DE2610886C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung ist in den vorstehenden Ansprüchen gekennzeichnet.
In der britischen Patentschrift 12 05 665 ist eine
große Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer
und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die
anitdepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht
nach dieser Patentschrift gegebenenfalls auf Monoaminooxydase(MAO)-Hemmung
und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.
Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders
schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebenwirkungen
auf und sind in der Regel nicht mit anderen
Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln verträglich.
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an
Arzneimittel gestellt werden, bringen es aber mit sich,
daß nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von
schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht
kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva
zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente
aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen
sind und deren Wirkung sich primär in einer
Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in
viel geringerem Maße in einer Erhöhung der motorischen
Aktivität äußert.
Eine biochemische Untersuchung bei
depressiven Patienten (Brit. J. Psychiatr. 113, 1407
[1957], Nature 225, 1259 [1970], Arch. Gen. Psychiatr. 28,
827 [1973] hat die Hypothese unterstützt, daß eine
Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor
in der Pathogenese von Depressionen ist.
Untersuchungen bei anderen Patienten
haben jedoch nicht zu diesem Ergebnis geführt (Arch. Gen.
Psychiatr. 25, 354 [1971]). In zunehmendem Maße gewinnt
daher die Meinung an Boden, daß verschiedene Subtypen
von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im
Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden.
Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen
Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung
mit Antidepressiva reagieren (Drugs 4, 361 [1972]).
Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva
beeinflussen in verschiedenem Maße die
Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin
und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden
Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus,
während Imipramin und Amitriptylin außerdem noch die
Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen
hemmen (J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 [1968], J. Pharmcol. 4,
135 [1968]).
Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen,
in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken
(Ann. N. Y. Acad. Sci. 66, 631 [1957], Adv. Pharmacol. 6B,
97 [1968], Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep [1974]).
So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung
depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des
einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen
Amins zur Folge haben.
Es besteht daher ein großer Bedarf an Pharmaka,
deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung
der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht (Van
Praag: Psyche aan banden,
De Erven Bohn B. J., Amsterdam [1971]), d. h. deren
Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von
Serotonin beruht.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel I des Formelblatts und ihre
Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren den
gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen
weisen eine sehr starke Serotoninpotenzierung auf,
die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung
gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxydasehemmung
beruhende Wirkungskomponente auf, sind
weitgehend frei von Nebenwirkung, wie Magenulceration und
Bronchostriktur, und weisen eine sehr geringe Toxizität
auf.
Es ist an sich schon überraschend, daß bei den beanspruchten
Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung
gefunden wurde, während von den in der britischen
Patenschrift 12 05 665 detailliert beschriebenen Verbindungen
nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf
MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist.
Um so überraschender ist die Selektivität, mit der die
erfindungsgemäßen Verbindungen Serotonin potenzieren,
was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der
ED₅₀-Serotoninpotenzierung und der ED₅₀-Noradrenalinpotenzierung
(Serot./Noradr.) äußert.
Die Verbindungen nach der Erfindung
wurden mit den strukturell am engsten verwandten
bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse
dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle
aufgeführt.
In dieser Tabelle geben die Zahlen ED₅₀-Werte,
ausgedrückt in mg/kg an, mit Ausnahme der Spalte
Serot./Noradr., die Verhältniszahlen von ED₅₀-Werten
enthält. Diese Verhältniszahlen, die für die erfindungsgemäßen
Verbindungen kleiner bis viel kleiner als 1 sind,
zeigen die Selektivität der Verbindungen. Dies steht
in starkem Widerspruch zu den Zahlen, die für die
bekannten Verbindungen gefunden wurden. Dabei sei bemerkt,
daß für die Verbindungen G₁=CF₃, G=C₂H₅ kein ED₅₀-Wert
für die Noradrenalinpotenzierung gemessen werden
konnte. Die mit diesem Stoff erzielten Ergebnisse ändern
sich nämlich derart stark, daß noch nicht einmal
eine Schätzung des vermutlichen ED₅₀-Wertes angegeben
werden kann.
Die zweite bekannte Verbindung (G₁=C1;
G=H) weist eine deutliche MAO-Hemmung auf, während
für alle vier bekannten Verbindungen gilt, daß sie
Magenulceration und/oder Bronchostriktur herbeiführen.
Die in der Tabelle erwähnten Daten wurden
in den nachstehenden Tests bestimmt.
Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels
Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen
Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral
verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan
80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum
45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der
Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin
verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der
ED₅₀-Wert bestimmt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels
5-Hydroxytryptophantest bestimmt. Dazu wurden die
Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen
isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäusen pro
Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung
von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht.
30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die
einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter
beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der
Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis,
klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den
Ergebnissen wurde der ED₅₀-Wert berechnet.
Die Monoaminooxydase (NAO)-Hemmwirkung
wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen
Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral
verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren
subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von
250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine
Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung
nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen
ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach
Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl
gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt.
Der ED₅₀-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.
Mit Hilfe des Verfahrens nach Metyovà
(Arzneimittelforschung 13, 1039 [1963]) wurde bestimmt,
ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung
Magenulceration verursacht.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler
Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940), wurde
geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser
Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht.
Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur
macht sich dabei durch ein geringeres Volumen
eingeatmeter Luft bemerkbar.
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre Salze besonders
geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver
Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.
Insbesondere gilt dies für 5-Methoxy-4′-trifluormethyl-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim
und die Salze davon mit pharmazeutisch akezptablen
Säuren, wie das Maleat 1 : 1.
Diese Verbindung wurde klinisch bei einer
Anzahl sehr schwer depressiver Patienten getestet,
die zuvor ohne Erfolg mit käuflich erhältlichen
Antidepressiva behandelt worden waren. Die Patienten
reagierten besonders günstig auf die erfindungsgemäßen
Verbindungen, während eine auffallend starke Stimmungsverbesserung
auftrat.
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise
der Verabreichung der erfindungsgemäßen Stoffe können
von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit
von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen
wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg
oral verwendet. In der Regel ist eine Dosierung von
50 bis 200 mg oral pro Tag genügend.
Die Verbindungen finden vorzugsweise in
Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern und
Injektionsflüssigkeiten Anwendung. Die Verbindungen
können nach an sich bekannten Verfahren zu derartigen
Präparaten verarbeitet werden.
Als Beispiele für pharmakologisch akzeptable
Säuren, mit denen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und
organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure,
Benzoesäure oder Maleinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
ihre Salze werden nach für die Herstellung von Verbindungen
dieser Art bekannten Verfahren hergestellt.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon
umgesetzt wird, hat R die vorstehende Bedeutung und R₁ ist
ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe,
wie Äthylendioxy. Die Reaktion wird vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan,
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon,
bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt
des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Säurebinders, wie Pyridin, durchgeführt.
Ein anderes Verfahren besteht aus einer
Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom
darstellt und R die vorstehende Bedeutung hat, und einer
Verbindung der allgemeinen Formel V oder eines Salzes davon.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethylformamid,
durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt, wird
vorzugsweise ein Säurebinder, z. B. ein Alkoholat, zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und
50°C.
Die Verbindungen können ebenfalls dadurch erhalten
werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat und
R₂ eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak
zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol,
in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur
und 150°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können
dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV in Äthanol und in Gegenwart eines
Alkoholates bei Temperaturen bis zu 60°C mit Äthylenoxid
umgesetzt wird.
Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder
Mesylchlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
z. B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
umgewandelt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht aus einer Reaktion
einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in welchen n den Wert 3
oder 4 aufweist, M′ für ein Alkalimetallatom und R′ für
eine Cyangruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe stehen.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem
inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid oder
Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R ein Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten
werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X umgesetzt wird.
In diesen Formeln stellt M′ ein Alkalimetallatom, R₃ ein
Chlor- oder Bromatom oder die Gruppe (SO₄)1/2 und R′′ eine
Methyl- oder Äthylgruppe dar.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem
inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid,
durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel bei
einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R ein Sauerstoffatom enthält, lassen sich auch dadurch
herstellen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,
in der R′′ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, mit
einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid,
in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C reduziert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
auch noch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel XII, in der R₄ eine Schutzgruppe, wie
eine Tritylgruppe, darstellt, unter sauren Bedingungen bei
einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C hydrolysiert
wird. Die Reaktion kann in einem mit Wasser gemischten
inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger
Beispiele näher erläutert.
20,4 mmol (5,3 g) 5-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon
(Schmelzpunkt 43 bis 44°C), 20,5 mmol (3,1 g)
2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden
15 Stunden in 20 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß gekocht.
Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols
im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung
wurde mit Petroläther gewaschen und mit 10 ml 50%iger
Natronlauge versetzt. Danach wurde dreimal mit 40 ml Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit 20 ml
5%iger Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen.
Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Ätherschicht
im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft
(um das Pyridin zu entfernen) und das so erhaltene
Öl in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde
eine äquimolare Menge Maleinsäure zugesetzt. Dann wurde
erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Anschließend
wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der
Rückstand bei +5°C aus 10 ml Acetonitril kristallisiert.
Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Acetonitril wurden die
Kristalle an der Luft getrocknet.
Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift
genannten Verbindung war 120 bis 121,5°C. Ausbeute 72%.
Auf entsprechende Weise, aber mit dem Unterschied,
daß der Lösung in Äthanol Fumarsäure
zugesetzt wurde, wurde aus 5-Äthoxy-4′-trifluormethylvalerophenon
die in der Übeschrift genannte Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 150,5°C erhalten. Ausb. 70%.
5,6 mmol (1,35 g) 4-Cyan-4′-trifluormethylbutyrophenon,
5,6 mmol (0,84 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid
und 0,8 ml Pyridin wurden 2,5 Stunden in 20 ml
absolutem Äthanol unter Rückfluß gekocht. Die Methode
war dieselbe wie im Beispiel 1. Die so erhaltene
freie Base wurde in absolutem Äthanol gelöst und
dieser Lösung eine äquivalente Menge 2 n alkoholische
Salzsäure zugesetzt. Dann wurde das Äthanol
im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal
aus Äthanol/Äther (1 : 5) kristallisiert. Der Schmelzpunkt
der so erhaltenen in der Überschrift genannten
Verbindung war 136 bis 136,5°C. Ausbeute 40%.
Auf entsprechende Weise wurde aus 5-Cyan-4′-trifluoromethylvalerophenon
(Schmelzpunkt 51 bis 52°C) die in
der Überschrift genannte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 142 bis 143,5°C erhalten. Ausbeute 71%.
8,0 mmol (4,3 g) 4-Cyan-4′-trifluormethylbutyrophenon-O-(2-tritylaminoäthyl)-oxim
(Schmelzpunkt 87 bis 88°C)
wurden in 90 ml 90%iger Essigsäure gelöst. Nachdem es
drei Tage bei Zimmertemperatur stehengeblieben war,
wurde dieses Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne
eingedampft, wonach der Rückstand in 50 ml Äther
gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit
40 ml 0,2 n Salzsäure extrahiert und dieser Extrakt,
nachdem er mit 10 ml 2 n Natronlauge alkalisch
gemacht worden war, mit 50 bzw. 25 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in 80 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung eingedampft
und mit einer äquivalenten Menge 2 n
alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach Abdampfen
des Äthanols wurde zweimal aus Äthanol/Äther (1 : 5)
kristallisiert. Schmelzpunkt 136 bis 136,5°C. Ausbeute 55%.
5,0 mmol 4-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-oxim
(Schmelzpunkt 41,5 bis 43,5°C), 5,2 mmol (0,60 g)
2-Chloräthylamin-hydrochlorid und 0,7 g KOH-Pulver
wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 10°C
12,5 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach zweitägigem
Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF
im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit Wasser
und dann mit 2 n Salzsäure versetzt,
bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche
Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt, wonach
15 ml 2 n Natronlauge zugesetzt wurden. Danach wurde
dreimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten
Ätherschichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wurde
der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Dieser
Lösung wurde eine äquimolare Maleinsäure
zugesetzt. Es wurde erhitzt, bis eine klare Lösung
erhalten war, wonach das Äthanol im Vakuum entfernt
wurde. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert.
Die auf diese Weise erhaltene in der Überschrift
genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von
120 bis 121,5°C. Ausbeute 48%.
- a) In eine Suspension von 15,5 mmol (4,3 g) 5-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-oxim (Schmelzpunkt 41,5-43,5°C) in 25 ml absolutem Äthanol, in dem zunächst 0,03 g Li gelöst worden war, wurden unter Rühren bei 55°C und mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt. Danach wurde noch eine Stunde bei 60°C nachgeführt. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Silikagel mit CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das 0-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.
- b) Einer Lösung von 11 mmol (3,6 g) dieses Öls in 60 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei -5°C bis 0°C 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt. Anschließend wurden in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt; dann wurde das Gemisch nacheinander mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (einmal) und einer gesättigen NaCl-Lösung von 0°C (zweimal) gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH₂Cl₂ bei einer Badtemperatur von 40-60°C im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.
- c) Ein Gemisch von 8 mmol (3,2 g) dieses Stoffes in 30 ml Methanol, das 233 mmol (4,0 g) NH₃ enthielt, wurde 16 Stunden in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml 2 n Natronlauge angerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquimolare Maleinsäuremenge zugesetzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, aus dem die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte. Ausbeute 24%.
7 mmol (2,2 g) 5-Äthoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-äthylenketal
und 7 mmol (1,0 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid
wurden vier Stunden in 10 ml Methanol
unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Methanols
im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und
zweimal mit Wasser gewaschen. Anschließend wurden
3 ml 50%iger Natronlauge zugesetzt, und es wurde dreimal
mit CH₂Cl₂ extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit
5%iger Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser
(einmal) gewaschen. Dann wurde die Lösung über
Natriumsulfat getrocknet und das CH₂Cl₂ im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand wurde in absolutem
Äthanol aufgenommen und mit einer äquimolaren Menge
Fumarsäure angesäuert. Die in der Überschrift genannte
Verbindung kristallisierte aus der Lösung.
Schmelzpunkt 150 bis 150,5°C. Ausbeute 43%.
10 mmol (4,3 g) 5-Chlor-4′-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximmaleat
(1 : 1) (Schmelzpunkt
121,5 bis 122,5°C) wurden in 50 ml Wasser gelöst.
Dieser Lösung wurden 5 ml 50%iger Natronlauge bei
0°C zugesetzt. Dann wurde dreimal mit 25 ml CH₂Cl₂
extrahiert und dieser Extrakt mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung
(einmal) und Wasser (einmal) gewaschen.
Danach wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet
und das CH₂Cl₂ im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid (DMSO)
gelöst und anschließend mit 25 mmol (1,2 g) Natriumcyanid
versetzt. Die Suspension wurde drei Stunden auf eine
Temperatur von 50 bis 70°C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur
abgekühlt. Anschließend wurde mit 100 ml
0,5 n Natronlauge verdünnt und dreimal mit 40 ml
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser
(einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über
Silikagel mit Äthanol/Ammoniak (95 : 5) als Elutionsmittel
chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen
der Lösungsmittel wurde der Rückstand in absolutem
Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert.
Nach Kristallisation aus Äthanol/Äther
(1 : 3) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143,5°C erhalten. Ausb. 30%.
12 mmol (5,1 g) 5-Chlor-4′-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximmaleat
(1 : 1) (Schmelzpunkt
121,5 bis 122,5°C) wurden einer Lösung von 240 Milligrammatom
(5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol
zugesetzt. Dann wurde acht Stunden lang auf 70°C
erhitzt. Anschließend wurde bei 0°C mit alkoholischer
Salzsäure neutralisiert und das Natriumchlorid
abfiltriert. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand in Wasser gelöst. Dieser
Lösung wurden 5 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt.
Dann wurde dreimal mit 40 ml Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung
(einmal) und Wasser (einmal) gewaschen und anschließend
über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther
wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit
einer äquimolaren Menge Fumarsäure angesäuert.
Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte
aus der Lösung Schmelzpunkt 150 bis 150,5°C. Ausb. 57%.
7,8 mmol (0,3 g) LiAlH₄ in 10 ml Tetrahydrofuran
(THF) wurden unter Rühren und Kühlen in Eiswasser
in 3 Minuten 23,7 mmol (1,00 ml) Methanol in 3 ml
THF zugesetzt. Dann wurde unter Rühren und Kühlen
in 10 Minuten eine Lösung von 1,15 mmol 5-Äthoxy-4′-trifluormethylthylvalerophenon-O-(cyanmethyl)-oxim
-zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch drei
Stunden bei 5°C nachgerührt worden war, wurde es mit
1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden
abgesaugt, mit Chloroform gewaschen, und das
Filtrat wurde mit Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die so erhaltene Base wurde in absolutem Äthanol
gelöst, und es wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure
zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt, bis eine klare
Lösung erhalten war. Das Lösungsmittel wurde entfernt
und der Rückstand in Äthanol/Acetonitril (1 : 1)
aufgenommen. Die in der Überschrift genannte Verbindung
kristallisierte. Schmelzpunkt 150 bis 150,5°C. Ausbeute 75%.
50 mg5-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximmaleat (1 : 1)
335 mgLaktose
60 mgKartoffelstärke
25 mgTalk
5 mgMagnesiumstearat
5 mgGelatine
50 mg5-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximmaleat (1 : 1)
1500 mgSuppositorienmasse
25 mg5-Methoxy-4′-trifluormethylvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oximmaleat (1 : 1)
1,80 gMethyl-p-hydroxybenzoat
0,20 gPropyl-O-hydroxybenzoat
9,0 gNatriumchlorid
4,0 gPoly(oxyäthylen)₂₀-sorbitanmonooleat Wasser bis auf 1000 ml.
H₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂ (III)
Cl,Br-CH₂-CH₂-NH₂ (V)
M′R′ (VIII)
R₃-R′′ (X)
Claims (9)
1. Oximäther der allgemeinen Formel I
und Salze davon mit pharmakologisch akzeptablen Säuren,
in der R eine Cyan-, Cyanmethyl-, Methoxymethyl- oder eine Äthoxymethylgruppe
darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
in der R die vorstehende Bedeutung hat und
R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe
darstellt, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung
der Formel IIIH₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂ (III)oder einem Salz davon umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß in üblicher Weise eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R die vorstehende
Bedeutung hat und M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHal-CH₂-CH₂-NH₂ (V)einem Salz davon, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt,
umgesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel VI
in der R die vorstehende Bedeutung hat und
R₂ eine Mesyl- oder Tosyloxygruppe darstellt, in an sich bekannter
weise mit Ammoniak umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel VII
in der n den Wert 3 oder 4 hat und Hal ein
Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIIIM′R′ (VIII)in der M′ ein Alkalimetallatom und R′ eine
Cyan-, Methoxy- oder Äthoxygruppe darstellt, umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch
1, bei denen der Rest R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
IX
in der M′ ein Alkalimetallatom darstellt, in üblicher
Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XR₃-R′′ (X)in der R₃
ein Chlor- oder Bromatom oder die Gruppe (SO₄)1/2 und R′′ eine
Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch
1, bei denen der Rest R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
XI
in der R′′ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, in
an sich bekannter Weise mit einem Metallhydrid reduziert wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen
Formel XII
in der R die vorstehende Bedeutung hat und
R₄ eine Schutzgruppe darstellt, in
üblicher Weise unter sauren Bedingungen bei einer Temperatur
zwischen Zimmertemperatur und 100°C hydrolysiert wird.
9. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
neben üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
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| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
| US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| ATE192042T1 (de) * | 1995-08-16 | 2000-05-15 | Lilly Co Eli | Potenzierung von serotonin-wirkstoffresponz |
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| IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| IN186677B (de) | 1999-11-12 | 2001-10-20 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| WO2001078721A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
| US20080021085A1 (en) * | 2000-04-13 | 2008-01-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method of reducing abeta42 and treating diseases |
| US7256191B2 (en) * | 2000-04-24 | 2007-08-14 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of depression |
| CA2405025A1 (en) | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Aryx Therapeutics | (2-aminoethyl) oxime derivatives for the treatment of depression |
| ES2666188T3 (es) * | 2001-10-12 | 2018-05-03 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| AU2004311577A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| WO2005025675A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Pfizer Limited | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
| EP1745180A1 (de) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Frontverkleidung für stützwände |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
| EP1868434A4 (de) | 2005-03-22 | 2011-10-26 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Beta-lactamylalkansäuren zur behandlung von prämenstruellen störungen |
| JP2008538581A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ｛［（２ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶形態 |
| WO2006116170A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
| AU2006239922A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-HT2c agonists |
| AR056980A1 (es) | 2005-04-22 | 2007-11-07 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos |
| JP2009500043A (ja) | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経新生を調節する薬剤及び条件を同定する方法 |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| CA2615813C (en) | 2005-07-19 | 2015-12-15 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007231011A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
| JP4615470B2 (ja) * | 2006-03-29 | 2011-01-19 | 卓郎 簑和田 | 大脳の認知力を用いた疾患治療・予防の方法および医薬 |
| WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
| US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
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| WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
| CA2675132A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| US20110034565A1 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-10 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| PL2491038T3 (pl) | 2009-10-23 | 2016-10-31 | Dwupodstawione oktahydropirolo[3,4-c]pirole jako modulatory receptora oreksyny | |
| WO2011071995A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of treating ocular disorders |
| JP2013535425A (ja) | 2010-07-01 | 2013-09-12 | アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 心的外傷後ストレス障害を治療する方法 |
| MX2013010598A (es) | 2011-03-17 | 2014-01-08 | Lupin Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de inhibidor de recaptacion de serotonina selectivo. |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
| US9783492B2 (en) | 2013-04-03 | 2017-10-10 | Zcl Chemicals Limited | Process for the preparation of fluvoxamine maleate |
| CA2938928C (en) | 2014-02-07 | 2023-01-24 | Mta Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja | Use of sigma-1 receptor agonist compounds |
| DK3122743T3 (da) | 2014-03-28 | 2023-02-20 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerative sygdomme |
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| DK3544420T3 (da) | 2016-11-24 | 2022-09-05 | Sigmadrugs Kutato Korlatolt Feleloessegue Tarsasag | Anvendelse af sammensætninger til organ-/vævskonservering |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
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Legal Events
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Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR. MEYER-ROXLAU, R., DIP |
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