DE2408476C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-Benzofuranyl)
piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen
sowie diese enthaltende therapeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen 4-(2-Benzofuranyl)piperidinderivate
entsprechen der allgemeinen Formel I
in welcher R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, sofern R₃
und R₄ Wasserstoff darstellen oder 1-Propin-3-yl bedeutet,
R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet und
R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt. Die Erfindung betrifft
auch 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)piperidin.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Säureadditionssalze,
insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen
und organischen Säuren, sowie die Herstellung
dieser Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht der Ausdruck
Alkylgruppe beispielsweise für eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- oder Isobutylgruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen
Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten
nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich
von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere
selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen
Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich
hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner
Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin
ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von
Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten.
Aus Chimie Th´rapeutique 1971, S. 159-166 sind bereits Benzofuranylpyridine,
-tetrahydropyridine und -piperidine mit anxiolytischen
und psycholeptischen Eigenschaften bekannt. Diese
weisen jedoch keine (Pyridinverbindungen) bzw. nur geringe
(Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen) MAO-hemmende
Wirkung auf. Die bekannten Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen
sind zudem vergleichsweise sehr toxisch. Außerdem
heben sich die Verbindungen der Formel I von diesen durch
eine hirnspezifische und selektive Hemmwirkung gegenüber der
A-Form des Enzyms ab. Gegenüber bekannten selektiven MAO-A-
Hemmern besitzen sie den Vorteil einer ausgeprägten Reservibilität
der Wechselwirkung mit dem Enzym. Überdies hemmen
sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen
in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration. Ferner antagonisieren
sie bei intraperitonealer Verabreichung an der
Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren
die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Salze mit anorganischen und organischen Säuren als
Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung
von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet,
während R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung
haben. Bevorzugt sind aus dieser Gruppe wie auch allgemein
solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R₃ Wasserstoff,
Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy in 5-Stellung, und
als R₄ Wasserstoff oder Methyl neben einer Methylgruppe R₃ in
5-Stellung, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe R₁
angegebenen Bedingungen zu beachten sind. Besonders wichtige
Verbindungen sind z. B. das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin und das
4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
wie z. B. die Hydrochloride.
Die Piperidinderivate
der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden
erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter
Weise
a) in einer Verbindung der Formel
worin Ac einen Acylrest bedeutet, R₃ und R₄ die angegebene
Bedeutung haben, die Gruppe Ac abspaltet, oder
b) in einer Verbindung der Formel
worin R₁h jeweils einen um eine Methylengruppe verminderten,
von Wasserstoff verschiedenen Rest R₁ bedeutet, oder, falls
mindestens eine der Gruppen R₃ und R₄ nicht Wasserstoff
bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten
kann, die Carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert,
oder
c) eine Verbindung der Formel
worin Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent
eines mehrwertigen Anions bedeutet, R₁a die für R₁ angegebene
Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₃
und R₄ die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
oder eine Verbindung der Formel
worin R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, oder
eine Verbindung der Formel
worin R₁c eine der für R₁ angegebenen Bedeutungen hat oder für
einen Aralkylrest steht und R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen
haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung
hydriert, oder
d) eine Verbindung der Formel
worin R₁a, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen
haben, R₈ eine niedere Alkoxygruppe oder niedere
(1-Alkoxyalkoxy)-Gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch
unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können,
oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, durch
Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R₁, R₃ und R₄ die unter der
Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der
annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder
g) in eine Verbindung der Formel
in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene
Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder in das
1-Methyl-4-(benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor
oder Brom einführt, oder
h) gegebenenfalls eine gemäß a) bis c) oder e) oder auf
andere Weise erhaltene Verbindung der von der Formel I
umfaßten allgemeinen Formel
in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer
Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
HO-R₁a (Xa),
in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene
Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der
Formel Ia R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe
hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer
Oxoverbindung der allgemeinen Formel
O=R₁b (Xb),
in welcher
R₁b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
R₁b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Abspaltung des Acylrests Ac erfolgt beispielsweise
durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann
Ac z. B. eine beliebige organische Acylgruppe, z. B. eine niedere
Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe
wie die Benzoylgruppe, eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe
wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe
oder auch eine anorganische Acylgruppe wie die Nitrosogruppe
NO sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die
eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen
der allgemeinen Formel II gewährleisten und/oder relativ
leicht abspaltbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als
Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure-
und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch
Hydrolyse abspaltbare Gruppen, z. B. niedere Alkoxycarbonylgruppen,
wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und tert.
butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die
Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und
die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und andererseits Acylgruppen
von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe
und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen
Formel II gemäß Verfahren a) kann in alkalischem
oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise
wird sie durch längeres Erhitzen mit einem
Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid
in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser
bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200°C vollzogen. Als
Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Äthylenglykol
oder ein niederer Monoalkyläther desselben, ferner bei Durchführung
der Hydrolyse im geschlossenen Gefäß auch ein niederes
Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Butanol. Ferner
lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
II, in denen Ac eine Cyanogruppe, d. h., den Acylrest der
Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch
durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organisch-
wäßrigen oder wäßrigen Medium, z. B. durch mehrstündiges
Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und
Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger
Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-
Essigsäure-Gemisch auf ca. 60-100°C, vorzugsweise 60-70°C
hydrolysieren.
Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest Ac ist z. B.
der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen
durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure,
abgespalten werden kann.
Durch Reduktion abspaltbare Rest Ac sind
beispielsweise α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste,
die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten
werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten
Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium
oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste
sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder
2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere
durch metallische Reduktion (sog. naszierenden
Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff
kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-
Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel,
wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei
insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure
in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten
kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie
Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann
auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe
oder Arylsulfonylgruppe, z. B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl,
sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit
naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie
Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elektrolytisch
abgespalten werden können.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel II wird weiter unten erläutert.
Die Reduktion der Amidgruppe von Verbindungen der
allgemeinen Formel III gemäß b) erfolgt beispielsweise
mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem
ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder
deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100°C
bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums falls
diese unter 100°C liegt. Das Diboran kann entweder separat
hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid
und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die
Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III
wird weiter unten erläutert.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der
allgemeinen Formel IVa, IVb und IVc kann unter Verwendung von
üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren
wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid,
von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder
auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren,
wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und
Normaldruck oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C
und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.
Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen
Formel IVc geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen
vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IVb und insbesondere solchen der allgemeinen Formel IVa.
Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen
insbesondere Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVb
wird weiter unten erläutert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel IVc werden beispielsweise nach dem vorgenannten Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, vorzugsweise durch die genannte partielle Reduktion von
entsprechenden Pyridiniumsalzen hergestellt.
Zur Cyclisierung gemäß d) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel V beispielsweise zunächst durch Erwärmen mit
einem Alkalimetallamid oder -hydrid, vorzugsweise mit Natriumhydrid,
in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, auf
mäßig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise ca. 80°, in ein
Alkalimetallderivat, insbesondere das Natriumderivat, übergeführt.
Dieses kann z. B. durch Zusatz von Petroläther ausgefällt
und abfiltriert werden und wird anschließend z. B.
durch Kochen in 48%iger Bromwasserstoffsäure zu einer unter
die allgemeine Formel I fallenden Verbindung cyclisiert. Die
Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V wird
weiter unten erläutert.
Die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls
substituierten Benzylgruppe R₁c gemäß c) erfolgt im
wesentlichen unter den obengenannten angegebenen Reaktionsbedingungen
und unter Verwendung der dort angegebenen Katalysatoren.
Die Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VI, deren Herstellung weiter unten erläutert ist,
gemäß Verfahren e) erfolgt beispielsweise durch Erhitzen auf
Temperaturen von ca. 250 bis 300°C und höher, vorzugsweise in
Gegenwart eines Erdalkalimetalloxids, insbesondere Calciumoxid.
Man kann aber auch die Carbonsäuren der allgemeinen
Formel VI zunächst in Alkali- oder Erdalkalisalze, ferner in
Kupfer, Quecksilber- oder Silbersalze überführen und diese
Salze auf die obengenannten Temperaturen erhitzen.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII für
das Verfahren f) ist der Metallrest Z ein einwertiger Rest
einer Metallverbindung oder eines Metalls, z. B. ein Halogenmagnesiumrest
wie der Cl-Mg-, Br-Mg- oder J-Mg-Rest, oder der
Rest eines Alkalimetalls, insbesondere von Lithium. Die Umsetzung
kann in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, insbesondere in einem Äther oder
ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter
Temperatur bis Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels,
durchgeführt werden. Mit Vorteil erfolgt sie in einer Inertgasatmosphäre,
z. B. unter Stickstoff oder Argon. Reaktionsfähige
Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind vorzugsweise
Ester von starken Säuren, insbesondere von Sulfonsäuren,
z. B. Arensulfonsäuren und niederen Alkansulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure, und von Halogenwasserstoffsäuren,
vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen
Formel Xa für die Umsetzung mit Verbindungen der
allgemeinen Formel Ia gemäß Verfahren h) eignen sich beispielsweise
Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride,
Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester
und Arensulfonsäureester wie die Methansulfonsäureester,
bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie
auch Ester von anderen starken Säuren, z. B. Schwefelsäureester,
wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzungen
mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden vorzugsweise
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre
organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Collidin
und vor allgem Äthyldiisopropylamin, oder anorganische
basische Stoffe, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, und
als Lösungsmittel z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol,
Isopropanol oder Butanol, ätherartige Verbindungen wie
Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatische
Ketone wie Methyläthylketon, und N-substituierte
Säureamide wie Dimethylformamid oder N,N,N′,N′,N′′,N′′-Hexamethylphosphorsäure-
triamid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen
ca. 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur
und ca. 120°C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern
von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen
liegen meist an der unteren Grenze der angegebenen Bereiche,
während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären
Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen
und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefäßen
durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders
wirksamen säurebindenden Mittels wie Äthyldiisopropylamin,
von Vorteil ist.
Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ia mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel Xb können beispielsweise
in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70
und 100°C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B.
Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen
oder mäßig erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Dioxan,
durchgeführt werden. Als Oxoverbindungen kommen beispielsweise
aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und aliphatische
Ketone in Betracht. Vor allem
jedoch eignet sich Formaldehyd, der vorzugsweise zusammen mit
Ameisensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.
Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der
allgemeinen Formel Xa, Oxoverbindungen der allgemeinen Formel
Xb sind in größerer Zahl bekannt und weiter analog zu
den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Ausgangsstoffe der
allgemeinen Formel Ia lassen sich allgemein nach dem unter a)
genannten Verfahren herstellen. Eine weitere vorteilhafte Herstellungsweise
ist die unter c) genannte und weiter unten
näher erläuterte Hydrierung von gegebenenfalls entsprechend
der Definition für R₃ substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-
pyridinen.
Die Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren
lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der
oben angegebenen allgemeinen Formel IVb herstellen. Von letzteren
Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-
pyridin und weitere im Benzolring
durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochlordie
bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 4 51 963
(vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift
34 70 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift
angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls
substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend
einem bereits bekannten Verfahren [J. Org. Chem. 21,
1039-1041 (1956)] mit 4-Picolin
in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls
entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-
vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden
daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-
äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels
eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer
Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IVb
cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in
die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen
umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen
der allgemeinen Formel IVb cyclisieren lassen.
Gemäß einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift
Nr. 5 01 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls
substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther
übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert,
letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte
(o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses
mit Isonicotinsäure-
äthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-
Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schließlich eine
Alkalimetallverbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von
konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls
substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin
cyclisiert.
Eine weitere, zu den Ausgangsstoffen
der allgemeinen Formel IVb
führende Reaktionsfolge, die in den wichtigsten Fällen
auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht,
jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die
obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IVd
in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit
4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere
mit 4-(Chlormethyl)-pyridin oder 4-
(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel
IVe
umsetzt, in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An-
oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IVd mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-
pyridin kann z. B. in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150°,
vorzugsweise bei ca. 70-100° durchgeführt und gewünschtenfalls
durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder
Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende
Ringschluß wird z. B. durch Erhitzen der isolierten,
aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der
allgemeinen Formel IVe auf Temperaturen zwischen ca. 240
und 320° vollzogen. Der Ringschluß kann jedoch gegebenenfalls
auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung
und unter den für diese ohnehin erfoderlichen
Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen
während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen
innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden,
wobei ein Überschuß an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel
wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IVb
erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern
von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Xa die Verbindungen
der allgemeinen Formel IVa. Die Quaternierung
kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen
Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Äthylacetat,
Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mäßig
erhöhten Temperaturen bis ca. 100° durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in denen
Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters
oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist,
lassen sich beispielsweise aus entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in denen R₁ eine leicht abspaltbare
Gruppe, wie vor allem die Methylgruppe ist, durch Umsetzung
mit Chlorameisensäureestern oder -thio-estern, vor allem mit
Chlorameisensäureäthylester, -tert.butylester, -benzylester,
-phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder
mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen
Lösungsmittel in der Wärme, z. B. in Toluol bei dessen Siedetemperatur
herstellen. Anstelle von geeigneten Verbindungen
der allgemeinen Formel I kann für diese Umsetzung auch das
1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin verwendet werden.
Anstelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z. B.
auch Carbonsäurehalogenide wie z. B. Acetylbromid oder
Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende
Umsetzung zur Abspaltung der Gruppe R₁ meist energischere
Bedingungen und ist weniger vollständig als z. B. bei Verwendung
von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere
Bromcyan. Von Bedeutung ist die aus der Umsetzung von
geeigneten Verbindungen mit Chlorameisensäureestern, Bromcyan
oder ähnlichen Reagentien und der anschließenden Hydrolyse
gemäß a) bestehende Reaktionsfolge besonders für die Herstellung
von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IVc, in
denen R₁c ein Wasserstoffatom bedeutet. Insbesondere wird somit bei der Herstellung
solcher Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVc
von Verbindungen der engeren allgemeinen
Formel IVc, in denen R₁c eine Methylgruppe
ist, beispielsweise von 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin, ausgegangen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III für die
Reduktion gemäß b) lassen sich gemäß oder analog zur vorgenannten
Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel
II unter Verwendung geeigneter Carbonsäurehalogenide aus
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IVc mit
einer Methylgruppe als R₁c, oder aus 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin herstellen. Es ist jedoch vorteilhafter,
von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, besonders
von den durch Hydrierung gemäß Verfahren c) leicht zugänglichen
Verbindungen dieser Formel auszugehen und deren
Iminogruppe in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit geeigneten
Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart säurebindender
Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen
Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur
oder mäßig erhöhten Temperaturen, zu acylieren.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V lassen sich
z. B. analog zu der weiter oben angegebenen, in der schweiz.
Patentschrift Nr. 5 01 610 beschriebenen Reaktionsfolge
herstellen.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI kann man
insbesondere solche in einfacher Weise herstellen, in denen R₃ eine 5-Hydroxygruppe
ist, indem man analog zu
einer von A. N. Grinev et al. z. B. in J. Gen. Chem. USSR 27,
engl. Übersetzung S. 897 (1957) publizierten Reaktionsfolge,
p-Benzochinon mit Isonicotinoylessigsäureäthylester
zum 2-(4-Pyridyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäureäthylester
kondensiert, letztere z. B. analog den unter c) und h) genannten
Verfahren in einen am Stickstoffatom entsprechend der Definition
für R₁ substituierten
2-(4-Piperidyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäure-äthylester
überführt und diesen zur freien Carbonsäure hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man
beispielsweise aus entsprechenden, in 2-Stellung halogensubstituierten
Verbindungen mit Magnesium oder insbesondere aus
entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen,
von welchen verschiedene bekannt sind, mit Alkalimetallverbindungen,
wie Butyllithium, in situ, d. h., in dem auch für die
nachfolgende Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen
der allgemeinen Formel Xa dienenden Medium. Von den
letzteren Ausgangsstoffen sind einige bekannt und weitere
analog zu diesen aus entsprechenden bekannten Verbindungen der
allgemeinen Formel Xa herstellbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche
Modifikationen der unter a) bis h) genannten Verfahren
und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf
irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer
auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden
Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt
oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen
bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind,
können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden,
oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder
Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls
isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche
Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen
verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die
Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche
Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten
Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen
erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form
oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen
Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch
als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in
an sich bekannter Weise in die freien Basen überführt werden,
z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Andererseits können die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
gegebenenfalls in üblicherweise in ihre Additionssalze mit
anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise
versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der
als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man
für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende
Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration
abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat,
Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-
Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle
freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren
Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht
toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als
Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar
und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung
mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet
werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden
oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische
(Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische
(Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen
Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in
die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate
aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie
und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten
Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem
optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen
Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure
und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die
Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung
geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B.
die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden
Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder
parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise,
der Spezies, dem Alter und von dem individuellen
Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer N-
Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien
Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drag´es, Tabletten,
Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg
eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung
enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer
Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert
man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen
Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;
Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von
Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
zu Tabletten oder zu Drag´e-Kernen. Die
Drag´e-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten
Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder
Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der
in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe
zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener
Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich
Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln
aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln
enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat,
z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder
Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls
Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder
Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise
in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen,
gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren
zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung
kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination
eines Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse
bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche
oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe,
Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen
sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination
des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse
eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole
oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches
Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise
0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmittel
und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung
von Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien und Ampullen
näher erläutern:
a) 250 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid
werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt,
die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach
dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk,
2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu
und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg
Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit
Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein
können.
b) Aus 250 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-
hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen
Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her,
das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem
Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und
2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Drag´e-Kernen
preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten
Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g
arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid
überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Drag´es wiegen je
120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen,
mischt man 10 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-
hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig
mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert
sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V).
Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und
15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln
der Größe 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g
1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und
167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je
25 mg Wirkstoffgehalt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
näher, sollen jedoch den
Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
81,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1,5 Liter
Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle
(5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70° bis 80° und einem
Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8
Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen,
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert
destilliert. Die bei 122° bis 129° und 0,10 Torr destillierende
Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus
mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete
Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus
Aceton bei 228-230°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Benzofuranyl)-
pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-
hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden
in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf
80-90° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das
Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand
in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase
wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit
1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe
o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung
weiter verarbeitet.
b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd
werden 30 Minuten bei 300° unter Stickstoff erhitzt. Nach
Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst
und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte
Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133°.
11 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden
in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium-
Kohle-Katalysator (5%ig) bei einer Temperatur zwischen
40 und 50° und einem Anfangsdruck von 4 bar hydriert. Nach
90 Stunden sind 3,3 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die
Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis
128° und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-
Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete
Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton
bei 220-222°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methoxy-2-
benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl)-
pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g
Kaliumiodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 Stunden
auf 100° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und
das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die
vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der
Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische
Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit
1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methoxy-
2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus
Äthylacetat bei 123°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird
aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei
228°.
11 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden ganz
analog Beispiel 2 hydriert, wobei man das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-
piperidin erhält, das analog Beispiel 2 in sein Hydrochlorid
vom Smp. 174° übergeführt wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(7-Methoxy-
2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) 106,5 g ortho-Vanillin, 116 g 4-(Chlormethyl)-
pyridin-hydrochlorid, 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid
werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf
90-95° erhitzt. Hierauf wird die Mischung genutscht
und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft
und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die
organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge
und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von 4-(7-
Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[(4-Pyridyl)-
methoxy]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung
weiter verarbeitet.
b) 140 g des gemäß a) erhaltenen Gemischs werden
unter Stickstoff vier Minuten auf 250° erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid
gelöst und über 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II,
neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter
Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(7-Methoxy-
2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach
Umkristallisation aus Äther bei 138-141°. Das mit einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete
Hydrochlorid schmilzt bei 240-242°.
20 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in
350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent
Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer
Temperatur zwischen 70° bis 80° und einem Anfangsdruck von
80 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist die theoretische Menge
Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen,
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wäßriger
Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther
extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe
von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und
mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert
destilliert. Die bei 120-125° und 0,1 Torr destillierende
Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin,
welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 51-53° schmilzt.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158-161°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methyl-2-
benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) 173,8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g
4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat
und 7 g Kaliumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid
unter Rühren 20 Stunden auf 80-90° erwärmt. Hierauf wird
die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml
Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand
in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische
Phase wird zuerst mit 1 Liter 1-n. Natronlauge und dann mit
1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist
ein Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd
und 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum
destilliert. Die bei 170-190° und 0,1 Torr destillierende
Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig
Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität
II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter
Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-
pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation
aus Pentan bei 160-162°.
10,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1)
und 6,0 g 3-Brompropin werden in 200 ml Methanol gelöst und
nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht,
das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten
Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid
(Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen,
eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten
das 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin. Die Base
wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei
75-77°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert
und schmilzt dann bei 203-205°.
Analog erhält man ausgehend von 11,4 g 4-(5,6-Dimethyl-
2-benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 15 das 1-(2-Propinyl)-
4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 104-106° und
dessen Hydrochlorid vom Smp. 231-233°.
5,8 g 5-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1),
27 ml N,N-Di-isopropyl-äthylamin und 27 g Isopropylbromid
werden in 100 ml Isopropanol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der
Rückstand in 500 ml Chloroform gelöst und die organische Phase
zuerst mit 500 ml 1-n. Natriumhydroxidlösung und dann mit
500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Das aus der zurückbleibenden,
rohen Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitete 1-Isopropyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin-
hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat
bei 186-188°.
Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 12,0 g
Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung von 8,0 g 1-Acetyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in
150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden Kochen unter
Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige
Lithiumaluminiumhydrid bei -10° mittels 4 ml Wasser
zersetzt. Die Reaktionslösung wird abgenutscht, das Filtergut
mit einem Liter Chloroform nachgewaschen und die vereinigten
Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml
10%iger wäßriger Methansulfonsäure gelöst und die saure
Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wäßrige Phase
durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf pH=12 gestellt und
mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
wobei das rohe 1-Äthyl-2-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten
wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es
bei 198° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 7,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin
(siehe Beispiel 1) in 100 ml Pyridin wird mit 150 ml Acetanhydrid
versetzt und zunächst 15 Stunden bei Raumtemperatur
und anschließend 2 Stunden bei 45° gerührt. Hierauf wird
das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand
in Äthylacetat gelöst und diese Lösung nacheinander je zweimal
mit 2-n. Salzsäure, 2-n. wäßriger Ammoniaklösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulaft getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende rohe 1-Acetyl-4-(2-benzofuranyl)-
piperidin kann direkt weiter verarbeitet werden. Eine aus
Pentan umkristallisierte Substanzprobe schmilzt bei 95-97°.
112 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in
Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen
20-30° und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden sind
9,87 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der
theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung
wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform
gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral)
chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte
Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin.
Diese schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan
bei 107°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid
schmilzt bei 260°.
Analog erhält man ausgehend von 132 g 1-Methyl-4-
(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropiperidin
das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin
vom Smp. 116-119° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 272-275°.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt
werden:
a) 210 g 5-Chlorsalicyclaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl)
pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g
Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren
20 Stunden auf 80° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht
und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform
nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft
und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform
gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem
Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-
chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 272 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd
werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300° erhitzt. Nach
Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst
und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte
Fraktion ist das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei
132-133°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthylacetat bei 265°.
c) 142 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin werden
in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden
bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt
und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut
wird mit 500 ml Ispropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol schmilzt das 1-Methyl-4-(4-chlor-2-benzofuranyl)-
pyridinium-jodid bei 258-260°.
Analog a) erhält man unter Verwendung von 269 g
5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-bromsalicylaldehyd,
weiter ausgehend von 320 g dieses Rohprodukts
analog b) das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin vom
Smp. 156-158°,
und schließlich analog c) aus 168 g 4-(5-Brom-2- benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 266-270°.
und schließlich analog c) aus 168 g 4-(5-Brom-2- benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 266-270°.
Zu einer Lösung von 70 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-
pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter
Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid
in 150 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur
nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im
Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal
mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das
erhaltene 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt
dann bei 108-118°. Die daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthylacetat bei 266°.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von
78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das
1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
vom Smp. 129°.
22,0 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 220 ml Methanol gelöst und
in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei
einer Temperatur von 40-50° und unter Normaldruck hydriert.
Nach 11 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 400 g Aluminiumoxid
(Aktivität II, neutral) chromatographiert. Das erste mit
2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5-
methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation
aus Hexan bei 68°. Das aus einer Lösung der
Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 282-284°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt
werden:
a) 29,4 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl.
Beispiel 2a)] werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml
Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die
Lösung auf 20° abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter
Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft und der Eindampfrückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-
pyridinium-jodid schmilzt bei 210-212°.
b) Zu einer Lösung von 44,3 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-
benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 350 ml Methanol wird unter
Rühren und Außenkühlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid
in 100 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur
nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol
im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase
zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Cyclohexan umkristallisiert
und schmilzt dann bei 99-101°. Das daraus mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238°.
24,2 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 200 ml
Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-
Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40-50° und
unter Normaldruck hydriert. Nach 15 Stunden wird die
Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das 1-Methyl-
4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach
Umkristallisation aus Pentan bei 76-78°. Das aus einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete
Hydrochlorid schmilzt bei 172-173°.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
a) 60 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl.
Beispiel 3b) werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 150 ml
Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die
Lösung auf 0° abgekühlt und die Kristalle abgenutscht. Das so
erhaltene 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-
jodid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 219°.
b) Zu einer Lösung von 91,0 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-
benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter
Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 40,0 g Natriumborhydrid
in 160 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur
nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung
20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol
im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase
zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid
gelöst und an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II,
neutral) chromatographiert. Die erste mit 3 Liter Methylenchlorid
eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-
benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base
schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89-92°. Das
daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus
Äthylacetat bei 246-248°.
28,5 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin werden in 150 ml Methanol
gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel bei einer
Temperatur zwischen 90 und 95° und einem Anfangsdruck von
100 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist genau die theoretische
Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird
unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
eingedampft. Das 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-
piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei
88-90°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung
von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid
schmilzt bei 186-189°.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise aus der
Verbindung von Beispiel 4a) hergestellt werden:
a) 80 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in
150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden
bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt
und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird
mit 500 ml Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus
Methanol schmilzt das 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-
pyridiniumjodid bei 198-200°.
b) Zu einer Lösung von 125 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-
benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 750 ml Methanol wird unter
Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 60 g Natriumborhydrid
in 150 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur
nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol in
Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal
mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene
1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt
bei 102°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthylacetat bei 243°.
15,0 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin
(siehe Beispiel 8) werden in 150 ml Toluol gelöst und 40,0 g
Chlorameisensäure-äthylester zugesetzt. Die Lösung wird
15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man während
der ersten Stunde zur rascheren Entfernung des freigesetzten
Methylchlorids einen geringen Teil des Toluols abdestilliert
und hierauf für vollständigen Rückfluß des Toluols sorgt.
Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, abgenutscht und der
Filterrückstand mit 800 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser,
1 Liter einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in
Wasser, 1 Liter Wasser, 500 ml 2-n. Natriumhydroxidlösung und
500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(5-
Chlor-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester
wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
11,5 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-
äthylester werden in 75 ml Äthylenglykol gelöst.
Nach Zufügen von 50 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung
wird die entstandene, trübe Lösung unter
starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird
die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal mit je
500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen
werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird in 300 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure
in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Äther
extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe
von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt
und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-
piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Hexan
schmilzt die freie Base bei 77-78°. Das Hydrochlorid wird
mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus
Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 252-254°
schmilzt.
88,8 g 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
werden in 900 ml Methanol
gelöst und in Gegenwart von 9,0 g Palladium-Kohle (5% Pd)
bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° und unter Normaldruck
hydriert. Nach 22 Stunden sind 12,2 Liter Wasserstoff aufgenommen,
was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch
für 2 Äquivalente entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen,
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert
destilliert. Die bei 108-110° und 0,06 Torr
destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin,
identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt
werden:
a) 99 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 1b)]
werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid
15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung
auf 20° abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und
über gereinigter Diotomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im
Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert.
Das erhaltene 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium-
bromid schmilzt bei 213-215°.
Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4-(5,6-
dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml
Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine
Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser
so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht
über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung nach
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird
das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende
wäßrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform
extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand
wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das
1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
vom Smp. 124-126° erhalten wird. Das daraus
mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete
Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus
Aceton bei 231-233°.
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7-
dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-
(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
vom Smp. 69-71°, Hydrochlorid Smp. 281-283°;
aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-
jodid das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-
tetrahydropyridin vom Smp. 99-102°, Hydrochlorid Smp. 250-252°.
Der Ausgangsstoff kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden:
a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-
pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und
2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter
Rühren 20 Stunden auf 150-170° erhitzt. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit
einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand
in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g
Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion
ist das 4-(5,6-Dimethyl-2-(benzofuranyl)-pyridin. Die
Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei
168-170°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthylacetat bei 278-280°.
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-
Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-
pyridin vom Smp. 78-80°, Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266-269°,
aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl- 2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109°, Hydrochlorid Smp. 285°.
aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl- 2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109°, Hydrochlorid Smp. 285°.
b) 79,0 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin
werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid
20 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf
-20° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit
150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus
Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-
2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 219-221°.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung
von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das
1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom
Smp. 316-320°,
von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid vom Smp. 268-270°.
von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid vom Smp. 268-270°.
c) 139 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 1500 ml Methanol gelöst
und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd)
bei einer Temperatur zwischen 20-25° und unter Normaldruck
hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche
Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung
wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-Methyl-4-
(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird aus Cyclohexan
umkristallisiert und schmilzt dann bei 122-124°. Das aus einer
Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207°.
In analoger Weise erhält man aus gleichen
Mengen
von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242° schmilzt, und
von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyll)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210-212°.
von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242° schmilzt, und
von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyll)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210-212°.
43 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-
piperidin [siehe Beispiel 14] werden in 800 ml Toluol
gelöst und 80 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt.
Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt,
wobei man während der ersten Stunde zur rascheren
Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen
geringeren Teil des Toluols abdestilliert und hierauf
für vollständigen Rückfluß des Toluols sorgt. Hierauf
wird die Lösung auf 20° abgekühlt, genutscht und der
Filterrückstand mit 100 ml Toluol nachgewaschen. Die
vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml
Wasser, 1000 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure
in Wasser, 1000 ml Wasser, 500 ml 2-n. wäßriger
Natriumhydroxidlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-
1-piperidincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisation
aus Pentan bei 96-97°.
36,5 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-
piperidincarbonsäure-äthylester werden in 150 ml Äthylenglykol
gelöst. Nach Zufügen von 70 g festem Natriumhydroxid
wird die trübe Lösung unter starkem Rühren 15
Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung
auf 20° abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Äthylacetat
extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je
einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml
einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser
gelöst und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf
wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge
auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft,
wobei das rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff
in Äthylacetat bereitet und aus Methanol Äthylacetat
umkristallisiert, worauf es als Hydrat anfällt, das bei
230-233° schmilzt.
Analog erhält man
ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-
piperidin [siehe Beispiel 14] den rohen 4-(4,7-
Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester
und daraus das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
und dessen Hydrochlorid vom Smp. 266°,
ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin [siehe Beispiel 14] den rohen 4-(5,7- Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 215-218°.
ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin [siehe Beispiel 14] den rohen 4-(5,7- Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 215-218°.
100 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
[siehe Beispiel 15] werden in 50 ml Ameisensäure gelöst.
Zu dieser Lösung werden unter Rühren 6 ml einer 50%igen
wäßrigen Formaldehydlösung zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 95-100° erwärmt und
anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird durch Zugabe von 10 ml konz. Salzsäure die
Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter
Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml
Wasser gelöst, die nicht-basischen Substanzen mit
Toluol extrahiert, die wäßrige Phase durch Zugabe von
10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 12
gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird über 500 g Aluminiumoxid [Aktivität II,
neutral] chromatographiert. Die erste mit 500 ml Methylenchlorid
eluierte Fraktion ist nach Dünnschichtanalyse
nicht einheitlich und wird nicht weiter bearbeitet.
Die zweite, mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion
ist reines 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-
piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation
aus Cyclohexan bei 122-124° und ist identisch mit der
Verbindung von Beispiel 14.
Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-
benzofuranyl)-piperidin [vgl. Beispiel 8] in 300 ml
Diäthyläther werden bei -5° 480 ml einer 1,35-n. Lösung von
n.-Butyllithium in abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten
zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Außenkühlung
die Reaktionstemperatur zwischen -5 und 0° gehalten.
Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10°
gerührt. Dann wird die Lösung von 85 ml Cyclohexanon
in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft,
wobei die Reaktionstemperatur durch Außenkühlung
auf 0 bis 5° gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschließend
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wäßrige
Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit
Äther gewaschen. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch
Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt
und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft,
wobei das rohe 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)-
2-benzofuranyl]-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisation
aus Cyclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis
157°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat
bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es
bei 226-229° schmilzt.
20 g 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl]-
-piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml
Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die
Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in
1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität
II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml
Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen
das rohe 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-
piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation
aus Hexan bei 81 bis 85°. Das mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 227
bis 229°.
2,0 g 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-
piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und
in Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator
(5% Pd) bei einer Temperatur von 20-25° und unter Normaldruck
hydriert. Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei
Erreichen der 100%igen Wasserstoffaufnahme unterbrochen,
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-
2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation
aus Hexan bei 89-90°. Das mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei
238-240°.
Folgende Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden bezüglich ihrer
Wirksamkeit als Monoaminoxidase-Hemmer geprüft:
- I. 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- II. 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- III. 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin
- IV. 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin
- V. 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- VI. 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin
- VII. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- VIII. 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidin
- XV. 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, (bekannt aus Chimie th´rapeutique, 1971, 159-166)
- XVI. 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin, bekannt aus Chimie th´rapeutique (1971), 159-166.
Die Ausführung der Versuche erfolgte durch Verabreichung der Prüfsubstanzen an
Ratten in Dosen von je 100 mg/kg per os, Töten der Ratten nach zwei Stunden,
Herstellen von Leberhomogenisaten und Hirnhomogenisaten und Bestimmen der
oxidationshemmenden Aktivität an isotopisch markiertem 5-Hydroxytryptamin als
Substrat (Monoamin). Die in der Tabelle als Resultate enthaltenen Zahlen geben
an, wieviel Prozente der durch die Organohomogenisate von unbehandelten Ratten
bewirkten Oxidation des Substrats 5-Hydroxytryptamin die durch die Organohomogenisate
von Ratten, welchen eine bestimmte Prüfsubstanz verabreicht worden
war, bewirkte, d. h. verminderte Oxidation ausmachte. Zur Methode vgl. R. J.
Wurtman, J. Axelrod, Biochemical Pharmacology 12, 1439 (1963).
In Hirnhomogenisaten erweisen sich die Prüfsubstanzen I-VIII im Bereich von
9 und 10% (Substanzen VIII und I als beste Verbindungen) bis zu 35 und
39% (Substanzen VI und V) als oxidationshemmend, während die bekannten
Vergleichsverbindungen XV und XVI höchstens das Ausmaß der oxidationshemmenden
Wirksamkeit der Verbindungen V und VI erreichen.
In Leberhomogenisation zeigen sich die Prüfsubstanzen I-VIII im Bereich von
11 und 12% (Substanzen VII und VIII als beste Verbindungen) bis zu 38% als
oxidationshemmend.
in auffallendem Gegensatz dazu steht die
schwache oxidationshemmende Wirksamkeit der bekannten Vergleichsverbindungen
XV und XVI, bei denen das Ausmaß der Oxidation in etwa die
Hälfte derjenigen der Verbindungen I und IV beträgt. Die p. o.-Toxizität
der Prüfsubstanzen I-IX liegt im Bereich von 650 mg/kg bei den am
wenigsten toxisch wirkenden Verbindungen I, V und VII bis hin zu 200 mg/kg
bei der Verbindung IV. Dabei fällt auf, das alleine 4 Verbindungen,
nämlich die Substanzen I, V, VII und VIII eine p. o.-Toxizität von
600-650 mg/kg besitzen, und es erscheint gerechtfertigt, diese Toxizität
in etwa als einen gewissen Schwerpunkt zu betrachten. In Anbetracht der
vorliegenden Daten scheinen keine Bedenken begründet zu sein, vorstehende
Ausführungen auch auf die Prüfsubstanz VI, für welche keine
Toxizitätsangaben vorliegen, auszudehnen. Ganz im Gegensatz dazu erweisen
sich die bekannten Vergleichsverbindungen XV und XVI als stark toxisch,
wobei in Betracht zu ziehen ist, daß die angegebenen i. v.-Toxizitätswerte
jeweils eine LD₁₀₀ darstellen. Wollte man in Anlehnung an gewisse
Erfahrungswerte den Versuch machen, die angegebenen i. v.-Toxizitätswerte
durch Multiplikation etwa mit einem Faktor 5 bis 7 in den Bereich der
oralen Toxizität hineinzuextrapolieren, so ergäben sich immer noch
Toxizitätswerte, die an die unterste Grenze der für die Prüfsubstanzen I-VIII
angegebenen Werte heranreichen, wobei zu berücksichtigen bliebe, daß
solchermaßen extrapolierte Toxizitätswerte immer noch eine LD₁₀₀ und
keine LD₅₀ darstellen. Angesichts dessen erscheint die Angabe von therapeutischen
Indices für die bekannten Vergleichssubstanzen XV und XVI in
vorliegendem Zusammenhang nicht sinnvoll. Im übrigen ist unschwer zu
erkennen, daß die für die neuen Prüfsubstanzen angegebenen Werte des
therapeutischen Index mehr oder weniger in der gleichen Größenordnung
liegen und im übrigen die in der Beschreibung getroffene Feststellung des
Vorliegens eines günstigen therapeutischen Index für die neuen Prüfsubstanzen
rechtfertigen.
Die Prüfsubstanzen I-VIII erweisen sich gegenüber den bekannten Vergleichssubstanzen
XV und XVI bezüglich oxidationshemmender Wirksamkeit deutlich
überlegen. In Anbetracht der im Wesentlichen gegebenen strukturellen
Identität beider Substanzgruppen konnte dieses Ergebnis nicht erwartet
werden und ist somit ein überraschender Befund.
Die deutlich verminderte Toxizität der neuen Verbindungen im Vergleich zu
den bekannten Vergleichssubstanzen ist im übrigen ein Indiz für den mit
den neuen Verbindungen erzielten technischen Fortschritt.
Folgende Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden ex vivo im Rattenhirn
bezüglich ihrer Wirksamkeit als Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmer (differenzierend
auf die A- und B-Form der MAO) geprüft:
- I. 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- VII. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- VIII. 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidin
- IX. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin
- X. 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
- XI. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin.
Die Ausführung der Versuche erfolgte durch Verabreichung der Prüfsubstanzen an
Ratten in Dosen von je 100 mg/kg per os, Töten der Ratten nach zwei Stunden,
Herstellen von Leberhomogenisaten und Hirnhomogenisaten und Bestimmen der
oxidationshemmenden Aktivität an isotopisch markiertem 5-Hydroxytryptamin
(MAO-A) bzw. Phenyläthylamin (MAO-B) als Substrat. Die in der Tabelle als
Resultate enthaltenen Zahlen geben an, wieviel Prozente der durch die Organohomogenisate
von unbehandelten Ratten bewirkten Oxidation beider Substrate die
durch die Organohomogenisate von Ratten, welchen die Prüfsubstanz verabreicht
worden war, bewirkte, d. h. verminderte Oxidation ausmachte. Zur Methode vgl.
R. J. Wurtman, J. Axelrod, Biochemical Pharmacology 12, 1439 (1963).
Alle Testsubstanzen hemmen nach Verabreichung von 100 mg/kg p. o. die
Oxidation des MAO-A-Substrats 5-Hydroxytryptamin im Rattenhirn um
100-49=51% bis 100-6=94%, im Mittel 81±14%. Sämtliche
Testsubstanzen außer XII, hemmen zusätzlich die Oxidation des MAO-B-
Substrats Phenyläthylamin um 100-82=18% bis 100-53=47%, im
Mittel um 26±13%. Die Testsubstanz XII hat keine erkenntliche Hemmwirkung
auf die Oxidation des MAO-B-Substrats im Rattenhirn; diese kann
höchstens 100-98=2% betragen. Der Quotient von MAO-A- zu MAO-B-
beträgt im Falle der letztgenannten Testsubstanz (IX) mindestens 33,5
und im Falle der Testsubstanzen I, VII, VIII und XI mindestens
3,9 im Mittel 6,6±2,4.
In diesen Befunden zeigt sich eine deutliche bis ausgeprägte Selektivität der
meisten der untersuchten behandelten Testsubstanzen gegenüber der A-Form des
Enzyms.
Ermittelt wurde die Zeitabhängigkeit der Hemmwirkung von
- XI. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin,
- IX. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und
- XVIII. Clorgyline
auf die Monoaminoxidase (MAO) im Rattenhirn.
4 weibl. Ratten (Tif:RAIF (SPF), Tierfarm Sisseln, (Schweiz)) pro Gruppe
wurden mit 100 mg/kg p. o. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin (XI), 200 mg/kg
p. o. 1-(1-Propin-3-yl)-4-piperidin (IX) bzw. 10 mg/kg s. c.
Clorgylin (XVII) behandelt, nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten
getötet (Dekapitation), und die MAO-A-Aktivität in den Hirnhomogenanten
mit dem Substrat [¹⁴C]-5-Hydroxytryptamin (spezifisch für MAO-A) nach
Wurtman und Axelrod (Biochem. Pharmacol. 12, 1439, 1963) bestimmt.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Wirkung von IX und XI auf die MAO
A-Aktivität bereits nach 16 Stunden weitgehend beendet, diejenige von XVII
hingegen auch nach 21 Tagen noch nicht in entsprechendem Ausmaß abgeklungen
ist. Dies erklärt sich dadurch, daß die Bindung von Clorglyine an
das Enzym kovalent und damit irreversibel ist (wie bei allen MAO-Hemmern
vom Propargyl-, Cyclopropyl- und Hydrazin-Typ). Dementsprechend
reflektiert die Rückkehr der enzymatischen Aktivität die Neusynthese des
Enzyms, welche im Rattenhirn mit einer Halbwertszeit von 10-12 Tagen
erfolgt. Umgekehrt belegt die kurze Wirkungsdauer von X und XI die
Reversibilität ihrer Wechselwirkung mit dem Enzym.
Claims (12)
1. 4-(2-Benzofuranyl)piperidinverbindungen der Formel
worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, sofern
R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen, oder 1-Propin-3-yl
bedeutet, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy
bedeutet und R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt, und ihre
Säureadditionssalze.
2. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-benzofuran-2-yl)piperidin oder
ein Säureadditionssalz.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R₁ die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung hat, R₃ Wasserstoff oder jeweils in 5-
Stellung gebundenes Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellt
und R₄ Wasserstoff ist oder, sofern R₃ Methyl ist, ebenfalls
Methyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin R₁ Wasserstoff
darstellt und R₃ sowie R₄ die in Anspruch 1 oder 3 angegebenen
Bedeutungen haben, und ihre Säureadditionssalze.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin R₁ Methyl oder
1-Propin-3-yl bedeutet, R₃ Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy
darstellt und R₄ die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung
hat, und ihre Säureadditionssalze.
6. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz davon.
7. 4-(Benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz davon.
8. 4-(5,6-Dimethyl-benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein Säureadditionssalz
davon.
9. 4-(5,7-Dimethylbenzofuran-2-yl)-piperidin oder ein Säureadditionssalz
davon.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung
der Formel I zusammen mit inerten Hilfs- und Trägerstoffen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch
1 oder 2, und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen
mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) in einer Verbindung der Formel worin Ac einen Acylrest bedeutet und R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung haben, die Gruppe Ac abspaltet, oder
b) in einer Verbindung der Formel worin R₁h jeweils einen um eine Methylengruppe verminderten, von Wasserstoff verschiedenen Rest R₁ bedeutet, oder, falls mindestens eine der Gruppen R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel worin Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R₁a die für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₁c eine der für R₁ angegebenen Bedeutungen hat oder für einen Benzylrest steht und R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder
d) eine Verbindung der Formel worin R₁a, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₈ eine niedere Alkoxygruppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-Gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R₁, R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder
g) in eine Verbindung der Formel in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder in das 1-Methyl-4-(benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder
h) gegebenenfalls eine gemäß a) bis c) oder e) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der Formel I umfaßten allgemeinen Formel in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen FormelHO-R₁a (Xa),in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen FormelO=R₁b (Xb),in welcher
R₁b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
a) in einer Verbindung der Formel worin Ac einen Acylrest bedeutet und R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung haben, die Gruppe Ac abspaltet, oder
b) in einer Verbindung der Formel worin R₁h jeweils einen um eine Methylengruppe verminderten, von Wasserstoff verschiedenen Rest R₁ bedeutet, oder, falls mindestens eine der Gruppen R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel worin Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R₁a die für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₁c eine der für R₁ angegebenen Bedeutungen hat oder für einen Benzylrest steht und R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder
d) eine Verbindung der Formel worin R₁a, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₈ eine niedere Alkoxygruppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-Gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R₁, R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder
g) in eine Verbindung der Formel in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder in das 1-Methyl-4-(benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder
h) gegebenenfalls eine gemäß a) bis c) oder e) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der Formel I umfaßten allgemeinen Formel in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen FormelHO-R₁a (Xa),in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen FormelO=R₁b (Xb),in welcher
R₁b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-
benzofuran-2-yl)-piperidin gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- oder
1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin durch Behandeln
mit Butyllithium und Umsetzung mit Cyclohexanon in 1-Methyl-4-
[5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl)-piperidin überführt
und dieses der Säurebehandlung und katalytischen Hydrierung
unterwirft.
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