31min,99.4％(Max)。HPLC:(方法A)Rt 2.34min,99.7％(Max)。手性HPLC:(SFC方法AA)Rt.2.81min,100％(Max)。
第二洗脱化合物对应于实施例203(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,1H),4.49(t,J＝8.8Hz,2H),3.37-3.36(m,1H),3.32-3.31(m,4H),3.13(t,J＝8.8Hz,2H),2.41-2.38(m,4H),2.08(s,3H),1.27(d,J＝6.40Hz,3H)。LCMS:(方法A)374.2(M+H),Rt.2.31min,99.37％(Max)。HPLC:(方法A)Rt 2.35min,99.59％(Max)。手性HPLC:(SFC方法AA)Rt.3.45min,99.42％(Max)。
实施例B01：人O-GlcNAcase酶抑制测定
将5μl的适当浓度的抑制剂的McIlvaine缓冲液(pH 6.5)溶液在2％DMSO中的溶液(用于剂量响应曲线计算)加入到384孔板(Greiner，781900)的每个孔中。然后，将20nM的His-标记的hOGA和10μM的FL-GlcNAc(荧光素单-β-D-(2-脱氧-2-N-乙酰基)吡喃葡萄糖苷；Marker Gene Technologies Inc，M1485)加入到384-孔板中，最终体积为20μl。在室温下孵育60分钟后，通过加入10μL的终止缓冲液(200mM甘氨酸，pH 10.75)终止反应。在PHERAstar机器上读取荧光水平(λexc485nm；(λemm520nm)。将测量的荧光量相对于抑制剂的浓度作图，产生S形剂量响应曲线以计算IC50。所有单个数据均通过减去背景来校正(Thiamet 3μM＝100％抑制)，同时0.5％DMSO被认为是对照值(无抑制)。
实施例B02：药效学模型：总蛋白O-GlcNAc糖基化免疫测定(RL2mAb，Meso Scale电 化学发光(ECL)测定)
将测试化合物口服给予C57BL/6J小鼠。在化合物给药之后的限定的时间间隔，通常为2至48小时、优选4至24小时的时间，通过断头处死小鼠以进行血液采集和前脑解剖。将右脑半球置于2ml Precellys管中，在干冰中急速冷冻并在-80℃下储存。将左半球置于2mlEppendorf管中，在干冰中急速冷冻并在-80℃下储存直至进一步处理。在含有35IU肝素的Sarstedt管中采集血样并保持在4℃。在4℃下以3800xg离心10分钟后，将来自每个样品的50μL血浆转移到1.5ml Eppendorf管中并在-80℃下储存。
为了制备用于免疫测定的可溶性脑蛋白，将半球在具有蛋白酶抑制剂混合物的冰冷的Cytobuster试剂(71009-Merck Millipore)缓冲液中匀浆。在4℃下以17000xg离心15分钟后，将上清液转移到聚碳酸酯管(1ml)中。通过在4℃下以100000xg离心1小时来澄清上清液，并根据制造商的说明书，使用BCA试剂盒(23227-Pierce，Rockford，IL)测定蛋白质浓度。
总蛋白O-GlcNAc糖基化免疫分析：
将样品随机化，并将120μg/ml(25μl/孔)的可溶性脑蛋白直接涂布在多阵列96孔高结合板(L15XB-3High bind-Meso Scale Discovery)上，并在4℃下过夜。在洗涤(用PBS-T缓冲液，3X)后，在室温(RT)下，在搅拌下用MSD阻断剂A溶液封闭板1小时。在洗涤(用PBS-T缓冲液，3X)后，在室温下，在搅拌下将板与0.1μg/ml的针对O-GlcNAc部分的小鼠单克隆抗体(RL2；MA1-072-Thermo Scientific)一起孵育1小时。对于ECL测定，在洗涤(用PBS-T缓冲液，3X)后，在室温下，在搅拌并避光下加入1μg/ml的SULFO-TAGTM标记的抗-小鼠二抗(MesoScale Discovery)，并将板孵育1小时。在洗涤(用PBS-T缓冲液，3X)后，将150μl/孔的1X读取缓冲液T加入板中，然后在Sector Imager 6000(Meso Scale Discovery)上读取。
实施例B03：药物制剂
(A)注射小瓶：使用2N盐酸将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l双蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g根据本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，倒入模具中并使其冷却。每种栓剂含有20mg活性成分。
(C)溶液：由1g根据本发明的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg根据本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：按常规方式压制1kg根据本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物，得到片剂，使得每种片剂含有10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似于实施例E的方式压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣进行包衣。
(G)胶囊：按常规方式将2kg根据本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg活性成分。
(H)安瓿：将1kg根据本发明的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿瓶含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾：将14g根据本发明的活性成分溶解在10l等渗NaCl溶液中，并将该溶液转移到具有泵机械装置的可商购的喷雾容器中。溶液可被喷入口腔或鼻腔中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。
实施例C01：物理特性表征方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上轻轻压紧约5-10mg样品。然后将样品加载到Philips X-Pert PRO衍射仪中，并使用以下实验条件进行分析。
管阳极：铜
发电机张力(generator tension)：40kV
管电流：40mA
波长α1：
Figure GDA0003956990830001241
波长α2：
Figure GDA0003956990830001242
起始角度[2θ]：5
端点角度[2θ]：50
连续扫描
对于可疑的新型盐，在4-40°2q的范围内也使用较慢的扫描速度。
拉曼光谱
使用以下条件，通过Nicolet Almega XR色散拉曼显微镜分析样品的拉曼光谱：
曝光时间：1.0秒
获取号：50
狭缝尺寸：100μm
波长范围：2000～400cm-1(单光栅)
激光：He-Ne 780nm 100％功率
物镜：20x/0.40(放大镜/数值孔径数)
在拉曼光谱上进行基线减法。
核磁共振(NMR)
使用Bruker Avance III 400仪器在DMSO-d6中运行1HNMR。
同步热分析(STA)
精确称量约5mg样品到陶瓷坩埚中，并在环境温度下将其置于Perkin-Elmer STA6000 TGA/DTA分析仪的室中。然后将样品以10℃/min的速率加热，通常从30℃至300℃，在此期间监测重量的变化以及DTA信号。使用的吹扫气体是氮气，流速为20cm3/min。
差示扫描量热法(DSC)
将约5mg的每种样品称重到铝DSC盘中，并用铝盖非密封性地封闭。然后将样品加载到Perkin-Elmer Jade DSC中并保持在30℃。一旦获得稳定的热流响应，然后将样品以10℃/min的扫描速率加热至250℃或300℃，并监测所得的热流响应。使用20cm3/min的氦气吹扫。在分析之前，使用铟标准验证仪器的温度和热流。
实施例C02：初级的盐筛选程序
选择优选的结构I化合物用于初级的盐筛选程序。
如果相应的酸是固体(例如但不限于马来酸、富马酸、琥珀酸、L-酒石酸、柠檬酸、己二酸、苯甲酸、对甲苯磺酸)，则将通式(I)化合物(～30mg)称重到12个单独的小瓶中，其中～1.1当量的抗衡离子作为物理固体混合物。加入300μL适当的溶剂。
如果相应的酸为水溶液或液体(例如但不限于5M盐酸、6M硫酸、85％正磷酸、甲磺酸)中，则向在适当的溶剂(300μL)中的～30mg API加入对应于～1.1当量的适当体积(主要是悬浮液)。
用手充分振荡混合物。所有浆液或溶液在环境温度和40℃之间进行温度循环约18-24小时。如果存在足够的固体，如果可能的话，则倾析掉上清液，并通过蒸发干燥固体。如果观察到溶液，则使溶剂在氮气下蒸发，然后干燥。
选择不同的溶剂或溶剂混合物用于初级的盐筛选，例如但不限于甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯、50/50甲醇/水和90/10丙-2-醇/水。它们是根据结构多样性和可接受性来选择的。它们通常都用于最终步骤过程。
通过XRPD检查任何固体，并报告于图1至6中。
实施例C03：制备方法
实施例C03-1：盐酸盐制备
制备该盐的优选方法如下：
将通式I化合物(1.33mmol)悬浮在乙醇(5mL)中。加入5M盐酸(300μL，1.5mmol，1.25当量)并充分混合。将所得悬浮液在40℃和环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。产物积聚并在过滤产物之前加入乙醇(2mL)以调动，用乙醇(2×2mL)洗涤并在50℃下在真空烘箱中干燥～24小时至恒重。(收率88％)。
从500mg的实施例69开始，得到480mg盐酸盐。
通过XRPD(图11)、拉曼(图12)、1HNMR(图13)、STA(图14)和DSC(图15)表征实施例69盐酸盐。
实施例C03-2：马来酸盐制备
制备该盐的优选方法如下：
将通式I化合物(1.33mmol)悬浮在乙醇(5mL)中。加入马来酸(170mg，1.46mmol，1.1当量)并充分混合。将所得悬浮液在40℃和环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。过滤产物，用乙醇(2×2mL)洗涤，并在50℃下在真空烘箱中干燥～24小时至恒重。
从500mg的实施例69开始，得到518mg马来酸盐。
通过XRPD(图16)、1HNMR(图17)、STA(图18)和DSC(图19)表征实施例69马来酸盐。
实施例C03-3：L-酒石酸盐制备
制备该盐的优选方法如下：
将通式I化合物(1.33mmol)悬浮在乙醇(5mL)中。加入L-酒石酸(200mg，1.33mmol，1当量)并充分混合。将所得悬浮液在40℃和环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。过滤产物，用乙醇(2×2mL)洗涤，并在50℃下在真空烘箱中干燥～24小时至恒重。
从500mg的实施例69开始，得到599mg L-酒石酸盐。
通过XRPD(图20)、1HNMR(图21)表征实施例69L-酒石酸盐。
实施例C04：视觉上的水溶解性
将盐和游离碱(～10mg)称入玻璃小瓶中，并以0.1mL份加入水至多3mL，然后加入1mL份。在短暂的平衡期后目测评估溶解度。
如表1所示，评估实施例69的不同盐的水溶解性。
表1
Figure GDA0003956990830001271
Figure GDA0003956990830001281
通式I化合物与多种其它酸的盐相比于游离碱不会产生的有用的水溶解性改善和/或不稳定或不是固体或具有不适于药物开发的其它性质，尤其是对于固体口服剂型，例如片剂，例如压制的片剂而言。

Claims (20)

1.盐酸、马来酸、酒石酸、硫酸或对甲苯磺酸与通式I化合物的酸加成盐
Figure FDA0003956990820000011
其中
X表示O或CH2，
n表示0或1，
以及
Q表示如下基团之一
Figure FDA0003956990820000012
Z1为S、O、NR3；
Z2、Z2’、Z3独立地表示CR5、CR6或N；
R5、R5’、R6、R7独立地表示H、Hal、NR3 R4 、苯基、2-、3-或4-羟基或甲氧基苯基、烃基、CF3、烃氧基、羟基亚烃基、烃氧基亚烃基、COOH、COO烃基、CONH烃基、CONH2、CON(CH3)2、NHCO烃基、CO-N-吗啉基、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2、CO-1-哌啶基、CO-4-羟基-1-哌啶基、CO-1-哌嗪基、CO-4-甲基-1-哌嗪基、CH2-N-吗啉基、CH2N(H)COCH3、CH2N(CH3)COCH3、取代或未取代的Cyc；所述烃基表示支链或直链的具有1至10个碳原子的烃基；所述烃氧基是指O-烃基，其中所述烃基表示支链或直链的具有1至10个碳原子的烃基；以及所述亚烃基表示支链或直链的具有1至10个碳原子的二价烃基；
R8表示H、甲基或具有2至12个碳原子的直链或支链烃基，其中1至3个CH2-基团可以被选自O、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3CO的基团替代，并且其中1至5个氢原子可以被Hal、NR3R4或NO2替代；
R3、R4各自独立地表示H或具有1至12个碳原子的直链或支链烃基；
Hal表示F、Cl、Br或I；
Cyc表示具有3-7个C原子的环烃基，其中1-4个H原子彼此独立地被Hal任选地取代，
以及其固体形式。
2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述酸加成盐为盐酸、马来酸、酒石酸、硫酸或对甲苯磺酸与通式Ia化合物的酸加成盐
Figure FDA0003956990820000021
其中Q具有权利要求1中给出的含义，以及其固体形式。
3.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中Q选自
Figure FDA0003956990820000022
4.根据权利要求2所述的酸加成盐，其中Q选自
Figure FDA0003956990820000023
5.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中R5、R5’、R6、R7独立地表示NR3 R4 ，并且NR3 R4 选自NH2、N(CH3)2或NH烃基。
6.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中所述酸加成盐为盐酸、马来酸、酒石酸、硫酸或对甲苯磺酸与下列化合物之一的酸加成盐：
Figure FDA0003956990820000031
7.根据权利要求1至6中任一项所述的酸加成盐，通式I化合物与酸的摩尔比为1比1。
8.根据权利要求7所述的酸加成盐，选自：
N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的单盐酸盐，
N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的单盐酸盐，
2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺的单-盐酸盐，
2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺的单盐酸盐，
N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)乙酰胺的单盐酸盐和
2-{4-[(1S)-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)乙基]哌嗪-1-基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮的单盐酸盐。
9.固体形式的N-(5-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的单盐酸盐，其具有附图11所示的特征性的X-射线粉末衍射图。
10.制备权利要求1所述的盐酸、马来酸、酒石酸、硫酸或对甲苯磺酸与通式I化合物的酸加成盐的方法，其包括以下步骤：
a)将所选的通式I化合物和所选的酸悬浮或溶解在合适的溶剂或溶剂混合物中；
b)将步骤a)中获得的所述混合物加热至30℃至所选溶剂或溶剂混合物的沸点的温度，并使所述混合物冷却至室温；
c)任选地重复步骤b)数次；
d)分离并干燥由此获得的固体。
11.固体口服剂型，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的酸加成盐。
12.权利要求1至9中任一项所述的酸加成盐在制备药物中的用途。
13.权利要求1至9中任一项所述的酸加成盐在制备用于治疗选自神经退行性疾病、糖尿病、癌症、心血管疾病和卒中的病况的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述病况选自如下疾病中的一种或多种：tau病和阿尔茨海默病、痴呆、肌萎缩侧索硬化症、肌萎缩侧索硬化症伴认知功能障碍、嗜银颗粒病、Bluit疾病、慢性创伤性脑病、皮质基底节变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、额颞叶变性、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、球状胶质细胞病变、Hallevorden-Spatz病、铅脑病、脂褐质沉积症、脑膜血管瘤病、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病、Pallido-ponto-nigral变性、皮克病、原发性进行性失语、朊病毒病、进行性非流利性失语、变异型Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠症、库鲁病、进行性皮层上神经胶质细胞增生、进行性核上性麻痹、Steele-Richardson-Olszewski综合征、亚急性硬化性全脑炎、结节性硬化症、亨廷顿舞蹈病和帕金森病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述朊病毒病包括Creutzfeldt-Jakob病。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述病况选自tau病和阿尔茨海默病中的一种或多种。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述病况选自如下疾病中的一种或多种：行为异常型额颞叶痴呆、拳击员痴呆、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森综合征、关岛帕金森病-痴呆综合征、帕金森病痴呆、语义性痴呆或仅缠结性痴呆。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述病况选自如下疾病中的一种或多种：瓜德罗普岛帕金森病或脑炎后帕金森氏病。
19.权利要求1至9中任一项所述的酸加成盐在制备用于治疗哺乳动物中的tau病的药物中的用途。
20.权利要求1至9中任一项所述的与盐酸、马来酸或酒石酸的酸加成盐在制备用于抑制糖苷酶的药物中的用途。
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