DE2421549A1 - Naphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

"Naphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"

Priorität: 3. Mai 1973, V.St.A., Nr. 357'058 und 357 059

Von vielen Seiten werden die cardiovasculären Krankheiten als die größte Gesundheitsgefahr für den alternden Menschen angesehen. Dies hat intensive Forschungen veranlaßt, um Verbindungen herzustellen, die bei der Behandlung von cardiovasculären Krankheiten verwendet werden können. In der DT-OS 2 258 995

ist die Verbindung 2,3~cis-1,?.,3»4-

Tetrahydro-5-/2~hydroxy-3-(tert-butylamino )propoxy7-2,3-naphthalin-

Rszeptoren diol beschrieben, welche beträchtliche ßwblockierende und anti·· arrhythmische Aktivitäten besitzt. Zwar sind alle diese Aktivitäten nützlich, aber in einem bestimmten Fall ist nur eine der Aktivitäten in einer Verbindung erwünscht, \ienn im vorliegenden Fall die ß-Blockierungsaktivität von der antiarrhythraischen '^k-

Arzneistoffe tivität getrennt werden könnte, dann könnten / hergestellt

werden, die beträchtlich weniger unerwünschte Nebenwirkungen und L 409847/1U7 ^J

eine höhere Aktivität besäßen; anders ausgedrückt, ein ß-Rezep-

blocker
toren- " hätte nur geringe antiarrhythmische Eigenschaften, und. ein antiarrhythmisches Mittel hätte nur geringe ß-Blockierungseigenschaften. wie in der DT-OS 2 258 995 angegeben ist, wurde angenommen, da/3

die beiden Eigenschaften vermutlich denselben Ursprung haben, so daß durch Spalten des 2,3-cis-1 ,Z^fA-Tetrahydro-S-Z^-hydroxy-3-(tert-butylamino)propoxy7-2,3-naphthalindiolsin seine vier möglichen optischen Isomeren eine Trennung der Aktivitäten nicht erreichbar sein sollte. Überraschenderweise ist dies aber nicht der Fall. Es wurde gefunden, daß von den optisch aktiven Isomeren nur das (-)-Seitenketten-Isomer (I) den größten Teil der ß-Blokkierungsaktivität besitzt. Noch überraschender ist, daß trotz der Tatsache, daß die ß-Blockierungsaktivität nur im (-)-Seitenketten-Isomer konzentriert ist, die antiarrhythmischen Eigenschaften in allen Isomeren in etwa gleicher Stärke vorhanden sind.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nunmehr auf Verfahren zur Herstellung der vier optischen Isomeren und von teilweise gespaltenen Gemischen derselben. Die vier optischen Isomeren und die verschiedenen teilweise gespaltenen Gemische derselben können durch die folgenden Reaktionsschemata erhalten werden.

^L 409847/1U7

- 3 -Reaktionsschema I

(d)-1-(tert-Butylamino) -3-/"(5,8-dihydro-1 -r 2-propanol.
Dibenzoyl-d-weinsäure

II

starke Base

(d)-1-(tert-Butylamino)-3-

/"( 5-j 8- d ihy dr o-1 -naphthyl) oxyj⁷-2-propanol.

IV

1) AgOAc, HOAc J2 und H2O

2) NaOH, H₂O

5-/d-3- (tert-Butylo.mino)-2-hydroxy~prOpoxy7~1,2,3,4-tetrahydro-dl-cis-2,3-naphthalindiol.

VI

Urnkristallisation

Isomere VIII (Fp 124-126°C) und IX (Fp 1/|4-'1A5°C) Dit>enzoyl-d-weinsäure Mutterflüssigkeit

starke Base

Ditoluoyl-1-weinsäure

(1)-1-(tert-Butylamino)-3- £{ 5,8-dihydro-1-naphthyl)oxy7-2-propanol.
Ditoluoji-i-i-weinsaure

III

starke Base

(l)-1-(tert-Butylamino)-3-(18-dihydro-1-naphthyl)oxyj-

1) AgOAc, Jg und

2) NaOH, H₂O

und H₂O

5-A-3-(tert-Butylamino)-2-hydrox.y-propoxy_7-1,2,3* 4-tetrahydro-dl-cis-2,3-naphthalindiol.

VII

Umkristallisation

Isomere X (Fp 126-130⁰C) und XI (Fp 141-143°C)

409847/ 1 147

242154?

Die Erfindung umfaßt auch die teilweise oder vollständig gespaltenenlsomere der Formeln II bis XI und deren Salze.

Schließlich umfaßt die Erfindung auch Arzneimittel,

welche die Verbindungen IV bis XI oder Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze davon enthalten.

Der Ausdruck "Salze" umfaßt hier "Säureadditionssalze" und "quaternäre Ammoniumsalze".

Der Ausdruck "Säureadditionssalze" unfaßt die Salze mit

Sulfate und anorganischen und organischen Säuren, wie die Hydrochloride, / Citrate, aber auch andere Salze, die für die Reinigung verwendet werden, wie z.B. mit optisch aktiven Verbindungen, beispielsweise Dibenzoyl-d-weinsäure, gebildete Salze, und auch andere Salze, wie z.B. Oxalate.

Der Ausdruck "quaternäre Ammoniumsalze" soll die Verbindungen umfassen, die erhalten werden, wenn Verbindungen der Formel IV bis XI mit Alkylierungsmitteln mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyljodid, Dipropylsulfat, Benzylchlorid, Phenäthylbromid und Isobutyltosylat, umgesetzt werden.

2,3-C1S-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(tert-butylamino)propoxy/~2,3-naphthalindiol, welches in der dt-os λ 2.5'ύ 995 genannt wird,

eignet sich _al_s Mittel zur Behandlung von Car-

dialarrhythmie und als ß-Blockierungsmittel. Diese Verbindung kann in vier isomeren Formen vorliegen. Das in der DT-OS 2 2 5b 99 5 beschriebene Verfahren ergibt in der Tat ein Gemisch aus allen vier möglichen Isomeren. Die berichteten Aktivitäten wurden bei pharmakologischen Versuchen erhalten, die mit den Isomergemischen durchgeführt wurden._j

409847/1147

^Γ , - 5 - ^π

Man erhält die einzelnen Isomere oder Isomerenpaare durch das folgende Verfahren.

dl-1-(tert-Butylamino)-3-ZX5»8-dihydro-1-naphthyl)oxyj-2-propanol (I) wird dadurch hergestellt, daß 1-(2,3~Epoxypropoxy)-5,8-dihydronaphthalin mit tert-Butylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren, das in der US-PS 3 354 085 beschrieben ist, „ umgesetzt wird. Die Verbindung I wird in die Tartratsalze der Verbindungen IV (d) und V (l) getrennt, und zwar durch Umsetzung mit optisch aktiver Weinsäure und anschließender Umkristallisation aus einem niederen Alkanol mit bis zu drei Kohlenstoffatomen. Die Verbindung IV wird durch Verwendung von Dibenzoyl-dweinsäure erhalten,und die Verbindung V wird durch Behandlung der freien Base der Mutterflüssigkeit mit Ditoluoyl-1-weinsäure erhalten. Diese Verbindungen können zum Zwecke der weiteren Reinigung oder Aufbewahrung in andere Salze überführt werden, wie z.B. in Hydrochloride, Phosphate, Sulfate oder Acetate, und zwar durch Behandlung mit einer starken Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, und ggf. anschließende Behandlung mit einer ' Säure.

Zur Herstellung der pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden die freien Basen der (d)- und (l)-Isomeren, d.h . die Verbindungen IV bzw. V, einer "nassen" Prevost-Reaktion unterworfen. Diese Reaktion wird üblicherweise unter Stickstoff und unter Erhitzen ausgeführt, wobei das

säure

Silbersalz einer aliphatischen Carbon/mit 1 bis 8 Kohlenstoffsäure
atomen, die aliphatische Carbon/mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Jod und ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 %, vorzugsweise 2 bis 8 %_t Wasser verwendet v/erden. Der. Temperaturbereich liegt im allge-

L meinen zwischen ungefähr 85 und ungefähr 110⁰C. Zu Beginn werden]

409847MU7

r — - 6 -

der al-iphatisct die Verbindungen der Formeln IV und V in einer wässrigen Lösung/

säure, vorzugsweise Essigsäure, aufgelöst, worauf dann die Lösung mit dem Silbersalz der aliphatischen Carbonsäure zugsweise Silberacetat, und Jod behandelt und unter Stickstoff erhitzt wird.

Carbon Hierauf werden die Salze und die überschüssige/säure

entfernt, worauf die Base selbst in Freiheit gesetzt wird.

Als nächstes wird das Produkt in einem alkoholischen oder sauren Lösungsmittel, welches 1 Ms 6 Kohlenstoffatome aufweist und welches ggf. Wasser enthält, katalytisch hydriert. Zwar können Katalysatoren wie Nickel, Platin usw. verwendet v/erden, der bevorzugte Katalysator ist jedoch Palladium. Die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur und bei einem Wasser-" stoff druck von ungefähr 3,5 kg/cm ausgeführt.

Die "nasse" Prevost-Reaktion ergibt im Falle der Verbindung IV ein Gemisch aus zwei Isomeren, die mit VI bezeichnet sind, während sie im Falle der Verbindung V ein Gemisch aus zwei Isomeren ergibt, die mit VII bezeichnet sind.

Zwar zeigen die Isomerenpaare VI und VII annähernd die gleiche antiarrhythmische Aktivität, aber das Isomerenpaar VII besitzt eine ß-Blockierungsaktivität, die 35- bis 200mal so groß ist wie diejenige des Isomerenpaars VI, welches nur eine geringe ß-Blockierungsaktivität besitzt.

Das Isomerenpaar VI wird weiter durch fraktionierte Kristallisation in Verbindungen VTII und IX getrennt, wobei Gemische aus einem aromatischen" Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen_f wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol, und einem niederen Älkylnitril mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie

l_ z.B. Acetonitril und Butyronitril _t verwendet werden, in welchen_j

409847/1147

ORIGINAL INSPECTED

der aromatische Kohlemirasserstoff 70 bis 90 Gew.-$ ausmacht und der Rest aus dem niederen Alkylnitril besteht. Die erste Charge, nach zahlreichen Umkristallisationen aus einem 1:1-Gemisch eines" halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Chloroform oder Methylendichlorid) und eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Hexan oder 2-Äthylpentan) ergibt die reine■Verbindung· VIII.

Die zweite Charge, die aus dem Gemisch aus aromatischem Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und niedrigem Alkylnitril auskristallisiert, wird ebenfalls aus einem Gemisch eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen im Mischungsverhältnis von'ungefähr 3:1 umkristallisiert, worauf sie dann in einem Lösungsmittelsystem aus dem genannten halogenierten Kohlenwasserstoff und dem genannten Kohlenwasserstoff im Mischungsverhältnis von annähernd 1i1 aufgelöst wird, welches dann langsam abdampfen gelassen wird, wobei ein Gel entsteht, das einen dichten weißen Feststoff

alkylester enthält, der abgetrennt und.aus einem aliphatischen Carbonsäure/ Kit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird, wobei die reine Verbindung IX entsteht.

Das Isomerenpaar VII wird dadurch in die Verbindungen X und XI getrennt, daß es langsam aus einem Gemisch eines aro- . matischen Kohlenwasserstoffs mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und eines niederen Alkylnitrils mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, worin der aromatische Kohlenwasserstoff ungefähr 65 bis ungefähr 90 % des Lösungsmittelgemische ausmacht, auskristallisiert wird. Wiederholte Umkristallisatioh (2- bis 5mal) des Produkts aus einem Gemisch eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis

A09847/1U7

zu 3 Kohlenstoffatomen und eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen mit einem Mischungsverhältnis von ungefähr 1:1 ergibt die reine Verbindung X.

Das Lösungsmittelgemisch aus aromatischem.Kohlenwasserstoff und niederen Alkylnitril, welches an Verbindung X verarmt ist, wird eingedampft. Der Rückstand wird aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen kristallisiert

alkylester und dann aus einem aliphatischen Carbonsäure-/ mit insgesamt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen umkristallisiert, wobei die reine Verbindung XI entsteht.

Zwar besitzen die vier Isomeren annähernd die gleiche antiarrhythmische Aktivität, aber sie besitzen verschiedene ß-Blockierungsaktivitäten, wobei das Isomer XI 2,5- bis 10mal die-Aktivität des Gemischs aus allen vier Isomeren besitzt. Die Verbindung X ist 1,6- bis 2,3mal, die Verbindung IX 0,1-bis 0,2mal und die Verbindung VIII 0,04- bis 0,13mal so aktiv wie ein Gemisch aus allen vier Isomeren.

Erfindungsgemäße quaternäre Ammoniumsalze können dadurch hergestellt werden, daß man ein Alkylierungsmittel, wie z.B. Methyljodid oder Benzylchlorid, mit einem Amin der Struktur IV bis XI in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril,. Äther oder einem niederen Alkohol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt.

_J 409847/1 U?

Reaktionsschema II

I₂CHCH₂NH[C (CH₃J₃

:. fraktionierte Kristallisation

5-Zä-3-(tert-Butylyniino-2-hydroxypropoxyy «1,2,3» 4-tetrahydro-l-cio-2,3~napnthalindiol und 5-Z1-3-(tert^Butylaraino)-2-hydroxypropoxy_/-1,2,3» 4-tetrahydro-d-cis-2, 3_-n&phthalindial.

(Racemat A)

Spaltung 5-/d~3~ (tert_r-Butylamino)-2-nydroxypropoxy_7-1,2,3,4-tetrahyd.ro-d~cis-2,3-naphthalindiol und 5- A-3- (tert-Butyl amino) -2-hydroxypropoxy_7-1,2,3,4-tetrahydro-i-cis-2,3-naphthalindiol.

(Racemat B)

5-/3.-3- (tert-Butylamino )-2-hydroxypropoxy_7-1,2,3,4-tetrahydro-l~cis-2,3-naphthalindiol(I) +. 5-Z1-3- (tert-Butylainino)"2-hydroxypropoxv7-1,2,3,4-tetrahydrc-d-cis-2,3-naphthalindioi(II).

Spaltung

5-/d-3- (tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy7-1,2,3,4-tfitrahydro--d-cis-2,3-naphthalindiol(III) + 5-A-3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy/-1,2,3,4-tetrahydro-l-cis-2,3-naphthalindiol(IV)

Die Erfindung umfaßt weiterhin die teilweise gespaltenen Isomere, die mit Racemat A und Racemat B bezeichnet werden, sowie deren Säureadditionssalze.

409847/1U7

^Γ ;. - 10 -

Die Erfindung umfaßt außerdem Arzneimittel,

welche Racemat A odor Racemat B oder deren Säureadditionsund quaternären Ammoniumsalze enthalten.

Die einzelnen Isomere oder teilweise gespaltenen Isomere (Racemat A oder Racemat B) werden durch das folgende Verfahr-.?!! erhalten.

Racemat A wird in die Tartratsalze der Verbindungen I und II gespalten,und zwar durch Umsetzung mit optisch aktiver Weinsäure und anschließende Kristallisation aus einem niederen Alkanol mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise wird die Verbindung I (Ring -, Seitenkette +) durch Verwendung von Dibenzoyl-d-weinsäure und Umwandlung des Salzes in die freie Base mit Hilfe einer starken wässrigen Base, wie z.B. Natriumhydroxid, .. erhalten. Die Verbindung II (Ring +, Seitenkette -) wird vorzugsweise durch Behandlung der freien Base der Mutter lauge . mit einer optisch aktiven Weinsäure, vorzugsweise Ditoluoyl-1-weinsäure, und Umwandlung des gereinigten Salzes in die freie Base isoliert.

Das Racemat B wird in einer ähnlichen Weise in die Tartratsalze der Verbindungen III und IV gespalten, indem es mit einer optisch aktiven Weinsäure umgesetzt und anschließend sus einem niederen Alkanol mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen kristal- · lisiert wird. Die Verbindung III (Ring +, Seitenkette +) wird vorzugsweise dadurch erhalten, daß man Dibenzoyl-d-weinsäure verwendet und das Salz durch Verwendung einer starken wässrigen Base in die freie Base umwandelt. IV (Ring -*, Seitenkette -) wird vorzugsweise dadurch isoliert, daß man die freie Base der Mutterlauge mit einer optisch aktiven Weinsäure, vorzugsweise Ditoluoyl-1-weinsäure, behandelt und das gereinigte Salz unter _j

409847/1147

Verwendung einer starken wässrigen Base, wie z.B. Natriumhydroxid, in die freie Base überführt.

Diese Produkte können zur weiteren Reinigung

oder Lagerung in andere Salze überführt werden, wie z.B. Ifydrochloride, Phosphate, Sulfate und Acetate, indem man sie mit der entsprechenden Säure behandelt.

Die Isomere zeigen verschiedene ß-Blockierungsaktivitäten, wobei das Isomer IV 2,5- bis 10mal die Aktivität des Gemischs aus allen vier Isomeren besitzt. Die Verbindung II ist 1,6- bis 2,3mal, die Verbindung III ist 0,1-bis 0,2mal und die Verbindung I ist 0,04- bis 0,13mal so aktiv wie ein Gemisch aus allen vier Isomeren.

2,3-cis-1,2,3,4-Tetrahydro- 5-/2-hydro"xy-3- (tert-butylamino)propoxy/-2,3-naphthalindiol, welches gemäß dem Verfahren der DT-bs 2 258 995 . hergestellt

wird, deren Inhalt als in die vorliegende Anmeldung eingeschlos-

dreimalige sen gelten soll, wird durch zwei- bis / Extraktionen

mit warmem (20-60⁰C) Lösungsmittel unter Verwendung eines niederen Alkylnitrils mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetonitril oder Butyronitril, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Chloroform oder Methylendichlorid, in Racemat A (Isomerenpaar, worin ■ das Asymmetriezentrum im Ring(+) und in der Seitenkette (~) ist, bzw. im Ring (-) und in der Seitenkette (+) ist) und in Racemat B (Isomerenpaar, worin das Asymmetriezentrum im Ring (+) und in der Seitenkette (+) ist bzw. im Ring (-)'und in der Seitenkette (-) ist) getrennt. Wenn ein niederes Alkylni-

tril verwendet wird, kristallisiert dan Racemat A aus dem gewird j_ kühlten Extrakt aus ,und das Raccinat B/aus dem Produkt ge- ^

409847/1 1-4 7

, · - 12 - ⁿ

wonnen, das sich anfangs nicht im Lösungsmittel auflöst.

Das Racemat B hat sich als ß-Blockierungsraittel und antiarrhythmisches Mittel etwa 3nal so aktiv erwiesen wie Racemat A.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich diejenigen der Strukturen IV bis XI und ihre teilweise gespaltehen Gemische und ihre _ . . . · ·-.. . Salze eignen sich zur Beseitigung einer Herzarhythmie. . .·. ·'c ^. *-. '^T··· "· :

, Für diesen Zweck wird eine Verbindung der Formeln IV bis XI oder ein Racemat A oder B oder ein '

Säureadditionssalz davon in eine übliche Dosierungsform, wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Elixier, ein

oder
Suppositorium /ein Injektionspräparat, " zusammen mit dem

oder nötigen Trägermaterial, Exzipiens, Gleitmittel /Puffer · gebracht'. . Einzelne oder unterteilte Dosen von ungefähr 2,5 bis 25 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 4 bis 10 mg/kg, können (1-bis 4mal täglich) in üblichen Dosierungsformen verabreicht werden. So werden etwa 150 mg bis ungefähr 2,0 g aktiver Bestandteil an einen Patienten mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg verabreicht.

Außerdem sind die Verbindungen VII, X und XI sowie ihre teilweise gespaltenen Gemische und ihre * ' . . Salze als ß-Blockierungsmittel .. .

. brauchbar, wobei sie in Mengen im Bereich von ungefähr 2,5 mg bis ungefähr 25 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierungsweise zur Erzielung optimaler Resultate ist ungefähr /+ mg bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es können solche Dosierungseinheiten verwendet werden, daß insgesamt ungefähr 150 mg bis 2,0 g aktiver Bestand-

4098A7/1U7

^Γ .-· - 13 - ^Π

teil an einen Patienten mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden, wie z.B. oral,, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.

Injektionspräparate gemäß der Erfindung,

welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Adaptierbarkeit für parenterale Anwendung haben, v/erden dadurch erhalten, daß man 0,10 bis 10,0 Gew.-^ aktive Verbindung in einem Träger, der aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch aus mehrwertigen aliphatischen Alkoholen besteht, auflöst. Besonders geeignet sind Glycerin, Propylenglykol und die Polyäthylenglykole. Die Polyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch · von nicht-flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von ungefähr 200 bis ungefähr 1500 besitzen. Zwar kann die Menge der in dem obigen Träger gelösten aktiven Verbindung innerhalb 0,10 bis 10,0 Gew.~$ verändert werden, aber es wird bevorzugt, daß die Ilonge der aktiven Verbindung ungefähr 3,0 bis ungefähr 9,0 Cew.~>' ausmacht. Zwar können verschiedene Gemische der oben erwähnten nicht-flüchtigen Polyäthylenglykole zur Verwendung gelangen, aber es wird · bevorzugt, ein Gemisch mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 400 zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen parenteralen Lösungen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen auch verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu dienen, eine Verunreinigung durch Bakterien und Pilze zu verhindern. Beispiele für Konserl_ vierungsmittel, die für diesen Zweck verwendet v/erden können, ^

409847/1U7

■· - 14 - ^η

sind Benzylalkohol, Kyristyl-gamraa-picolinium-chlorid, Phenylauecksilber(Il)-nitrat, Benzalkonium-chlorid, Phenäthyl-alkohol,

-propylester p-Chlorphenyl-cC-glycerin-äther, p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und / Thimerosal. Es ist auch zweckmäßig, Antioxydantien zu verwenden. Geeignete Antioxydantien sind.beispielsweise Natriumbisuliit, Natriummetabisulfit und Natrium-formaldehyd-sulfoxylat. Im allgemeinen werden Konzentrationen von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,2 % Antioxydans verwendet.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem ■ genießbaren

Träger. Für diese Art von Verabreichung können sie in harte oder weiche Gelatinekapsoln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt- oder aber direkt in das Nahrungsmittel einverleibt werden. Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen

aktiven Verbindungen mit Exzipientien gemischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummi u. dgl. verwendet werden. Solche

Präparate sollten mindestens 0,1 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz in den

Präparaten kann natürlich verändert werden. Zweckmäßig lier,ir er zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 75 % oder auch darüber, be- · zogen auf das Gewicht der Dosierungseinheit. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen

Präparaten wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Präparate gemäß der Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen ungefähr 2,5 und 100 ng aktive Verbindung enthält. _j

409847/1147

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u. dgl. können auch noch folgendes enthalten: einen Binder, wie Tragacanth, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipiens, wie. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke,'Kartoffelstärke, Alginsäure u. dgl.; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin; und ein Geschmackskorrigens, ..wie Pfefferminz, Öl der Gaultherie oder Kirsch aromastoff. Ytenn die Basierungseinheitsform aus einer Kapsel besteht, dann kann sie zusätzlich zu Verbindungen des obigen Typs einen flüssigen Träger, v/ie z.B. ein fettes öl, enthalten. Es können auch verschiedene andere Verbindungen vorliegen, wie z.B. Beschichtungsmittel oder Verbindungen, die die physikalische Form der Dosierungseinhert anderweitig modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack und/oder . Zucker beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süßungsmittel ,p-Hydroxybenzoe- oder -propylester

säuremethyi-_als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacks.korrigens, wie" einen Kirsch- oder Orangenaromastoff ,enthalten. Natürlich soll jede Verbindung, die zur Herstellung einer Dosierungseinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und in der verwendeten Menge praktisch ungiftig sein.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Teile sind Gewichtsteile, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Beispiele 1 bis 7 beziehen sich auf das Reaktionsschema I. Die Beispiele 8 bis 11 beziehen sich auf das Reaktionsschema II.

_ -I

409847/1147

Beispiel 1

dl-1- ( tert-Butylamino) -3-/X 5 ,8-dihydro-1-naphthyl)oxy7-2-propanol

Ein Gemisch aus 25 g (0,125 Mol) 1-(2,3-Epoxypropoxy)-5,8-dihydronaphthalin und 125 ml tert-Butylamin wird in einer Bombe aus Edelstahl über Nacht auf 115-120⁰C erhitzt. Der Inhalt wird dann entnommen und im.Vakuum zu einem öl eingedampft, welches beim Animpfen kristallisiert. Digerieren mit kaltem Petroläther (3O~6O°C), Filtration und Trocknen im Vakuum liefert 27,5 g (80 95) eines hell lederfarbenen Feststoffs, 1-(tert-Butylamino )-3-ZT5»8-dihydro-1-naphthyl)oxy7-2-propanol.

Umkristallisation einer 5,0 g wiegenden Probe aus Petroläther ergibt 3,5 g der Titelverbindung'in reiner Form..

Beispiel 2

(d)-1-(tert-Butylamino) -3-£( 5»8-dihydro-1-naphthyl)oxy7-2-propanol-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 62,0 g (0,225 Mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten racemischen Verbindung und 84,7 g (0,225 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäure in 700 ml Methanol wird einige Stunden bei Raumtemperatur- auskristallisieren gelassen. Das Tartrat wird durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Proben (ungefähr 500 mg) werden nach einer ^eden Umkristallisation entnommen und mit Äther und 1Obiger NaOH geschüttelt. Die Ätherschichten werden getrocknet (MgSO^) und mit einigen Tropfen HCl in Isopropylalkohol behandelt. Die kristallinen Hydrochloride werden isoliert und im Vakuum getrocknet, erste Umkristallisation +20,8° (c = 1,0); zweite Umkri-

l_ stallisation +23,5°. Eine dritte Umkristallisation einer kleiner^

409847/1U7

Portion des Tartrats und Umwandlung in das Hydrochlorid ergibt -ein Produkt mit A/*j^t0H = +23,4° (c = 1,0). (Et = C₃H OH)

Das Tartrat wird mit Äther und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die Ätherschicht wird getrocknet (MgSO,) und das-Lösungsmittel . im Vakuum entfernt, wobei 23,7 g (76,5 %) eines Öls erhalten werden.

Eine Probe (2,0 g) des Öls wird in Äther aufgelöst und durch Zusatz einer Lösung von HCl in Isopropylalkohol in das Hydrochlorid überführt. Das kristalline Salz wird abgetrennt und aus Tsopropylalkohol/Äther umkristallisiert, wobei 1,3 g (58 %) der Titelverbindung erhalten v/erden, Pp 118 bis 123°C A,7^^t0H=+23,1° (c = 1,0).

Beispiel 3

(1) -1 - (t er t-Butyl amino) -3-Z"( 5,8-dihvdro-1 -naphthyl) oxy7-2-propanol-hydrochlorid

Die erste Mutterlauge aus dem Gemisch des racemischen Amins und Dibenzoyl-d-weinsäure von Beispiel 2 wird eingetrocknet und mit Äther und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die Ätherschicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 26,1 g freie Base zurückbleiben. Eine klf.-ine Probe wird in das Hydrochlorid überführt, Α7^^ΟΗ=-19,3° (c = 1,0)..

Diese freie Base, welche in einer Menge von 23»1 g

(0,084 Mol) erhalten wird, und 32,4 g (0,084 Mol) Di-p-tolüoyl-

Stunden/

1-weinsäure werden I5-I8/ in 250 ml Methanol kristallisieren gelassen. Das Tartrat wird durch Filtration abgetrennt und einmal aus Methanol umkristallisiert. Proben (ungefähr 500 mg) der kristallinen Tartrate vier den mit Äther und 10biger NaOH geschüttelt. Die Ätherschichten werden getrocknet und mit einigen

409847/1147

, - 18 -

Tropfen HCl in Isopropylalkohol behandelt, Die kristallinen Hydrochloride werden isoliert und im Vakuum getrocknet /öcj¹^⁰^ erste Kristallisation -22,4° (c = 1,0); umkristallisiert -23,7° (c.s 1,0). Umkristallisation einer kleinen Probe des Tartrats und Umwandlung in das Hydrochlorid ergibt ein Produkt . mit

Das Tartrat (ungefähr 23 g) wird" mit Äther und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die Ätherschicht wird getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel . im Vakuum entfernt, wobei 10,1 g einer öligen freien Base -erhalten werden.

Eine Probe (1,7 g) der freien Base wird in Äther aufgelöst und durch Zusatz einer Lösung von HCl in Isopropylalkohol in das Hydrochlorid überführt. Das kristalline Salz wird abge--> trennt und aus Isopropylalkohol/Äther umkristallisiert, v/obei 1»1 g (58 %) der angegebenen Verbindung erhalten werden, Fp 119 bis 124°C, /*7]!j^t0H,-24,0^O (c = 1,0).

Beispiel 4

5-/d-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropox^7-1,2,3« 4-tetrahydrodl-cis-2.3-naphthalindiol

10,2 g (0,037 Mol) optisch reine freie Base der Verbindung von Beispiel 2 werden in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig und 10 ml Wasser mit 12,1 g (0,074 Mol) Silberacetat unddann mit 9,6 g (0,38 Mol) Jod (Jp) behandelt. Die Aufschlämmung

ο Stunden _o

wird gerührt und auf 95 C erhitzt und 2 / bei 95-105 C gehalten.

Das Gemisch wird abgekühlt,und die Kristalle werden abgenutscjit.

Die Salze werden mit Eisessig gewaschen und die Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml 95&Lgem Äthanol aufgenommen, mit 200 ml 10bigem Natrium-j

409847/1147

■ * . - 19 - T

Stunden ge- hydroxid alkalisch gemacht und bei Raumtemperatur 15 - 18 / rührt. Das dunkle trübe Gemisch wird bei einem Druck von 1 at . destilliert, bis 400 ml Lösungsmittel abgetrennt sind. Dann werden" 200 ml Wasser zugegeben, und schließlich wird die Destillation fortgesetzt, bis-die Temperatur 100 C erreicht. Das Gemisch wird., abgekühlt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO^) und eingedampft, bis 15,2 g eines hell lederfarbenen Schaums erhalten worden sind. Dieser wird

wasserfreiem
in 200 ml / Äthanol aufgenommen, 1,5 g eines 59&gen Palla-

-auf-Kohlenstoff
iium / -Katalysators werden zugegeben, und das Gemisch

Stunde
wird 1 / bei einem Druck von 3,5 at hydriert, bis die Was-

serstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit Alkohol ausgewaschen, und die Lösung wird zu einem öl eingedampft. Das Öl wird in Chloroform (200 ml) aufgenommen und einmal sorgfältig mit 50 ml 10biger Natriuirihydroxidlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wird erneut mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Flüssigkeiten werden 15

Stunden
- 18 / getrocknet (Na₂SO^). Eindampfen liefert 12,5 g eines

hell lederfarbenen Schaums. Dieser wird in 200 ml heißem Ben-Stunden

zol aufgenommen und 15-18 / auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, in einöm heißen Gemisch aus 25 ml Acetonitril und 130 ml Benzol aufgenommen, mit Ent- *. ·

färbungskohle behandelt und für die Analyse filtriert. Stehen-Leren Ii Stunden

_o Stunden
lassen bei 23 C während 18 / und Abfiltrieren liefert (nach Trocknen bei 80°C und 0,1 Torr wählend 15/ über Paraffin) 4_t 4 g 5-Zd-3- (tert-Butylamino.) ^-hydroxypropoxyZ-i ,2,3» 4-tetrahydro-dl-cis-2,3-naphthalindiol, Fp 114-124°C.

409847/1147

^r - 20 - '

Beispiel 5

5-/1-3- (tert-Butylnrnino) -?-hydrory7>ropoxv7--1,2,3» &-totrohydrodl-cis-2<3-naphthalindiol

8,3 g (0,030- Mol) der freien Base der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung in einera Gemisch aus 200 ml Eisessig und 10 ml V/asser v/erden mit 10,8 g (Ο,οββ Mol) Silberacetat und dann mit 7,7 g (0,030 Mol) Jod (J₂) behandelt. Die Aufschlämmung

_o Stunden _o

wird gerührt und auf 95 C erhitzt und 2 / bei 95-105 C gehalten." Da.s Gemisch wird etwas abgekühlt und abgenutscht.

Die Salza worden mit Eisessig gewaschen, und die Filtrate werden im Vakuun eingedampft» Der Rückstand wird in 600 ml 95^c;ü.gem Ethanol aufgenommen, mit 200 ml 10biger

Stunden

' Natriumhydroxid lösung alkalisch gemacht und 15-18 / bei Raumtemperatur gerührte Das dunkle, trübe Gemisch wird bei 1 at

sind, destilliert, bis 400 ml Lösungsmittel abgetrennt /worauf dann 200 ml Wasser zugesetzt werden und das Destillieren fortgesetzt wird, bis die Temperatur 100⁰C beträgt. Das Gemisch wird abgekühlt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO.,) und eingedampft, bis 13 g eines hell

• lederfarbenen Schaums erhalten vrordsn sind. Dieser wird in

wasserfreiem
200 ml / Äthanol aufgenommen, 1,8 g eines 5£$igen Palladium -

Kohlenstoff
auf- / -Katalysators werden zugegeben, und das Gemisch wird 0,75 /¹DeI einem Druck von 3,5 at hydriert, bis die Wasserstoff aufnahme aufhört. Dor Katalysator wird ab filtriert und mit Alkohol gewaschen, und die Lösimg wird eingedampft. Der ölige / ^{S dl}wird in Chloroform (200 ml) aufgenommen und zweimal . mit 10^c/iiger Natriunihydröxidlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wird erneut mit Chloroform extrahiert, und die vereinig-L_ ten organischen Flüssigkeiten werdon 15-18 Stunden g

409847/1147

(NapSO^)» Eindampfen liefert 12 g eines hell lederfarbenen "Schaums. Dieser v/ird in 125 ml heißem Benzol aufgenommen, und

Stunden/
die Lösung wird 15 - 18 / auf "Räumtemper otur abkühlen gela.f;-sen. Der Feststoff wird abfiltriert und aus 100 ml eines 9; 2-Gemischs aus Benzol und Acetonitril für die Analyse umkristallisiert. Stehenlassen bei 23°C v/ehrend 2 Tagen und Filtration.

, ο Stunden

liefert (nach Trocknen bei 80 C und 0,1 Torr während 15 / über Paraffin) 3,8 g (41 %) 5-/Ü~3-(tert-Butylaminc)-2-hydr'oxy~ propoxy7-1,2,3 _s 4-tetrahydro-dl~cifi-2,3-naphthalindiol, Fp 114 bis 121°C, /oi/_D = +23,6° (c = 1,0), durchgeführt in 0,1η HCl in EtOH.

Beispiel 6

Trennung von 5- Zd-3-(tei't-Butylr'v;-dno)~2-hvciro>r.vprQr)OY.v7-1₁ ?.. 3* tetrahydro~dl~ois-2_r^^n?.phthali in_ die^Verbindungen VIIT und IX ■ ■ ■

15»3 g der Verbindung von Beispiel 4 v/erden zweimal aus einem 9:2-Gemisch von Benzol und Acetonitril (20 ml/g) unikristallisiert, wobei die ruhig stehengelassene Lösung 2 Tage lang abgekühlt und dann dekantiert v/ird. Die Uuttcrläugen

v;erden angeimpft, vrobei. zusätzliche Mengen von Kristallen erhalten werden. ")ie erste Charge v/ird 5mal aus einem 1:1-Genisch von Chloroform und Hexan (100 ml/g) umkristallisiert, wobei 1,2 g (15,7 %) erhalten werden, Fp 124-126⁰C, -Q = +8,0° (c = 1,P^, durchgeführt in 0,1 η HCl in C₂H OH.

Die ζusätzlichei Chargen, die aus dem Benzoi/Acetonitril-Gemisch erhalten werden (5,7 g), v/erden vereinigt und zweimal aus einem 3:1-Geuiisch von Hexan und Chloroform (80 bzw. 200 ml/g) l_ umkristallisiert. Hierauf wird noch einmal aus einem 1:1-Geir.ischj

409847/1147

^Γ ' u - 22 - ' "■

von Hexan und Chloroform (50 ral/g) unkristallisiert, und zwar durch langsames Eindampfen während 3 Tagen. Dabei -wird ein dichter Feststoff, der in einem Gel verteilt ist, erhalten. Der dichte. Feststoff wird mechanisch abgetrennt und 3mal aus Äthylacetat (12, 30 und schließlich 75 ml/g) umkristallisiert, wobei ein Gemisch aus einem flockigen Feststoff und dichtem Granulat erhalten wird, die durch Aufwirbeln-und Dekantieren abgetrennt werden. Das zurückbleibende Granulat werden abfiltriert und getrocknet, wobei 0,12 g (1,6 %) erhalten werden., F^ 144-145°C, β*]_Ώ = +20,0° (c = 0,5), durchgeführt in 0,1n HCl in c H CH.

Beispiel 7 Trennung von 5-ß--^- (tert-Butylamino)-2^ tetrahvdro-dl-cis-2,3-naphthalindiol__(YII) in die Verb ijadun/yn X uiid XI

10,8 g der Verbindung von Bc-ispiel 5 vrerden aus einem Geraisch von 180 ml Benzol und 40 ml Acetonitril wahrend 2 1/2 Tagen umkristallisiert. Die Mutterlauge vird ab^ekantiert und in ein Öl eingedampft, welches bei Kristallisation aus reinem Benzol eine weitere Charge von Kristallen liefert. Die erste Gharge wird 3mal aus einem 1:1-Gemisch von Chlorofora vrtd Hexan (100 ml/g) umkristallisiert, wobei 0,67 ε (12_f h ^c/i) erhalten werden, Fp 126-130⁰C, focJ_O = -4_f1° (c = 0,5), durchgeführt in 0,1n HCl in EtOH.

Die zweite Charge von Kristallen aus dem Benzol/Acetonitril-Gemisch (2,7 g) wird aus einem 1:3-Gemisch von Athylacotat und Hexan (300 ml/g) und dann 3mal aus Äthylacetat ('!5, 70 und abschließend 45 ml/g) umkristallisiert, wobei 0,4 g (7,4 %) _ erhalten v/erden, Fp 141-143°€, /c<7_D= -19,5° (c = 0,5), durchge-_j

409847/1147

Γ · _ 23 - ^π

führt in 0,1η HCl in C₂H₅OH.

Beispiel 8 ' ' . ■ ·

5-/d-3- (tert-Butylamino)-2~hydroxvpropoxy7-1,2,3% 4-tetrahydrol-cis-2,3-na"nhthnlindiol und 5-A-⁷J- (tert-Butylamino)-2-hydrc?'vpropoyy7~1 f2_t3,4-tetrahvdro~d-cis-2.3-na-ohthalind.iol (Racempt A)

Eine 24 g wiegende Probe von 2,3-:cis-1,2,3,4-Tet.rahydro-5-/2-hydroxy-3-(tert-butylamino)propoxy7-2,3-naphthöl.'-.ndiol, welches gemäß der DT-OS 2 258 995

hergestellt worden ist, wird in 400 ml Acetonitril ausgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird gerührt und über einem Yis.sHer-dampf trichter erhitzt, bis die mit einem eingetauchten Therßwineter gemessene Temperatur 6O⁰C erreicht. Die Temperatur wird 2

Minuten '

/ bei diesem Wert gehalten, wobei der Überstand ziemlich klar

wird. Dann wird die Suspension rasch filtriert. Aus dem FiItrat scheiden sich feine Nadeln aus, die in mehreren Chargen abge-

18 Std. trennt werden, und zwar etwa nach 10 Min., 1 Std., 2 Std. und /

Die ersten beiden Chargen schmelzen in einem Bereich von 130 bis 134°C. Die letzteren Chargen enthalten andere höherschmel-

Ve_rbindungen
zende /~ Vielehe das Aussehen des Fettstoffs verändern und den Schmelzbereich auf 130-145°C verbreitern. Dir? letzteren Chargen Und die beim Eindampfen der Mutterlaugen · erhal- · tenen Feststoffe werden wie oben mit den gleichen Anteilen Acetonitril aufgearbeitet. Feststoffe mit einem Schmelzbereich von

130-134°C werden vereinigt und aus Acetonitril (2 p/100 ml) umstunden kristallisiert. Dieses Produkt muß innerhalb 4 / abgetrennt werden, um zu verhindern, daß sich kleine Kügelchen aus hochschmelzendem Produkt bilden. Nach einer Anzahl Manipulationen l_ v/erden 5»7 g mit einem Fp von 135-139°C erhalten. Kristallica- _j

4098A7/1U7

tion dieser 5i7 g aus 430 ml Acetonitril liefern nach einer Trock·

Stunden
nung während 5 / bei 80 C über P₂ ⁰5 ^{unci Paraffin} sowie 0,1 Torr 4,3 g (36 %) Racemat A, Fp 137-139°C.

Beispiel 9

d-cis-2,3-naT?hthalindiol und 5-/1-3- (tert-But-ylpnino)--^- propoxy7-1 , 2,3«4-tetrahydro-l-cis-2,5-nophthalindiol (Rooemat B)

Alle Produkte von Beispiel 8, die sich innerhalb Minuten
2 / in Acetonitril von 60 C nicht lösen, werden auf der Basis eines ähnlichen Schmelzbereiches vereinigt und nach Bodarf mit einer zweiten Portion Acetonitril von 60⁰C behandelt. Nach einer Behandlung beträgt der Fp 131-142°C. Eine zweite Behandlung in einem Verhältnis von 1 g/50 ml Acetonitril ergibt üblicherweise ein Material mit einem Fp von 14O-153°C. Eine dritte Behandlung ergibt ein Material, welches im Bereich von 147-154°C schmilzt. Nach Vereinigung werden ungefähr 5*8 g erhalten, Umkristallisation aus 400 ml Acetonitril ergibt nach Stehern über Nocht 4,5 g (37 %) Racemat B, Fp 150-152⁰C.

Beispiel 10 ,Spaltung des Racemats A

0,2 Mol Racemat A und 0,2 Mol Dibenzoyl-d-weinsäure werden in 700 ml Methanol aufgelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Das Tartrat v/ird durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Methanol unikristallisiert. Das Tartrat wird mit Chloroform und überschüssigem 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht v/ird getrocknet j_ (MgSOA) und das Lösungsmittel in Vakuum obgedampf t. Benzol _j

409847/1147

^Γ — - 25 - ^π

wird zugegeben, und die Verbindung I kristallisiert dann innerhalb mehrerer Stunden aus.

Die erste Mutter lauge aus dem Gemisch des racemischen Amins und der Dibenzoyl-d-weinsäure wird eingedampft und mit Chloroform und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft, wobei 26,8 g freie Base zurückbleiben.

Diese freie Base und 0,09 Mol Di-p-toluoyl-1-wein-

Stunden säure v/erden in 250 ml Methanol 15 - 18 / kristallisieren ge- · lassen. Das Tartrat wird durch Filtration abgetrennt und einmal aus Methanol umkristallisiert. ' ....

Das ,Tartrat wird mit Chloroform und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wird Benzol zugegeben, worauf die freie Base, Verbindung II, auskristallisiert.

Beispiel 11^;-.Spaltungdes Racemats B

0,2 Mol Racemat B und 0,2 Mol Dibenzoyl-d-weinsäure werden in 700 ml Methanol aufgelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Das Tartrat wird durch Filtration abgetrennt und zweimal aus Methanol umkristallisiert., -

Das gereinigte Tartrat wird mit Chloroform und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO,) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei die freie Base als Öl erhalten wird. Zugabe von Benzol fördert die Kristallisation der Verbindung III. [_ Die erste Mutterlauge aus dem Gemisch des race-_j

409847/1147

mischen Amins und Dibenzoyl-d-weinsäure wird eingedampft und mit Chloroform und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSCh) und im Vakuum eingedampft, wobei 25,7 g freie Base zurückbleiben.

Diese freie Base und 0,09 Mol Di-p-toluoyl-1-weinStunden .

säure v/erden in 250 ml Methanol 15-18 / kristallisieren gelassen. Das Tartrat wird durch Filtration abgetrennt und einmal aus Methanol umkristallisiert.

Das gereinigte Tartrat wird mit Chloroform und überschüssiger 2n NaOH geschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO/) und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, wobei die freie Base erhalten wird. Digerieren mit Benzol veranlaßt Kristallisation der Verbindung IV.

BeisOiel 12 Herstellung eines Tablettenpräparats

Bestandteil	Menge je Tablette (g)	Menge je 10 000 Tabletten (g)
Verbindung VII Lactose Maisstärke (für Gemisch) Maisstärke (für Paste) Magnesiumstearat (1 %)	0,0500 0,0800 0,0150 0,0100 0,1550 0,0013 0,1563	500 800 150 100
1 550 12,5
1 562,5

409847/1147

Γ ;. - 27 - ^Π

Der aktive Bestandteil, die Lactose und die Maisstärke (für Gemisch) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke · (für Paste) wird in 800 ml V/asser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste herzustellen. Diese Paste wird .dann zur Granulierung des- gemischten Pulvers verwendet. Nötigenfalls wird weiteres ΐ/asser zugesetzt. Das nasse Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 hindurchgedrückt und bei 49 C getrocknet. Das trockene Granulat wird . dann durch ein Sieb Nr. 16 hindurchgedrückt. Das Gemisch wird mit 1 % Magnesiumstearat (Gleitmittel) versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 15 Herstellung eines Siruppräparats für orale Verabreichung

Bestandteil Menge

Verbindung VI . . . 5000 mg

Sorbit-Lösung (70 #N.F.) ....... AO ml

Natriumbenzoat ..... ..... 150 mg

Saccharin . 20 mg

Roter Farbstoff (F.D. & C. Nr. 2) . . 10 mg

Kirsch aromastoff 50 mg

Destilliertes Wasser ad 100 ml

Die Sorbit-Lösung wird zu AO ml destilliertem Wasser zugegeben, und der aktive Bestandteil wird darin suspendiert. Das Saccharin, das Natriurabenzoat, der. Aromastoff und der Farbstoff werden dann zugesetzt und in der obigen Lösung aufgelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Yfasser auf 100 ml ge-L _J

409847/1147

bracht.

Im obigen Präparat können auch andere Bestandteile, als sie oben aufgeführt wurden, vorliegen. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel, .wie z.B. Bentonit-Magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose, verwendet werden. Phosphate, Citrate oder Tartrate können als Puffer zugegeben werden. Konservierungsmittel, wie z.B. ein Paraben, Sorbinsäure u. dgl. können ebenfalls einverleibt werden. Auch können andere Geschmack smitt el und Farbstoffe anstelle der oben aufgeführten verwendet werden.

409847/1147

Claims (34)

Patentansprüche

1. (d) -1 - (tertr- Butyl amino) - 3- /"(5,8- dihydro -1 -naphthy 1) oxy_7-2-propanol und dessen Salze.

2. .(1) -1 - (tert-Butylamino) -3-/"( 5,8-dihydro-1 -naphthyl) ~ oxy7-2-propanol und dessen. Salze.

3. 5-/d-3~ (tertr-Butylaraino)-2-hydroxypropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-dl-cis~2,3-naphthalindiol und dessen Salze.

4. 5-/l-3-(tert-Butylanizio)-2-hydroxypropoxy./-1,2,3,4-tetrahydro-dl-cis-2,3-naphthaliridiol-Gemisch und dessen Salze.*

5. . ' 5~/d-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy/-1 ,2,3,4-tetrahydro-l-cis-?,3-naphthalindiol mit einem Fp von ungefähr 124-126⁰C und [dj^ - ungeföhr +4,0°, c = 0,5 (0,1n HCl in Äthanol) und dessen Salze.

6. 5-/d-3- (tert-Butylamino)-2-'hydroxypropo >:y/-1,2,3>4-tetrahydro-d-cis-2_f3-·naphthalind^.ol mit einem Fp von ungefähr 144-145⁰C und /OCf^ - ungefähr +20,0°, c = 0,5 (0,1 η HCl in Äthanol) und dessen Salze.

7. ' 5-A"3y

propoxy7-1,2,3 > 4-tetrahydro-d-cis~2,3-naphtb.alindiol mi.t einem Fp von ungefähr 1?6-130^oC und /öc7_D « ungefähr -4,1°, c - 0,5 (0,1n HCl in Äthanol) und dessen Salze. . .

8. 5~/l~3~ (tert-Butjrlamino ) -2-hydroxypropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-l-ciR-2,3-naphthalindiol mit einem Fp von ungefähr 141-143°C und /öi/_D - ungefähr -19,5°, c = 0,5 (0,1n HCl in Äthanol) und dessen Salze.

9. Verfahren zur Herstellung'der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß man dl-1-(tert_rButyl-

l_ amino)-3-/"(5,8-dihydro-1--naphthyl)oxy7-2-propanol, Dibenzoyl-d-_,

409847/1147

^Γ . - 30 - "1

aliphatxschen Alkohol

weinsäure und einen niederen / mischt; die Kristalle abtrennt und mit einer starken Base umsetzt und entweder die gebildeten Kristalle abtrennt oder die gebildeten Kristalle mit einer Säure umsetzt und das Saureadditiciissalz. abtrennt.

10. Verfahren zur Horstellung der Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkohol aus der Mutterlauge d_es Verfahrens nach Anspruch 9

abtrennt, den Rückstand in-die freie Base überführt, die freie

Alkohol Base mit Ditoluoyl-1-weinsäure und einem niederen aliphatischen / mischt, die Kristalle abtrennt und mit einer starken Base umsetzt und entweder die gebildeten Kristalle abtrennt oder die gebildeten Kristalle mit einer Säure umsetzt und das Salz abtrennt.

11. Verfahren zur Herstellung von 5-Zd-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy/-1,2,3 *4-tetrohydro~dl~cis-2,3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet, daß man (d)~1-(tert~Butylamino)-3-ZX5,8-dihydro~1-naphthyl)oxy7-2-proparjol, ein Silber-

aliphatischen Carbonsäure,

salz einer niederen / Jod, Wasser und <*ine niedere

flüchtigen Verbindungen

aliphatisch^ Carbonsäure· erhitzt, die / abtrennt, den Rückstand in einer wässrig-alkoholischen Base hydrolysiert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das organische Lösungsmittel entfernt, den Rückstand katalytisch reduziert und filtriert und das Produkt abtrennt.

12. Verfahren zur Herstellung von 5-/l-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy7-1,2,3,4~tetrahydro-dl-cis-2,3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet, da3 man (l)-i-(tert-Butyl-

amino}-3-/"(5,8-dihydro-1-naphthyl)oxy_7-2-propanol, ein Silbcr-

aliphatischen Carbonsäure,

salz einer niederen / Jod, !fässer und eine niedere

flüchtigen Verbindungen

L_ aliphatisch^ Carbonsäure erhitzt, die / entfernt, den Rück- _j

409847/1147

^Γ ■- - 31 - ^Π

stand in einer wässrig-alkoholischen Base hydrolysiert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das organische Lö- ' sungsmittel entfernt, den Rückstand katalytisch reduziert und . filtriert und das Produkt abtrennt.

13· Verfahren zur Herstellung von 5-/d-3-(tert-Butylamino) -2-hydroxypropoxy7-1, Z, 3»4-tetrahydro-l-cis-2,3-naphthalindiol mit einem Fp von ungefähr 124-126⁰C und faJ-Q - ungefähr +8,0°, c.= 1,0 (0,1n HCl in Äthanol), dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/d-3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy7-1,2,3»4-tetrahydro-dl-cis-2,3-nspbthslindiol mit einem Lösungsmittelgemisch, das ungefähr 70 bis ungefähr 90 % eines aromatischen Kohlenwasserstoffs enthält und im übrigen aus .einem niederen Alkylnitril besteht, umkristall-isiert, die erste Charge von Kristallen abtrennt und aus einem Lösungsmittelgemisch, das ungefähr gleiche Teile einer, halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und einps Kohlenwasserstoffs ait 5 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält, uinkristallisiert.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatischer Kohlenwasserstoff Benzol, als niederes

Alkylnitril Acetonitril, als halogenierter Kohlenwasserstoff Chloroform und als Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen Hexan verwendet wird.

15. Verfahren zur Herstellung von 5-/^-3- (tert_r Butylamino) -2-hydroxypropoxy_7-1,2,3,4-tetrahydro-d-cis-2,3-naphthalindiol mit einem Fp von ungefähr 144-145°C und faij-n = ungefähr +20,0°, c ~ 0,5 (0,1» HCl in Äthanol), dadurch gekennzeichnet, dnß man die zweite Charge von Kristallin, die aus der Umkristallisationsstufc nit ar ^n.-vfcischein Kohlenwasserstoff und niederen¹

_L Alk3»-lnitpil νοκ Anspruch 21 erhalten v/ird, abtrennt, die Krij

A09847/1U7

^Γ . - 32 - I

stalle zweimal aus einem Gemisch eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen im Mischungsverhältnis von annähernd 3s 1 untkristallisiert und in einem Gemisch des genannten halogenierten Kohlenwasserstoffs und des genannten Kohlenwasserstoffs in einem Mischungsverhältnis von annähernd 1:1 auflöst, die Lösungsmittel langsam entfernt, bis ein dichter, in einem Gel dispergierter Feststoff entstanden ist, und das dichte Material abtrennt und aus einem niederen aliphatischen Carbonsäurealkylester umkristallisiert.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatischen Kohlenwasserstoff Benzol, als niederes Alkylnitril Acetonitril, als halogenierten Kohlenwasserstoff Chloroform, als Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen Hexan und als Carbonsäurealkylester Äthylacetat ve rv; endet.

17. Verfahren zur Herstellung von 5-/1-3-(tert-Butylamino)-2-hydroxypropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-d-cis~2,3-naphthalindiol mit einem Fp von ungefähr 126-130⁰C und /#7_D = ungefähr -4,1°, c - 0,5 (0,1n HCl in Äthanol), dadurch gekennzeichnet, daß man 5~Zi-3-(tert-Butyiamino)-2-hydroxypropox.y7-1, 2,3i4--tctrahydro-dl-cis-2,3-naphthalindiol aus einem Lösungsmittelgemisch unücristallisiert, welches aus ungefähr 65 bis 90 % eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und im übrigen aus einem niederen Alkylnitril besteht, und die Kristalle abtrennt und aus einem Lösungsmittelgemisch eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen im Mi- _ Rohungsverhältnis von annähernd 1:1 umkristallisiert. _j

409847/1147

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatischer Kohlenwasserstoff Benzol, als niederen Alkylnitril Acetonitril, als halogenierter Kohlenwasserstoff Chloroform und als Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen Hexan verwendet wird.

19. Verfahren zur Herstellung von 5-/l*"3-(tert-Butylamino) ~2-hydroxypropoxy_/-1,2,3,4-tetrahydro-l-cis-2,3-naphtha-1-indiol mit einem Fp von ungefähr 141-143°C und /öcJ-q = ungefähr -19,5°, c s= 0,5 (0,1n HCl in Äthanol), dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittelgemisch aus aromatischem Kohlenwasserstoff und niederem Alkylnitril von Anspruch 25 nach Entfernung der ersten Charge von Kristallen abtrennt, das erhaltene Öl durch Behandlung mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff kristallisiert, eine zweite Charge, von Kristallen abtrennt und die zweite. Charge von Kristallen aus einem I "isxmp^mittelgemisch

ungefähr

urakristallisiert, das aus ungefähr 60 bis/85 Gew.-$ eines Kohlenwasserstoffs mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen und im übrigen ans einem niederen aliphatischen Carbonsäurealkylester besteht.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatischer Kohlenwasserstoff Benzol, als niederes Alkylnitril Acetonitril, als halogenierter Kohlenwasserstoff Chloroform, als Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen Hexan und als Carbonsäurealkylester Äthylacetat verwendet wird.

21. Racemat aus 5- /d-3--(tert«Butyl amino )-2-hydroxypropoxy_7-1,2,3,4~tetrahydro-l-cis-2,3-naphthalindiol und 5-/1-3- (tert-Butylamino)-2-hvri?-o^'vr)ropoxy_/-i ,2,3,4-tetrahydrod-cis-2,3-naphthalindiol und dessen Salze.

22. Racemat aus 5-Z"^d-3-(tert-Butyl8mino)-2-hydroxy-

409847/1U7

propoxyJ-1,2,3,4-tetrahydro-d-cis-2,3-naphthalindiol und 5- /1-3- (teri>-Butyl amino ) -2-hydroxypropoxy_7-1,2,3,4-tetrahydrol-cis-2,3-naphthalindiol und dessen Salze.

23. Verfahren zur Herstellung des Raceiaats nach Anspruch 21 aus 2,3-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(tert·- butylamino )propoxy_7-2,3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet, daß man die letztere Verbindung in einem " . Alkylnitril mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von ungefähr 60⁰C ungefähr 2 Min. lang auf schlämmt, die Aufschlämmung filtriert und das Filtrat abkühlt und zur Abtrennung des Produkts filtriert.

24. Verfahren zur Herstellung des Racemats von Anspruch 22-aus 2,3-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(tert.-butylamino)propoxy_7-2y3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet,, daß man letztere Verbindung in einem . Alkylnitril· mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von ungefähr 60°C während ungefähr 2 Min. aufschlämmt und das nicht aufgelöste Produkt, abfiltriert und umkristallisiert.

25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß als · Alkylnitril Acetonitril verwendet wird.

26. Verfahren zur Herstellung "^es Raceiaats von Anspruch 21 aus 2,3-cis-1,2,3,4~TetrahydxO-5-/2~hydroxy-3-(tertbutylamino)propoxy_7-2,3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet,. daß man letztere Verbindung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bei 25°C aufschlämmt, die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat eindampft und den Rückstand aus einem Lösungsmittel umkristallisiert, welches aus einem

Alkylnitril mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen aus-j

409847/1147

gewählt wird»

27. Verfahren zur Herstellung les Racemats von Anspruch 22 aus 2,3-015-1,2,3,^/+-Tetrahydro-5-/2-hydroxy-3-(tertrhutylamino)propoxv/-2,3-naphthalindiol, dadurch gekennzeichnet, daß man letztere Verbindung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit bis zu 3 Kohl em stoff atomen bei 25°C auf schlämmt und das nicht aufgelöste Produlit abfiltriert und aus einem Lösungsmittel umkristallisiert, welches aus einem · Alkylnitril mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 26 odor 27, dadurch gekennzeichnet, daß als haiοgenierter Kohlenwasserstoff Chloroform und als Alkylnitril Acetonitril, verwendet wird.

29. Verfahren zum Isolieren von 5-/d-3-(tertrButylamino)-2»hydro >rypr-opox3[7-1,2,3_:5 -tetrahydro-l-cis-2,3-naphthalindiol aus dem Racemat von Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Raceaat mit einer optisch aktiven V/einsäure in einem aliphatischen / " nit bis zu 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und das gebildete Tartratsalz auskristallisieren läßt, abfiltriert und durch Zusatz einer Base in die freie Base überführt.

30. Verfahre)! zum isolieren von 5-/i-3-(tert~Butylamino)-2-hydroxypropoxy7-i , 23»^-^e^ahydro-d-cis-2_t3-naphthalindiol &us dem Racemat von Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat mit einer optisch aktiven Weinsäure in einem

Alkohol
aliphatischen / mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen umsetzt,

das gebildete Tartratsalz auskristallisieren läßt-, die Kri-

befindliehe.Verbindung stalle abtrennt, die in dor Mutterlauge/durch Zusatz einer Base

in die freie Bos'? überführt, die freie Base mit einer zweiten

Alkohol . optisch aktiven 'weinsäure in einem aliphatischen / mit bis zu _j

409847/1147

3 Kohlenstoffatomen umsetzt und das gebildete Tartratsalz auskristallisieren läßt, abfiltriert und in die freie Base über- führt. ·■''-.

31. Verfahren zum isoliearen von 5-/d-3-(tert-Butylamino)^-hydroxypropoxy/-1»2,3» 4-tetrahydro-d-cis-2,3-naphthalindiol aus dem Racemat von Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, da0 man das Raceiaat mit einer optisch aktiven Weinsäure in einem

Alkohol
aliphatischen / mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und das gebildete Tartratsalz auskristallisieren läßt, abfiltriert und durch Zusatz einer Base in die freie Base überführt.

32. Verfahren nach Anspruch 29 oder 31» dadurch gekennzeichnet, daß als Weinsäure Dibenzoyl-d-weinsäure und als * Alkohol Methanol verwendet wird.

33· Verfahren zur Isolation von 5-Zi-3-(tertrButylamino)-2-hydroxypropox3»7-1,2,3,4-tetrahydro-l-cis-2,3-naphthalindiol aus dem Racemat von Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat mit einer optisch aktiven Weinsäure in einem

Alkohol
aliphatischen / mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen umsetzt, das

gebildete Tartratsalz auskristallisicren läßt, die Kristalle ab-;

enthaltene Verbindung trennt, die in der Mutterlauge/tiurch Zusatz einer wässrigen Base

in die freie Base überführt, die freie Base mit einer zweiten

Alkohol optisch aktiven Weinsäure in einem aliphatischen / . mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und das gebildete Tartratsalz auskristallisieren läßt, abfiltriert und in die freie Base überführt.

34. Verfahren nach Anspruch 30 oder 33» dadurch gekennzeichnet, daß als erste optisch aktive Weinsäure Dibenzoyld-weinsäure und als zweite optisch aktive Weinsäure Ditoluoyl-1-weinsäure und als Alkohol Methanol verwendet wird.

409847/1147