DD240015A5

DD240015A5 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-oxazolinen

Info

Publication number: DD240015A5
Application number: DD85278275A
Authority: DD
Inventors: Gerard Moinet; Michel Schaefer; Pierre Bessin
Original assignee: ��@��@�K@�Kk��
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1986-10-15
Also published as: ES553058A0; DE3584584D1; MA20480A1; DK302185A; EP0167459B1; ES8705364A1; HU193333B; AU579872B2; OA08166A; EP0167459A2; EP0167459A3; ES8700853A1; JPS61155375A; ES544926A0; PT80779B; CA1258040A; DK302185D0; ATE69222T1; PL254398A1; HUT38918A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-Oxazoline der allgemeinen Formel I, in der Z, X, R, Y, Y, R3, R4, n, n1 und p die in den Beschreibungsunterlagen genannten Bedingungen haben. Erfindungsgemaess werden die 2-Amino-Oxaline durch Reduktion der entsprechenden Amine mit einem gemischten Alkalimetall-Hydrid zu den Aminoalkoholen und deren Umsetzung mit einem Cyanogen-Halogenid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels erhalten. Die erfindungsgemaess hergestellten Substanzen stellen gute Wirkstoffe in Behandlungsmitteln depressiver Zustaende dar. Formel I

Description

in racemischer oder optisch aktiver Form umwandelt, das man, wenn gewünscht, durch Einwirkung eines Carbonyl-Derivats der Formel R₃CHO,

oder .C=O

alkyliert, in Anwesenheit eines Hydrogenisierungsmittels, oder mit Hilfe eines Alkyl- oder Aralkyl-Halogenids oder eines Alkyl- oder Aralkyl-Tosylats, um ein Oxazolin der Formel I zu erhalten, in der R₃ und/oder R₄ ein niederes Alkylradikal, niederes Aralkylradikal, niederes Alkenylradikal, niederes (Heteroalkyl)-Radikal oder Arylradikal sind, oder der Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R₃ und/oder R₄ ein Alkyloxycarbonylradikal sind,

oder durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen acyliert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R₃ oder R₄ ein Acyl-Radikal darstellen.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das gemischte Alkalimetall-Hydrid ein Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid ist.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie einem linearen oder cyclischen Ether, durchgeführt wird. _..

4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß das Cyanogen-Halogenid Cyanogen-Bromid ist.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das alkalische Mittel ein Alkalimetall-Acetat, beispielsweise Natriumacetat ist.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Synthese der Verbindungen der Formel I ausgehend von einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel Il

-C- (CH₂)_n -CH^ (II)

y_f ^Ί COOR₁

durchführt, die ihrerseits durch enzymatische Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V

MAG

COOR

erhalten wurde, in der R, ein niederes Alkylradikal darstellt und Ac den Acyl-Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, woran sich die Abtrennung der optisch aktiven Säure, die sich gebildet hat„anschließt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen 2-Amino-Oxazoline werden als Wirkstoff in Mitteln zur Behandlung depressiver Zustände eingesetzt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der europäischen Patentanmeldung 83-402549.6 wird ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen beschrieben, deren cyclische Struktur zwei gleichartige oder verschiedene Heteroatome umfaßt, die durch eine freie oder substituierte Aminogruppe substituiert sind. Diese heterocyclischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel Γ

in der Z Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkoxyradikal, ein Trifluormethylradikal, ein Trifluormethoxyradikal, ein Cyano-, Nitro- oder Carboxamido-Radikal, ein niederes Alkenylradikal, ein (nieder-Alkyl)-thio-Radikal oder eine Dioxyalkylen-Gruppe bedeutet.

X bedeutet Sauerstoff, Schwefel, ein Imino-Radikal der Formel N-Rj, in der R₁ Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal ist, ein Methylenradikal oder eine direkte Bindung.

Y ist Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein substituiertes oder nicht-substituiertes Phenylradikal, ein Hydroxylradikal oder ein Phenoxyradikal,

Y' ist Wasserstoff,

oder Y und Y' bilden zusammen den Sauerstoff einer Carbonylgruppe, oder Y bildet zusammen mit dem angrenzenden Phenylradikal eine gesättigte oder ungesättigte bicyclische homocyclische oder heterocyclische Struktur, A stellt S oder NH dar und

R₃ und R₄ sind Wasserstoff. '

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, neue Mittel zur Behandlung depressiver Zustände zu schaffen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolinen zu entwickeln, nämlich von Oxazolinen der allgemeinen Formel I

J-X-O- (CH₂) —j η

in der Z Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkoxyradikal, ein Trifluormethylradikal, ein Trifluor-methoxyradikal, ein Cyano-, Nitro- oder Carboxamido-Radikal, ein niederes Alkenylradikal, ein (nieder-Alkyl)-thioradikal, eine Dioxyalkylengruppe oder ein niederes Cycloalkenyl oder Cycloalkyl-Radikal darstellt; X Sauerstoff, Schwefel, ein Imino-Radikal der Formel N-R₁, in der R₁ Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Acyl-Radikal ist, das das Derivat einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure darstellt, ein Methylenradikal oder eine direkte Bindung bedeutet;

Y Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl-Radikal, ein Hydroxylradikal oder ein

Phenoxyradikal darstellt; _^

Y' Wasserstoff ist;

oder Y und Y' zusammen den Sauerstoff einer Carbonylgruppe bilden;

oder Y zusammen mit dem angrenzenden Phenylradikal eine gesättigte oder ungesättigte, bicyclische homocyclische oder heterocyclische Struktur bildet, wenn η gleich null ist;

F und R₄, gleichartig oder verschieden, Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkenylradikal, ein niederes Aralkylradikal, ein niederes (Heteroaryl)-alkylradikal, ein Arylradikal, ein Alkyloxycarbonyl-Radikal, ein Aminocarbonylradikal, ein Acyl-Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aminoradikal darstellen, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Alkylkette einer stickstoff-heterocyclischen Struktur bilden, die gegebenenfalls durch ein oder zwei andere Heteroatome unterbrochen ist;

R Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenylradikal bedeutet; η gleich 0 oder 1 ist; n, gleich 0,1 oder 2 ist; ρ gleich 1, 2 oder 3 ist.

Erfindungsgemäß werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

t C

(CH₂)

(D

in der Z Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkoxyradikal, ein Trifluor-Methylradikal, ein Trifluor-methoxyradikal, ein Cyano-Nitro- oder Carboxamido-Radikal, ein niederes Alkenylradikal, ein (nieder-Alkyl)-thioradikal, eine Dioxyalkylengruppe oder ein niederes Cycloalkenyl- oder Cycloalkyl-Radikal darstellt; X Sauerstoff, Schwefel, ein Imino-Radikal der Formel N-R₁ - in der R₁ Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Acyl-Radikal ist, das das Derivat einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure darstellt - ein Methylenradikal oder eine direkte Bindung bedeutet;

Y Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl-Radikal, ein Hydroxylradikal oder ein Phenoxyradikal darstellt; Y' Wasserstoff ist; oder Y und Y' zusammen den Sauerstoff einer Carbonylgruppe bilden; oder Y zusammen mit dem angrenzenden Phenylradikal eine gesättigte oder ungesättigte, bicyclische homocyclische oder heterocyclische Struktur bildet, wenn η gleich null ist; R₃ und R₄, gleichartig oder verschieden, Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkenylradikal, ein niederes Aralkylradikal, ein niederes (Heteroaryl)-alkyl-Radikal, ein Arylradikal, ein Alkyloxycarbonyl-Radikal, ein Aminocarbonylradikal, ein Acyl-Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aminoradikai darstellen, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Alkylkette einer stickstoff-heterocyclischen Struktur bilden, die ggf. durch ein oder zwei andere Heteroatome unterbrochen ist; R Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein ggf. substituiertes Phenylradikal bedeutet; η gleich 0 oder 1 ist; n! gleich 0,1 oder 2 ist; ρ gleich 1, 2 oder 3 ist; ein Amin-Derivat der allgemeinen Formel Il

Y¹

- CH

(U)

COOK.

in der die Substituenten Z, p, R, n, X, Y, Y' und n, wie vorstehend definiert sind und R₁ ein niederes Alkylradikal oder Wasserstoff ist; mittels eines gemischten Alkalimetall-Hydrids zu einem Amino-Alkohol der allgemeinen Formel III

-X-C-

C ι

Y¹

- CH'

(III)

CH₂OH

reduziert, in der die Substituenten, Z, p, R, n, X, Y, Y' und n_t wie vorstehend definiert sind, den man anschließend durch Reaktion mit einem Cyanogen-Halogenid in Anwensenheit eines alkalischen Mittels in ein Amino-Oxazolin der Formel IV

ⁿi T J (W)

NH,

^l2

umwandelt, das man, wenn gewünscht, durch Einwirkung eines Carbonyl-Derivats der Formel R₃CHO oder

Carbonyl-Derivats der Formel R-CHO oder C=O

- - ' - ' - A

alkyliert, in Anwesenheit eines Hydrogenisierungsmittels oder mit Hilfe eines Alkyl- oder Aralkyl-Halogenids oder eines Alkyl- oder Aralkyl-Tosylats, um ein Oxazolin der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R₃ und/oder R₄ ein niederes Alkylradikal, niederes Aralkylradikal, niederes Alkenylradikal, niederes (Hetero-alkyl)-Radikal oder Arylradikal sind; oder der Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R₃ und/oder R₄ ein Alkyloxycarbonylradikal sind;

oder durch Einwirkung eines funktioneilen Derivats einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen acyliert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R₃ oder R₄ ein Acyl-Radikal darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter den Verfahrensbedingungen, daß

— das gemischte Alkalimetall-Hydrid ein Natrium- oder Lithium-aluminiumhydrid ist,

— die Reduktion in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie einem linearen oder cyclischen Ether, durchgeführt wird,

- das Cyanogen-Halogenid das Cyanogen-bromid ist und

- das alkalische Mittel ein Alkalimetall-acetat und insbesondere Natrium-acetat ist, durchgeführt.

Die Ester der Aminosäuren der allgemeinen Formel Il werden ausgehend von den entsprechenden Aldehyden durch die Strecker-Reaktion erhalten, d. h. Hydrolyse des gebildeten Cyano-Amins zur Aminosäure und anschließende Veresterung [vgl. R.

Sola et al., Tetrahedron Letters 14(1983) 1501].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Zugabe einer vorzugsweise therapeutisch verträglichen organischen Säure oder Minderalsäure in ihre Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein chirales Kohlenstoffatom und können daher in racemischer Form oder — nach Spaltung — in optisch-aktiver Form existieren.

Unter den physiologisch verträglichen Säuresalzen kann man nennen:'

die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfite, Acetate, Butyrate, Caproate, Suberate, Succinate, Tartrate, Citrate, Itaconate, Glutamate, Aspartate, Benzoate, Trimethoxybenzoate, Salicylate, Niflumate, Flufenamate, Mefenamate, Nikotinate, Isonikotinate, Benzensulfonate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Isethionate, Paratoluensulfönate, Naphthalinsulfonate, Glukose-1-phosphate oder Glukose-1,6-diphosphate.

Die Säuren, die in der Therapeutik nicht einsetzbar sind, können als Mittel zur Isolierung, Reinigung oder Spaltung dienen.

In dieser Hinsicht kann man als Salze nennen: die Perchlorate, lodate, Bromate, Vanadate oder Chromate, sowie die Salze mit folgenden Säuren: Strychninsäure, d-Chrysanthemum-säure, lndolyl-3-essigsäure, Dichlorphenoxy-isobuttersäure oder Citraconsäure.

Soweit es die Erfindung betrifft, bezeichnet der Ausdruck „niederes Alkyl" ein Kohlenwasserstoff-Radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Beispiele dafür sind Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, n-Hexyl, Methyl oder Ethyl.

Ein niederes Alkoxy-Radikal enthält ein vorstehend definiertes Alkyl-Radikal.

Unter den Halogenen wird man insbesondere Fluor oder Chlor nennen, jedoch sind die Brom- oder lod-Derivate von gleichrangigem

Interesse. ->

Ein niederes Alkenyl-Radikal ist ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das eine Doppelbindung aufweist. Als Beispiele für Alkenyl-Radikale sollen genannt werden:

das Allyl-Radikal, das Methallyl-Radikal, das 2-Butenyl-Radikal, das Isopropenyl-Radikal oder das 3-Methyl-butylenyl-Radikal.

Ein Dioxy-alkylen-P.adikal enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylen-kette, wie beispielsweise das Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Radikal.

Wenn Y ein substituiertes Phenyl-Radikal darstellt, können die Substituenten 1 bis 3 Halogenatome, ein Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-Radikal oder 1 bis 3 niedere Alkyl- oder Alkoxy-Radikale sein.

Wenn Y mit dem angrenzenden Phenylradikal eine bicyclische Struktur bildet, so entsprechen die daraus resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I_E

in der X wie vorstehend definiert ist,

wie beispielsweise einem Indol-Derivat der Formel

I	I
H	>^ O
	I
	/^
R	3 ^E4

oder einem Benzofuran-Derivat der Formel

(GH₂)

wobei in diesen zwei Fällen —

Y Wasserstoff darstellt oder zusammen mit dem an· dem angrenzenden Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoff atom eine Doppelbindung bildet,

und die anderen Substituenten wie oben definiert sind.

Wenn R₃ und R₄ zusammen eine Alkylenkette bilden, enthält die daraus resultierende cyclische Struktur 4 bis 7 Ringglieder, wie Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Hexamethylenimin. Wenn diese Kette durch ein oder zwei Heteroatome wie Schwefel, Sauerstoff und/oder eine Imino-Gruppe unterbrochen ist, so stellt der daraus resultierende Ring beispielsweise ein Tetrahydropyrimidin, ein Tetrahydro-oxazin, ein Morpholin, ein Thiazin, ein Pyridazolin oder ein Piperazin dar. Diese Ringe können ihrerseits Substituenten tragen, wie beispielsweise niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, Pyridyl-, substituierte oder nicht-substituierte Phenyl- oder Pyrimidyl-Radikale.

Wenn R₃ oder R₄ ein Acyl-Radikal darstellen, so kann dieses von einer aliphatischen Säure abstammen, wie ein Acetyl-, Propionyl- oder Dipropylacetyl-Radikal, oder von einer aromatischen Säure, wie ein Benzoyl-, 1-Naphthoyl-, 2,6-Dichlorbenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-, veratroyl-, Syringoyl-, O-Carbethoxy- Syringoyl-, Nikotinoyl- oder Furoyl-Radikal, oder von einer Aryloxy-alkansäure, wie der Phenoxyessigsäure, Dichlor-phenoxyessigsäure oder der p-Chlor-phenoxy-isobuttersäure. Ein niederes Aralkylradiakl ist ein arylmonocyclisches Radikal, das eine gerade oder verzweigte Kohlenwaserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt. Beispiele für derartige Radikale sind das Benzyl-, Phenyl-ethyl-, a-Methylphenyl-ethyl-r^^-Dichlorbenzyl- oder das 2,3,5-Trimethoxybenzyl-Radikal.

Ein niederes (Hetero-aryl)-alkyl-Radikal ist ein aromatisches heterocyclisches Radikal, das eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen trägt. Beispiele für derartige Radikale sind das 2-Pyridyl-methyl-, Furyl-ethyl-, Pyranyl-ethyl- oder das 2-Thienyl-methyl-Radikal.

Insbesondere der Benzyloxy-propansäure-ethylester wird ausgehend vom Dibrompropionsäure-ethyiester gemäß dem von W. Grassmann [Chem. Ber. 91 (1958) 538] beschriebenen Verfahren hergestellt.

Der4-(3-Benzofuranyl)-2-aminoessigsäure-ethylester ist ein neues Produkt. Er wird nach einem gleichartigen Verfahren erhalten. Die erfindungsgemäßen 2-Amino-oxazoline zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus, und insbesondere durch anti-depressive, hypertensive und vaskuläre analeptische Eigenschaften. Sie wirken auf die cc₂-Rezeptoren, entweder durch ein Blockierungsphänomen oder durch einen antagonistischen Effekt. Diese Moleküle repräsentieren ein

besonderes Interesse wegen der Tatsache, daß sie in geringen Dosierungen (100 bis 500 Mg/kg auf intravenösem Weg beim anästhesierten Hund) eine a₂-Blockierungs-Aktivität zeigen, die durch die Suppression der primären Vasokonstriktionen unter dem Einfluß von Dopamin hervortritt, ohne dabei die sekundären Vasodilatationen (biphasischer Effekt) zu verschlechtern. Diese Wirkung verbindet sich daher mit der von Yohimbin.

Eine kürzlich erschienene Publikation von J. A. Scott und F. T. Crews [J. Ph. Exp. Th. 224(1982) 640] hat gezeigt, daß eine kombinierte Behandlung mit einem Antidepressivum und einem ct₂-Antagonisten eine rapide Verringerung der Dichtigkeit der post-synaptischen Rezeptoren provoziert (innerhalb von etwa 1 Tag). Dieses Phänomen spielt eine wichtige Rolle, insbesondere bei der Wirkung der Antidepressiva in der Humanmedizin, indem die Latenzzeit ihrer Wirksamkeit verkürzt wird. Daraus resultiert ein schnellerer Wirkungseintritt der erfindungsgemäßen Produkte bei ihrer Anwendung als antidepressive Mittel.

Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften finden die erfindungsgemäßen Verbindungen in derTherapeutik Verwendung als Antidepressiva oder als antihypertensive Medikamente.

Zu diesem Zweck werden sie in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form oder eines ihrer Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren in Verbindung oder in Mischung mit einem inerten, nicht-toxischen und pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Füllstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise dazu bestimmt, auf parenteralem, buccalem oder rektalem Wege verabreicht zu werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen sind daher so beschaffen, daß sie sich für eine Verabreichung auf einem dieser Wege eignen, beispielsweise umhüllte oder nicht umhüllte Tabletten, Dragees, Pillen, Gele, injizierte Lösungen oder Suspensionen, Tropfen, Sirupe, trinkbare Lösungen, lyophilisierte Zubereitungen für die Injektion oder Suppositorien.

Die Dosierung kann in weiten Verhältnissen schwanken, in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, von der therapeutischen Indikation, von Alter und Gewicht des Patienten, vom Alter der zu behandelnden Erkrankung und ggf. von der Art der Verbindung der allgemeinen Formel I.

Im Allgemeinfall liegt die Einzeldosierung im Bereich von 0,1 mg bis 250 mg und die tägliche Dosis schwankt beim Erwachsenen zwischen 0,1 mg und 500 mg. Die Einzeldosis wird auf paranteralem Weg vorzugsweise bei 0,1 mg bis 100 mg liegen und auf dem Verdauungsweg vorzugsweise bei 0,2 mg bis 250 mg.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1 Stufe A

3-Benzyloxy-2-amino-propanol-1

Zu 5 g (2,2 mMol) 3-Benzyloxy-2-amino-propan-säureethylester in 100 ml trockenem Ethyletherfügt man 1,7 g (4,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid unter Argon-Atmosphäre. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man portionsweise 10 g eines Breis von trockenem Natriumsulfat in wenig Wasser hinzu. Die entstandene Mischung wird abfiltriert, zerstoßen und mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,69 g Amino-alkohol. Ausbeute 91 %.

Stufe B

4-(Benzyloxy-methyl)-2-amino-oxazolin

Zu 3,69 g (2 mMol) 3-Benzyloxy-2-amino-propanol-1 in 500 ml wasserfreiem Methanol fügt man 3,3 g (4 mMol) trockenes Natriumacetat. Anschließend gibt man unter Argonatmosphäre tropfenweise 2,2 g (2 mMol) Cyanogenbromid in 6 ml wasserfreiem Methanol hinzu. Nach 4 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Methanol verdampft, der Rückstand in 50 ml Ethylazetat aufgenommen und mit 10 ml Wasser gewaschen.

Die organische Phase wird getrocknet und anschließend eingedampft. Man erhält 1,95 g 2-Amino-4-(benzyloxy-methyl)-oxazolin.

Ausbeute 46 %.

Das Hydrochlorid wird durch Behandlung der erhaltenen Base mit einer Chlorwasserstoff-Ether-Lösung hergestellt.

Das NMR-Spektrum und das IR-Spektrum gewährleisten eine genaue Feststellung der Struktur und die Bestätigung der Substitution in Position 4 und nicht in Position 5.

4-(Benzyloxy-methyl)-2-amino-oxyzolin

Molekulargewicht der Base: 206,247

Fp des Hydrochlorids:

Analyse C

Berechnet 54,44

Gefunden 54,56

Die folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen Methode hergestellt:

Beispiel 2

4-Phenoxy-methyl-2-amino-oxazolin Molekulargewicht der Base: 192,22 Fp des Hydrobromids: Analyse C

Berechnet 43,97

Gefunden 43,78

128°C	N%-
H	11,54
6,23	11,42
6,12

160⁰C	N%
H	10,25
4,79	10,26
4,80

Beispiel 3	226,66	N%
	172 ⁰C	8,17
4-(2-Chlorphenoxy-methyl)-2-amino-oxazolin	H	8,27
Molekulargewicht der Base:	4,41
Fp des Fumarats:	4,50
Analyse C
Berechnet 49,06
Gefunden 49,23

Beispiel 4

4-(4-Methoxyphenoxy-methyl)-2-amino-oxazolin Molekulargewicht der Base: 222,246

Fp des Fumarats:	C	z -	P	134 ⁰C	R	N%	Y/Y'
Analyse	Berechnet 51,07			H	I	10,82
Gefunden 50,96	Cl (2)	1	5,84	(CH)_n	10,72	H₂
	H		5,77	null		' H₂
Bei	CH₃O (4)	1	null	X	H₂
spiel	H		null		H₂
5	H		CHj	O	H₂
6	Cl (4)	1	null	O	H₂
7			null	0
8	Cl (2)	1		0	H₂
9			null	0
10	H (Isomer +)			direkte	H₂
			null	Bindung
11	H			direkte	H₂
	H (Isomer -)		null	Bindung	H₂
12	CH₃O (2)	1	null	direkte	H₂
	CH₃O (4)	1	null	Bindung	H₂
13	CH₃O (3,4)	2	null	CH₂	H₂
14	H		null	CHj	Alkylenrest*
15	Dichlor (2,3)	3	null	- CHj	H₂
16	Methoxy (4)		null	CHj
17	Hydroxy (4)	1		CH₂	H₂
18			null	NH
19	H			direkte	Alkylenrest"
	Dichlor (2,6)	2	null	Bindung	H₂
20			null	direkte
	Chlor (2)	1		Bindung	H₂
21	linksdrehendes		null	O
22	Isomer			direkte
	Chlor (2)	1		Bindung	H₂
23	linksdrehendes		null	direkte
	Isomer			Bindung
	* Alkylen-Rest eines an den
24	" Alkylen-		direkte
	•Rest eines an den	Bindung

		Benzenkern gebundenen FVrrolkerns
	Benzenkern gebundenen Pyrrolkerns

Beispiele zur Herstellung der Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen

Stufe A optisch aktives (0-Chlorphenyl)-3-amino-2-propanol-1-

a) N-Acylierung:

Cl

,COOH

(CH₃CO)₂O

THP

COOH

SHCOCH,

Eine Suspension von 60 g (0,30 M) Ortho-chlorphenyl-alain in 1 Liter Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann setzt man 75 cm³ Wasser hinzu und verdampft das Tetrahydrofuran anschließend unter Vakuum.

Man filtriert 63,3 g eines weißen Niederschlages vom Schmelzpunkt 162 ⁰C, der zudem ausreichend rein ist, um weiter verwendet zu

werden.

Ausbeute: 85%

b) Veresterung:

COOH

MHCOCH-

MeOH

COOCH,

KHCOCH.

5,4 g Amido-säure (0,022 M), die in 50 cm³ konzentrierter Schwefelsäure gelöst sind, werden 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird die Mischung mit Wasser verdünnt. Man konzentriert unter Vakuum und extrahiert mit Ether. Nach Waschen mit Natriumhydroxid-Lösung und Wasser ergibt das Verdampfen der etherischen Phasen 4,75 g eines Öls, dessen IR- und NMR-Spektren dem erwarteten Produkt entsprechen

Ausbeute: 83,3%

c) enzymatische Hydrolyse:

Cl

COOCH-

MHCOCH-

(R-S)

Cl

COOMe

MH t

COCH-

COOM

COCH-

(R)

(S)

49 g Amidoester werden in 1 Liter Wasser vom pH-Wert 7,5 in Suspension gebracht. Dann setzt man unter kräftigem Rühren 500 mg Subtilisin hinzu, wobei der pH-Wert mittels Zugabe von 0,2 N-Natriumhydroxid-Lösung auf 7,5 einreguliert wird. Nach 2 Stunden hat

sich der pH-Wert stabilisiert. Man extrahiert den Ester mit Methylenchlorid.

Die wäßrige Phase wird mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Man erhält 20 g

Säure und 20 g Ester. Ausbeute 87 %. -

Die IR- und NMR-Spektren befinden sich in Übereinstimmung mit den erwarteten Strukturen.

Ester= +14,6° d) Hydrolyse:

Cl

Säure= -11,5°

0OH

COCH-

(R) oder (S)

HCL

COOH

(R) oder (S)

R=H,-Me

= - ο, 1

= + 8,1'

Die Amidosäure und der Amido-Ester werden in identischer Art und Weise unter Rückfluß 1 Stunde lang in 5N-Salzsäure hydrolysiert. Nach Abkühlung wird der Niederschlag mit einer minimalen Menge an Wasser gewaschen und anschließend in Ammoniumhydroxid aufgenommen, um die Base freizusetzen. Der erhaltene weiße Niederschlag wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute: quantitativ

Stufe B

COOH

LAH

(R) oder (S)

MH₂ (R) oder (S)

Zu einer Suspension von 6,45-g Lithiumaluminiumhydrid (0,169 M; 2 Äquivalente) in 50Ucm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Kühlung 16,9 g (0,084 M) Aminosäure. Anschließend erhitzt man 4 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung wird die Mischung mit einem Natriumsulfat-Brei behandelt, der Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit Methanol gewaschen. Nach Eindampfen und Säure-Base-Behandlung sind die Amino-alkohole ausreichend rein, um weiter verwendet zu werden.

Stufe C

Cl

BrCU

(E) oder (S)

Cl

(R) oder (S)

Die Cyclisierung erfolgt wie schon bei den racemischen Verbindungen beschrieben. Die erhaltenen Enantiomeren weisen das folgende Drehvermögen auf:

rechtsdrehendes Isomer

linksdrehendes Isomer

= +0,85'

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die Untersuchung der pharmakologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen hat zur Entdeckung eines Komplexes von interessanten Eigenschaften geführt:

1. Die peripheren und zentralen adrenergischen Rezeptoren

2. Der kardio-vaskuläre Apparat

3. Das Zentralnervensystem

1. Aktivität gegenüber den adrenergischen Rezeptoren

Bei der Eidechse (Anolis carlinensis) gibt es ein starkes Korrelations-Verhältnis zwischen den cc₂-Rezeptoren und dem Hormon MSH, das im Bereich der Melanozyten der Haut wirkt. Das Schwarzwerden, das aus der Behandlung mit MSH resultiert, wird durch die cc₂-Agonisten (Clonidin) antagonisiert, während die cc₂-Antagonisten selbst das Phänomen induzieren [Carter and Shuster, Br. J.

Pharmacol. (1982), 75,169-176].

Die in unserem Laboratorium durchgeführten Versuche führten beim GUPPY, der der Einwirkung von Meclofenoxat (Lucidril), einer auf die hypothalamo-hypophysische Achse wirkenden, bekannten Substanz, unterzogen wurde, zu dem gleichen Resultat. Das auf diese Weise provozierte Schwarzwerden des Fisches wird durch die o₂-Agonisten, wie Clonidin, antagonisiert.

Die ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten Versuche haben zwei Arten von Aktivitäten gezeigt:

1) Einige Moleküle (Verbindungen der Beispiele 11, 22, 23, 24) besitzen eine mit der von Clonidin (a₂-Agonist) vergleichbare Aktivität, das heißt, daß sie das durch Meclofenoxat provozierte Schwarzwerden antagonisieren.

2) Andere Moleküle (Verbindungen der Beispiele 6 und 19) besitzen eine mit der von cc₂-Antagonisten, wie Yohimbin, vergleichbare Aktivität und provozieren spontan das Schwarzwerden.

2. Kardiovaskuläre Aktivität beim anästhesierten Hund

Beim anästhesierten Hund ruft die Injektion der erfindungsgemäßen Produkte in relativ geringen Dosen von 0,05 bis 1 mg/kg i. v. eine dauerhafte Hypertension hervor.

Die tensive Aktivität ist in diesem Fall mit einer primären Vasodilatation kurzer Dauer verbunden, gefolgt von einem mehr oder weniger andauernden Zustand der Vasokonstriktion oder einer primären dauerhaften Vasokonstriktion. Unter den Substanzen, die eine Aktivität des ersten Typs (primäre Vasodilatation) liefern, kann man die Verbindung von Beispiel 2 nennen, die außerdem einen antagonistischen Effekt der Vasokonstriktion der mesenterischen Arterie zu Dopamin zeigt (als Typ a₂ bekannter, adrenergischer "Effekt), was den Ursprung des Schwarzwerdens durch diese Substanzen im Bereich der Melanozyten bestätigt. Unter den Substanzen, die ohne weiteres eine vasokonstriktive Aktivität hervorrufen (Absinken der femoralen arteriellen Durchflußmengen) kann man beispielsweise die Verbindungen der Beispiele und Clonidin nennen.

3. Aktivität im Bereich des Zentralnervensystems bei der Maus

Die Aktivität der Produkte wurde anhand verschiedener pharmakologischer Tests untersucht:

1) Aktivität auf die zentrale Temperatur bei der Maus

2) antidepressive Aktivität bei der Maus:

a) Hypothermie zu Reserpin

b) Hypothermie zu Apomorphin

c) Toxizität zu Yohombin

3) motorische Aktivität bei der Maus

1) Aktivität auf die zentrale Temperatur bei der Maus

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte führt zu einem Absinken der Temperatur der Tiere (wie bei Clonidin), wobei sich die Dosierung auf 0,75 bis 20 mg/kg belief. Diese Substanzen haben beim Fisch und beim anästhesierten Hund mit Yohimbin vergleichbare Eigenschaften. Dies bestätigt die Wirkungs-Identität zwischen diesen Substanzen und Clonidin im Bereich der a₂-Rezeptoren.

2) Antidepressive Aktivität bei der Maus

Einige Substanzen der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen antidepressive Eigenschaften bei der Mehrzahl der genannten Tests auf:

HYPOTHERMIE HYPOTHERMIE TOXIZITÄT

RESERPIN APOMORPHIN YOHIMBIN

Verbindung Nr. 2 0 +^ +

Verbindung Nr. 9 + + +

Verbindung Nr. 12 .0 + +

Verbindung Nr. 14 + + +

Verbindung Nr. 16 + + 0

Verbindung Nr. 18 + + -

3) Motorische Aktivität bei der Maus

Mit Ausnahme der Verbindung von Beispiel 18, verringern alle Substanzen, die eine zentrale oder antidepressive Aktivität und/oder eine antagonistische oder agonistische Aktivität auf die cc₂-Rezeptoren besitzen, die Untersuchungsmöglichkeit bei der Maus (wie bei Clonidin).

4. Dazugehörige Aktivitäten

1) Diuretische Aktivität bei der Maus

Einige Moleküle besitzen eine diuretische Wirkung, wobei diese im Gesamtkomplex jedoch niedrig bleibt. Das Clonidin selbst kann auch diuretische Aktivitäten zeigen, aber in diesem Zusammenhang gibt es keine Korrelation zwischen den cc₂-agonistischen und den diuretischen Eigenschaften.

2) Diabetogene Aktivität

Nur die Substanzen, die eine mit der von Clonidin vergleichbare zentrale Aktivität aufweisen, besitzen auch, wie dieses, eine experimentelle diabetogene Wirkung.

Das Spektrum der pharmakologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt zusammengefaßt in

- einer bedeutenden antidepressiven Aktivität, beobachtet bei der Mehrzahl der pharmakologischen Tests,

- einer ct₂-agonistischen Aktivität vom Clonidin-Typ, die eine mögliche Wirkung bei der Hypertension nahelegt,

- einer ^-antagonistischen Aktivität, die, verbunden mit einer antidepressiven Wirkung, es in der Therapeutik ermöglichen kann, eine sehr schnelle Verbesserung des depressiven Zustande zu erhalten.

Die biologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Aktivität der Produkte bei dem „Uptake"-Inhibitor-Test der Neurotransmitter und beim Test der Affinität auf den a₂-Rezeptor „in vitro" sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Produkte

Uptake Neurotransmitter in vitro IC50M

NAd

5-HT DA

Affinität -(^-Rezeptoren in vitro IC50M

DESIPRAMIN IMIPRAMIN DOPAMIN PHENTOLAMIN CLONIDIN IDAZOXAN Beisp. 5 Beisp. 6 Beisp. 7 Beisp. 8 Beisp. 9 Beisp. 10 Beisp. 11 Beisp. 12 Beisp. 13 Beisp. 14 Beisp. 15 Beisp. 16 Beisp. 17 Beisp. 18 Beisp. 20 Beisp. 21 Beisp. 22 Beisp. 23 Beisp. 24 Beisp. 19

1,3 x 10"⁸

>10-⁵ null bis 10"⁵ null bis 10"⁵ null bis 10~⁵ 1,2 x ΙΟ¹⁶ 4,0 x 10"⁶ 2,5 x 10"⁶

2_r3x10-⁷ ΙΟ"⁶ ΙΟ"⁶

5,7x10"

2,8x10-« >10"⁵ >10~⁵ >10"⁵ 5.3X10-⁵ 4,0x10-« >10"⁵ 10-⁵

null bis 10"⁶ null bis ΙΟ"⁶ null bis ΙΟ"⁶ 8,0x10-

7,2 x 10"⁶ >10-⁵ null bis 10:⁵ null bis 10-⁵ 8,3x10"« '2,3x10-⁶ >10-⁶ 4,0 x 10"⁶ null bis 10-⁶ null bis 10"^e null bis 10-«

2,2x10-⁸

10-⁹

2,9 x 10"⁸ 3,3x10-⁸ 1,5x10"' >10-⁷ >10"⁷

3.6 x 10"⁸

4.4 x 10"⁸

2.7 x 10"⁹ 4,0x10-⁹ >10"⁷ 4,0XiO-⁸ 3,7 x 10"⁹ >10"⁷ >10"⁷ 1,5XiO-⁹ >10-⁷ >10-⁷ 1,9x10-⁹ 2,7 x 10"⁹ 3.3X10-⁹

1.5 x 10"⁸

NAd = Noradrenalin 5-HT = Hydroxytryptophan DA = Dopamin

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellungen

2-Amino-oxazolinen der Formel I

I -X-G-

in der Z Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkoxyradikal, ein Trifluor-Methylradikal, ein Trifluor-methoxyradikal, ein Cyano-, Nitro- oder Carboxamido-Radikal, ein niederes Alkenylradikal, ein (nieder-Alkyl)-thioradikal, eine Dioxyalkylen-Gruppe oder ein niederes Cycloalkenyl- oder Cycloalkyl-Radikal darstellt, X Sauerstoff, Schwefel, ein Imino-Radikal der Formel N-R₁, in der R, Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein Acyl-Radikal ist, das das Derivat einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure darstellt, ein Methylenradikal oder eine direkte Bindung bedeutet,

Y Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl-Radikal, ein Hydroxylradikal oder ein · Phenoxyradikal darstellt,

Y'Wasserstoff ist, "

oder Y und Y'zusammen den Sauerstoff einer Carbonylgruppe bilden, oder Y zusammen mit dem angrenzenden Phenylradikal eine gesättigte oder ungesättigte, bicyclische homocyclische oder heterocyclische Struktur bildet, wenn η gleich null ist, R₃ und R₄, gleichartig oder verschieden. Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal, ein niederes Alkenylradikal, ein niederes Aralkylradikal, ein niederes (Hetero'aryl)-alkylradikal, ein Arylradikal, ein Alkyloxycarbonyl-Radikal, ein Aminocarbonylradikal, ein Acyl-Derivat einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Aminoradikal darstellen, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Alkylkette einer stickstoff-heterocyclischen Struktur bilden, die gegebenenfalls durch ein oder zwei andere Heteroatome unterbrochen ist, R Wasserstoff, ein niederes Alkylradikal oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenylradikal bedeutet, η gleich 0 ist oder 1, n, gleich 0,1 oder 2 ist, ρ gleich 1, 2 oder 3 ist, in racemischer oder optisch aktiver Form, gekennzeichnet dadurch, daß man ein racemisches oder optisch aktives Amin-Derivat der allgemeinen Formel Il

γ
-X-O. (CE₂) -CH^ ² (H)

in der die Substituenten Z, p, n, X, Y, Y' und η, wie vorstehend definiert sind und R₁ ein niederes Alkylradikal oder Wasserstoff ist,

mittels eines gemischten Alkalimetall-Hydrids zu einem Amino-Alkohol der allgemeinen Formel III

W-^CH\ * (Hi) -

in racemischer oder optisch aktiver Form reduziert, wobei in der Formel III die Substituenten Z, ρ, R, η, X, Y, Y' und η, wie vorstehend definiert sind, den man anschließend durch Reaktion mit einem Cyanogen-Halogenid in Anwesenheit eines alkalischen Mittels in ein Aminooxazdlin der Formel IV

Y I

- χ - C - (CH₂)

(IT)