CH616668A5 - - Google Patents

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CH616668A5
CH616668A5 CH1516977A CH1516977A CH616668A5 CH 616668 A5 CH616668 A5 CH 616668A5 CH 1516977 A CH1516977 A CH 1516977A CH 1516977 A CH1516977 A CH 1516977A CH 616668 A5 CH616668 A5 CH 616668A5
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Ernst-Otto Dr Renth
Anton Dr Mentrup
Kurt Dr Schromm
Peter Dr Danneberg
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
In den nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen kann die Gruppe -CmH2m- sowohl geradkettig wie auch ver-30 zweigt sein.
Bedeutet R ein bicyclisches aromatisches oder cycloali-phatisch-aromatisches Ringsystem, so kommen hierfür insbesondere der Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanyl-rest in Betracht. Bedeutet R einen mono- oder bicyclischen 35 Heterocyclus, so sind hierfür bevorzugt der Pyridyl-, Pyri-midyl-, Isochinolyl- oder Thiazolylrest zu nennen.
Die Reduktion wird bevorzugt mit komplexen Metallhydriden oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt.
40 Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Aminoketone der Formel III
worin
Q ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome; R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R4 und R-j, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und p Null oder 1 bedeuten;
R2 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom;
A eine Direktbindung oder eine -OCH2-Gruppe; und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
45
50
C-C H„ m 2m+l
(III)
mit co-Chlorpropylisocyanat oder einem co-Isocyanatoalkan-carbonsäureester umsetzt, das Umsetzungsprodukt zu Verbin-55 düngen der Formel IV
60
65
'H-, I , m 2 rri+1
(IV)
cyclisiert, diese Verbindung zum entsprechenden a-Brom-keton bromiert und letzteres mit Piperazinen der Formel V
HN I I - R (V)
\_/
umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Wein-säure, Di-p-toluyl-D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8--sulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und bronchospasmoly-tische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie Antihistamin- und Anti-cholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der DT-AS 1 189 553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen.
Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen R eine o- oder m-Tolylgruppe bedeutet.
Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen, kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür
H-
CH
OH
616668
gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungs-mittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittlers geschehen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen sowie gegebenenfalls mit Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien enthalten.
Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süs-sungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, ferner Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln herstellen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel
14,0 g (35,7 mMol) 4'-(l-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-2--(4-o-tolyl-piperazino)-acetophenon werden in 140 ml Methanol gelöst. Dazu werden portionsweise 2,71 g (71,4 mMol) NaBH4 addiert. Man rührt 12 Stunden, stellt mit Eisessig sauer und dann mit Ammoniak wieder alkalisch, saugt ab und trocknet. Das als Base (Schmelzpunkt 234-235°C) ausfallende l-[4-(l-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-ß-hydroxy-phenäthyl]-4-(o-tolyl)-piperazin wird in Acetonitril suspendiert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid (Schmelzpunkt 249°C) umgewandelt.
Das Verfahrensprodukt entspricht der Formel
-NWN\_^> • HCl .
3
)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
60
65
616668
4
In analoger Weise sind die folgenden Verbindungen erhältlich:
(CH2)3 N
■CT
£ \\
CH - CH_ -N N
2 Y_V
MS
OH
0
Fp. 189 bis 190°C (MS : Methansulfonat);
\jf^
CH -CH-CH -N
L
\
"HCl
25
Fp. = 210 bis 212°C.
v

Claims (3)

  1. 616668
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der Formel I
    /~A
    A-CH-C H„ -N N-R
    | m 2i y j
    OH
    (I),
    10
    worin
    R einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phe-nylrest, ein bicyclisches aromatisches oder cycloaliphatisch-aromatisches Ringsystem oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus;
    Rt einen Rest mit der Teilformel
    2m r~\
    M N
    w
    N-R
    (II)
    reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Metallhydriden oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchführt. 15 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  3. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I mit Hilfe optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet.
    ( CH„ ) 2 'n worin B eine -C- oder -S-Gruppe und n eine der ganzen
    II M
    o o o
    Zahlen 2, 3 oder 4 darstellen, oder mit der Teilformel
    Q=C
    25
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