DE2226141A1

DE2226141A1 - 1-heterocyclische alkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinone und deren analgetische zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2226141A1
Application number: DE2226141A
Authority: DE
Inventors: Bola Vithal Shetty
Original assignee: Pennwalt Corp
Current assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1972-05-29
Filing date: 1972-05-29
Publication date: 1973-12-13

Description

1-Heterocyclische Alkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinone und deren analgetische Zwischenprodukte Die Erfindung betrifft 1-heterocyclische Alkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinone, Säureadditionssalze und Zwischenverbindvngen davon, die durch analgetische Eigenschaften gekennzeichnet sind.-Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der PorrtieJ 1: worin X die Gruppen NH, NRi, CII2, CHRi, deutet, 0 oder S be-R6 die OH- oder OCOR7-Gruppe bedeutet, worin R7 Niedrigalkyl, z .3. CH3 CH2-CH3, CH2CH2CH3 oder bedeutet; R für H, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Amino oder substituiertes Amino (z.B. NHCOCH3, -NHCHO) steht; Ä die (CH2)n-Gruppe, worin n die Zahlen 1 bis 5 darstellt oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R1 für II, Niedrigalkyl, Aryl oder substituiertes Aryl (z.B.
NH2, OH, OCH3, CH3, Cl) steht; R2 Kund Niedrigalkyl bedeutet; jeder der Reste R3 und R4 die Reste H, Aryl, substituiertes Aryl (z.B. substituiert mit NH2, OH, OCH3, OH3, Cl), Aralkyl, substituiertes Aralkyl (z.B. substituiert mit OH, NH2, OCH3, CH3, Cl), Niedrigalkyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet; R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um mit dem Rohlenstoffatom in der 2-Stellung, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, der vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt und R5 für II, Niedrigalkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder Aralkyl steht; Verbindungen der Frmel II.
worin X für die Gruppen NH, NR1, CH2,- CHR, worin R8 OH oder OCOR9 und R9 Niedrigalkyl bedeuten; oder für 0 oder S steht; R für H, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Amino oder die substituierte Aminogruppe (z.B. NHOBO, NR-OH3) steht; A die (CH2)n-Gruppe, worin n die Zahlen 1 bis 5 bedeutet oder eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R1 für H, Niedrigalkyl, Aryl, substituiertes Aryl (z.B. substituiert mit OH, OCH3, NH2, CH3, Cl), Aralkyl oder substituiortes Aralkyl (z.B. substituiert mit OH, OCH3, NH2, CH3, Cl) steht; R2 H oder Niedrigalkyl bedeutet; R6 II, BiedrigalLyl, Acyl, Benzoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl substituiertes Aralkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl (z.B. substituiert mit OH, OCH3, NH2, CH3, Cl) oder einen heterocyclischen Rest bedeutet; R7 für OH, Niedrigalkoxy, (z.B. OCH3, OCH2-CH3), einen heterocyclischen Rest NH2, zu -NfI-Niedrigalkyl oder -N=(disubstituiert mit Niedrigalkyl) steht und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der obigen Verbindungen der Formeln I und II.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiodenen Methoden hergestellt werden, die im Prinzip bekannt sind. Eine geeignete Methode ist in dem nachfolgenden Diagramm eines allgemeinen Syntheseweges veranschaulicht, worin R, R' und R" Reste darstellen, wie sie in den obigen Pormeln angegeben sind. Es sind auch zwei Syntheseschemata für die Herstellung spezieller Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben.
Allgemeiner Syntheseweg Syntheseschema zur Herstellung von 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid und 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon: Anderer Weg zur Synthese von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon: Typische Beispiele für 1-Piperazinyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinone, die wirksame Analgetika für warmblütige Lebewesen sind, sind folgende: 2-(o-Aminophenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Aminophenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Methoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Methoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Methoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Hydroxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Hydroxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Hydroxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Chlorphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Chlorphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Chlorphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Bromphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Bromphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Bromphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(o-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(m-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclohexyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Carboxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Carboxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Carboxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Carbomethoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Carbomethoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Carbomethoxyphenyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(2-pyridylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(3-pyridylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-(4-pyridylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Morpholinyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Benzyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Aminobenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Aminobenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminobenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Methoxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Methoxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Methoxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(o-Hydroxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(m-Hydroxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Hydroxybenzyl)-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2,2-Dimethyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1'-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-spiro-(cyclopentan-1,2'(1'H)-chinazolin)-4'(3'H)-on, 1'-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-spiro-(cyclohexan-1,2'(1'H)-chinazolin)-4'(3'H)-on, 1-Methyl-1'-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-spiro-[piperidin-4,2'(1'H)-chinazolin]-4'(3'H)-on, 5-Amino-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Amino-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Amino-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 5-Methoxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Methoxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Methoxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 5-Hydroxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Hydroxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Hydroxy-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 5-Chlor-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Chlor-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Chlor-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Chlor-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 5-Methyl-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methyl-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Methyl-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Methyl-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 5-Formamido-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Formamido-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 7-Formamido-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 8-Formamido-2-phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperasinyl)-äthyl]-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3s4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[3-(1-phenyl-4-piperazinyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinasolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-1-[1-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-l-[Z-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-1-[2-Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[o-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-r2-(1-[m-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl3-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[p-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[o-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[m-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[p-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[o-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[m-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[p-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[o-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[m-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[p-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-[o-tolyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-[m-tolyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(1-[p-tolyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[o-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[m-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[p-Chlorphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[o-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[m-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[p-Aminophenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[o-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[m-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[p-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[o-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[m-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[3-(1-[p-Hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-propyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[3-(1-[o-tolyl]-4-piperazinyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[3-(1-[m-tolyl]-4-piperazinyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[3-(1-[p-tolyl]-4-piperazinyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[o-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[o-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[o-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[m-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[m-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[m-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[p-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[p-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[p-chlorphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[o-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[o-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[o-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[m-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-(1-Methyl-2-(1-[m-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-(1-Methyl-2-(1-[m-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[p-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[p-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[p-aminophenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[o-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[o-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[o-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[m-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[m-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[m-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[p-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[p-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[p-methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[o-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[o-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[o-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[m-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[m-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[m-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[p-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, d-1-[1-Methyl-2-(1-[p-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, l-1-[1-Methyl-2-(1-[p-hydroxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(1-[o-tolyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 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Typische Beispiele für analgetische Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind: 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Chlor-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Chlor-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 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3-Hydroxy-N-methyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Hydroxy-N-methyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Hydroxy-N-methyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Hydroxy-N-methyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, N,N-Dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Amino-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Amino-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Amino-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Methoxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Methoxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Methoxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Methoxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 3-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 4-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 6-Hydroxy-N,N-dimethyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[1-Phenyl-4-piperazinylmethylamino]-benzamid, 2-[2-(1-α-Methylphenyläthyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[o-Amino-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[m-Amino-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[p-Amino-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[o-Methoxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[m-Methoxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[p-Methoxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[o-Hydroxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[m-Hydroxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-[p-Hydroxy-α-methylphenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, Methyl-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, 3-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 4-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 5-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 6-Amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, Methyl-3-amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, 3-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 4-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 5-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 6-Methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, Methyl-3-methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, 3-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 4-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 5-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, 6-Hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoesäure, Methyl-3-hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-amino-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-methoxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-methoxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-hydroxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-amino-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-methoxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-methoxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-hydroxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[N-benzoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-amino-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-methoxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-methoxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-hydroxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[N-benzyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-amino-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-methoxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-methoxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-hydroxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[N-picolinoyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-amino-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-amino-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-amino-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl) äthylamino]-benzoat, Methyl-6-amino-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl) äthylamino]-benzoat, Methyl-3-methoxy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-met,hoxy-2-[N-(2-pyridylWethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-methoxy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino ]-benzoat, Methyl-6-methoxy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-3-hydroxy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-4-hydroxy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-5-hydroXy-2-[N-(2-pyridylmethyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, Methyl-6-hydroxy-2-[N-(2-pyridy1methyl)-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzoat, 2-(1-PhenyS-4-piperazinylmethylamino)-benzoesäure, Methyl-2-(1-phenyl-4-piperazir.ylmethylamino)-benzoat, N-Benzyl-N-2-( 1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl-o-aininophenylpropionat, EJ-Benzyl-N-[l-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl-o-aminophenyl-propionat H-phenyl-N-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl-o-aminophenylpropio-na-t, N-Phenyl-N-[1-methyl-2-(1phenyl-4-piperazinyl)]-ä-thyl-o-aminophenyl-propionat, Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel I sind: 6-Hydroxy-1-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-1-[1-methyl-2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-§thyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Merpholinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4 chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-morpholinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2Z3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-1-[2-(4-thiomorpholinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-phenyl-1- r 2-(4-thiomorpholinyl)-äthyl J 1, 2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-phenyl-1-C2 (1 piperidinyl) äthyl] 1S2,3S4-tetrahydro 4-chinazolinon, 1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon 3-Methyl-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1- r 2-(4-phenyl-1-piperidinyl) äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-MetlloxyP1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinasolinon, 6-Amino-2-methyl-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl] 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Hydroxyphenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Methoxyphenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-aminophenyl)-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2,2-Dimethyl-1-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1'-[2-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-spiro-(cyclobutan-bzw. -(cyclopentan -1,2'(1'H)- chinazolin)-4'-(3'H)-on.
1-[2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 3-Methyl-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-methyl-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Hydroxyphenyl)-1[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-1[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Methoxyphenyl)-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-methoxyphenyl)-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-2-(p-aminophenyl)-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2,2-Dimethyl-1-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1'-[2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-spiro-(cyclobutan-1,2' (1'H)-chinazolin)-4'(3'H)-on, 1'-[2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthyl]-spiro-(cyclopentan-1,2'(1'H)-chinazolin)-4'(3'H)-on, 1-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Butoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Isobutoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-1-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-1-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Hydroxyphenyl)-1-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-#-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[2-(4-butoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(4-acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-1-[2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-1-[2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(4-Acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-1-methyl-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[1-Methyl-2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(p-Aminophenyl)-1-[1-methyl-2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Amino-1-[1-methyl-2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Hydroxy-1-[1-methyl-2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 6-Methoxy-1-[1-methyl-2-(4-propoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[1-Methyl-2-phenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 1-[2-(1-[1-Methyl-2-phenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Benzyl-2-methyl-1-[2-(1-phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon.
Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel II sind: 2-[2-(4-Morpholinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-[2-(4-morpholinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-[2-(4-thiomorpholinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(1-Piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, N-Methyl-2-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[1-Methyl-2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Hydroxy-2-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Methoxy-2- [2-(4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, N-Methyl-2-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[1-Methyl-2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Hydroxy-2-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Methoxy-2-[2-(4-methyl-1-piperindinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Phneyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-3htoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamidS 2-[2-(4-Isobutoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamids 5-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamiuo]-benzamid, 5-hmino-2-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-cithylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-5-methoxy benzamid, 5-Amino-2-[2-(4-acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amillo-2-[2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino]-ben zalllid, 5-Amino-2-[2-(4--butoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-Wthylamino]-benzamid, 5-Mcthoxy-2-[2-(4-phenyl-4-pr-opoxy-1-piperidinyl)-ätllylamino]-ben zamid, 5-Hydroxy-2--[2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 2-[2-(4-Acetoxy-4-phenyl-1-piperidinyl)-1-methyl-äthylamino] bengamid, 2-[1-Methyl-2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-Amino-2-E1-methyl-2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino]-benzamid, 5-MethOxy-2-[1-methyl-2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)~ äthylamino 3-benzamid, 5-Hydroxy-2-[1-methyl-2-(4-phenyl-4-propoxy-1-piperidinyl)-äthylamino-benzamid, 2-[2-(1-[1-Methyl-2-phenyläthyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid.
Palls gewünscht, können die oben beschriebenen Verbindungen nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumsalze überführt werden. Die Säureadditionssalze können z.B. durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel und Ansäuern der Lösung mit der gewünschten Säure erhalten werden. Zu geeigneten pharnlakologisch wirksamen Säureadditionssalzen gehören die Sulfate, Hydrochloride, Phosphate, Cyclohexylsulfamate, Maleate, Zitrate, Tartrate, Succinate, Äthandisulfonate, IIethansulfonate, Isäthionate und die Haræsalze, die durch Umsetzung der Aminogruppe der Verbindung mit einem Kationenaustaugcherharz, WJit einem Sulfonsäure-, Carbonsäure- oder Phosphorsäure-Kationenaustauscherharz, orhalten werden.
Zur Herstellung eines quaterniren Ammoniumsalzes wird die freie Base lediglich mit einem geeigneten Quateaisierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, einem Aralkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, vorzugsweise in Anwesenheit einer inerten organiscen Säure, umgesetzt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung von 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 1-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin STUFE 1: N-Phenylpiperazin 519 g Äthylenoxyd 179 g Methanol (absolut) 800 ml In das Reaktionsgefäß trägt man Phenylpiperazin und Methanol ein, kühlt auf 0 bis 100 und gibt das Athylenoxyd im Verlauf von 1 - 1/2 Stunden hinzu. (Die Zugabegeschwindigkeit ist nicht wichtig). Man entfernt das Kühlbad und läßt die Temperatur auf 40° ansteigen, man kühlt, um unter 400 zu halten, bis die Temperatur nicht mehr ansteigt. 1-1/2 Stunden lang wird bei 650 erhitzt, dann gibt man die Nethanollösung zu heißem Heptan (allmählich). Das Methanol wird durch azeotrope Destillation entfernt, wobei Heptan zugegeben wird, um das Volumen bei 10 Ltr. zu halten. Man dekantiert von unlöslichem Öl, kühlt auf Raumtemperatur und erhalt 336 g, Fp = 79 bis 80.5°.
sowie eine harte Masse, die offensichtlich von einem anfangs ausgefallenen Öl stammt, das dann kristallisierte. Dieses wird mit heißem Heptan extrahiert und ergibt weitere 119 g Produkt, Ausbeute = 69 .
1-Phenyl-4-(2-hydroxyathyl)-piperazin-hydróchlorid STUFE 2: 1-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin 335 g Methanol (wasserfrei) 1075 ml In eine Lösung von 1-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin in Methanol wird HCl-Gas eingeleitet, bis die Mischung sauer ist, dabei wird gekühlt, um die.2emperatur unter 300 zu halten.
Die Festsubstanz wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet, wobei man 202 g erhält, Pp = 151 bis 1530. Die Mutterlauge wird verwendet, um 119 g 1-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin zu lösen und die Lösung wird wie oben angesäuert, wobei man 179 g erhält, Fp = 153 bis 183°.
Beim Einengen der Mutterlauge erhält man 116 g, Fraktion 2, Pp = 1.50 bis 152°, Ausbeute = 92,7 %.
1-Phenyl-4-(2-chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid STUFE 3: 1-Phenyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin.HCl 200 g Chloroform 1450 ml Thionylchlorid 110 ml Das HCl-Salz wird in Chloroform suspendiert und im Verlauf von 1 1/2 Stunden gibt man das Thionylchlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und die Festsubstanz wird mit Chloroform gewaschen. Das an der Luft getrocknete Produkt wird aus 2,5 Ltr. Methanol umkristallisiert, wobei man 214 g erhält, Fp = 215 bis 2180, Ausbeute = 87 %.
2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid STUFE 4: o-Aminobenzamid 3260 g 1-Phenyl-4-(2-chloräthyl)-piperazin-di hydrochlorid 6500 g Triäthylamin 7070 g Diglyme 75 1 Die Umsetzung wird in 10 Portionen durchgeführt. Die obigen Materialien werden 24 Stunden lang bei 1500 erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wird die Festsubstanz abfiltriert und mit Diglyme gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bei etwa 70°C zur Trockene eingedampft. Der Diglyme-Rückstand wird mit 2 Ltr. Isopropanol verrührt, die Pestsubstanz filtriert man ab, wäscht mit Isopropanol und dann mit Äther. Die vereinigten Feststoffe werden aus 40 Ltr. eines Gemisches von etwa 80 Vo Äthanol und 20 % Wasser umkristallisie, wobei man 1561 g erhält, 1?p = 161,5 bis 162,5°. Beim Einengen des Piltrates auf 10 Ltr. erhält man eine zweite Praktion von 587 g, die umkristallisiert wird und 477 g Produkt liefert, Fp = 161-,5 bis 162,50.
B e i s p i e l 2 Herstellung von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon STUFE 1: 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 1000 g Benzaldehyd 342 g Piperidin 148 g Äthanol 91 Alle Ausgangsmaterialien werden in das Reaktionsgefäß gegeben und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wird in zwei n fl Teilen durchgeflthrt, die Reaktionsgemische werden vereinigt, angeimpft und über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Festsubstanz wird abfiltriert und gewaschen, wobei man 960 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird aus 7,2 Ltr. Benzol umkristallisiert, danach wird das Produkt bei 95 bis 1200 und 2 mm Druck 10 Stunden lang getrocknet, man erhält 550 g, = 142,5 bis 143,5°. Beim Einengen der Benzol-Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktion von 235 g (vor dem Trocknen unter Vakuum).
B e i s p i e l 3 Herstellung von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-4-[1H]-chinazo linon-hydrochlorid Zu einer Lösung von 16,2 g to,o5 Mol) des substituierten Benzamids (III, hergestellt wie in Beispiel 1, Stufe 4) in 200 ml Pyridin gibt man tropfenweise bei 150 7,73 ml (0,055 Mol) Benzoylchlorid. Die Lösung wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die gebildete Festsubstanz filtriert man ab. Sie wird aus 275 ml heißem Wasser umkristallisiert, man erhält 10 g (44 %) weiße Festsubstanz, die bei 260 bis 26200 schmilzt.
Herstellung von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon Die freie Base des obigen Materials wird freigesetzt und 2,5 (0,0061 Mol) davon und 0,3 g (0,0022 Mol) Aluminiumchlorid gibt man in 120 ml Diglyme, Dazu gibt man tropfenweise über 15 Minuten bei Raumtemperatur 0,29 g (0,0076 Mol) Hatriumberhydrid in 30 ml Diglyme. Die Temperatur wird auf 85° gebracht und dort 1. Stunde lang gehalten, dann kühlt man die Lösung in einem Eisbad auf 200 und gibt 20 ml Wasser zusammen mit genügend Chlorwasserstoffsäure hinzu, um den pH auf 5 zu bringen. Die klare lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, man erhält eine gelbe Festsubstanz, die mit kaltem Wasser verrieben und filtriert wird, man erhält 3,2 g weiße Festsubstanz, die bei 268 bis 270° (ers.) schmilzt.
1,0 g der Festsubstanz werden von ihrer Salzform befreit und aus 10 ml Benzol umkristalisiert, nach dem Trocknen über Nacht bei 950 erhält man 0,25 g weiße Festsubstanz, die bei 142 bis 14300 schmilzt. Ein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe der Verbindung des Beispiels 2 zeigt keine Depression.
Beispiel 4 Herstellung von 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid-cyclo hexylsulfamat 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 15,2 g Cyclohexylsulfamidsäure 9,0 g Tetrahydrofuran 300 ml Das Benzamid wird in etwa 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und eire Lösung von Cyclohexylsufamidsäure in etwa 50 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben. Man filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab, wäscht, trocknet und kristallisiert dann aus einer M:tschung von 600 ml Isopropanol, 100 ml Methanol und 10 Tropfen 10 %ige NaOH um, man erhält 13 g, Fp = 152 bis 1540.
Beispiel 5 Herstellung von 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl-äthylamino]-benzamid-phosphat 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 90 g Phosphorsäure (85 %) 145 ml Äthanol (95 o,4) 450 ml Das Benzamid wird in Äthanol suspendiert und man gibt eine Mischung von 45 ml Phosphorsäure in 225 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird gerührt, erhitzt, bis alles in der Lösung ist, filtriert und über Nacht stehen gelassen. Das feste Produkt wird abfiltriert' mit Äthanol gewaschen, getrocknot und aus 450 ml Äthanol und 240 ml Wasser umkristallisiert, man erhält 64 g, Fp = 185 bis 186,50.
B e i s p i e l 6 Herstellung von 2- [2- 5 4" Phenyl]-piperasinyl)-äthylamino]-benzamid-hydrochlorid 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 250 g Äthanol (45 %) 4 1 HOl konzentriert 71 ml Eine Lösung von 71 ml konzentrierter HCl in 213 ml Wasser gibt man zu einer heißen Lösung des Benzamid in 4 Ltr. Äthanol.
Die Mischung wird auf 300 abgekühlt, die Festsubtstanz ab.-filtricrt, mit Alkohol gewaschen und über P205 unter Vakunm getrocknet, man erhalt 249 g, Fp r 257,5 bis 2600 (Zers.).
Beispiel 7 Herstellung von 2-[2-(1-[p-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 1-(p-Methoxyphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-hydrochlorid STUFE 1: 1-(p-Methoxyphenyl)-piperazin 26,5 g Methanol (absolut) 100 ml Äthylenoxyd 7,35 g 1-(p-B1ethoxyphenyl)-piperazin wird in Methanol gelöst und bei 20° gibt man Äthylenoxyd zu. Die Mischung wird gerührt, dabei wird auf Raumtemperatur erwärmt (1 Stunde), 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 350 Man gibt nochmals 1 ml Äthylenoxyd hinzu, rührt die Mischung 1 Stunde bei 500 und kühlt ab. Zur Reaktj.onsmischung gibt man 75 ml einer Lösung von HCl in Methanol, die 10 g HCl in 100 ml enthält. Man gibt 200 ml Äther hinzu und filtriert die Feststoffe nach 1 Stunde ab, man erhält 30 g Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1-(p-Methoxyphenyl)-4-(2-chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid STUFE 2: 1-(p-Methoxyphenyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-hydrochlorid 30 g Chloroform 500 ml Thionylchlorid 33 g Das HCl-Salz wird in Chloroform suspendiert, dann gibt man bei Raumtemperatur im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise Thionylchlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Festsubstanz wird abfiltriert und aus 180 ml Methanol und 40 ml Äther umkristallisiert, mau erhält 24,5 g, Fp = 220 bis 228°.
2-[2-(1-[p-Methoxyphenyl]-4-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid STUFE 3: 1-(p-Methoxyphenyl)-4-(2-chloräthyl)-piperazindihydrochlorid 24 g c-Aminobenzamid 10 g Triäthylamin 30,7 ml Diglyme 250 ml Alle Ausgangsmaterialien werden vereinigt und 96 Stunden lang bei 1500 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer konzentriert. Der RücKstand wird mit 200 ml Isopropanol verrieben, filtriert und die 2?estsubstanz wird aus 300 ml 80 %igem Äthanol umkristallisiert und dann aus einer Mischung von 60 ml Dimethylformamid und und 100 ml Wasser, man erhält 7,8 g, Fp = 170 bis 172°.
B e i s p i e l 8 Herstellung von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon-hydrochlorid 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon 10 g Äthanol 95 % 100 ml Die Base wird in Äthanol gelöst, dann gibt man 10 ml 2,5n HCl hinzu. Nach mehreren Stunden wird die Festsubstanz abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und über P P205 getrocknet, die Ausbeute des HCl-Salzes ist 100 %, Pp = 267 bis 2710 (Zers.).
B e i s p. i e 1 9 Herstellung von 1-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon-hydrochlorid 2-[2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 32,4 g Essigsäure (Eisessig) 200 ml 1,1-Dimethoxyäthan 12,2 ml Das Benzamid wird in Essigsäure gelöst, man gibt das Dimethoxyäthan hinzu und fügt tropfenweise 3,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, am Rotationsverdampfer eingeengt und zum Rückstand gibt man 75 ml Wasser.
Die Lösung wird mit 10 %iger NaOH alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolex-trakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Benzolrückstand wird ion 90 ml Benzol gelöst,- man gibt 100 ml Hexan hinzu und -erhält 32 g kristallines Material. Dieses wird in 50 ml 95 %igem Äthanol suspendiert, man gibt 25 ml 2,5n HCl hinzu und erhitzt zur- lösung. Man gibt nochmals einige ml 2,5n 1101 hinzu, behandelt die Lösung mit Kohle, kühlt ab und erhält 30,5 g des H0l-Salzes. Dieses wird zweimal aus einem Gemisch von 84 % Äthanol und 16 % Wasser umkristallisiert, man erhält 18,5 g, Fp = 242 bis 2480 (2,05 % Hydrat-Wasser).
B e i s p i e 1 10 Herstellung von 1'-[2-(1-Phenyl-4-piperazinyl)-äthyl]-1-methyl-spiro [piperidin-4,2'(1'E)-chinazolin]-4l(D'H)-on-sulfat 2ar2-(4-[1-Phenyl]-piperazinyl)-äthylamino]-benzamid 19,4 g Essigsäure (Eisessig) 120 ml 1 -Methyl-4-piperidon 12 ml Das Benzamid wird in Essigsäure gelöst, dann gibt man 1-Methyl-4-piperidon und danach tropfenweise 1,3 ml Schwefelsäure hinzu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, über das Wochenende bei Raumtemperatur stehen gelassen und 5 Stunden bei 900 erhitzt0 Man gibt 2 ml 1-Methyl-4-piperidon hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung 7 Stunden lang bei 90°, läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst. Nach mehreren Stunden wird die Festaubstanz abfiltriert. Das rohprodukt wird zweimal aue Wasser umkristallisiert und über P205 getrocknet. Man erhält 11 g Produkt, der Schmelzpunkt ist ungenau (beginnt bei 1600) das Produkt enthält 5 % Kristallwasser. I Pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung: Man fand, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhebliche analgetische Wirksamkeit besitzen und stark narkotischen Analgetika entgegenxlirken können - wie durch übliche Testmethoden gezeigt - wenn man sie verschiedenen Arten von Versuchstieren zur verschiedenen Wegen verabreicht. Diese Verbindungen sind außerdem durch einen sehr niedrigen Goxizitätsgrad bei Versuchstieren gekennzeichet und scheinen im im wesentlichen nicht süchtig zu machen. Neben der hauptsächlich analgetischen Wirksamkeit besitzen-diese Verbindungen andere pharmakologische Wirkungen von potentieller Brauchbarkeit bei höheren Dosen als denjenigen, die für Schmerzlosigkeit benötigt werden, jedoch innerhalb einer adäquaten Sicherheitsgrenze unter Berücksichtigung der therapeutischen Anwendung. Zu diesen anderen pharmakologischen Eigenschaften gehören die beruhigende-, hypothermische, antikonvulsive und die Antihistamin-Aktivität.
Suspensionen der Verbindung des Beispieles 2 als Base und Lösungen und Suspensionen des Hydrochlorid-Salzes der Verbindung des Beispiels 1 wurden verwendet, um auf Analgie und andere pharmakologische Eigenschaften zu testen. Eine 2 %ige Suspension löslicher Stärke (Clearjel) in destilliertem Wasser wurde als Träger für die Verbindungen verwendet und die Lösungen der Verbindung des Beispiels 1 wurden mit destilliertem Wasser hergestellt. Verschiedene Partien der wie oben beschrieben hergestellten Verbindungen zeigten keine bedeutsamen Unterschiede.
Folgende bewährte Methoden wurden angewendet, um die Aufhebung der Schmerzempfindung zu demonstrieren: Es wurde eine-Modifikation des Mause-Heißplattentests nach Eddy und Leimbach (Exp. Biol. & Med. 95:729, (1957)) angewendet. Der Endpunkt dieses Tests ist die Zeit, die bei Tieren, die mit verschiedenen Dosen der estverbindungen oder mit.Standardanalgetika, wie Morphin oder Codein, vorbehandelt worden sind, bis zur Reaktion auf den Warmereiz erforderlich ist, wobei sich diese eaktion in einem Anheben oder Belecken der I"üße oder durch Springen kundtut. Die Dosis der Verbindung oder des Standards, die bei 50 ß der Tiere zu einem signifikanten enalgetischen Effekt führt, wird auf der Basis der Zahl errechnet, die Ansprechzeiten zeigt, welche die mittlere Kontrollzeit um 2 Sekunden oder mehr überateigen. Für jede Dosis werden 10 Tiere verwondet.
Reben der Heißplattenmethode wurde der Verkrümmungstest - beschrieben von Sigmund et al, Soc. Exp. Biol. and Med. 95:729 (1957) - sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen als weiterer Hinweis auf Analgetika angewendet, Es ist bekannt, daß diese Methode für die Feststellung der Aktivität von Narcoticum Antagonist-Analgetika, die manchmal bei der Anwendung anderer üblicher Methoden -keine Aktivität zeigen, von Wert ist. Der Reiz der intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon führt zu einem Verkrümmungs-Syndrom, das durch periodisches Verkrümmen und Strecken des Körpers mit Ausstrecken der Hinterbeine gekennzeichnet ist. Man konnte zeigen, daß die Häufigkeit des sich Verkrümmens durch die vorhergehende Verabreichung von narkotischen und nicht-narkotischen Analgetika verringert wird oderdas sich Verkrümmen verhütet wird. Eine Testverbindung wird als analgetisch eingestuft, wenn sie -bei vorheriger Verabreichung - in der lage ist, die Zahl der Verkrümmungen signifikant zu verringern gegenüber derjenigen, die bei einer den Träger allein empfangenen Gruppe erhalten wird. Die Verbindungsdosis, die 50 % der Tiere schiitzt, wird bestimmt und als die ED50 ausgedrückt. Für jede Dosierung werden 10 Tiere benutzt.
Bestimmte Verbindungen besitzen die Fähigkeit, der Aktivität von stark narkotischen Analgetika bei Tieren entgegenzuwirken, während beim Test nach üblichen Methoden an Massen und Ratten geringe oder gar keine Analgie gezeigt werden kann. Man konnte zeigen, daß einige von dienen Verbindungen sehr wirksame Analgetika beim Menschen sind. Die Verbindungen der verlicgenden Erfindung wurden mit Hilfe von zwei verschiedenen Tosts auf ihre Fähigkeit getestet, narkotischen Analgetika entgegenzuwirken. Wenn Oxymorphon, ein Morphinderivat, Mäusen verahreicht wird, so findet eine Pupillenerweiterung statt. Die Anmelderin konnte Beigen, daß Narkotikum-Antagonisten in der lage eind, diese pupillenerweiternde Reaktion signifikant zu verringern, wenn sie ver Oxymorphon verabreicht werden, während narkotische Mittel, wie Morphin und Codein keine Veränderung oder eine Zunahme der Pupillengröße verursachen. Ein anderer Test, der für die Wirksamkeit'von Narkotikum-Antagonisten verwendet wird, wurde von Harris & Pearson veröffentlicht, Dieser Test ist eine Modifizierung der D'Amour & Smith-Methode.
Nach der ursprünglichen Methode wird die Zeit, die Ratten nach Anwendung eines Wärmereizes benötigen, um ihren Schwanz wegzuschlagen, als Maß für die analgetische Wirksamkeit genommen.
Nach der Modifizierung van Harris & Pearson wird das auf Narkotikum-Antagonismus zu testende Arzneimittel vor dem Morphin verabreicht. Ein Antagonist vermindert oder verhütet vom Morphin herrührende Analgie. Beide beschriebenen Methoden sind zum Testen der Narkotikum-Antagenisteneigenschaften der Verbindungen der Beispiele verwendet worden.
Analgetische Aktivität Ergebnisse: In Tabelle I sind die Ergenbausse zusammengefaßt, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beim Testen auf analgetische Aktivität erhalten worden sind, die Tabelle liefert gleichzeitig einen Vergleich mit Morphin und Codein.
Die Verbindung des Beispiels 2 ist bei oraler Verabreichung aktiver als bei parenteraler Anwendung - eine ungewöhnliche Eigenschaft. Die analgetische Aktivität dieser Verbindung ist von der gleichen Größenordnung wie die des Code ins und geringfügig schwacher als die des Morphins bei oraler Anwendung und bei Benutzung des Mäuse-heißplattentests. Im Mäuse-Krümmangstest besitzt diese Verbindung ungefahr ein Drittel der M2tivität des Merphins und ist ungefähr 1 1/2-mal so aktiv wie Codein.
Das Krümmungssyndrom wird auch bei Ratten, die mit 10 mg/kg der Velbindung des Beispiels 1 per os vorbehandelt worden sind, zu 50 % gehemmt. Die Verbindung erzeugt einen schwachen Antagonismus der Oxymorphon induzierten Pupillénerweiterung (Mydriasis) bei Mäusen und nur bei intraperitonealer Verabreichung. Bei subkutaner Anwendung wirkt sie der Norphin-Analgie bei Ratten nicht entgegen. Dies kann auf ihre geringe Löslichkeit zurückzuführen sein, was eine schlechte Absorption bei dieser Art der Verabreichung bedingt.
Der Wert für die akute Toxizität der Verbindung des Beispiels 2 liegt bei allen an Mäusen getesteten Verabreichungswegen höher als 1 g/kg Körpergewicht und liegt damit wesentlich über der wirksamen analgetischen Dosis. Der therapeutische Index, d.h.
das Verhältnis der Dosis lzthalis zur Wirksamkeitsdosis ist für diese Verbindung bei oraler Anwendung größer als 500. Die höchste Dosis, die verabreicht werden kann, ohne daß stärkere Sedierung auftritt, ist ungefähr 10-mal so groß als die zur Erzeugung einer wirksamen Analgie nötige Dosis.
Tabelle I bringt aueXh die Ergebnisse der Tests auf analgetische Aktivität der Verbindung des Beispiels 1. Diese Verbindung ist bei parenteraler Anwendung aktiver als bei oraler Anwendung.
MAn fand, daß die Verbindung des Beispiels 1 im Heißplatten-und Krümmungstest dem Morphin ungefähr äquivalent ist oder etwas aktiver als Morphin ist. Sie wirkte der Oxymorphon induzierten Mydriasis entgegen und bei niedrigerer Dosierung stellte man bei Ratten einen Antagonismus der Morphinanalgie fest. Diene Daten stützen die Behauptung, daß diese Verbindung ein Narkotikumantagonist-Analgetikum ist.
Der Wert für die akute Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 (LD50) ist - wie Tabelle II zeigt - größer als 800 bis 1000 m/kg Irörpergewieht, errnit-telt bei Mäusen auf verschiedenen Verabreichungswegen. Der therapeutische Index ist größer als 300, wie ein Vergleich von ED50 der Tabelle I zu LD50 der Tabelle II zeigt.
Tranquilizer-Aktivität: Nach Verabreichung dieser Verbindungen in Dosen, die höher liegen als diejenigen, die zur Erzielung von Analgie nötig sind, wurde bei Mäusen, Ratten, Katzen und Affen eine Tranquilanz-Sedierung festgestellt. Ausserdem wurde ein weiteres indirektes Anzeichen für Tranquilizer-Aktivität bei Anwendung einer von Witkin et al. in J. Pharmacol. und Exp.-Ther. 126:330 (1959) beschriebenen Methode erhalten.
Dieser Test gründet sich auf Beobachtungen, daß der Ohrmuschel-(Auricula-)-Reflex der claus bei relativ niedrigen Dosen von bedeutenden Tranquilizer-Arzneimitteln blockiert wird, während sehr hohe Dosen benötigt werden, um den Hornhaut-(Cornea-)-Reflex zu blockieren. Ein Cornea-ED50/Auricula-ED50-Verhältnis größer als 1 wird als Anzeichen für eine tranquilizerartige Wirkung genommen. Die Verbindung des Beispiels ? zeigte ein Verhaltnis größer als 10 und wird daher als Tranquilizeraktivität besitzende Verbindung eingeordnet. Vorläufige Ergebnisse bei der Verbindung des Beispiels 1 zeigen ein Verhältnis von ungefähr 0,5 was innerhalb des Verhältnisbereiches liegt, der bei Sedativa erwartet wird (0,3 bis 0,7) und nähert sich dem Verhältnisbereich der schwächeren Tranquilizer mit zentraler muskelrelaxierender Aktivität.
Diese Verbindungen sind auf Antihistamin-Eigenschaften getestet worden, wobei man Segmente des isolierten Meerschweinchen-Ileums, aufehängt in Kreb-Ringer-Lösung, die bei 370C gehalten wurde und mit einem Gemisch aus 95 ß 02 + 5 % CO2 belüftet wurde, verwendete. Kontraktionen wurden mit Hilfe von Bistaminphosphat ausgelöst. Die Konzentration der Verbindung, die benötigt wird, um diese Kontraktionen zu blockieren, wenn man die Verbindung dem Bad des Gewebes vor dem Einbringen von Histamin zusetat, wird als Zeichen für Antihistaminwirkung genemmen. Tabelle III zeigt, daß die Verbindung des Beispiels 2 etwa die gleiche Aktivität besitzt wie der Antihistamin-Standard Diphenhydramin und die Verbindung des Beispiels 1 etwa halb so aktiv wie der Standard ist.
Hypothermischer Effekt: Nach oraler Verabreichung der Verbindung des Beispiels 2 wurden die Rektaltemperaturen von Mäusen periodisch aufgezeichnet.
Codein wurde als Vergleich benutzt. Dies zeigt, daß diese Verbindung die Körpertemperatur von normalen Mäusen erfolgreich herabsetzte. Die Verbindung des Beispiels 1 war in dieser Hinsicht ebenfalls wirksam.
Antikonvulsive Aktivität: Die Verabreichung von Cardiazol R an Mäuse führte zu krampfartigen Anfällen, die durch antikonvulsive Mittel, wie Luminal R erfolgreich blockiert oder abfeschwächt werden konnten. Die auf oralem Weg verabreichte Verbindung des Beispiels 2 war in der Lage, diesen durch Cardiazol R induzierten Konvulsionen bei Mäusen entgegenzuwirken. Die Verbindung des Beispiels 1 war in dieser Hinsicht bei subkutaner Anwendung nicht wirksam.
Unterdrückung der Gastrointestinal-Motilität: Die Opiumalkaloide sind die wirksamsten Mittel zur Erzielung einer Verstopfung oder zur Behandlung von Diarrhöe. Man fand, daß die Verbindung des Beispiels 2 bei Mäusen erfolgreich die Intestinal-Motilität unterdrückt. Die angewendete Methode war eine Modifizierung der von Brittain & gollier in J. Physiel.
141:14p (1958) beschriebenen Methode. Bei dieser Methode wird die Länge des Intestinums gemessen, die von einer oral verabreichten Kohlesuspension durchquert wird. Verbindungen welche die Motilität wirksam inhibieren, verringern den Prozentsatz des durchquerten Dünndarms. Die Verbindung des Beispiels 2 setzt die Dirmmotilität herab, wie ein' Vergleich mit Codein zeigt. Dieser Effekt ist bei der Verbindung des Beispiels 1 weniger stark.
TABELLE I Analgetische Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 Therapeutischer Ver- Tierart Art der Heiß- Krüm- Index bindung Verab- platten- mungs- HNSD/ED50 LD50/ED50 reichung test, test, ED50 ED50 Heiß- Krümmungs- Heiß- Krümmungsplatten- test platten- test test test Verbin- Maus p.o. 20 11 5 9 >50 >91 dung d. Maus i.p. 52 - 3,4 - >17 -Bsp. 2 Maus s.c. >562 - - - - -Ratte p.o. #14 7,1 71 D'Amour Smith, Rattenschwanz-Wegziehtest, p.o. ED50 >100mg/kg Verbin- Maus p.o. 3,0 2,9 1,9 1,9 >330 >340 dung d. Maus i.p. 1,5 1,2 - 670 -Bsp. 1 Maus s.c. 4,1 1,6 2,4 6,3 >240 >620 Ratte sub.cut. 2,5 2,0 400 D'Amour Smith, Rattenschwanz-Wegziehtest, sub.cut. ED50 >18 mg/kg Fortsetzung TABELLE I: Therapeutischer Ver- Tierart Art der Heiß- Krüm- Index bindung Verab- platten- mungsreichung test, test, HNSD/ED50 LD50/ED50 ED50 ED50 Heiß- Krümmungs- Heiß- Krümmungsplatten- test platten- test test test Morphin Maus p.o. 14 3 4,0 19,0 570 267 Maus i.p. 2,5 - 4,0 - 100 -Rattenschwanz-Wegziehtest, sub.cut. ED50 15 mg/kg Codein Maus p.o. 20 17 5,0 5,9 27 32 # Maus i.p. 12 - 2,6 - 8,7 -HNSD = Höchste Dosis, die ohne die Entwicklung schwerer Symptome, wie Depression, Konvulsionen etc. verabreicht werden kann.
TABELLE II AKUTE TOXIZITÄTEN Tierart Art der Verbindung Verbindung Morphin Codein Verabreichung des Bsp. 2 des Bsp. 1 LD50 (48 Std.) LD50 (48 Std.) LD50 (48 Std.) LD50 (48 Std.) mg/kg mg/kg Maus p.o. >10 000 >1000 #800 540 i.p. > 2 500 >1000 250 104 i.v. - 50 s.c. > 1000 >1000 - -BEMERKUNG: Die Verbindungen wurden in einer 2 %igen Suspension von löslicher Stärke (2 % clearjel) als Suspension verabreicht, ausgenommen im Fall der intravenösen Verabreichung der Verbindung des Beispiels 1, hier wurde eine Lösung (5 mg/ml) in destilliertem Wasser verwendet. Exakte LD50-Werte konnten wegen der geringen Löslichkeit der Verbindung, welche die verabreichbare Konzentration begrenzte, nicht erhalten werden.
Ratte p.o. - -s.c. >1000* >1000* - -i.p. - -Katze p.o. >1000* i.p. >1000* >1000* - -* = vorläufiges Ergebnis Die Toxizitäten wurden bisher nur für männliche Tiere ermittelt.
Untersuchungen an weiblichen Tieren sollen in Kürze beginnen.
TABELLE III Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 an isoliertem Meerschweinchen-Ileum, Screening-Tests Verbindung Menge in Mikrogramm zur Erzielung einer 50 % Blockierung von: Acetylcholin Histamin Verbindung des Beispiels 2 1000 0,5 Verbindung des Beispiels 1 126 0,8 Diphenhydramin 6 0,4

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E 1. Chinazolinone der allgemeinen Formel I: in der X für NH, NR1, CH2, CHR1, 0 oder S steht, R6 OH oder OCOR7 bedeutet, worin R7 Niedrigalkyl darstellt, R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Amino, ~NHCOCH3, -NHCHO bedeutet, A für (CH2)n, worin n die Zahl 1 bis 5 bedeutet, oder für eine verzweigte Alkylkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatome steht, R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, einen einkernigen Arylrest oder einen im Ring mit NH2, OH, OCH3 oder Cl substituierten einkernigen Arylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt, R3 und R4 je Wasserstoff, einen.einkernigen Arylrest oder einen im Ring mit NH2, OH, OCH3 oder Cl substituierten einkernigen Arylrest, einen einkernigen Aralkylrest oder einen im Ring mit OH, NH2 OCH3, CH3 oder Cl substituierten einkernigen Aralkylrest, Niedrigalkyl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, R3 und R4 miteinander verknüpft sein können, um mit dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung, an das sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bilden, R5 Wasserstoff, Niedrigalkyl, einen einkernigen Arylrest, einen substituierten Arylrest oder einen wie oben für R3 und R4 definierten substituierten Aralkylrest bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze-.
2. Verbindungen der allgemeinen Pormel II: worin X für NH, NR1, CH2, CHR1, worin R8 OH oder OCOR9 bedeutet und R9 Niedrigalkyl darstellt oder für 0 oder S steht, R, A, R1 und R2 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, R6 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Acyl, Benzoyl, einen einkernigen Arylrest, einen im Ring mit NH2, OH, OCH3 oder Cl substituierten einkernigen Arylrest, einen einkernigen Aralkylrest, einen im Ring mit NH2, OH, OCH3 oder Cl substituierten einkernigen Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, R7 OH, Niedrigalkoxy oder einen heterocyclischen Rest, NH2, NH-Niedrigalkyl oder -N=(disubstituiert mit Niedrigalkyl) bedeutet; sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R fiir H, A für -CH2-CH2- oder R1 für Phenyl, R2 für H, R3 für H, R4 für Phenyl, R5 für H und X für NR1 steht.
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R flir H, A für -CH2-CH2- oder R1 für Phenyl, R2 für H, R6 für H, R7 für NH2 und X für IR1 steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2 oder A für R1 für Phenyl, R6 für OCOP7, R7 für CH3; R, R2, R3, R5 alle Il bedeuten und R4 für Phenyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R8 für OCOR9, R9 für CH3, R für H, R6 für H, R2 für H und R7 für NH2 steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2-CH2- oder X für R1 für Phenyl, R6 für OCOR7, R7 für CH2CH3; R, R2, R3, R5 alle H bedeuten und R4 für Phenyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R8 für OCOR9, R9 für CH2CH3, R für H, R6 für H, R2 für H und R7 für NH2 steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-Let, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R6 für OCOR7, R7 für CH2CH3; R, R2, R3, R5 alle II bedeuten und R4 für p-Aminophenyl steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R6 für OCOR7, R7 für CH2CH3; R2, R3, R5 alle H bedeuten, R4 für Phenyl und R für 6-NH2 steht.
11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R8 für OCOR9, R9 für CH2CH3, R6 für H, R2 für H, R7 für NH2 und R für 5-NH2 steht.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2-CH2- oder X für N-R1, R1 für Phenyl; R2, R3, R5 alle H bedeuten, R für Phenyl und R für 6-OCH3 steht.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2-CH2- oder X für N-R1, R1 für Phenyl; R2, R3, R5 alle H bedeuten, 114 für Phenyl und R für 6-OH steht.
14. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2-CH2- oder X für N-R1, R1 für Phenyl, R6 für H, R2, für R, R7 für NH2- und R für 5-OCH3 steht.
15. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2 CII2- oder X für N-R1, R1 für Phenyl, R6 für H, R2 für H, R7 für NH2 und R für 5-OH steht.
16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl stellt, R, R2 und R5 alle II bedeuten und 113 und 114 zuzusammen -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2- darstellen.
17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2 oder .X für R1 für Phenyl und R6 für OH steht, R, R2, R4 und R5 alle H bedeuten und R3 für Phenyl steht.
18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gelcennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für SR1 und R1 für p-Hydroxyphenyl steht, R, R2,R und R5 alle H bedeuten und R4 für Phenyl steht.
19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für p-Methoxyphenyl steht, R, R2 R3 und R5 alle H bedeuten und R4 für Phenyl steht.
20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für o-Tolyl steht, R, R2, R3 und R5 alle H bedeuten und R4 für Phenyl steht.
21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht, R2, R3 und R5 alle H bedeuten, R4 für Phenyl und R für 7-NH2 stehtl
22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht, R2, R3 und R5 alle H bedeuten, R4 für Phenyl und R für 6-NH2 steht.
23. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR 1 und R-1 für Phenyl steht, R, R2, R3 und R5 alle E bedeuten und R4 für p-Aminophenyl steht.
24. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2, R3 und R5 alle II bedeuten und R4 für Benzyl steht.
25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht und R, R2, R3, R4 und R5 alle H bedeuten.
26, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2 und R5 alle H bedeuten und R3 und R4 zusammen -CH2CII2OH2CH2- darstellen.
27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CII2- oder X für CHR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2, R3 und R5 alle H bedeuten und R4 für Phenyl steht.
28. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für CHR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2, R3 und R5 alle H' bedeuten und R4 für, p-Aminophenyl steht.
29. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für CHR1 und R1 für Phenyl steht, R2, R3 und R5 alle H bedeuten, R4 für, Phenyl und R für 6-NH2 steht.
30. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenneichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für CHRl und R1 für Phenyl steht, R2, R3 und R5 alle H bedeuten, R4 für Phenyl und R für 6-OH steht.
31. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für P-Hydroxyphenyl steht, R, R2, R6 alle H bedeuten und R7 für NH2 steht.
32. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und 111 für p-Methoxyphenyl steht, R, R2, R alle H bedeuten für NH2 steht.
33. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2-CH2- tider X für NR1 und R1 für o-Tolyl steht, R, R2, R6 alle H bedeuten und R7 für NH2 steht.
34. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1, R1 für Phenyl, R2 und R6 für H, R7 für NH2 und R für 4-NH2 stehen.
35. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1, R1 für Phenyl, R2 und R6 für H, 117 für NH2 und R für 5-NH2 stehen.
36. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für CHR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2 und R6 alle H bedeuten und R7 für NH2 steht.
37. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß A für -CH2CH2- oder X für CHR1, R1 für Phenyl, R2 und R6 für H, R7 für NH2 und R für 5-NH2 stehen.
38. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für CHR1, R1 für Phenyl, 112 und R6 fiir 1-1, R7 für NH2 und R für 5-OH stehen.
39. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl und R8 für OH steht, R, R2 und R6 alle H bedeuten und R7 für NH2 steht.
40. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für R1 für Phenyl, R8 für OH, R2 und R6 für H, R7 für NH2 und R für 5-NH2 stehen.
41. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß A für -CH2CH2- oder X für NR1 und R1 für Phenyl steht, R, R2, R3, R5 alle H bedeuten und R4 für CH3 stehet.
42. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß A für CH2CH2- und X für N-Phenyl steht.