DE2408476C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-Benzofuranyl) piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie diese enthaltende therapeutische Präparate.

Die erfindungsgemäßen 4-(2-Benzofuranyl)piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

in welcher R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen oder 1-Propin-3-yl bedeutet, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet und R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt. Die Erfindung betrifft auch 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)piperidin.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren, sowie die Herstellung dieser Säureadditionssalze.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht der Ausdruck Alkylgruppe beispielsweise für eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten.

Aus Chimie Th´rapeutique 1971, S. 159-166 sind bereits Benzofuranylpyridine, -tetrahydropyridine und -piperidine mit anxiolytischen und psycholeptischen Eigenschaften bekannt. Diese weisen jedoch keine (Pyridinverbindungen) bzw. nur geringe (Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen) MAO-hemmende Wirkung auf. Die bekannten Tetrahydropyridin- und Piperidinverbindungen sind zudem vergleichsweise sehr toxisch. Außerdem heben sich die Verbindungen der Formel I von diesen durch eine hirnspezifische und selektive Hemmwirkung gegenüber der A-Form des Enzyms ab. Gegenüber bekannten selektiven MAO-A- Hemmern besitzen sie den Vorteil einer ausgeprägten Reservibilität der Wechselwirkung mit dem Enzym. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, während R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind aus dieser Gruppe wie auch allgemein solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy in 5-Stellung, und als R₄ Wasserstoff oder Methyl neben einer Methylgruppe R₃ in 5-Stellung, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe R₁ angegebenen Bedingungen zu beachten sind. Besonders wichtige Verbindungen sind z. B. das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin und das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z. B. die Hydrochloride.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der Formel

worin Ac einen Acylrest bedeutet, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung haben, die Gruppe Ac abspaltet, oder

b) in einer Verbindung der Formel

worin R₁^h jeweils einen um eine Methylengruppe verminderten, von Wasserstoff verschiedenen Rest R₁ bedeutet, oder, falls mindestens eine der Gruppen R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder

c) eine Verbindung der Formel

worin Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R₁a die für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel

worin R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel

worin R₁^c eine der für R₁ angegebenen Bedeutungen hat oder für einen Aralkylrest steht und R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder

d) eine Verbindung der Formel

worin R₁a, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₈ eine niedere Alkoxygruppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-Gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R₁, R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder

g) in eine Verbindung der Formel

in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder in das 1-Methyl-4-(benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder

h) gegebenenfalls eine gemäß a) bis c) oder e) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der Formel I umfaßten allgemeinen Formel

in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel

HO-R₁a (Xa),

in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel

O=R₁^b (Xb),

in welcher
R₁^b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Die Abspaltung des Acylrests Ac erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann Ac z. B. eine beliebige organische Acylgruppe, z. B. eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe, eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe oder auch eine anorganische Acylgruppe wie die Nitrosogruppe NO sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen, z. B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und tert. butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und andererseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Verfahren a) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200°C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Äthylenglykol oder ein niederer Monoalkyläther desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäß auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Butanol. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac eine Cyanogruppe, d. h., den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organisch- wäßrigen oder wäßrigen Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure- Essigsäure-Gemisch auf ca. 60-100°C, vorzugsweise 60-70°C hydrolysieren.

Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest Ac ist z. B. der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Rest Ac sind beispielsweise α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall- Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z. B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird weiter unten erläutert.

Die Reduktion der Amidgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß b) erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100°C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums falls diese unter 100°C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III wird weiter unten erläutert.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVa, IVb und IVc kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel IVc geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVb und insbesondere solchen der allgemeinen Formel IVa. Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVb wird weiter unten erläutert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVc werden beispielsweise nach dem vorgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch die genannte partielle Reduktion von entsprechenden Pyridiniumsalzen hergestellt.

Zur Cyclisierung gemäß d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise zunächst durch Erwärmen mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid, vorzugsweise mit Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, auf mäßig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise ca. 80°, in ein Alkalimetallderivat, insbesondere das Natriumderivat, übergeführt. Dieses kann z. B. durch Zusatz von Petroläther ausgefällt und abfiltriert werden und wird anschließend z. B. durch Kochen in 48%iger Bromwasserstoffsäure zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindung cyclisiert. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V wird weiter unten erläutert.

Die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe R₁^c gemäß c) erfolgt im wesentlichen unter den obengenannten angegebenen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort angegebenen Katalysatoren.

Die Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, gemäß Verfahren e) erfolgt beispielsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von ca. 250 bis 300°C und höher, vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetalloxids, insbesondere Calciumoxid. Man kann aber auch die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VI zunächst in Alkali- oder Erdalkalisalze, ferner in Kupfer, Quecksilber- oder Silbersalze überführen und diese Salze auf die obengenannten Temperaturen erhitzen.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII für das Verfahren f) ist der Metallrest Z ein einwertiger Rest einer Metallverbindung oder eines Metalls, z. B. ein Halogenmagnesiumrest wie der Cl-Mg-, Br-Mg- oder J-Mg-Rest, oder der Rest eines Alkalimetalls, insbesondere von Lithium. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Äther oder ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Mit Vorteil erfolgt sie in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Argon. Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind vorzugsweise Ester von starken Säuren, insbesondere von Sulfonsäuren, z. B. Arensulfonsäuren und niederen Alkansulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure, und von Halogenwasserstoffsäuren, vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel Xa für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Verfahren h) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride, Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie die Methansulfonsäureester, bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von anderen starken Säuren, z. B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Collidin und vor allgem Äthyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, und als Lösungsmittel z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatische Ketone wie Methyläthylketon, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder N,N,N′,N′,N′′,N′′-Hexamethylphosphorsäure- triamid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120°C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen liegen meist an der unteren Grenze der angegebenen Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefäßen durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders wirksamen säurebindenden Mittels wie Äthyldiisopropylamin, von Vorteil ist.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel Xb können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 100°C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder mäßig erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Als Oxoverbindungen kommen beispielsweise aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und aliphatische Ketone in Betracht. Vor allem jedoch eignet sich Formaldehyd, der vorzugsweise zusammen mit Ameisensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.

Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Xa, Oxoverbindungen der allgemeinen Formel Xb sind in größerer Zahl bekannt und weiter analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Ia lassen sich allgemein nach dem unter a) genannten Verfahren herstellen. Eine weitere vorteilhafte Herstellungsweise ist die unter c) genannte und weiter unten näher erläuterte Hydrierung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₃ substituierten 4-(2-Benzofuranyl)- pyridinen.

Die Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel IVb herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)- pyridin und weitere im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochlordie bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 4 51 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift 34 70 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)- vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)- äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IVb cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVb cyclisieren lassen.

Gemäß einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr. 5 01 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäure- äthylester zum entsprechenden C-acylierten (o- Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schließlich eine Alkalimetallverbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.

Eine weitere, zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IVb führende Reaktionsfolge, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVd

in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)-pyridin oder 4- (Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel IVe

umsetzt, in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVd mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)- pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150°, vorzugsweise bei ca. 70-100° durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluß wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel IVe auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320° vollzogen. Der Ringschluß kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erfoderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuß an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IVb erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel Xa die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen bis ca. 100° durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich beispielsweise aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ eine leicht abspaltbare Gruppe, wie vor allem die Methylgruppe ist, durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern oder -thio-estern, vor allem mit Chlorameisensäureäthylester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z. B. in Toluol bei dessen Siedetemperatur herstellen. Anstelle von geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I kann für diese Umsetzung auch das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin verwendet werden. Anstelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z. B. auch Carbonsäurehalogenide wie z. B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Gruppe R₁ meist energischere Bedingungen und ist weniger vollständig als z. B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere Bromcyan. Von Bedeutung ist die aus der Umsetzung von geeigneten Verbindungen mit Chlorameisensäureestern, Bromcyan oder ähnlichen Reagentien und der anschließenden Hydrolyse gemäß a) bestehende Reaktionsfolge besonders für die Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IVc, in denen R₁^c ein Wasserstoffatom bedeutet. Insbesondere wird somit bei der Herstellung solcher Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IVc von Verbindungen der engeren allgemeinen Formel IVc, in denen R₁^c eine Methylgruppe ist, beispielsweise von 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin, ausgegangen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III für die Reduktion gemäß b) lassen sich gemäß oder analog zur vorgenannten Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II unter Verwendung geeigneter Carbonsäurehalogenide aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IVc mit einer Methylgruppe als R₁^c, oder aus 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin herstellen. Es ist jedoch vorteilhafter, von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, besonders von den durch Hydrierung gemäß Verfahren c) leicht zugänglichen Verbindungen dieser Formel auszugehen und deren Iminogruppe in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit geeigneten Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, zu acylieren.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V lassen sich z. B. analog zu der weiter oben angegebenen, in der schweiz. Patentschrift Nr. 5 01 610 beschriebenen Reaktionsfolge herstellen.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI kann man insbesondere solche in einfacher Weise herstellen, in denen R₃ eine 5-Hydroxygruppe ist, indem man analog zu einer von A. N. Grinev et al. z. B. in J. Gen. Chem. USSR 27, engl. Übersetzung S. 897 (1957) publizierten Reaktionsfolge, p-Benzochinon mit Isonicotinoylessigsäureäthylester zum 2-(4-Pyridyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäureäthylester kondensiert, letztere z. B. analog den unter c) und h) genannten Verfahren in einen am Stickstoffatom entsprechend der Definition für R₁ substituierten 2-(4-Piperidyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäure-äthylester überführt und diesen zur freien Carbonsäure hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise aus entsprechenden, in 2-Stellung halogensubstituierten Verbindungen mit Magnesium oder insbesondere aus entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen, von welchen verschiedene bekannt sind, mit Alkalimetallverbindungen, wie Butyllithium, in situ, d. h., in dem auch für die nachfolgende Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel Xa dienenden Medium. Von den letzteren Ausgangsstoffen sind einige bekannt und weitere analog zu diesen aus entsprechenden bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel Xa herstellbar.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a) bis h) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in üblicherweise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton- Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer N- Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drag´es, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Drag´e-Kernen. Die Drag´e-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmittel und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g (4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Drag´e-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Drag´es wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

81,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1,5 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70° bis 80° und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122° bis 129° und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-230°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Benzofuranyl)- pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridin- hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.

b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300° unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133°.

Beispiel 2

11 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium- Kohle-Katalysator (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 40 und 50° und einem Anfangsdruck von 4 bar hydriert. Nach 90 Stunden sind 3,3 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 128° und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5- Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 220-222°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methoxy-2- benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl)- pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumiodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 Stunden auf 100° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methoxy- 2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 123°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 228°.

Beispiel 3

11 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden ganz analog Beispiel 2 hydriert, wobei man das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)- piperidin erhält, das analog Beispiel 2 in sein Hydrochlorid vom Smp. 174° übergeführt wird.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(7-Methoxy- 2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 106,5 g ortho-Vanillin, 116 g 4-(Chlormethyl)- pyridin-hydrochlorid, 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf 90-95° erhitzt. Hierauf wird die Mischung genutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von 4-(7- Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[(4-Pyridyl)- methoxy]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.

b) 140 g des gemäß a) erhaltenen Gemischs werden unter Stickstoff vier Minuten auf 250° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(7-Methoxy- 2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äther bei 138-141°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 240-242°.

Beispiel 4

20 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70° bis 80° und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wäßriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120-125° und 0,1 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin, welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 51-53° schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158-161°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methyl-2- benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 173,8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7 g Kaliumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80-90° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 1-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert. Die bei 170-190° und 0,1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)- pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160-162°.

Beispiel 5

10,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1) und 6,0 g 3-Brompropin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin. Die Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei 75-77°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 203-205°.

Analog erhält man ausgehend von 11,4 g 4-(5,6-Dimethyl- 2-benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 15 das 1-(2-Propinyl)- 4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 104-106° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 231-233°.

Beispiel 6

5,8 g 5-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1), 27 ml N,N-Di-isopropyl-äthylamin und 27 g Isopropylbromid werden in 100 ml Isopropanol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 500 ml Chloroform gelöst und die organische Phase zuerst mit 500 ml 1-n. Natriumhydroxidlösung und dann mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das aus der zurückbleibenden, rohen Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete 1-Isopropyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 186-188°.

Beispiel 7

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 8,0 g 1-Acetyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei -10° mittels 4 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionslösung wird abgenutscht, das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wäßriger Methansulfonsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wäßrige Phase durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf pH=12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 1-Äthyl-2-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 198° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 7,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1) in 100 ml Pyridin wird mit 150 ml Acetanhydrid versetzt und zunächst 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 45° gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und diese Lösung nacheinander je zweimal mit 2-n. Salzsäure, 2-n. wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulaft getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 1-Acetyl-4-(2-benzofuranyl)- piperidin kann direkt weiter verarbeitet werden. Eine aus Pentan umkristallisierte Substanzprobe schmilzt bei 95-97°.

Beispiel 8

112 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20-30° und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden sind 9,87 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin. Diese schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 107°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 260°.

Analog erhält man ausgehend von 132 g 1-Methyl-4- (5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropiperidin das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 116-119° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 272-275°.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

a) 210 g 5-Chlorsalicyclaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl) pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5- chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) 272 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300° erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 265°.

c) 142 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Ispropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das 1-Methyl-4-(4-chlor-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid bei 258-260°.

Analog a) erhält man unter Verwendung von 269 g 5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-bromsalicylaldehyd, weiter ausgehend von 320 g dieses Rohprodukts analog b) das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 156-158°,
und schließlich analog c) aus 168 g 4-(5-Brom-2- benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 266-270°.

Zu einer Lösung von 70 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-118°. Die daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 266°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 129°.

Beispiel 9

22,0 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 220 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40-50° und unter Normaldruck hydriert. Nach 11 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 400 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Das erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5- methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 68°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 282-284°.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:

a) 29,4 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 2a)] werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid schmilzt bei 210-212°.

b) Zu einer Lösung von 44,3 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2- benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 350 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 99-101°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238°.

Beispiel 10

24,2 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle- Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40-50° und unter Normaldruck hydriert. Nach 15 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das 1-Methyl- 4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 76-78°. Das aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 172-173°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 60 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 3b) werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt und die Kristalle abgenutscht. Das so erhaltene 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium- jodid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 219°.

b) Zu einer Lösung von 91,0 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2- benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 40,0 g Natriumborhydrid in 160 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(7-methoxy-2- benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89-92°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 246-248°.

Beispiel 11

28,5 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 90 und 95° und einem Anfangsdruck von 100 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist genau die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)- piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 88-90°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 186-189°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise aus der Verbindung von Beispiel 4a) hergestellt werden:

a) 80 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)- pyridiniumjodid bei 198-200°.

b) Zu einer Lösung von 125 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2- benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 750 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 60 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol in Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 102°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 243°.

Beispiel 12

15,0 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 8) werden in 150 ml Toluol gelöst und 40,0 g Chlorameisensäure-äthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man während der ersten Stunde zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen geringen Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen Rückfluß des Toluols sorgt. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, abgenutscht und der Filterrückstand mit 800 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1 Liter einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 1 Liter Wasser, 500 ml 2-n. Natriumhydroxidlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(5- Chlor-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

11,5 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure- äthylester werden in 75 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 50 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)- piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die freie Base bei 77-78°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 252-254° schmilzt.

Beispiel 13

88,8 g 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,0 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° und unter Normaldruck hydriert. Nach 22 Stunden sind 12,2 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für 2 Äquivalente entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 108-110° und 0,06 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin, identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt werden:

a) 99 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 1b)] werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und über gereinigter Diotomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium- bromid schmilzt bei 213-215°.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4-(5,6- dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschließend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 124-126° erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233°.

Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7- dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 69-71°, Hydrochlorid Smp. 281-283°; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium- jodid das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin vom Smp. 99-102°, Hydrochlorid Smp. 250-252°.

Der Ausgangsstoff kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden:

a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)- pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170° erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dimethyl-2-(benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280°.

In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6- Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridin vom Smp. 78-80°, Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266-269°,
aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl- 2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109°, Hydrochlorid Smp. 285°.

b) 79,0 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -20° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl- 2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 219-221°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom Smp. 316-320°,
von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid vom Smp. 268-270°.

c) 139 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 1500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20-25° und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 122-124°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207°.

In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen
von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242° schmilzt, und
von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyll)-1,2,3,6- tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210-212°.

Beispiel 15

43 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin [siehe Beispiel 14] werden in 800 ml Toluol gelöst und 80 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man während der ersten Stunde zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen geringeren Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen Rückfluß des Toluols sorgt. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 100 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1000 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 1000 ml Wasser, 500 ml 2-n. wäßriger Natriumhydroxidlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)- 1-piperidincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 96-97°.

36,5 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-1- piperidincarbonsäure-äthylester werden in 150 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 70 g festem Natriumhydroxid wird die trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Methanol Äthylacetat umkristallisiert, worauf es als Hydrat anfällt, das bei 230-233° schmilzt.

Analog erhält man ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin [siehe Beispiel 14] den rohen 4-(4,7- Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 266°,
ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin [siehe Beispiel 14] den rohen 4-(5,7- Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 215-218°.

Beispiel 16

100 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 15] werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 6 ml einer 50%igen wäßrigen Formaldehydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 95-100° erwärmt und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird durch Zugabe von 10 ml konz. Salzsäure die Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die nicht-basischen Substanzen mit Toluol extrahiert, die wäßrige Phase durch Zugabe von 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über 500 g Aluminiumoxid [Aktivität II, neutral] chromatographiert. Die erste mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist nach Dünnschichtanalyse nicht einheitlich und wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist reines 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 122-124° und ist identisch mit der Verbindung von Beispiel 14.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4-(5-brom-2- benzofuranyl)-piperidin [vgl. Beispiel 8] in 300 ml Diäthyläther werden bei -5° 480 ml einer 1,35-n. Lösung von n.-Butyllithium in abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Außenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen -5 und 0° gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10° gerührt. Dann wird die Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Außenkühlung auf 0 bis 5° gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wäßrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wäßrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)- 2-benzofuranyl]-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis 157°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 226-229° schmilzt.

20 g 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl]- -piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen das rohe 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]- piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 81 bis 85°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 227 bis 229°.

2,0 g 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]- piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 20-25° und unter Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei Erreichen der 100%igen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl- 2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 89-90°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238-240°.

Versuchsbericht A (nachgereicht am 18. November 1983)

Folgende Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit als Monoaminoxidase-Hemmer geprüft:

• I. 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• II. 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• III. 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin
• IV. 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin
• V. 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• VI. 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin
• VII. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• VIII. 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidin
• XV. 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, (bekannt aus Chimie th´rapeutique, 1971, 159-166)
• XVI. 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin, bekannt aus Chimie th´rapeutique (1971), 159-166.

Versuchsmethodik Bestimmung der Monoaminooxidase-Hemmung

Die Ausführung der Versuche erfolgte durch Verabreichung der Prüfsubstanzen an Ratten in Dosen von je 100 mg/kg per os, Töten der Ratten nach zwei Stunden, Herstellen von Leberhomogenisaten und Hirnhomogenisaten und Bestimmen der oxidationshemmenden Aktivität an isotopisch markiertem 5-Hydroxytryptamin als Substrat (Monoamin). Die in der Tabelle als Resultate enthaltenen Zahlen geben an, wieviel Prozente der durch die Organohomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten Oxidation des Substrats 5-Hydroxytryptamin die durch die Organohomogenisate von Ratten, welchen eine bestimmte Prüfsubstanz verabreicht worden war, bewirkte, d. h. verminderte Oxidation ausmachte. Zur Methode vgl. R. J. Wurtman, J. Axelrod, Biochemical Pharmacology 12, 1439 (1963).

Tabelle

Diskussion

In Hirnhomogenisaten erweisen sich die Prüfsubstanzen I-VIII im Bereich von 9 und 10% (Substanzen VIII und I als beste Verbindungen) bis zu 35 und 39% (Substanzen VI und V) als oxidationshemmend, während die bekannten Vergleichsverbindungen XV und XVI höchstens das Ausmaß der oxidationshemmenden Wirksamkeit der Verbindungen V und VI erreichen.

In Leberhomogenisation zeigen sich die Prüfsubstanzen I-VIII im Bereich von 11 und 12% (Substanzen VII und VIII als beste Verbindungen) bis zu 38% als oxidationshemmend. in auffallendem Gegensatz dazu steht die schwache oxidationshemmende Wirksamkeit der bekannten Vergleichsverbindungen XV und XVI, bei denen das Ausmaß der Oxidation in etwa die Hälfte derjenigen der Verbindungen I und IV beträgt. Die p. o.-Toxizität der Prüfsubstanzen I-IX liegt im Bereich von 650 mg/kg bei den am wenigsten toxisch wirkenden Verbindungen I, V und VII bis hin zu 200 mg/kg bei der Verbindung IV. Dabei fällt auf, das alleine 4 Verbindungen, nämlich die Substanzen I, V, VII und VIII eine p. o.-Toxizität von 600-650 mg/kg besitzen, und es erscheint gerechtfertigt, diese Toxizität in etwa als einen gewissen Schwerpunkt zu betrachten. In Anbetracht der vorliegenden Daten scheinen keine Bedenken begründet zu sein, vorstehende Ausführungen auch auf die Prüfsubstanz VI, für welche keine Toxizitätsangaben vorliegen, auszudehnen. Ganz im Gegensatz dazu erweisen sich die bekannten Vergleichsverbindungen XV und XVI als stark toxisch, wobei in Betracht zu ziehen ist, daß die angegebenen i. v.-Toxizitätswerte jeweils eine LD₁₀₀ darstellen. Wollte man in Anlehnung an gewisse Erfahrungswerte den Versuch machen, die angegebenen i. v.-Toxizitätswerte durch Multiplikation etwa mit einem Faktor 5 bis 7 in den Bereich der oralen Toxizität hineinzuextrapolieren, so ergäben sich immer noch Toxizitätswerte, die an die unterste Grenze der für die Prüfsubstanzen I-VIII angegebenen Werte heranreichen, wobei zu berücksichtigen bliebe, daß solchermaßen extrapolierte Toxizitätswerte immer noch eine LD₁₀₀ und keine LD₅₀ darstellen. Angesichts dessen erscheint die Angabe von therapeutischen Indices für die bekannten Vergleichssubstanzen XV und XVI in vorliegendem Zusammenhang nicht sinnvoll. Im übrigen ist unschwer zu erkennen, daß die für die neuen Prüfsubstanzen angegebenen Werte des therapeutischen Index mehr oder weniger in der gleichen Größenordnung liegen und im übrigen die in der Beschreibung getroffene Feststellung des Vorliegens eines günstigen therapeutischen Index für die neuen Prüfsubstanzen rechtfertigen.

Schlußfolgerung

Die Prüfsubstanzen I-VIII erweisen sich gegenüber den bekannten Vergleichssubstanzen XV und XVI bezüglich oxidationshemmender Wirksamkeit deutlich überlegen. In Anbetracht der im Wesentlichen gegebenen strukturellen Identität beider Substanzgruppen konnte dieses Ergebnis nicht erwartet werden und ist somit ein überraschender Befund.

Die deutlich verminderte Toxizität der neuen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Vergleichssubstanzen ist im übrigen ein Indiz für den mit den neuen Verbindungen erzielten technischen Fortschritt.

Versuchsbericht B (nachgereicht am 14. Juni 1988)

Folgende Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride wurden ex vivo im Rattenhirn bezüglich ihrer Wirksamkeit als Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmer (differenzierend auf die A- und B-Form der MAO) geprüft:

• I. 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• VII. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• VIII. 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidin
• IX. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin
• X. 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin
• XI. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin.

Versuchsmethodik Bestimmung der Monoaminooxidase-Hemmung

Die Ausführung der Versuche erfolgte durch Verabreichung der Prüfsubstanzen an Ratten in Dosen von je 100 mg/kg per os, Töten der Ratten nach zwei Stunden, Herstellen von Leberhomogenisaten und Hirnhomogenisaten und Bestimmen der oxidationshemmenden Aktivität an isotopisch markiertem 5-Hydroxytryptamin (MAO-A) bzw. Phenyläthylamin (MAO-B) als Substrat. Die in der Tabelle als Resultate enthaltenen Zahlen geben an, wieviel Prozente der durch die Organohomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten Oxidation beider Substrate die durch die Organohomogenisate von Ratten, welchen die Prüfsubstanz verabreicht worden war, bewirkte, d. h. verminderte Oxidation ausmachte. Zur Methode vgl. R. J. Wurtman, J. Axelrod, Biochemical Pharmacology 12, 1439 (1963).

Tabelle

Diskussion

Alle Testsubstanzen hemmen nach Verabreichung von 100 mg/kg p. o. die Oxidation des MAO-A-Substrats 5-Hydroxytryptamin im Rattenhirn um 100-49=51% bis 100-6=94%, im Mittel 81±14%. Sämtliche Testsubstanzen außer XII, hemmen zusätzlich die Oxidation des MAO-B- Substrats Phenyläthylamin um 100-82=18% bis 100-53=47%, im Mittel um 26±13%. Die Testsubstanz XII hat keine erkenntliche Hemmwirkung auf die Oxidation des MAO-B-Substrats im Rattenhirn; diese kann höchstens 100-98=2% betragen. Der Quotient von MAO-A- zu MAO-B- beträgt im Falle der letztgenannten Testsubstanz (IX) mindestens 33,5 und im Falle der Testsubstanzen I, VII, VIII und XI mindestens 3,9 im Mittel 6,6±2,4.

In diesen Befunden zeigt sich eine deutliche bis ausgeprägte Selektivität der meisten der untersuchten behandelten Testsubstanzen gegenüber der A-Form des Enzyms.

Versuchsbericht C (nachgereicht am 14. Juni 1988)

Ermittelt wurde die Zeitabhängigkeit der Hemmwirkung von

• XI. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin,
• IX. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und
• XVIII. Clorgyline

auf die Monoaminoxidase (MAO) im Rattenhirn.

Versuchsmethodik

4 weibl. Ratten (Tif:RAIF (SPF), Tierfarm Sisseln, (Schweiz)) pro Gruppe wurden mit 100 mg/kg p. o. 4-(2-Benzofuranyl)piperidin (XI), 200 mg/kg p. o. 1-(1-Propin-3-yl)-4-piperidin (IX) bzw. 10 mg/kg s. c. Clorgylin (XVII) behandelt, nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten getötet (Dekapitation), und die MAO-A-Aktivität in den Hirnhomogenanten mit dem Substrat [¹⁴C]-5-Hydroxytryptamin (spezifisch für MAO-A) nach Wurtman und Axelrod (Biochem. Pharmacol. 12, 1439, 1963) bestimmt.

Tabelle

Reversibilität der MAO-Hemmung

Diskussion

Aus der Tabelle geht hervor, daß die Wirkung von IX und XI auf die MAO A-Aktivität bereits nach 16 Stunden weitgehend beendet, diejenige von XVII hingegen auch nach 21 Tagen noch nicht in entsprechendem Ausmaß abgeklungen ist. Dies erklärt sich dadurch, daß die Bindung von Clorglyine an das Enzym kovalent und damit irreversibel ist (wie bei allen MAO-Hemmern vom Propargyl-, Cyclopropyl- und Hydrazin-Typ). Dementsprechend reflektiert die Rückkehr der enzymatischen Aktivität die Neusynthese des Enzyms, welche im Rattenhirn mit einer Halbwertszeit von 10-12 Tagen erfolgt. Umgekehrt belegt die kurze Wirkungsdauer von X und XI die Reversibilität ihrer Wechselwirkung mit dem Enzym.

Claims (12)

1. 4-(2-Benzofuranyl)piperidinverbindungen der Formel worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, sofern R₃ und R₄ Wasserstoff darstellen, oder 1-Propin-3-yl bedeutet, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeutet und R₄ Wasserstoff oder Methyl darstellt, und ihre Säureadditionssalze.

2. 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-benzofuran-2-yl)piperidin oder ein Säureadditionssalz.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R₃ Wasserstoff oder jeweils in 5- Stellung gebundenes Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellt und R₄ Wasserstoff ist oder, sofern R₃ Methyl ist, ebenfalls Methyl bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin R₁ Wasserstoff darstellt und R₃ sowie R₄ die in Anspruch 1 oder 3 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Säureadditionssalze.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin R₁ Methyl oder 1-Propin-3-yl bedeutet, R₃ Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellt und R₄ die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.

6. 1-(1-Propin-3-yl)-4-(benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

7. 4-(Benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

8. 4-(5,6-Dimethyl-benzofuran-2-yl)-piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.

9. 4-(5,7-Dimethylbenzofuran-2-yl)-piperidin oder ein Säureadditionssalz davon.

10. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel I zusammen mit inerten Hilfs- und Trägerstoffen.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) in einer Verbindung der Formel worin Ac einen Acylrest bedeutet und R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung haben, die Gruppe Ac abspaltet, oder
b) in einer Verbindung der Formel worin R₁^h jeweils einen um eine Methylengruppe verminderten, von Wasserstoff verschiedenen Rest R₁ bedeutet, oder, falls mindestens eine der Gruppen R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder
c) eine Verbindung der Formel worin Z⊖ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R₁a die für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel worin R₁^c eine der für R₁ angegebenen Bedeutungen hat oder für einen Benzylrest steht und R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder
d) eine Verbindung der Formel worin R₁a, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₈ eine niedere Alkoxygruppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-Gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R₁, R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
Z einen Metallrest bedeutet, und
R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁a einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, umsetzt, oder
g) in eine Verbindung der Formel in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder in das 1-Methyl-4-(benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder
h) gegebenenfalls eine gemäß a) bis c) oder e) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der Formel I umfaßten allgemeinen Formel in welcher R₃ und R₄ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen FormelHO-R₁a (Xa),in welcher R₁a die unter der Formel I für R₁ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen FormelO=R₁^b (Xb),in welcher
R₁^b den einem einwertigen Rest R₁a entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine nach einem unter a) bis h) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

12. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl- benzofuran-2-yl)-piperidin gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- oder 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin durch Behandeln mit Butyllithium und Umsetzung mit Cyclohexanon in 1-Methyl-4- [5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl)-piperidin überführt und dieses der Säurebehandlung und katalytischen Hydrierung unterwirft.