DD297968A5 - Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln - Google Patents

Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln Download PDF

Info

Publication number
DD297968A5
DD297968A5 DD90339955A DD33995590A DD297968A5 DD 297968 A5 DD297968 A5 DD 297968A5 DD 90339955 A DD90339955 A DD 90339955A DD 33995590 A DD33995590 A DD 33995590A DD 297968 A5 DD297968 A5 DD 297968A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
piperazinyl
methoxyphenyl
general formula
phenylpropanamide
aryl
Prior art date
Application number
DD90339955A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian A Cliffe
Original Assignee
�����@��������@�K@�����������@�������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898909209A external-priority patent/GB8909209D0/en
Priority claimed from GB898924323A external-priority patent/GB8924323D0/en
Application filed by �����@��������@�K@�����������@�������k�� filed Critical �����@��������@�K@�����������@�������k��
Publication of DD297968A5 publication Critical patent/DD297968A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (I) und von pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalzen davon. In oben angegebener Formel stehen: n fuer 1 oder 2, R fuer ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R1 fuer eine Aryl- oder stickstoffhaltige Heteroarylgruppe, R2 fuer ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R3 fuer eine Aryl-, C4-8-Alkyl- oder eine Arylniedrigalkylgruppe und X fuer eine funktionalisierte Gruppe mit spezifischer Bedeutung. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen zeigen eine Aktivitaet als 5-HT1A-Antagonisten und koennen unter anderem zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), wie z. B. von Angstzustaenden, eingesetzt werden. Formel (I){Verfahren; Herstellung; Piperazinderivate; pharmazeutisch vertraegliche Saeureadditionissalze; 5-HT1A-Antagonisten; Zentralnervensystem; Angstzustaende}

Description

N-(CH2)nCHR3CN
mit einem sekundären Alkohol umsetzt; oder das Nitril einer sau en Hydrolyse unterwirft; oder I) eine schwefelhaltige Verbindung der allgemeinen Formel
1 " ν - 3 9 (XI)
R-N N-C-CHR CONHR
entschwef .t; oder m)einefreie Base derallgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
überführt; oder n) eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die optisch aktiven Enantiomere auftrennt.
11. Verbindungen der Formel III wie in Anspruch 10 definiert.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel CH2=CR3COOH mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
ι r~X
R1 -N NH
unter den Bedingungen einer Michael-Reaktion umsetzt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem, indem sie an die 5-HT-Rezeptoren binden (vergleiche folgende Beschreibung). Die Verbindungen sind somit als Medikamente zur Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren anwendbar.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Ein Verfahren zur Bestimmung der 5-ΗΤ,Α Rezeptcrbindungsaktivität in einem Ratten-Hippocampushon ^genat wird von B.S. Alexander und M. D. Wood in J. Pharm. Pharmacol, 1988,40,888-891 beschrieben.
A.A. Hangcock et al beschreiben in Mol. Pharmacol. 1984,26,439 ein Verfahren zur Bestimmung der Affinität an D2-Rezeptorstellen.
A. L. Morrow et al beschreiben in Mol. Pharmacol. 1986,29,321 ein Verfarhen zur Bestimmung der Affinität von di-Bindungsstellen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel (I), welche zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems therapeutisch anwendbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der folgenden allgemeinen Formel (I) sowie von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon bereitzustellen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen folgende Formel:
(D, R"-N N-(CH0J^CR^R -X
2'n
η für den ganzzahligen Wert 1 oder 2 steht,
R ein Wasserstoffatom oder ein Niedrigalkylgruppe bedeutet,
R1 eine Arylgruppe oder einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
R3 einen Arylrest, einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylniedrigalkylrest bedeutet, X für -OCOR'0, -CO2R8, -CONR6R9, -OCO2R8, -NR4COR6, -OCONHR", -NHCO2R8, -NR4CONHR6, -CONHNHR8, -CONHOR8,
oder
steht,
R4 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eins Niedrigalkylgruppe bedeuten, R6 für-CHR7R8, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Arylniedrigalkylrest steht, worin R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
R9 ein Wasserstoffatom, eine von einer tertiären Alkylgruppe verschiedene Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylniedrigalkyl-, Aryl-, Arylniedrigalkyl- oder eine 8-Azaspiro[4.5]deca-7,9-dion-8-yl-niedrigalkylgruppe bedeutet,
mit der Maßgabe daß, wenn R3 eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, R9 keine Phenylgruppe bedeutet, welche in der Orthoposition mit einem Halogenatom, einem Nitro-, Trifluoralkyl-, Cyano-Sulfonsäure-, Sulfonamid-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyanilino- oder einem 4-Carboxylaminobenzosulfonamido-Rest substituiert ist, und daß, wenn R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, oder Arylniedrigalkylgruppe bedeutet, Rs ein Wasserstoffatom oder eine-CHR7R8-Gruppe bedeutet,
R5 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholine)- oder Piperazino-Ring bedeuten, der gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Aryl oder Arylniedrigalkyl substituiert ist;
R;o für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen 2,3-Dihydro[1,4]benzodioxinyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, steht, oder R'° eine Arylgruppe bedeutet, wenn R3 für einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht;
R" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder eine Arylniedrigalkylgruppe bedeutet; R12 und R'3 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C^-Cycloalkylgruppe bedeuten;
R14 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet; und Y für CO oder SO2 steht.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Der hierin verwendete Ausdruck „niedrig" bezeichnet Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise besitzen solcho Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatoms. Beispiele für »Niedrigalkyl" sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, lsopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentyl-Reste. Wenn R3iür eine Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, so kann diese Gruppe geradkettig oder verzweigt sein. Ein bevorzugtes Beispiel hierfür ist der tert.-Butylrest.
Vorzugsweise steht R3 für einen Arylrest.
Die hierin verwendete Bezeichnung „Aryl" steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl oder Naphthyl), welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, welche gewöhnlich in der medizinischen Chemie verwendet werden. Beispiele für solche Substituenten sind Niedrigalkyl-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Cyano-, Amino-, Niedrigalkylamino- und Diniedrigalkylamino-Reste.
Beispiele für einen Arylniedrigalkyl- und Arylniedrigalkoxy-Rest sind z. B. ein Benzyl- und Benzyloxyrest, wobei die Phenylgruppe, wie oben definiert, substituiert sein kann.
Die hierin verwendete Bezeichnung „sticKsiu'fhaltiger Heteroarylrest" steht für einen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome enthält, beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, Niedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylömino-Substituenten substituiert sein können. Vorzugsweise ist der Heteroarylrest monocyciisch.
R1 - Nv ,N-(CH0) CR'R'COOH
ι η
Bevorzugte Verbindungen sind:
diejenigen, worin η für 1 steht;
diejenigen, worin R' einen Arylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Phenytrest, wie z. B. einen o-Methoxyphenylrest, bedeutet;
diejenigen, worin R für ein Wasserstoffatom steht;
diejenigen, worin R2 für ein Wasserstoffatom steht;
diejenigen, worin R3 einen Arylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, bedeutet;
diejenigen, worin X eine Estargruppe der allgemeinen Formol -CO2R6 oder eine Amidgruppe der allgemuinen Formel -CONR5R9 bedeutet, insbesondere worin -NR6R9 eine cyclische Gruppe, wie z. B. einen Piperidino- oder Hexahydroazepinorest, bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe einer Vielzahl von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren &us bekannten Ausgangsmaterialien oder solchen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche ihrerseits mit Hilfe herkömmlicher Methoden hergestellt werden können.
Gemäß einem Herstellungsverfahren für ein Amid der allgemeinen Formel (I), worin X für-CONR5R9 steht, wird ein Amin der allgemeinen Formel
NHR6R9 (II),
worin R6 und R9 die ob η angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel R
(III),
worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder mit einem acylierenden Derivat davon acyliert.
Beispiele für acylierende Derivate sind Säurehalogenido (z. B. Säurechloride), Azide, Anhyciride, Imidazolide (z.B. hergestellt aus Carbonyldiimidazol), aktivierte Ester oder O-Acylharnstoffe, hergestellt aus einem Carbodiimid, wie z.B. einem Dialkylcarbodiimid, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid. Vorzugsweise wird das Amin mit der Säure in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, iso-Butylchlorformiat oder Diphenylphosphinylchlorid, acyliert.
Die Säuren der allgemeinen Formel (III) sind neuartige Verbindungen und werden ebenfalls durch vorliegende Erfindung bereitgestellt.
Die reversen Amide, d. h. diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für-NR'COR6 steht, können in Analogie zu den oben erwähnten Amiden durch Acylierung eines Piperazinalkylamins
2^ CR R NHR
mit einer Säure der allgemeinen Formel R6COOH
oder mit einem acylierenden Derivat davon hergestellt werden.
In ähnlicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X für
steht, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Fo -el R
N - (CH0) CR2R3NH0
mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel
oder
oder mit einer Säure der allgemeinen Formel
.14
.HSO
HOOC
hergestellt werden.
Ein erfindungsgemäßer Ester, worin -X für -CO2R6 steht, kann durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel (III) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R6OH hergestellt werden.
Die reversen Ester, d.h. diejenigen Verbindungen, worin X für-OCOR'°steht, können durch Veresterung eines Piperazinalkohols der allgemeinen Formel
- N
N-(CH2)nCR2R3OH
mit einer Säure der allgemeinen Formel R10COOH hergestellt werden.
Beide Veresterungstypen können unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann ein Säurehalogenid mit dem geeigneten Alkohol umgesetzt werden.
Die Harnstoffderivate, d.h. diejenigen Verbindungen, worin X für-NR'CONHR6 steht, und die Carbamate, d.h., diejenigen Verbindungen, worin X für-0-CO-NHR" steht, können durch Umsetzung des Piperazinylalkanols oder -alkylamins der allgemeinen Formel
)nCR2R3OH
R-N
N-(CH0) CR2R3NHR4 ι η
mit dem geeigneten Isocyanat hergestellt werden. Die reversen Carbamate, d. h., diejenigen Verbindungen, worin X für -NHCO2R6 steht, können in ähnlicher Weise aus den Piperazinisocyanatdenvaten
R - N
N-(CH0) CR2R3NCO 2 η
und dem Alkohol R6OH, oder durch Umsetzung oinos Amins der allgemeinen Formel R
R1 - Nv N-(CH0) CR2R3NH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6OCOHaI, worin Hai für Halogen, wie z.B. ein Chloratom, steht, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Hydroxylaminverbindungun, d. h., diejenigen Verbindungen, worin X für-CONHOR6 steht, können durch Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel (IiI) mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel NH2OR9 hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Kydrazidverbindungen, d. h. diejenigen Verbindungen, worin X für -CONHNHR6 steht, können durch Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel (III) mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel NH2NHR6 hergestellt werden. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt dio Alkylierung eines Piperazins der allgemeinen Formel
1 ' x (IV)
R1-N ,NH " '
worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel, welches die Gruppe
-(CH2InCR2R3X (V)
worin n, R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, enthält.
Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH2CR2R3X (Vl)
sein, worin R2, R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. Das Alkylierungsmittel kann auch eine ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel
CH2=CR3X (VII)
sein, worin R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit dem Piperazin der allgemeinen Formel (IV) in einer Michael-Reaktion umgesetzt wird. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt werden. Eine kleine Menge eines Säurekataly.'ators kann bei dieser Reaktion eingesetzt werden, wenn X für den Rest -CONR5R9 steht.
Die Ausgangsmaterialien .ür die oben beschriebenen Verfahren können mit Hilfe von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können bestimmte Säuren der allgemeinen Formel (III) durch Michael-Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel
CH2=CR3COOH (VIII)
und einen Piperazins dar allgemeinen Formel R
(IV) NH ,
in ähnlicher Weise wie bei der oben beschriebenen Michael-Reaktion hergestellt werden. Die ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann aus der Säure der allgemeinen Formel (VIII) mit Hilfe bekannter Methoden zur Herstellung von Amiden und Estern aus Säuren hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren wird die Säure mit einem Amin in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie ι. B. Isobutylchlorformiat, umgesetzt. Die Säure kann auch, wie z. B. durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, verestert werden. Die Säuren der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden.
Die Amide der allgemeinen Formel (I), worin X für -CONR5R9 steht, wobei R6 ein Wasserotoffatom und R9 eine sekundäre Niedrigalkylgruppe bedeutet, können mit Hilfe eines anderen Verfahrens hergestellt werden, welches die Umsetzung eines Nitrile der allgemeinen Formel
N-(CH-) CHR3CN <IX)
ι η
mit einem sekundären Alkohol unter sauren Bedingungen in einer Ritter-Reaktion umfaßt. Das Nitril (IX) kann außerdem einer sauren Hydrolyse unterzogen werden, wobei man ein Amid der allgemeinen Formel (I) erhält, worin X für CONH2 steht. Außerdem kann das Nitril zu der Säure (III) hydrolysiert werden, die anschließend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden umngesetzt werdon kann. Das Nitril der allgemeinen Formel (IX) kann mit Hilfe bekannter Verfahren, wie der Umsetzung eines ungesättigten Nitrits der allgemeinen Formel CH2=CR3CN mit einem Pipsrazin der allgemeinen Formel (IV) unter Michael-Bedingungen oder durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel
1/X (X)
R-N Nr(CH-) C-O
mit p-Toluolsulfonylisocyanid hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung >on Amiden der allgemeinen Formel (I), worin X für-CONHR9 steht, umfaßt die Entschwefelung einer schwefelhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel
" 3 9 (Xl)
N-C-CHR CONHR
worin R, R1 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R3 eine Arylgruppe bedeutet. Die Entschwefelung kann in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) kann mit Hilfe einer Willgerodt-Reaktion hergestellt werden, wobei z. B. ein Arylalkylketon der allgemeinen Formel CH3CO-R3 mit Schwefel und einem Piperazin der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt und das resultierende Thioamld mit einer Base und mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R9NCO behandelt wird.
Dia oben beschriebenen Verfahren können so durchgeführt werden, daß man die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz erhält. Erhält man die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Säureadditionssalzes, so kann man die freie Base durch Basifizierung einer Lösung des Säureadditionssalzes herstellen. Ist dagegen das Verfahrensprodukt die freie Base, so kann das Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandlung der Lösung mit einer Säure in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus den Basen hergestellt werden.
Beispiele für Säureadditionssalze sind diejenigen, welche aus anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäure, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß die Verbindungen in unterschiedlichen steroisomeren Formen vorliegen können. Die Verbindungen können beispielsweise als Razemate oder In optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können durch Auftrennung der Ra^emate oder durch asymmetrische Synthese hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität. Insbesondere wirken sie auf das Zentralnervensystem, indem sie an 5-HT-Rezeptoren binden. Es konnte anhand pharmakologischer Tests gezeigt werden, daß die Verbindungen insbesondere an Rezeptoren dus Typs 5-HT) α binden. Im allgemeinen binden die Verbindungen selektiv an Rezeptoren des Typs 5-HT1A in viel stärkerem Maße, als sie an andere Rezeptoren, wie z. B. Ci1- oder D2-Rezeptoren, binden. Viele dieser Verbindungen zeigen bei pharmakologischen Tests eine Aktivität als 5-HT1A-Antagonisten. Pharmakologische Tests weisen darauf hin, daß sie zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS (Zentralnervensystem), wie z. B. von Angstzuständen, in Säugetieren, insbesondere dem Menschen, verwendet werden können. Sie können ebenfalls als Antidepressiva, Hypotensiva, sowie als Mittel zur Regulation des Schlaf-/Wachzyklus, des Nahrungsaufnahmeverhaltens und/oder der Sexualfunktion verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf ihre 5-HT1 A-Rezeptorbindungsaktivität in einem Ratten-Hippocampusmembranhomogenat mit Hilfe des Verfahrens von B. S. Alexander und M. D. Wood, in J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40,888-891 getestet. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im folgender, angegeben.
Verbindung f.us Beispiel IC60InM)
6 127
8 45
19 24
21 49
22 45
23 59
24 75 26 46 29 . 25
31 28
32 21
33 8
34 9
35 16,5 37 45
39 22
40 78
42 88
43 37
Die Affinität für die D2-Rezeptorbindungsslelle (bestimmt mit Hilfe des Verfahrens von A.A. Hancock et al. Mol. Pharmakol., 1984, 26,439) und für die α,-Bindungsstelle (bestimmt durch das Verfahren von A. L. Morrow et al. Mol. Pharmacol., 1986,29,321) ist für verschiedene Verbindungen im folgenden angegeben.
Verbindung aus Affinität für Affinität für
Beispiel D2-Bindungsstelle α,-Bindungsstelle
ICM(nM) ICM(nM)
19 6290 976
21 1200
22 1230
24 >104
26 1090
29 1140
32 > 10000 851
37 7310
42 2850
43 988
Die Verbindungen werden auf ihre 5-HTtA-Rezeptorantagonismusaktivität in einem In-vitro-Test mn Meerschweinchenileum mit 5- Carboxamidotryptamin als Antagonisten untersucht (hasierend auf dem Verfahren von Fozard et al. Br. J. Pharmac, 1985,86, 601 P). Die Ergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen sind im folgenden zusammengefaßt.
Verbindung aus Beispiel pA2
19 6,9
21 6,9
23 7,0
26 6,8
31 7,4
32 6,8 37 7,6 43 6,9
Durch die vorliegende Erfindung werden außerdem pharmazeutische Mittel bereitgestellt, welche eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz d&von in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Es kann jeder geeignete, aus dem Stand der Technik bekannte Träger zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels verwendet werden. In diesen Mitteln liegt der Träger im allgemeinen in fester oder flüssiger Form oder in einem Gemisch aus fester oder flüssiger Form vor. Feste Mittel umfassen Pulver, Granula, Tabletten, Kapseln iz. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen enthCiiien, wie z. B. Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Tablet.ierhilfsstoffo, Bindemittel oder Tabletten-Zerfallsbeschleuniger. Es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern liegt der Träger als feinverteilter Feststoff vor. der mit den feinverteilten aktiven Bestandteilen vermischt ist. In Tabletten wird der aktive Bestandteil mit einem Träger vermischt, der die erforderlichen Tablettierungseigenschaften in geeignetem Maße aufweist und ist zur gewünschten Größe und Form komprimiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, wie z.B. 0,03 bis 99%, vorzugsweise 1 bis 80% aktiven Bestandteil. Geeignete feste Träger umfassen beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Der Ausdruck „Mittel" (composition) umfaßt auch die Formulierung eines aktiven Bestandteiles mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, wobei man eine Kapsel erhält, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne weitere Träger) von diesem Träger umgeben und auf diese Weise mit ihm verbunden ist. In ähnlicher Weise werden auch Cachets umfaßt. Flüssige Mittel umfassen beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Elixiere und unter Druck befindliche Mittel. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in gelöster oder suspendierter Form in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Träger, wie z. B. Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch davon oder pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten, vorliegen. Der flüssige Tri. ^r kann andere geeignete pharmazeutische Zusätze, wie z. B. Solubilisierungsmittol, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder OsmoRegulf loren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung sind Wasser (insbesondere mit oben genannten Zusätzen, wie z.B. Cellulosederivaten, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole, wie z. B. Glycerin und Glykole, sowie Derivate davon, und öle, wie z. B. fraktioniertes Kokosöl oder Archisöl. Zur parenteralen Verabreichung kann als Träger auch ein Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat und Isopropylmyristat, verwendet werden. Sterile flüssige Träger werden in sterilen flüssigen Mitteln zur parenteralen Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Mittel, wie z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen, können beispielsweise intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan injiziert werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Besitzt die Verbindung orale Aktivität, kann sie auch auf oralem V^g, entweder als flüssiges oder als festes Mittel, verabreicht werden. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Dosiseinheitsform, wie z. B. als Tablette oder Kapsel, vor. In dieser Form ist das Mittel in Dosiseinheiten aufgeteilt, welche c-dignote Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosiseinheitsformen können abgepackte Mittel, wie z. B. abgepackte Pulver, Gefäße, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder flüssigkeitshaltige Sachets (Riechkissen) sein. Die Dosiseinheitsform kann beispielsweise eine Kapsel oder eine Tablette oder eine geeignete Anzahl dieser Mittel in portionierter Form sein. Die Menge an aktivem Bestandteil in der Dosiseinheit des Mittels kann variieren oder in Abhängigkeit von den jeweiligen Erfordernissen und von der Aktivität des aktiven Bestandteils aufwerte von 0,5mg oder weniger bis 750mg oder mehr eingestellt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
a-(1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]methyl)benzol-essigsäure
1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (22,6g, 0,118mol) und Atropasäure (174g, 0,118mol) in Ethanol (300ml) erhitzt man 18h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man mit Aceton (3x 100ml), wobei man eine erste Produktcharge (13,8g) in Form weißer Kristalle erhält. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, welches innerhalb eines Monats langsam kristallisiert. Den Feststoff verreibt man mit Aceton (200ml), wobei man eine zweite Charge des Hemihydrats des Produkts (9,01 g) in Form weißer Kristalle erhält. Smp. 160-163°C.
Für C20H24N jO30,5H2O H N
C 7,2 8,0
berechnet: 68,8 7,2 7,9
gefunden: 68,4
Beispial2
2-{1-t4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyllmethyl)-3-benzol-essigsäure
2-(Phenylmethyl)propionsäure (Mannich und Ganz, Chem. Ber. 1922,55,3486) (2,00g, 12,3bmmol) und 1-(2-MethoxyphenyDpiperazin (2,37g, 12,35mmol) in Propanol (25ml) erhitzt man 18h auf Rückflußtemperatur, kühltauf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein. Der. Rückstand verreibt man mit Aceton und Ether, wobei man das Produkt (0,80g) in Form eines farblosen Pulvers erhält. Smp. 155-1580C.
Für C21H26N2O3
C H N
berechnet: 71,2 7,3 7,9
gefunden: 71,6 7,4 7,6
Beispiel 3
2-Phenyl-N-(phenylmethyl)propenamid
Eine gerührte Lösung von Atropasäurö (10,3g, 69,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) behandelt man unter Stickstoff mit N-Methyimorpholin (7,7 ml, 70,0mmol), gekühlt auf -1O0C, behandelt anschließend tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (9ml, 69,4mmol), behandelt tropfenweise mit Benzylamin (7,6ml, 69,6mmol), erwärmt 1 h auf Zimmertemperatur, filtriert ab und dampft im Vakuum ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches man in Ether (100ml) löst. Man wäscht die Lösung mit 0,1 N HCI (200ml), Kochsalzlösung (100ml), 0,1 N NaOH (100ml) und Kochsalzlösung (100ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Nach chromatographischer Reinigung (Silikagel; Diisopropylether) erhält man das Produkt in Form weißer Kristalle (7,3g), Smp. 84-860C (aus Diisopropyiether).
FUrC16H16NO H N
C 6,4 5,9
berechnet: 81,0 6,3 5,7
gefunden: 80,8
Beispiel 4
N-Cyclohexy^-phenylpropenamid
Diese Verbindung stellt man aus Atropasaure (10,48g, 70,8mmol), N-Methylmorpholin (7,8ml, 70,9mmol),lsobutylchlorformiat (9,2 ml, 70,9 mmol) und Cyclohexylamin (8,1 ml, 70,7 mmol) mit Hilfe des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens her. Man reinigt das Rohprodukt durch Umkristallisieren in Cyclohexan, wobei man das Produkt (4,69g) in Form weißer Kristalle erhält, Smp.
FUrC16H19NO H N
C 8,35 6,1
berechnet: 78,6 8,8 5,95
gefunden: 78,7
Beispiel 5 "
Propyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat
Eine gerührte Lösung von Atropasäure (2,11 g, 14,3 mmol) und Cyclohexanol (1,51 ml, 14,2 mmol) in Ethylacetat (40 ml) behandelt man bei 2 bis 50C tropfenweise mit N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (3,27 g, 15,8 mmol), erwärmt a jf Zimmertemperatur, filtriert ab
und dampft im Vakuum ein, wobei man ein gelbes Öl erhält.
Eine Lösung des Öls in Propanol (20ml) erhitzt man 1 Tag auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Silikagel; Ethor-Hexan (1:3] und Silikagel; Diisopropylethor), wobei man die freie Base in Form eines Öls erhält (1,1g).
Durch Salzbüdung erhält man in üblicher Weise das Hydrochlorid (0,95g), Smp. 200-2040C).
Für C23HrN2O; · 2 HCI H N
C 7,1 6,15
berechnet: 60,7 7,25 6,3
gefunden: 60,8
Beispiel 6
3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenyl-N-phenylpropanamid
Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 (1,102 g, 3,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) behandelt man mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,58g, 3,6mmol), rüiirt 1 h, behandelt mit Anilin (0,4 rr', 4,4 mmol), rührt 18h, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Ähromatographie »lilikageL liisopropylether -> Ether). Den gebildeten Schaum löst man in heißem Propan-2-ol (10ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man ein glasiges Produkt, welches nach Verreiben mit Ether in Form des Dihydrochloride χ 1AH2O zum Produkt kristallisiert (0,897g), Smp. 250-2550C (Zersetiung).
FOrC20H2SN3O2 · 2HCI · V4H2O
CHN berechnet: 63,35 6,4 8,5
gefunden: 63,4 6,8 R,5
Beispiele 7 bis 21
Die folgenden 3-{1-I4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl])-2-phenylpropanamide werden gemäß dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren unter Verwendung des jeweils angegebenen Amins anstelle von Anilin als Reaktionspartner hergestellt.
3-(1-4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamide
Beispiel Amin Amid Formel Analyse H N Smp.
Reaktions Produkt 6,7 10,2 (0C)
partner gefunden (%) (6,6) (10,2)
(berechnet) 7,15 9.2
7 NH3-THF Amid C20H25N3O2-2 HCI C (7,0) (9,55) 194-195
58,05 7,2 9,5
8 MeNH2-EtOH Methylamid C21H27N3O2-2 HCI ·3/4 H2O (58,25) (7,1) (9,4) 203-205
(33% W/W) 57,6 7,6 9,7
9 EtNH2-EtOH Ethylamid C22H29N3O2^HCI-1AH2O (57,3) (7,3) (9,25) 204-206
(33% W/W) * 59,4 7,8 9,2
10 PrNH2 Propylamid C23H31N3O2-2 HCI (59,4) (7,5) (9,0) 213-215
60,6 7,6 9,6
11 BuNH2 Butylamid C24H33N3O2-2 HCI (60,8) (7,3) (9,25) 199-200
61,6 7,7 9,0
12 IsO-PrNH2 iso-Propylamid C23H31N3O2-2 HCI (61,5) (7,5) (9,0) 221-224
60,55 7,0 8,7
13 ISO-BuNH2 iso-Butylamid C24H33N3O2-2 HCI (60,8) (7,1) (9,0) 202-203
61,4 7,6 8,7
14 C3H6CH2NH2 Cyclopropyl- C24H31N3O2 -2 HCI (61,5) (7,7) (8,7) 200-202
methylamid 61,9
15 t-BuCH2NH2 Neopentylamid C25H35N3O2-2 HCI (61,8) 200-203
61,9
(62,2)
Amin Amid Formel Analyse H -14- N 297 968
Beispiel Reaktions Produkt 7,9 8,4 Smp.
partner (7,5) (8,5) ("C)
gefunden (%) 8,0 8,4
C6H13NH2 Hexylamid C26H37N3O2^HCI (berechnet) (7,7) (8,3)
16 C 7,3 8,9 189-190
C6H11CH2NH2 Cyclohexyl- C27H37N3O2-2 HCI 62,5 (7,4) (8,7)
17 methylamid (62,9) 7,8 8,1 205-207
C6H9NH2 Cyclopentylamid C25H33N3O2-2 HCI 'Λ H2O 63,5 (7,5) (8,5)
18 (63,8) 7,9 8,0 213-214
C6H11NH2 Cyclohexylamid C26H30N3O2-2 HCI 62,0 (7,7) (8,3)
19 (62,0) 7,3 9,2 216-219
C7H13NH2 Cycloheptylamid C27H37N3O2-2 HCI 63,0 (7,0) (9,25)
20 (63,15) 206-208
CnH18N2O2B b C31H40N4O4-2 HCI 63,6
21 (63,8) 148-152
61,4
(61,5)
a 8-(Aminoethyl)-8-azaspiro[4.5]deca-7,9-dion
b Produkt ist 8-{a{1-(4-(2-Melhoxyphenyl)piporazinyl|methyl)phenylacetamidoethyl)-8-azaspiro|<l.5|deca-7,9-dion
Delsplol 22
N,N-Dimethyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)pinerazinyl)}-2-phenylpropanamid
Eine gerührte Lösuno des Produktes aus Beispiel 1 (1,786g, 5,2mmol)undN-Methylmorpholin (0,65ml, 5,9mmol)in Dichlormethan (20ml) behandelt man bei -30°C mit Diplienylphosphinylchlorid (1,1 ml, 5.8mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 1 h gibt man 25- bis 30%igas w/v-Dimethylamin in Wasser (1,2ml, ca. 7,5mmol) hinzu und orwärmt die Lösung 3h auf Zimmertemperatur. Nach Abdampfen im Vakuum und Chromatographie (Silikagel, Sthylacetat) erhält man die freie Base (0,532g).
Den Feststoff löst man in heißem Methanol (5ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an und dampft im Vakuum ein, wobei man Ob.- Oihydrochlorid χ 3AH2O als Produkt erhält (0,581 g), farblose Kristalle, Smp. 236-238°C (Zersetzung).
Für C22H29N3O2-2HCI -3/4H2O N
C H 9,3
berechnet: 58,2 7,2 9,1
gefunden: 58,1 7,4
Beispiel 23
3-{1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenyl-N-(phenylmethyl)propanamid Eine Lösung aus dem Produkt aus Beispiel 3 (1,25g, 5,3mmol), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,00g, 5,2mmol) und Essigsäure (3 Tropfen) erhitzt man unter einer Stickstoffatmosphäre 40 h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampf* im Vakuum ein, wobei man ein Öl orhält, welches aus Ethylacetat auskristallisiert wird. Eine Suspension der Kristalle in heißem Propan-2-ol säuert mit salzsaurem Ether an. Die heiße Lösung kühlt man auf Zimmertemperatur und wäscht den filtrierten Niederschlag mit Propan-2-ol und Ether, wobei man das Produkt erhält (1,94g), Smp. 211-214°C.
Für C27H31N3O2-2 HCI H N
C 6,6 8,4
berechnet: 64,5 7,1 7,9
gefunden: 64,5
Beispiel 24
N-Cyclohexyl-2-phenyl-3-{1-[4-(2-pyrirr' ünyl)-piperazinyl)}-propanamid
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 4 (0,90g, 3,9mmol) und N-(2-Pyrimidyl)piperazindihydrochlorid (0,95g, 4,0mmol) in 1 N-NaOH (8,0ml), Propanol (10ml) und Essigsäure (8Tropfen) erhitzt man 48h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und konzentriert im Vakuum. Den wäßrigen Rückstand verdünnt man mit Wasser (50ml) und extrahiert mit Dichlormethan (50 ml). Den Extrakt wäscht man mit Wasser (50 ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Aluminiumoxid; Ether) erhält man die frei Base des Produktes (0,63g) in Form farbloser Kristalle. (
Die Kristalle löst man im heißen Propan-2-ol (20ml), säuert mit salzsaurem Ether an und dampft im Vakuum ein, wobei man einen Schaum erhält, den man in Einer verreibt, wobei das Produkt in Form des Dihydrochlorids x 3AH2O auskristallisiert (0,67g), Smp. 165-1750C.
r-ür C23H31N5O-HCI -3AH2O H N
C 7,6 15,8
berechnet: 62,3 7.6 15,6
gefunden: 62,5
Beispiel 25
3,N-Bis{1-I4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenylpropanamid Diese Verbindung wird als Nebenprodukt einer Reaktion isoliert, welche gemäß Beispiel 6 durchgeführt wird, wobei t-Butylamin anstelle von Anilin verwendet wird. Das Dihydrochloridtrihydrat des Produktes fällt mit Hilfe von Standardmethoden in Form farbloser Kristalle an. Smp. 180- 19O0C (Zers.).
Für C31H33N4O3-2HCI-3H2O
CHN berechnet: 58,0 7,2 8,7
gefunden: 57,9 7,3 8,3
Beispiel 26 2-Methylpropyl3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat
Schritt 1: 2-Methylpropyl-2-phenylpropenoat Diese Verbindung isoliert man als Nebenprodukt der in Beispiel 3 beschriebenen Reaktion in Form eines farblosen Öls (1,03g), welches ohne weitere Reinigung im Schritt 2 weiterverarbeitet wird.
Schritt 2: 2-Methylpropyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat Eine Lösung des Produkts aus Schritt 1 (0,97g, 4,7 mmol) und 1 -(2-Methoxyphenyl)piperazin (0,91 g, 4,7mmol) in Propanol (10ml) wird 90h auf Zimmertemperatur gehalten und anschließend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (Silikagel; Diisopropylether), wobei man Öl erhält. Das Öl löst man in Propan-2-ol (10ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an und dampft im Vakuum ein. Den Feststoff verreibt man mit Ether, wobei man das Dihydrochloridsalz des Produktes erhält (1,173g), Smp. 208-212°C.
Für C24H32N2O3 2HCI H N
C 7,3 6,0
berechnet: 61,4 7,6 5,8
gefunden: 61,6
Beispiel 27
Ethyl-3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat Diese Verbindung isoliert man als Nebenprodukt aus der in Beispiel 9 beschriebenen Reaktion. Das Dihydrochloridsalz des Produktes (Smp. 22O-222°C) isoliert man auf herkömmliche Weise.
FUrC22H28N 2O3-2HCI H N
C 6,85 6,35
berechnet: 59,9 6,9 6,5
gefunden: 59,5
Beispiel 28
2-{1-|4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]methyl}-N-methyl-3-phenylpropanannid Diese Verbindung wird hergestellt aus der Säure des Beispiels 2 (2,00g, 5,65mmol), I.V-Carbonyldiimidazol (0,92 g, 5,65 mmol) und einer Methylaminlösung (annähernd 33%ig, w/w in industriellem Brennspiritus [0,58g, ca. 6,2 mmol]), wobei man die in Beispiel 6 angegebenen Verfahren anwendet. Das Hydrorhloridhydratsalz des Produktes isoliert man in kristalliner Form (0,73g), Smp. 186,5-188,50C (aus Methylacetatether).
Für C22H29N3O2 · HCI H2O
CHN berechnet: 62,6 7,9 10,0
gefunden: 62,8 7,6 10,0
Beispiel 29
Ethyl-2-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperaainyl]methyl}-3-phenylpropanoat Diese Verbindung stellt man aus der in Beispiel 2 hergestellten Säure (2,0g, 5,65 mmol) mit Hilfe eines zum Beispiel 28 analogen Verfahrens her, mit der Ausnahme, daß ein Überschuß an Ethanol anstelle von Methylamid verwendet wird. Man isoliert das Produkt in Form des Dihydrochloride >i 1AH2O in kristalliner Form (1,20g), Smp. 197-2010C.
Für C23H30N2O3 · 2HCI · 'AH2O
CHN berechnet: 60,1 7,1 6,1
gefunden: 60,2 7,3 6,0
Betspiele 30 bis 36
Die folgenden 3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamide werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt, wobei man anstelle von Anilin die jeweils angegebenen Amine als Reaktionspartner einsetzt.
3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamide
Beispiel Amin- Amid- Formel Analyse N Smp.
Reaktions- Produkt gefunden (%) (0C)
partner (berechnet)
C H
30 3,3-Dimethyl- (3,3-Dimethyl)-butylamin butylamin
31 Cyclopropyl- Cyclopropylamin amid
32 Pyrrolidin c
33 Piperidin d
34 Hexamethylen- e imin
35 Cyclooctyl- Cyclooctylamid amin
36 Cyclodocecyl- Cyclododecylamin amid
C26H37N3O2^ HCI C23H29N3O2- 2 HCI
C24H31N3O2^HCI-0,25H2O C26H33N3O2-1,75 HCI
C26H36N3O2-1,5HCI C28H39N3O2^HCI
C32H47N3O2^HCI-0,25H2O
62,6 (62,9)
60,7 (60,5)
61,4 (61,3)
63,7 (63,7)
65,75 (65,6)
64,3 (64,3)
66,0 (65,9)
8,0 (7,9)
7,2 (7,0)
7,4 (7,2)
7,5 (7,4)
7,9 (7,9)
7,9 (7,9)
8,5 (8,6)
8,5 (8,5) 9,2 (9,2) 9,0 (8,9) 8,8 (8,9) 8,8 (8,8) 8,0 (8,0) 7,2 (7,2)
187-193 193-195 212-213 191-194 203-204 204-206 184-188
c 1-(3-(1-(4-(2-Mothoxyphenyl)piperazinyl|}-2-phenylpropionyl}-pyrrolidin d 1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl|}-2-phenylpropionyl}-plperidin
β 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-{3-(1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyll}-2-phenylpropionyl}-1H-azepin
Beispiel 37
(S)-N-[2-|1-[4-(2-Methoxyphenyl)pipfirazinyl)]-1-phenylethyl)cyclohexancarbonsäureamid Eine Lösung von (S)-2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-1-phenylethylamin (1,03g, 3,3mmol) in Dichlormethan (50ml) behandelt man mit Cyclohexancarbonsäurechlorid (0,5ml, 3,7mmol), wäscht nach 40min mit 0,1 N NaOH (100ml), trocknet (MgSO4), dampft, im Vakuum ein und reinigt das verbleibende Öl durch Säulenchromatographie (Silikagel; Diisopropylethbr -> Ether), wobei man das Produkt in Form der freien Base (0,83g) als weiße Kristalle erhält.
Die Kristalle löst man in heißem Propan-2-ol, säuert mit salzsaurem Ether an, dampft im Vakuum ein und trocknet die resultierenden pinkfarbenen Kristalle 24h im Vakuum bei 7O0C, wobei man dio Titelverbindung in Form des
Hydrochloridhydrates erhält, Smp. 141-143"C.
Für C26H36N3O2 · HCI · H2O
CHN berechnet: 65,6 8,05 8,8
gefunden: 65,7 8,0 9,2
Beispiel 38
O-[2-[1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl))-1-phenylethyll-N-cyclohexylcarbamat Tributylzinnmethoxid (0,05ml) gibt man zu einer Lösung von 2-(1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)|-1-phenylethanol (1,00g, 3,2mmol) und Cyclohexylisocyanat (0,44g, 3,5mmol) in trockenem Toluol (10,0ml). Das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur und behandelt die Suspension mit Dichlormethan, wobei man eine Lösung erhält, die man über Silikagel Chromatographien, wobei man nach Elution mit einem Gradienten aus Hexan-Ethylacetat (2:1 bis 1:2) einen weißen Feststoff erhält. Den Feststoff löst man in Ethylacetat und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids χ 0,5 H2O erhält (1,3g); Smp. 182,4-186,30C.
Für C26H35N3O3-2 HCi V2 H2O
CHN berechnet: 60,1 7,4 8,1
gefunden: 60,4 7,2 ' 8,0
Beispiel 39
O-[2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]]-1-phenylethyl)-N-phenylcarbamat
Diese Verbindung stellt man in Anlehnung an Beispiel 38 her, wobei man anstelle von Cyclohexylisocyanat Phenylisocyanat verwendet. Das dabei erhaltene F'rodukt fällt als Dihydrochlorid an, Smp. 189,4-191,7°C.
Beispiel 40
2-(1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-1-phenylethylcyclohexancarboxylat
2-[1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl))-1-phenylethanoldihydrochlorid (1,50g, 3,9mmol) behandelt mit Cyclohexylcarbonylchlorid, welches durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Chloroform und Diisopropylethylamin (2,26g, 17,5mmol) in Chloroform (15ml) aus der entsprechenden Säure (1,0g, 7,8 mmol) hergestellt wurde, das Rohprodukt
chromatographiert man und löst das dabei erhaltene Öl in Acetonitril und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochloride erhalt, Smp. 213,2-217,40C.
FUrC26H34N 2O3-2HCI H N
C 7,3 5,7
berechnet: 63,0 7,3 5,6
gefunden: 63,0
Beispiele
(S)-1-[2-|4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-phenylethyl]-3-phenylharnstoff
Phenylisocyanat (0,35ml, 4,2mmol) gibt man zu (S)-2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)]-1-phenylethylamin in trockenem Tetrahydrofuran (1 OmI) bei 0°C und unter einer Stickstoffatmosphäre. Man erwärmt die Lösung 18h auf Zimmertemperatur und
dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man (Silikagel; Ether), löst in Methanol, säuert mit salzsaurem Etheran und dampft im Vakuum ein, wobei man einen Schaum erhält. Nach Kristallisation in Ethylacetat-Propan-2-ol erhält man das
Produkt in Form des Hydrochlorids (0,752g), Smp. 165-170°C (Zersetzung).
Für C26H30N 4O2-1VeHCI H N
C 6,5 11,4
berechnet: 63,8 7,0 11,1
gefunden: 63,8
Beispiel 42 Ethyl-(S)-N-[2-[1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl])-1-phenylethyl]carbamat
(S)-2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)pipera?inyl]]-1-phenylethyl-amin (0,94g, 3,0mmol) in Dichlormethan (20ml) behandelt man mit Ethylchlorformiat (0,4ml, 4,2 mmol) und dampft nach 4 Tagen im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert, in Ethanol gelöst, mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Nach Auskristallisieren in Ethylacetat-Propan-2-ol erhält man das Produkt in Form des Dihydrobromids (0,08g) Smp. 170-1800C (Zersetzung).
FUrC22H29N3O3^HBr H N
C 5,7 7,7
berechnet: 48,5 6,0 7,4
gefunden: 48,6
Beispiel 43 Methy1 t-[1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl))-2-phenylpropionat
Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol (1,62g, 10,0mmol) gibt man zu einer gerührten Lösung von 3-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)]-2-phenylpropionsöure (3,40g, 10,0mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40ml). Das Gemisch rührt man 1 h bei Zimmertemperatur und gibt Methanol (40ml, 32g, 990mmol) hinzu. Die Lösung rührt man 18h bei Zimmertemperatur und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein blaßgelbes Öl erhält. Das Produkt chromatographiert man über Silikagel, wobei man nach Elutlon mit Ether die Titelverbindung in Form der freien Base erhält (2,37g). Ein Teil des Produktes (0,65g) wird in Ethylacetat (30ml) aufgelöst und die Lösung mit salzsaurem Ether (5ml) angesäuert. Das Gemisch konzentriert man im Vakuum auf, löst das Produkt in Ethanol und konzentriert die Lösung im Vakuum. Das Produkt verreibt man mit Acetonitril, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids erhält (691 mg), Smp. 211-2120C.
Für C21H26N2O3-2HCI H N
C 6,6 6,5
berechnet: 59,0 6,9 6,3
gefunden: 58,8
Beispiel 44 N-(1-Ethylpropyl)-3-[1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl))2-phenylpropionamid
1,1'-Carbonyldiimidazol (649mg, 4,0mmol) gibt man zu einer gerührten Suspension von 3-|1-[4-(2-Methoxyphenyl) piperazinyl]]-2-phenylpropionsäure (1,36g, 4,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml). Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur 1 h und versetzt tropfenweise mit 1-Ethylpropylamin (0,6ml, 0,45g, 5,1 mmol). Das Gemisch rührt man 18h bei Zimmertemperatur und konzentriert ,im Vakuum auf, wobei man einen weißen Halb-Feststoff erhält. Man chromatographiert das Produkt über Silikagel mit Ethylacetat als Eluenten, wobei man die Titelverbindung in Form der freion Base erhält (0,90g). Das Produkt löst man in Ethylacetat (45ml) und säuert die Lösung an, wobei man das Dihydrochlorid x 0,5 H2O erhält (0,90g), Smp. 204-2080C.
FUrC26H36N3O2 · 2HCI 0,5H2O
CHN berechnet: 61,1 7,8 8,55
gefunden: 61,3 7,8 8,5
Beispiel 45
4-[3-l1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)]-2-phenylpropionyl)morpholin
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 44 hergestellt, wobei man Morpholin anstelle von 1 - Ethylpropylamin verwendet. Das Produkt wird in Form des Dihydrochlorids isoliert, Smp. 213-217°C.
Beispiel 4β
1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)piperazinyl)}-2-phenylpropionyl}azetidin 1,1 -Carbonyldiimidazol (0,81 g, 5 mmol) gibt man zu einer gerührten Suspension von 3-{1-|4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]}-2-phenylpropionsäure (1,70g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (25ml). Die Suspension rührt man 1 h bei Zimmertemperatur und versetzt in einer Portion mit Azetidin (1,12g, 20 mmol). Nach 21h konzentriert man die Lösung im Vakuum, wobei man einen Feststoff erhält, den man chromatographisch reinigt (Silikagel; Ethylacetat). Die freie Base löst man in Methanol, säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an und dampft im Vakuum ein. Den dabei erhaltenen Feststoff verreibt man in Acetonitril, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloride χ 0,25H2O erhält (0,25g), Smp. 181-184°C.
FUrC23H29O2 · 2HCI · 0,25H2O
CHN berechnet: 60,3 6,9 9,2
gefunden: 60,4 7,0 9,3
Beispiel 47
0-{2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl])-1-phenylethyl}-N-(3-chlorphenyl)carbamat Tributylzinnmethoxid (0,10ml) gibt man zu einer gerührten Lösung von 2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-1-phenylethanol (1,60g, 5,1 mmol) und 3-Chlorphenylisocyanat (0,87g, 5,7mmol) in Dichlormethan (15ml). Das Gemisch rührt man 70h, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (Silikagel, Hexan-Ethylacetat
(1:1 —> 1:2)), wobei man ein Öl erhält, welches sich während des Stehens verfestigt. Den weißlichen Feststoff löst man in Acetonitril (10ml) und säuert mit salzsaurem Ether an, wobei man das Produkt in Form des Hydrochloridsalzes (1,8HCI) erhält (1,57g), Smp. 159,2-163,00C.
FUrC26H28N3O3CI-LeHCI
CHN berechnet: 58,5 5,6 7,9
gefunden: 58,6 5,9 7,9
Beispiel 48
1-Ethyl-3-{2-[1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl])-1-phenylethyl}carhonat
Ethylchlorformiat (0,60g, 5,5mmol) gibt man zu einer Lösung von 2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-1-phenylethanol (1,57 g, 5,0 mmol) und Triethylamin (0,56g, 5,5mmol) in Dichiormethan (15ml). Das Gemisch rührt man 70h, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand (Silikagel; Hexan-Ethylacetat (1:1]), wobei man ein Öl erhält. Das Öl löst man in Acetonitrol (10ml) und säuert mit salzsaurem Ether an, wobei man das Dihydrochloridsalz des Produktes erhält (0,41 g), Smp.
213-2150C (Zersetzung).
FUrC22H28N2O4^HCI H N
C 6,6 6,1
berechnet: 57,8 6,7 6,1
gefunden: 57,6
Beispiel 49
2-{1-I4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-1-phenylethylbenzo-2,4-dioxin-2-yl-carboxylat Bonzo-2,4-dioxin-2-yl-carbonsäure (2,10g, 11,7 mmol) in Thionylchlorid (10,0ml) erhitzt man 1 h auf Rückflußtemperatur und entfernt überschüssiges Thionylchlorid bei vermindertem Druck. Das ungereinigte Säurechlorid löst man in Dichlormethan (10,0ml) und fügt eine Lösung von 2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-1-phenylethanoldihydrochlorid (1,50g, 3,9mmol) in Dichlormethan (5,0ml), gefolgt von Triethylamin (1,22g, 12,1 mmol) hinzu. Man rührt das Gemisch 18h, filtriert und dampft das FiJt; at im Vakuum ein. Das Öl wird chromatographisch gereinigt (Silikagel, Hexan-Ethylacetat [2:1 -» 1:2]), anschließend wird in Acetonitril gelöst (10ml) und mit salzsaurem Ether angesäuert, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochloridsalzes erhält (1,37 g), Smp. 202-2060C.
FUrC28H30N 2O6-2HCI H N
C 5,9 5,1
berechnet: 61,4 6,0 5,1
gefunden: 61,5
Beispiel 50
(S)-8-{2-[1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyll]-1-phenylethyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion Eine Lösung von (S)-2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl))-1-phenethylarnin (1,0g, 3,2mmol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (0,543g, 3,2mmol) in Pyridin (10ml) erhitzt man unter einer Stickstoffatmosphäre 21 h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein, wobei man ein braunes Öl erhält. Eine Lösung des Öls in Essigsäureanhydrid (15ml) erhitzt man 1 h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand basifiziert man in Wasser mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak und extrahiert das Gemisch mit Ethylacetat (2x 50 ml). Man wäscht die Extrakte mit Wasser (100 ml), trocknet (MgSO4) und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Silikagel; Hexan-Ethylacetat (3:2)), wobei man dt s Produkt in Form der freien Base als gelbes Öl erhält (0,82 g).
Das öl löst man in Methanol (5ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Ether an, dampft im Vakuum ein und verreibt die Kristalle mit Ether, wobei man das Dihydrochloridsalz des Produktes erhält (0,63g), Smp. 203-2060C.
FUrC28H36N3O3^HCI H N
C 7,1 8,0
berechnet: 62,5 7,0 7,9
gefunden: 62,9
Beispiel 51
2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-{2-(1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)methvll-3-phenylpropanoyl}-1H-azepin Diese Verbindung stellt man aus der Säure des Beispiels 2 (20g, 5,65 mmol), 1,1 '-Carbonyldiimidazol (0,92 g, 5,7 mmol) und Hexahydro-1 H-azepin (0,62 g, 6,3 mmol) mit Hilfe des im Beispiel 6 angegeben Verfahrens her und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie (Silikagel; Ethylacetat-Hexan (1:1]). Das Sesquihydrochloridsalz des Produktes isoliert man in kristalliner Form (0,96g), Smp. 195-195,50C (am Ethylacetat).
Für C27H37N3O, 1Vj HCI
CHN berechnet: 66,1 7,9 8,6
gefunden: 65,9 8,0 8,5
Beispiel 52
N-Cycloheptyl-2-{1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)methyl}-3-phenylpropanamid Diese Verbindung stellt man aus dem Dihydrochloridsalz der Säure des Beispiels 2 (2,2g, 4,5mmol), Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol (0,8g, 4,9mmol) und Cycloheptylamin (0,56g, 4,9mmol) in Gegenwart von Triethylamin (1,18g, 11,7 mmol) mit Hilfe des in Beispiel 51 angegebenen Verfahrens her. Das Dihydrochloridsalz des Produktes isoliert man in Form von weißlichen Kristallen (0,91 g), Smp. 178,5-181,5 "C.
FUrC28H39N3O2^HCI H N
C 7,8 8,0
berechnet: 64,5 7,9 8,0
gefunden: 64,1
Beispiel 53
a) 1-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyll)-3,3-dimethylbutan-2-ol
Ein Gemisch aus 1-(2-Methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid (34,5g, 0,16mol), 3,3-Dimethyl-1,2-epoxybutan (20g, 0,2mol), Triethylamin (20 g) und Acetonitril (120 mo!) wird 56h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser (500ml) und extrahiert mit Ether (200ml). Man wäscht den Extrakt mit Wasser (2x 200ml), trocknet (Natriumsulfat) und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Ethanol (100 ml) und Ether (50ml) und säuert die Lösung mit ethanolischer Salzsäure an, wobei das Dihydrochloridsalz des Produktes ausfällt (26,1 g), Smp. 243-2450C.
b) 2-{1 -[1 -(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-3,3-dimethyl}butyl-4-fluorbenzoat
Das Dihydrochloridsalz des Produktes aus Beispiel 53a) (1,0g, 2,7 mmol), Triethylamin (0,4g, 3,8mmol), und 4-Fluorbenzoylchlorid (0,6g,' ,8mmol) in Dichlormethan (15ml) rührt man 18h bei Zimmertemperatur und konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (Silikagel, Ethylacatat-Hexan (1:1)), wobei man ein Öl erhält, welches man in Ethylacetat löst und mit salzsaurem Ether ansäuert, wobei man das Dihydrochloridsalz des Produktes erhält, Smp. 232,5-234"C.
FUrC24H31FN jO3 H N
C 6,8 5,8
berechnet: 59,1 6,9 5,6
gefunden: 58,9
Beispiel 54
N-Cyclopropyl-2-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl}-3-phenylpropanamid Diese Verbindung stellt man aus der Säure des Beispiels 2 (2,5g, 7,0mmol), Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol (1,2g, 7,4mol) und Cyclopropylamln (0,44 g, 7,Ί mmol) mit Hilfe des in Beispiel 51 angegebenen Verfahrens her. Das pulverförmige Produkt isoliert man in Form des Hydrochloridsalzes χ 1A H2O (2,12g), Smp. 169-170,50C.
Für C24H31N3O2 HCI -'AH2O
CHN berechnet: 66,3 7,5 9,7
gefunden: 66,3 7,6 9,4
Beispiel 55
a) a-{[1-(4-Phenylpiperazinyl)-methyl}benzolessigsäure
Man erhitzt 1-Phenylpiperazin und Atropasäure in Ethanol 18h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein. Den Feststoff verreibt man mit Aceton, wobei man die Titelverbindung erhält.
b) N-Cyclopropyl-2-phenyl-3-['i-(4-phenylpiperazinyl)]propanamid
Diese Verbindung stellt man durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel 55 a) mit 1,1 '-Carbonyldimidazol und Cyclopropylamin her, indem man das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren durchführt.
Beispiel 56 N-Cyclohexyl^-phenyl^-fi-l'l-O-trifluormethylphenyDpiperazinylDpropanamid Eine Lösung aus dem Produkt von Beispiel 4 und N-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin erhitzt man in Propanol in Gegenwart
einer kleinen Menge Essigsäure als Katalysator, wobei man die Titeiverbindung erhält.
Beispiel 57
a) 2-{1-l4-(1-Naphthyl)piperazinyll)-1-phenylethanol
Styroloxid und 1-(1-Naphthyl)piperazin erhitzt man in Acetonitril auf Rückflußtemperatur. Nach Konzentration im Vakuum und chromatographischer Reinigung (Silikagel, Ethylacetat) erhält man das angegebene Produkt.
b) a-ti-H-d-NaphthyDpiperazinylD-i-phenylethylcyclohexancarboxylat
Diese Verbindung stellt man durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel 57 a) mit Cyclohexancarbonyichlorid unter Befolgung des in Beispiel 40 angegebenen Verfahrens her.
Beispiel 58
a) 2-(1-(4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl))-1-phenylethanol
Durch Umsetzung von Styroloxid und 1 -(3-Chlorphenyl)piperazin erhält man bei Anwendung des in Beispiel 57 a) angegebenen Verfahrens die Titelverbindung.
b) 0-{2-(1-(4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl)]-1-phenylethyl}-N-phenylcarbamat
Die oben angegebene Verbindung stellt man unter Befolgung des in Beispiel 38 angegebenen Verfahrens her, wobei man anstelle von Cyclohexylisocyanat Phenylisocyanat und das Produkt aus Beispiel 58 a) anstelle von 2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-pheny !ethanol verwendet.

Claims (9)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel
2 3
R -X
und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon,
η für den ganzzahligen Wert 1 oder 2 steht,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R1 eine Arylgruppe oder einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R3 einen Arylrest, einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylniedrigalkylrest bedeutet,
X für-OCOR10,-CO2R0,-CONR6R9,-OCO2R6,-NR4COR6,-OCONHr^-NHCO2R6,-NR4CONHR6, -CONHNHR6^cONHOR6,
oder
steht,
worin
R4 und RB jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R6für-CHR7Ra, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Arylniedrigalkylrest steht, worin R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R9 ein Wasserstoffatom, eine von einer tertiären Alkylgruppe verschiedene Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylniedrigalkyl-, Aryl-, Arylniedrigalkyl- oder eine 8-Azaspiro[4.5]deca-7,9-dion-8-ylniedrigalkylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe daß, wenn R3 eine Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, R9 keine Phenylgruppe bedeutet, welche in der Orthoposition mit einem Halogenatom, einem Nitro-, Trifluoralkyl-, Cyano-Sulfonsäure-, Sulfonamid-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyanilino- oder einem 4-Carboxylaminobenzosulfonamido-Rest substituiert ist, und daß, wenn R9 ein Wasserstoffatom, eir.9 Alkyl-, Aryl- oder Arylniedrigalkylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine -CHR7R8-Gruppe bedeutet,
oder
R5 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen AzetiHino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring beoeuten, der gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Aryl oder Arylniedrigalkyl substituiert ist; R10 für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen 2,3-Dihydro[1,4]benzodioxinyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, steht, oder R10 eine Arylgruppe bedeutet, wenn R3 für einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; R11 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder eine Arylniedrigalkylgruppe bedeutet;
R12 und R13 jeweils eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C^-Cycloalkylgruppe bedeuten; R14 ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedoutet, und
Y für CO oder SO2 steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 einen Phenylrest bedeutet, welcher gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-, Niedrigalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Cyano-, Amino-, Niedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylamino-Substituenten substituiert ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 einen Phenylrest, bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Niedrigalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Cyano-, Amino-, Niedrigalkylamino- oder Diniedrigalkylamino-Substituenten substituiert ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X für -CO2R6 oder-CONR6R9 steht, worin R8, R5 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X für -CONR5R9 steht, worin R5 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Piperazino-Ring bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]}-2-phenylpropionyljpyrrolidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]}-2-phenylpropionyl}piperidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
Propyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat, 3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenyl-N-phenylpropanarnid, 3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyllj-2-phenylpropanamid, N-Methyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid, N-Ethyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid, N-Propyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyi)}-2-phenylpropanamid, N-Butyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenylpropanamid, N-lsobutyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid, N-Cyclopropylmethyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenylpropanamid, N-Neopentyl-3-{1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyll}-2-phenylpropanamid, N-Hexyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyll}-2-phenylpropanamid, N-Cyclohexylmethyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid, 8-{a-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]methyl}phenylacetamidoethyl}-8-azaspiso[4.5]deca-7,9-dion,
N,N-Dimethyl-3-{1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid 3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenyl-N-(phenylmethyl)propanamid N-Cyclohexyl-2-phenyl-3-{1-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinylljpropanamid 3,N-Bis{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanamid 2-Methylpropyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat Ethyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropanoat 2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)methyl}-N-methyl-3-phenylpropanamid Ethyl-2-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl}-3-phenylpropanoat 3-{i-[4-(2-Methoxylphenyl)piperazinyH}-N-(3,3-dimethyl7butyl-2-phenylpropionamid N-Cyclopropyl-3-{1-[4-(2-mv ::oxyphenyl)piperazinyl]}2-phenylpropanamid 1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropionyl} pyrrolidin N-Cyclooctyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenylpropionamid N-Cyclododecyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)}-2-phenylpropionamid (S)-N-[2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl])-1-phenylethyl]cyclohexancarbonsäureamid, O-[2-[1-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)]-1-phenylethyl]-N-cyciohexylcarbamat O-[2-i1-[4-(2-IVigthoxyphenyl)piperazinyl]]-1-phenylethyl]-N-phenylcarbamat 2-{1-[4-(2-lvlethoxyphenyl)pip3razinyl]}-1-phenylethyl-cyclohexancarboxylat, (S)-1-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-phenylethyl]-3-phenylharnstoff, Ethyl-(S)-N-[2-[1-[4-(2-methoxyphenynpiperazinyl)]-1-phenylethyl]carbamat, Methyl-3-[1-!4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]l-2-phenylpropionat, N-(1-Ethylpropyl)-3-[1-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]l-2-phenylpropionamid, 4-[3-H-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]]-2-pnenylpropionylJmorpholin, 1-{3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]}-2-phenylpropionyl}azetidin, O-{2-[1-[4-(2-Methoxyphenyl)p;perazinyl]]-1-phenylethyl}-N-(3-chlorphenyl)carbamat, 1-Ethyl-3-{2-[1-[4-(2-methoxyphenol)piperazinyl])-1-phenylethyl}carbonat, 2-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl)}-1-phenylethyl-benzo-2,4-dioxin-2-yl-carboxylat, (S)-8-{2-[1-l4-(2-Methoxyphenyi)piperazinyl)]-1-phenylethyl]}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion,
2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-{2-[1-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)methyl]-3-phenylpropanoyl}-1H-azepin, N-Cycloheptyl-2-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl-3-phenylpropanamid, 2-{1-[1-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]-3,3-dimethyl}butyl-4-fluorbenzoat, N-Cyclopropyl-2-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl}-3-phenylpropanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon erhält. 9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Aminder allgemeinen Formel
NHR5R9 (II),
worin R5 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
χ / x ? 3 (IN)'
R - N N-(CH2)nCR R0COOH
worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem acylierenden Derivat davon acyliert, oder
b) ein Piperazinalkylamin der allgemeinen Formel:
R-N N-(CH.) CR2R^NHR4 mit einer Säure der allgemeinen Formel R6COOH
oder mit einem acylierenden Derivat davon acyliert; oder c) ein Amin der allgemeinen Formel
R^N
mit einem Anhydrid mit einer der allgemeinen Formeln:
' /1TV-"
oder
oder mit einer Säure der allgemeinen Formel HSO.,
umsetzt; oder
d) eine Säure der eben angegebenen allgemeinen Formel (III), mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R6OH verestert; oder
e) einen Piperazinalkohol der allgemeinen Formel
mit einer Säure der allgemeinen Formel R10COOH verestert; oder f) ein Isocyanat mit einem Piperazinylalkohol der allgemeinen Formel
RX-N 2n
oder mit einem Piperazinylalkylamin der allgemeinen Formel R
umsetzt; oder
g) ein Piperazinisocyanatderivat der allgemeinen Formel R
N-(CH2JnCR2R3NCO
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R6OH umsetzt; oder h) ein Aminder allgemeinen Formel
K _N N-(CH2JnCR2R3NH2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6OCOHaI umsetzt, worin Hai für ein Halogenatom steht; oder
i) eine Säure der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel NH2OR6 oder mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel NH2NHR6 umsetzt; oder
j) ein Piperazin der allgemeinen Formel
R
R1 - N NH
mit einem Alkylierungsmittel.. welches die Gruppe -(CH2^nCH2R3X ergibt, alkyliert; oder k) ein Nitril der allgemeinen Formel (IX)
,R
DD90339955A 1989-04-22 1990-04-20 Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln DD297968A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898909209A GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-04-22 Piperazine derivatives
GB898924323A GB8924323D0 (en) 1989-10-28 1989-10-28 Piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD297968A5 true DD297968A5 (de) 1992-01-30

Family

ID=26295260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD90339955A DD297968A5 (de) 1989-04-22 1990-04-20 Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0395312B1 (de)
JP (1) JP3036786B2 (de)
KR (1) KR0173310B1 (de)
AT (1) ATE179973T1 (de)
CA (1) CA2015034C (de)
DD (1) DD297968A5 (de)
DE (1) DE69033100T2 (de)
DK (1) DK0395312T3 (de)
ES (1) ES2130116T3 (de)
FI (1) FI102175B (de)
GB (2) GB2230781B (de)
GR (1) GR3030667T3 (de)
HK (1) HK171395A (de)
HU (2) HUT54666A (de)
IE (2) IE950248L (de)
IL (1) IL94151A (de)
NZ (1) NZ233401A (de)
PT (1) PT93825B (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9022790D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9022820D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9419024D0 (en) * 1994-09-21 1994-11-09 Wyeth John & Brother Ltd Bicyclic carboxamides
US5900415A (en) * 1994-11-07 1999-05-04 Pfizer Inc. Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
PL321136A1 (en) * 1994-11-07 1997-11-24 Pfizer Some substituted derivatives of bencylamine as a new class of specific ligands of neuropeptide y1
US5602128A (en) * 1994-12-02 1997-02-11 American Home Products Corporation N-heterocycloalkyl carboxamides as serotonergic agents
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
IL117997A0 (en) * 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
EP0839144B1 (de) * 1995-07-13 2001-09-19 Knoll GmbH Piperazin-derivate als heilmittel
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
EP0918761B1 (de) * 1996-07-23 2003-05-02 Neurogen Corporation Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
ES2186907T3 (es) * 1996-07-23 2003-05-16 Neurogen Corp Ciertos derivados de bencilamina sustituidos; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.
CA2260982A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
CA2338037A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Compounds specific for the human .alpha.1d adrenergic receptor and uses thereof
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
AU3711500A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
EP1276731A2 (de) * 1999-11-12 2003-01-22 Wyeth Verzweigte adamantyl- und noradamantyl-, aryl- und aralkyl-piperazine mit 5-ht1a serotoninergischer aktivität
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
DK1392676T3 (da) * 2001-02-16 2007-04-10 Aventis Pharma Inc Hidtil ukendte heterocykliske urinstofderivater og deres anvendelse som dopamin -D3 - receptorligander
CN100436448C (zh) * 2003-06-11 2008-11-26 惠氏公司 二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用
US7179813B2 (en) * 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
JP5387917B2 (ja) 2007-05-14 2014-01-15 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法
FR3059553B1 (fr) 2016-12-07 2021-04-23 Univ Grenoble Alpes Dispositif implantable

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135756A (en) * 1964-06-02 Table ii
US2928834A (en) * 1958-07-18 1960-03-15 U S Vitamin & Pharmacentical C 2-n-methylpiperazine-1-phenylethyl benzoates
FR1361523A (fr) * 1963-04-11 1964-05-22 Nouveaux dérivés de la pipérazine
AT319936B (de) * 1972-05-08 1975-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen
FR2201084B1 (de) * 1972-09-29 1975-10-31 Bouchara Emile
JPS5931508B2 (ja) * 1975-11-13 1984-08-02 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフランユウドウタイノセイホウ
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
FR2432516A1 (fr) 1978-08-01 1980-02-29 Synthelabo Derives de phenyl-4 piperazino-ethanol et leur application en therapeutique
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4397855A (en) * 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CS243594B1 (cs) * 1985-02-20 1986-06-12 Zdenek Vejdelek Způsob přípravy nových esterů l-(4-methylsulfonylfenyl)-2- (4-fenylpiperazino) ethan-l-olu a jejich maleinátů

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0311059A (ja) 1991-01-18
GR3030667T3 (en) 1999-10-29
IL94151A0 (en) 1991-01-31
ATE179973T1 (de) 1999-05-15
IE901416L (en) 1990-10-22
HU902504D0 (en) 1990-08-28
NZ233401A (en) 1991-03-26
HK171395A (en) 1995-11-17
FI102175B1 (fi) 1998-10-30
PT93825B (pt) 1996-09-30
ES2130116T3 (es) 1999-07-01
AU619678B2 (en) 1992-01-30
EP0395312A3 (de) 1991-05-08
CA2015034C (en) 2000-08-01
GB2255976B (en) 1993-04-28
IE65362B1 (en) 1995-10-18
GB2230781B (en) 1993-04-28
PT93825A (pt) 1990-11-20
IL94151A (en) 1995-08-31
GB9215425D0 (en) 1992-09-02
AU5377990A (en) 1990-10-25
KR0173310B1 (ko) 1999-02-01
FI901991A0 (fi) 1990-04-20
GB2255976A (en) 1992-11-25
GB2230781A (en) 1990-10-31
JP3036786B2 (ja) 2000-04-24
HU211910A9 (en) 1996-01-29
HUT54666A (en) 1991-03-28
DK0395312T3 (da) 1999-06-23
FI102175B (fi) 1998-10-30
EP0395312B1 (de) 1999-05-12
EP0395312A2 (de) 1990-10-31
CA2015034A1 (en) 1990-10-22
KR900016176A (ko) 1990-11-12
GB9008925D0 (en) 1990-06-20
DE69033100T2 (de) 2000-01-05
DE69033100D1 (de) 1999-06-17
IE950248L (en) 1990-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD297968A5 (de) Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln
JP3274865B2 (ja) ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体
JP3262333B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体
AU703350B2 (en) Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4668687A (en) Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
DD296921A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperazinderivaten
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
DE69829989T2 (de) 1-(2-naphthyl) und 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine als dopamin d4 subtype liganden
WO1998006717A1 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20030070619A (ko) 뉴로키닌-1 길항물질로서의 피페리딘 유도체
US5340812A (en) Piperazine derivatives
US4960776A (en) 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
US5420278A (en) ω-(4-aryl or heteroarylpiperazine-1-yl)-2-aryl or aralkyl-propanoic or butanoic acids
EP1086088A2 (de) Neue neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DD283996A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoderivaten
US5541326A (en) Piperazine Derivatives
US6025493A (en) N-piperazinylalkyl-2-anthracenecarboxamides
EP1021425A1 (de) N-aminoalkyl-2-antraquinoncarboxamide; dopaminrezeptor subtyp spezifischer liganden
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
EP0898567B1 (de) N-aminoalkyl-1-biphenyl-2-carboxamide als dopamin rezeptor subtyp spezifische ligande
DE2226141A1 (de) 1-heterocyclische alkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinone und deren analgetische zwischenprodukte
DE3016650A1 (de) Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee