DE69829989T2

DE69829989T2 - 1-(2-naphthyl) und 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine als dopamin d4 subtype liganden

Info

Publication number: DE69829989T2
Application number: DE69829989T
Authority: DE
Inventors: William Greenlee; Ashit Ganguly; W. Jan WASLEY
Original assignee: Neurogen Corp; Schering Corp
Current assignee: Neurogen Corp; Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2018-10-22
Also published as: DE69829989D1; CO4970840A1; CA2308057A1; AU9810498A; WO1999021850A1; ES2241172T3; CN1191248C; AR015983A1; EP1025097A1; ATE294173T1; CN1283195A; EP1025097B1; ZA989720B

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte 1-(2-Naphthyl)- und 1-(2-Azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Sie betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Behandlung oder Verhinderung von psychogenen Störungen wie Schizophrenie und anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Es wird im Allgemeinen angenommen, dass die therapeutische Wirkung von herkömmlichen Antipsychotika, die als Neuroleptika bekannt sind, über eine Blockade von Dopamin-Rezeptoren ausgeübt wird. Jedoch sind Neuroleptika häufig für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS) und tardive Dyskinesien verantwortlich, die einer Blockade von D₂-Rezeptoren in der Striatumregion des Gehirns zugeordnet werden. Der Dopamin D₄-Rezeptor-Subtyp wurde kürzlich identifiziert (Nature, 347: 146 (Sokoloff et al., 1990)). Seine einzigartige Lokalisierung in limbischen Gehirnbereichen und seine differentielle Erkennung von verschiedenen Antipsychotika legen nahe, dass der D₄-Rezeptor eine Hauptrolle bei der Ätiologie von Schizophrenie spielen könnte. Selektive D₄-Antagonisten werden als wirksame Antipsychotika angesehen, die frei von den neurologischen Nebenwirkungen sind, die von herkömmlichen Neuroleptika gezeigt werden.
Verschiedene 4-Benzylpiperazine wurden beschrieben. Vergleiche z.B. Arch. Med. Res., 25: 435–440 (Terron et al., 1994) und Toxicol. Appl. Pharmacol, 7: 257–267 (Schmidt und Martin, 1965).
Regnier et al. (J. Med. Chem., 11: 1968, 1151–1155) beschreiben die Synthese und Vasodilatator-Aktivität von 1,4-disubstituierten Piperazinen.
Hori et al. (Chem. Pharm. Bull., 38, 1990, 681–687) beschreiben 4-Phenoxy-2-(1-piperazinyl)chinazoline als potente Antikrampf- und antihypoxische Mittel.
Sekiya et al. (Chem. Pharm. Bull., 31, 1983, 2254–2261) beschreiben die Synthese von 2-(1-Piperazinyl)-5,6-polymethylenpyrimidin-Derivaten und die Bestimmung ihrer hypoglykämischen Aktivität.
Glennon et al. (J. Med. Chem, 29, 1986, 2375–2380) beschreiben die 5-HT₁- und 5-HT₂-Bindungscharakteristika von Quipazin-Analoga.
Červená et al. (Coll. Czech. Chem. Commun., 40, 1975, 1612–1622) beschreiben die Synthese und pharmakologischen Eigenschaften von Naphthylpiperazinen und Tetralylpiperazinen.
Boyfield et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, 1996, 1227–1232) beschreiben N-(substituierte Phenylgruppe)piperazine als Antagonisten mit hoher Bindungs- und funktioneller Selektivität für Dopamin D₄-Rezeptoren.
Hadley (Medicinal Research Reviews, 16, 1996, 507–526) und Kulagowski et al. (Curr. Pharm. Des., 3, 1997, 355–366) beschreiben D₄-Rezeptoren und deren Antagonisten, insbesondere Piperazin-Verbindungen mit Heteroringen, die an ein N-Atom der Piperazinylgruppe gebunden sind.
Seeman et al. (Advanced in the Biosciences, 37, 1982, 61–70) beschreiben verschiedene Dopaminrezeptoren und deren Eigenschaften.
Die EP-A-0 574 313 beschreibt 1,4-disubstituierte Piperazine mit hoher 5HT_1A-Serotonin-Rezeptor-Selektivität.
Die WO-A-98/39301 beschreibt 1-(Isochinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine mit hoher Affinität und Selektivität beim Binden an den Dopamin D₄-Rezeptor-Subtyp.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt neue Verbindungen, die mit Dopamin-Subtypen wechselwirken, bereit. Dementsprechend werden in einem breiten Aspekt erfindungsgemäß Verbin dungen der Formel II, III oder V:
oder pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon bereitgestellt, worin:
R_c ein Wasserstoff-, Halogenatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellt,
R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder SO₂NH₂-Gruppe darstellen,
mit der Maßgabe, dass, wenn in der Formel II R_c, R₃ und R₄ sämtlich Wasserstoffatome sind, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder
R₁ und R₂ zusammen eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylenoxygruppe darstellen,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, eine Cyan- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt und
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen.
Dopamin D₄-Rezeptoren sind in dem limbischen System konzentriert (Science, 265: 1034 (Taubes, 1994)), das die Wahrnehmung und Emotionen steuert. Folglich sind Verbindungen, die mit diesen Rezeptoren wechselwirken, zur Behandlung von Wahrnehmungsstörungen geeignet. Solche Störungen beinhalten Wahrnehmungsverluste, die eine signifikante Komponente der negativen Symptome (gesellschaftlicher Rückzug und Unansprechbarkeit) von Schizophrenie sind. Andere Störungen beinhalten diejenigen, die eine Gedächtnisschwäche beinhalten, oder Aufmerksamkeitsmangelstörungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen zeigen hohe Affinität und Selektivität beim Binden an den D₄-Rezeptor-Subtyp. Diese Verbindungen sind folglich zur Behandlung einer Vielzahl von neuropsychologischen Erkrankungen geeignet, wie z.B. Schizophrenie, psychotischer Depression und Manie. Andere Dopamin-vermittelte Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit und tardive Dyskinesien können auch direkt oder indirekt durch Modulation von D₄-Rezeptoren behandelt werden.
Folglich wird erfindungsgemäß in einem weiteren Aspekt die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Verhinderung von neuropsychologischen oder emotionalen Störungen bereitgestellt, die z.B. Schizophrenie, Manie, Demenz, Depression, Angstgefühl, zwanghaftes Verhalten, Drogenmissbrauch, Gedächtnisschwäche, Wahrnehmungsdefizite, Parkinson-artige Bewegungsstörungen, z.B. Parkinson-Krankheit und -Dystonie, und Bewegungsstörungen einschließen, die mit der Verwendung von Neuroleptika in Beziehung stehen. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Depression, Gedächtnisschwäche oder Alzheimer-Krankheit durch Modulation von D₄-Rezeptoren geeignet, die selektiv im limbischen Bereich existieren, von dem bekannt ist, dass er Emotion und Wahrnehmungsfunktionen steuert. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von anderen Störungen geeignet, die auf eine dopaminerge Blockade ansprechen, z.B. Drogenmissbrauch und Zwangsneurose. Diese Verbindungen sind auch zur Behandlung der extrapyramidalen Nebenwirkungen geeignet, die mit der Verwendung von herkömmlichen Neuroleptika verbunden sind.
In einem noch weiteren Aspekt werden erfindungsgemäß pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die Verbindungen der Formel II, III oder V umfassen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie vorstehend beschrieben, sind erfindungsgemäß substituierte 1-(2-Naphthyl)- und 1-(2-Azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine der Formel II, III oder V umfasst.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Noch andere bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin beide Gruppen R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind oder die R_c-, R₃- und R₄-Substitution an dem Chinolinring eine 4-Alkylchinolinyl-, 4,6-Dialkylchinolinyl-, 4,7-Dialkylchinolinyl-, 4,8-Dialkylchinolinyl-, 4-Halogenchinolinyl- oder 4-Alkyl-6-alkoxychinolinyl-Verbindung bereitstellt. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin A eine Methylengruppe ist und mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Chlor-, Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, A eine Methylengruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Chinolin-2-yl-Derivate, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind. Andere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-2-yl-Derivate, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, worin mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, worin A eine Methylengruppe ist und mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Chlor-, Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, wo rin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, A eine Methylengruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind Chinoxalin-2-yl-Derivate, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, worin R_c ein Wasserstoffatom ist und mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, worin R_c ein Wasserstoffatom ist, A eine Methylengruppe ist und mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Chlor-, Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder worin R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel V sind diejenigen, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, A eine Methylengruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist.
Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel V sind Naphth-2-yl-Derivate, worin R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln II, III und V sind diejenigen, worin R₅, R₆ und R₇ Wasserstoffatome sind.
In bestimmten Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so dass die Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen können. Diese Verbindungen können z.B. Razemate oder optisch aktive Formen sein. In diesen Fällen können die einzelnen Enantiomere, d.h. die optisch aktiven Formen, durch asymmetrische Synthese oder durch Auflösen der Razemate erhalten werden. Eine Auflösung der Razemate kann z.B. durch herkömmliche Verfahren wie Kristallisation in Gegenwart eines Auflösungsmittels oder Chromatographie unter Verwendung von z.B. einer chiralen HPLC-Säule erreicht werden.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen, die von den Formeln II, III und V umfasst sind, beinhalten in nicht begrenzender Weise die Verbindungen in Tabelle I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Zusätzlich kann, falls die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, die freie Base dadurch erhalten werden, dass eine Lösung des Säuresalzes basisch gemacht wird. Umgekehrt kann, falls das Produkt eine freie Base ist, ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, dadurch hergestellt werden, dass die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlicher Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen behandelt wird.
Nicht toxische pharmazeutische Salze beinhalten Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoffsäure, Alkansäure wie Essigsäure, HOOC-(CH₂)_n-COOH, worin n den Wort 0 bis 4 aufweist, und dergleichen. Der Fachmann wird eine große Vielzahl von nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen kennen.
Erfindungsgemäß sind auch die acylierten Propharmaka der Verbindungen der Formeln II, III und V umfasst. Der Fachmann wird verschiedene synthetische Verfahren kennen, die verwendet werden können, um nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und acylierte Propharmaka der von den Formeln II, III und V umfassten Verbindungen herzustellen.
Durch die Verwendung hierin von gestrichelten Linien in den strukturellen Darstellungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird verstanden, dass die Kohlenstoffatome, die durch die gestrichelte Linie verbunden sind, entweder durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindungen verbunden sind.
Die Verwendung hierin der nachstehenden Struktur
worin A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ("die AR₅-Gruppe") ist, betrifft Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei jedes der Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist. Beispiele für eine solche Struktur sind Methylen-, Ethylen-, Propylen- und Butylengruppen. Eine besonders bevorzugte AR₅-Gruppe ist erfindungsgemäß eine Methylengruppe, d.h. eine -CH₂-Gruppe.
Eine Alkyl- oder Niederalkylgruppe betrifft erfindungsgemäß eine C₁-C₆-Alkylgruppe, d.h. geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 2-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-Hexyl- und 3-Methylpentylgruppen.
Eine Alkoxy- oder Niederalkoxygruppe betrifft erfindungsgemäß eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, d.h. geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentoxy-, 2-Pentyl-, Isopentoxy-, Neopentoxy-, Hexoxy-, 2-Hexoxy-, 3-Hexoxy- und 3-Methylpentoxygruppen.
Eine Cycloalkoxygruppe betrifft erfindungsgemäß Cycloalkylalkoxygruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cycloalkyl vorstehend definiert ist.
Eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe betrifft eine Gruppe der Formel:
worin n den Wert 1 oder 2 aufweist.
Eine C₁-C₃-Alkylenoxygruppe betrifft eine Gruppe der Formel:
worin n den Wert 1, 2 oder 3 aufweist.
Ein Halogenatom betrifft erfindungsgemäß Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatome.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von neuropsychologischen Erkrankungen geeignet. Die pharmazeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Tests für eine Dopamin-Rezeptor-Subtyp-Affinität gezeigt. Die Wechselwirkung der erfindungsgemäßen 1-(2-Naphthyl)- und 1-(2-Azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine mit Dopamin-Rezeptor-Subtypen führt zu den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen mit herkömmlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Adjuvanzien und Vehikeln verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formu lierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel II, III oder V und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V können zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V enthalten, können in einer Form vorliegen, die für eine orale Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granula, Emulsion, Han- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere.
Für eine orale Verwendung vorgesehene Zusammensetzungen können gemäß einem jeglichen Verfahren, das auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßmitteln, Aromastoffen, Färbemitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienzien können z.B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, granulierende Mittel oder Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum, und Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talg, sein. Die Tabletten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um einen Zerfall und eine Resorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargeboten werden.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien zusammen mit Exzipienzien, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien sind Suspendierungsmittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi Arabicum, Dispergier- oder Netzmittel, die ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, sein können, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßmittel, wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können dadurch formuliert werden, dass die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel wie die vorstehend beschriebenen und Aromastoffe können zugesetzt werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidanz wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granula, die für eine Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind diejenigen, die bereits vorstehend beschrieben wurden. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. Süßmittel, Aromastoffe und Färbemittel, können auch vorhanden sein.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemi sche von diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z.B. Gummi Arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitol, Anhydriden ableiten, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Aromastoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzens, ein Konservierungsmittel und Aromastoffe und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder fettigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung derjeniger Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden, die vorstehend beschrieben wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile gehärtete Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein jegliches mildes gehärtetes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen Verwendung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V können auch in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, dass das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten gemischt wird, der bei herkömmlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher in dem Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und V können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel, abhängig von dem Träger und der verwendeten Konzentration, kann entweder in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Träger gelöst werden.
Dosismengen der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend beschriebenen Zustände geeignet (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Patienten und der spezifischen Art der Verabreichung variieren. Dosiseinheitsformen werden im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Es wird jedoch verstanden werden, dass die spezifische Dosismenge für jeden spezifischen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, des Zeitpunkts der Verabreichung, des Wegs der Verabreichung und der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der spezifischen Erkrankung, die therapiert wird.
Beispielhafte Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, sind in den nachstehenden Schemata gezeigt. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und dass zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind. Zum Beispiel wird in bestimmten Fällen ein Schutz von reaktiven Gruppen wie Aminogruppen benötigt werden.
In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Herstellen einer Azanaphthyl-Verbindung der Formel I bereitgestellt, wie in dem Schema 1 dargestellt.
Schema 1
In Schema 1 sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y und Z wie nachstehend definiert:
X, Y und Z sind gleich oder verschieden und stellen eine CR_c-Gruppe oder ein Stickstoffatom dar,
R_c stellt ein Wasserstoff-, Halogenatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe dar,
R₁ und R₂ stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder SO₂NH₂-Gruppe dar,
mit der Maßgabe, dass, wenn Y und Z eine CH-Gruppe darstellen und R₃ und R₄ beide Wasserstoffatome sind, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder
R₁ und R₂ stellen zusammen eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylenoxygruppe dar,
R₃ und R₄ sind gleich oder verschieden und stellen ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, eine Cyan- oder Trifluormethylgruppe dar,
A stellt eine C₁-C₄-Alkylengruppe dar und
R₅, R₆ und R₇ stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe dar.
Wie gezeigt, wird eine Azanaphthyl-Verbindung der allgemeinen Struktur VI mit einer geeigneten Abgangsgruppe L an der angegebenen Position mit einer Piperazin-Verbindung der allgemeinen Struktur VII kondensiert, um ein 1-Azanaphthylpipe razin der allgemeinen Struktur VIII bereitzustellen. Die Verbindung VIII kann sodann mit einer benzylischen Verbindung der allgemeinen Struktur IX mit einer geeigneten benzylischen Abgangsgruppe L₂ kondensiert werden, um ein 1-Azanaphthyl-4-(1-phenylmethyl)piperazin der Formel I bereitzustellen. Die Abgangsgruppen L und L₂ können Halogenide, Sulfonatester oder dergleichen sein. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind.
Alternativ dazu kann eine erfindungsgemäße Azanaphthyl-Verbindung gemäß Schema 2 hergestellt werden.
Schema 2
In Schema 2 sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y und Z wie vorstehend für Formel I definiert.
Wie gezeigt, wird eine Azanaphthyl-Verbindung der allgemeinen Struktur X mit einer geeigneten Abgangsgruppe L an der angegebenen Position mit einer 1-substituierten Piperazin-Verbindung der allgemeinen Struktur XI kondensiert, um ein 1-Azanaphthyl-4-(1-phenylmethyl)piperazin der Formel I bereitzustellen. Die Abgangsgruppe L kann ein Halogenid, Sulfonatester oder dergleichen sein. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind.
Erfindungsgemäße Naphthyl-Verbindungen können gemäß Schema 3 hergestellt werden.
Schema 3
In Schema 3 weisen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ die gleichen Definitionen auf, wie sie vorstehend für Formel I dargelegt wurden.
Wie gezeigt, wird eine 2-Naphthylpiperazin-Verbindung der allgemeinen Struktur XII mit einer benzylischen Verbindung der allgemeinen Struktur IX mit einer geeigneten benzylischen Abgangsgruppe L₂ kondensiert, um ein 1-Naphthyl-4-(1-phenylmethyl)piperazin der Formel V' bereitzustellen. Die Abgangsgruppe L₂ kann ein Halogenid, ein Sulfatester oder dergleichen sein. Die Ausgangsmaterialien sind entweder käuflich erhältlich oder können unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren, die in der chemischen Literatur beschrieben sind, hergestellt werden.
Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind, wie durch die nachstehenden Beispiele gezeigt. In manchen Fällen kann ein Schützen bestimmter reaktiver Funktionalitäten erforderlich sein, um einige der vorstehenden Transformationen zu erreichen. Im Allgemeinen werden der Bedarf für solche Schutzgruppen als auch die Bedingungen, die erforderlich sind, um solche Gruppen anzubinden und zu entfernen, dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese ersichtlich sein.
Die Beschreibungen in dieser Anmeldung aller Artikel und Literaturstellen, einschließlich Patenten, sind hierin durch eine Referenz eingeschlossen.
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, die nicht dahin ausgelegt werden sollen, dass sie die Erfindung hinsichtlich Umfang oder Sinn auf die spezifischen darin beschriebenen Verfahren begrenzen.
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel) 1. 2,4-Dichlorchinazolin
Eine Lösung von 25 g Benzoylenharnstoff und 12 ml Diethylanilin in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Tage refluxiert, wonach ein Überschuss an Phosphoroxychlorid an einem Rotovap entfernt wird und der verbleibende Rückstand auf Eis geschüttet wird. Das Gemisch wird sodann mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, 1 N NaOH-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol wieder kristallisiert, um 11 g des Dichlorchinazolins als cremefarbene Nadeln (Schmelzpunkt 64–66°C) bereitzustellen.
2. 2-Chlorchinazolin
Ein 2-Phasen-Gemisch einer Lösung von 2,4-Dichlorchinazolin (5 g) in Methylenchlorid (100 ml), bedeckt mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung mit 9% NH₄OH, wird mit gepulvertem Zink (5 g) behandelt und das sich ergebende Gemisch wird sodann 4 Stunden refluxiert, abgekühlt und durch Celite filtriert. Die organische Phase wird entfernt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 1 N HCl-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert.
3. 2-Piperazinylchinazolin
Eine Lösung von 2-Chlorchinazolin (5 g) in 20 ml Toluol wird tropfenweise zu einer refluxierenden Lösung von Piperazin (20 g) in 150 ml Toluol gegeben und die sich ergebende Lösung zusätzliche 24 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf 0°C für 0,5 Stunden wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit 10%iger Essigsäure extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Ether gewaschen, alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Phase wird sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Schließlich wird das Material über Nacht vermindertem Druck ausgesetzt (6,8 g, Schmelzpunkt 188–121°C).
4. 2-(4-((4-Chlorphenol)methyl)piperazinyl)chinazolin
Eine Lösung von 1-Chinazolin-2-ylpiperazin (250 mg, 1,2 mmol) und 4-Chlorbenzylbromid (220 mg) in Acetonitril (10 ml) mit Kaliumcarbonat (500 mg) wird gerührt und bei 60°C 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktion zwischen Ether und Wasser partitioniert und die organische Phase mit 1 N HCl extrahiert. Der Säureextrakt wird sodann alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase getrocknet und konzentriert, um das Produkt, das alternativ als 1-(Chinazolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid bezeichnet werden kann, als ein farbloses Öl (310 mg, 87%) bereitzustellen. Das Oxalatsalz wird in Isopropanol hergestellt. ¹H-NMR (DMSO) 9,2 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,72 (T, 1H), 7,25–7,5 (m, 6H), 3,9 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 2,75 (m, 4H).
Beispiel 2 1. 2-Piperazinylchinoxalin
2-Hydroxychinoxalin (1,5 g) wird in Phosphoroxychlorid (10 ml) 12 Stunden erhitzt, worauf die Reaktion konzentriert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 1 N NaOH partitioniert wird. Das sich ergebende nicht aufgereinigte Chlorid wird sodann in Toluol (10 ml) aufgenommen und diese Lösung wird sodann tropfenweise zu einer refluxierenden Lösung von Piperazin (5 g) in Toluol (40 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wird zusätzliche 24 Stunden refluxiert, auf 0°C für 0,5 Stunden abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das Filtrat wird mit 10%iger Essigsäure extrahiert und die wässrigen Extrakte mit Ether gewaschen, alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das konzentrierte Material, das alternativ als Chinoxalin-2-ylpiperazin bezeichnet werden kann, wird vermindertem Druck über Nacht ausgesetzt (1,2 g, 77%, Schmelzpunkt 74–76°C). ¹H-NMR (CDCl₃) 8,6 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,7, 1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 5 Hz, 4H).
2. 1-(Chinoxalin-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methyl)piperazinoxalat
Eine Lösung von Chinoxalin-2-ylpiperazin (325 mg, 1,53 mmol) und 4-Methylbenzylbromid (340 mg) in Acetonitril (10 ml) mit Kaliumcarbonat (500 mg) wird gerührt und bei 60°C 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktion zwischen Ether und Wasser partitioniert und die organische Phase mit 1 N HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird sodann alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, um das Produkt als ein farbloses Öl (320 mg, 66%) bereitzustellen. Das Oxalatsalz wird in Isopropanol hergestellt.
Beispiel 3
Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den vorstehend in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:

(a) 1-(Chinazolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinoxalat (Smp. 207–209°C) (Vergleichsbeispiel)
(b) 1-(Chinoxalin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinoxalat (Smp. 209–212°C)
(c) 1-(3-Methylchinoxalin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 293–295°C)
(d) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid (Smp. 278–280°C)
(e) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-ethylphenyl]methyl)piperazin
(f) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-isopropylphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid (Smp. 270–271°C)
(g) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-tert-butylphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid (Smp. 285–287°C)
(h) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazin
(i) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 268–271°C)
(j) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[3,4-dichlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 285–287°C)
(k) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-trifluormethylphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 271–273°C)
(l) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-trifluormethoxyphenyl]methyl)piperazin (Smp. 109–110°C)
(m) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[3,4-methylendioxyphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 279–280°C)
(n) 1-(4-Methylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 215–217°C)
(o) 1-(4,6-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid
(p) 1-(4,7-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 295–296°C)
(q) 1-(4,8-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 262–264°C)
(r) 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]ethyl)piperazinhydrobromid (Smp. 285–287°C)
(s) 1-(4-Fluorchinolin-2-yl)-4-(phenylmethyl)piperazinoxalat (Smp. 186–187°C)
(t) 1-(4-Fluorchinolin-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazinoxalat (Smp. 191–193°C)

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel) 1. 2,4-Dichlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin
Dihydroxychinazolin (10 g) wird in Phosphoroxychlorid (100 ml) und Diethylanilin (15 g) gelöst. Die sich ergebende dunkle Lösung wird für 24 Stunden auf Rückfluss gebracht, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit eiskalter 1 N NaOH-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wird aus Ethylacetat wieder kristallisiert, um die Dichlor-Verbindung (9,2 g, 76%) bereitzustellen.
2. 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin
2,4-Dichlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin (4 g) wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die sich ergebende Lösung mit 9%igem NH₄OH in gesättigter Kochsalzlösung bedeckt. Zink (4 g) wird zugegeben und das sich ergebende Gemisch behutsam über Nacht refluxiert. Nach Filtration durch Celite wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
3. 1-(5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinoxalat
Eine Lösung von 1 g 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin und 0,1 g Diethylanilin in 10 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden refluxiert und anschließend abge kühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit einem Überschuss an 3 N NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, um 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinazolin (1,1 g) als einen orangenen Feststoff bereitzustellen.
Ein Teil dieses Materials (200 mg, 1,2 mmol) wird unverdünnt mit einer äquivalenten Menge an 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin (250 mg) gemischt und das sich ergebende Gemisch wird auf 150°C unter Stickstoff 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird das sich ergebende homogene Gemisch zwischen Chloroform und 10%iger NH₄OH-Lösung partitioniert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird sodann in heißem Isopropanol (3 ml) aufgenommen und mit Oxalsäure (108 mg) in einer minimalen Menge an heißem Isopropanol behandelt, um das gewünschte Produkt, das auch als 2-((4-(4-Chlorphenyl)piperazinyl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinoxalsäuresalz bezeichnet werden kann, als einen cremefarbenen Feststoff (213 mg, 41%, Schmelzpunkt 210–212°C) bereitzustellen.
Beispiel 5 1-(5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid
Eine Lösung von 0,7 g 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (hergestellt gemäß der Verfahren, die von Meyers et al., J. Org. Chem., 29: 1435–1438, 1964, beschrieben wurden) und 0,1 g Diethylanilin in 7 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden refluxiert, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit einem Überschuss an 3 N NaOH-Lösung gewaschen und die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, um das nicht aufgereinigte 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (0,45 g) als ein Öl bereitzustellen.
Ein Teil dieses Materials (150 mg, 0,9 mmol) wird unverdünnt mit einer äquivalenten Menge an 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin (189 mg) gemischt und das sich ergebende Gemisch wird auf 150°C unter Stickstoff 20 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen wird das sich ergebende homogene Gemisch mit Isopropanol verrieben, um das ge wünschte Produkt, das alternativ als 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2,5,6,7,8-tetrahydrochinolylmethyl)piperazinhydrobromidsalz bezeichnet werden kann, als einen cremefarbenen Feststoff (274 mg, 81%, Schmelzpunkt 281–283°C) bereitzustellen. ¹H-NMR (CDCl₃) 7,31 (s, 4H), 7,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,7–1,85 (m, 4H).
Die nachstehende Verbindung wird im Wesentlichen gemäß den vorstehend in den Beispielen 4 und 5 beschriebenen Verfahren hergestellt:

(a) 1-(6-Methoxy-4-methylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid (Schmelzpunkt 250–253°C)

Beispiel 6 1. 1-(Naphth-2-yl)piperazin
Ein Gemisch von Phosphorpentoxid (17 g) und Triethylaminhydrochlorid (16,5 g) wird unter Stickstoff bis zur Schmelze (240°C) erhitzt und gerührt. Zu diesem Gemisch werden sodann 2-Aminonaphthalen (5,72 g) und Diethanolamin (4,2 g) gegeben und die Temperatur wird 0,5 Stunden gehalten. Nach Abkühlen auf etwa 100°C wird das Gemisch auf Eis geschüttet, mit 1 N NaOH neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Hydrochloridsalz wird in Ethanol hergestellt (8,1 g, Schmelzpunkt 265–266°C).
2. 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methylpiperazinhydrochlorid
Eine Lösung von 1-(Naphth-2-yl)piperazin (212 mg, 1 mmol) und 4-Methylbenzylbromid (185 mg, 1 mmol) in Acetonitril (10 ml) über Kaliumcarbonat (500 mg) wird 48 Stunden gerührt. Nach Partitionieren zwischen Ether und Wasser wird die organische Phase mit 1 N HCl-Lösung extrahiert und die saure Phase wird sodann mit 6 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das sich ergebende Öl wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung an HCl (g) in Ethylacetat behandelt, um das Produkt als einen weißen kristallinen Feststoff (374 mg, 86%) bereitzustellen.
Beispiel 7
Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den vorstehend in dem Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt:

(a) 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazinhydrochlorid (Smp. 216–218°C)
(b) 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 222–223°C)
(c) 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 244–246°C)
(d) 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[3-fluorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 253–255°C)
(e) 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[2-fluorphenyl]methyl)piperazinhydrobromid (Smp. 239–240°C)

Beispiel 8
Test für die D₂- und D₄-Rezeptor-Bindungsaktivität
Die pharmazeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehend beschriebenen Tests für die Dopamin-Rezeptor-Subtyp-Affinität gezeigt.
Pellets von COS-Zellen, die rekombinant hergestellte D₂- oder D₄-Rezeptoren aus afrikanischer grüner Meerkatze enthalten, werden für die Tests verwendet. Die Probe wird in 100 Volumina (w/vol) 0,05 M Tris-HCl-Puffer bei 4°C und einem pH-Wert von 7,4 homogenisiert. Die Probe wird sodann bei 30 000 × g zentrifugiert und wieder suspendiert und wieder homogenisiert. Die Probe wird wieder, wie vorstehend beschrieben, zentrifugiert und die endgültige Gewebeprobe wird bis zur Verwen dung eingefroren. Das Gewebe wird 1:20 (Gewicht/vol) in 0,05 M Tris-HCl-Puffer mit 100 mM NaCl wieder suspendiert.
Inkubationen erfolgen bei 48°C und enthalten 0,4 ml Gewebeprobe, 0,5 nM ³H-YM 09151-2 (Nemonapride, cis-5-Chlor-2-methoxy-4-(methylamino)-N-(2-methyl-2-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)benzamid) und die interessierende Verbindung in einer Gesamtinkubation von 1,0 ml. Eine nicht spezifische Bindung wird als diejenige Bindung definiert, die in Gegenwart von 1 mM Spiperon festgestellt wird. Ohne weitere Zugaben beträgt eine nicht spezifische Bindung weniger als 20% der Gesamtbindung. Bindungscharakteristiken für Beispiele der Verbindungen, die von den Formeln II, III und V umfasst sind, für die D₂- und D₄-Rezeptor-Subtypen sind in Tabelle 2 für Rattenstriatumhomogenate gezeigt.
TABELLE 2 Bindung von erfindungsgemäßen Verbindungen an D₄- und D₂-Rezeptoren, die aus afrikanischer grüner Meerkatze kloniert wurden.
Die Verbindungsnummern in der Tabelle 2 betreffen in der Tabelle 1 gezeigte Verbindungen.
Die Bindungscharakteristiken der Verbindungen der Formeln II, III und V für den D₄-Rezeptor, ausgedrückt in nM, reichen im Allgemeinen von etwa 0,5 nanomolar (nM) bis etwa 25 nanomolar (nM). Diese Verbindungen weisen typischerweise Bindungskonstanten für den D₂-Rezeptor von etwa 200 nM bis mehr als 1000 nM auf. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen mindestens etwa 10fach selektiver für den D₄-Rezeptor als für den D₂-Rezeptor. Vorzugsweise sind diese Verbindungen mindestens 20- und mehr bevorzugt mindestens 25- bis 50fach selektiver für den D₄-Rezeptor als für den D₂-Rezeptor. Am meisten bevorzugt sind diese Verbindungen mindestens 100fach selektiver für den D₄-Rezeptor als für den D₂-Rezeptor.
Beispiel 9
Eine Verbindung, die in Arch. Med. Res., 25: 435–440 (Terron et al., 1994) beschrieben ist, 1-(Chinolin-2-yl)-4-benzylpiperazin (Vergleichsverbindung B), wurde in den vorstehend beschriebenen Tests bewertet. Die Vergleichsverbindung B zeigte eine relativ schwache Wechselwirkung mit dem D₄-Rezeptor-Subtyp (IC₅₀ = 194 nM).
Eine Verbindung, die in Toxicol. Appl. Pharmacol., 7: 257–267 (Schmidt und Martin, 1965) beschrieben ist, 1-Naphth-2-yl-4-benzylpiperazin (Vergleichsverbindung A), wurde in den vorstehend beschriebenen Tests bewertet. Die Vergleichsverbindung A zeigte eine relativ schwache Wechselwirkung mit dem D₄-Rezeptor-Subtyp (IC₅₀ = 33 nM).
Die Erfindung und die Art und das Verfahren zum Herstellen und Verwenden derselben sind nun in einer solchen vollständigen, deutlichen, präzisen und exakten Weise beschrieben, um einen jeglichen Fachmann, den es betrifft, in die Lage zu versetzen, dieselbe herzustellen und zu verwenden. Es soll verstanden werden, dass das Vorstehende bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen beschreibt und dass Modifikationen darin gemacht werden können, ohne den Umfang der Erfindung, wie er in den Ansprüchen dargelegt ist, zu verlassen. Um spezifisch den Gegenstand, der als Erfindung betrachtet wird, darzulegen und eindeutig zu beanspruchen, schließen die nachstehenden Ansprüche diese Beschreibung ab.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel II, III oder V:
oder pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, worin: R_c ein Wasserstoff-, Halogenatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellt, R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff, Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder SO₂NH₂-Gruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn in der Formel II R_c, R₃ und R₄ sämtlich Wasserstoffatome sind, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder R₁ und R₂ zusammen eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylenoxygruppe darstellen, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, eine Cyan- oder Trifluormethylgruppe darstellen, A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt und R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ ein Chlor-, Fluoratom, eine Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe ist oder R₁ und R₂ zusammen eine 3,4-Methylendioxygruppe darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, A eine Methylengruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₁ eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
eine 4-Alkylchinolinyl-, 4,6-Dialkylchinolinyl-, 4,7-Dialkylchinolinyl-, 4,8-Dialkylchinolinyl-, 4-Halogenchinolinyl- oder 4-Alkyl-6-alkoxychinolinylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-ethylphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-tert-butylphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[3,4-dichlorphenyl)methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-trifluormethylphenyl]- methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-trifluormethoxyphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[3,4-methylendioxyphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-sulfonamidophenyl]methyl)piperazin, 1-(5,6,7,8-Tetrahydrochino-lin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(4-Methylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(4,6-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]-methyl)piperazin, 1-(4,7-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(4,8-Dimethylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(6-Methoxy-4-methylchinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinolin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]ethyl)piperazin, 1-(4-Fluorchinolin-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazin, 1-(4-Fluorchinolin-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Chinoxalin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(3-Methylchinoxalin-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-chlorphenyl]-methyl)piperazin, 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-methylphenyl]methyl)piperazin, 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[4-fluorphenyl]methyl)piperazin, 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[3-fluorphenyl]methyl)piperazin und 1-(Naphth-2-yl)-4-(1-[2-fluorphenyl]methyl)piperazin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neuropsychologischen oder Gemütserkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die neuropsychologischen oder Gemütserkrankungen Schizophrenie, Manie, Demenz, Depression, Angstgefühl, zwanghaftes Verhalten, Drogenmissbrauch, Gedächtnisschwäche, Wahrnehmungsdefizite, Parkinson-artige Bewegungsstörungen und Bewegungsstörungen einschließen, die mit der Verwendung von Neuroleptika in Beziehung stehen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
worin: X, Y und Z gleich oder verschieden sind und eine CR_c-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellen, R_c ein Wasserstoff-, Halogenatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellt, R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder SO₂NH₂-Gruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn Y und Z eine CH-Gruppe darstellen und R₃ und R₄ beide Wasserstoffatome sind, R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder R₁ und R₂ zusammen eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylenoxygruppe darstellen, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe eine C₁-C₆-Alkylgruppe ist, eine Cyan- oder Trifluormethylgruppe darstellen, A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt und R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen, wobei das Verfahren umfasst (a) Kondensation einer Azanaphthylverbindung der allgemeinen Formel
worin X, Y, Z, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden und Sulfonatestern, mit einer Fiperazinverbindung der allgemeinen Formel
worin R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind, und (b) Kondensation des sich ergebenden Produkts mit einer benzylischen Verbindung der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₅ wie vorstehend definiert sind und L₂ eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogeniden und Sulfonatestern.