DE1518334A1

DE1518334A1 - Neu substituierte Benzylamine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1518334A1
Application number: DE19651518334
Authority: DE
Inventors: Jacques Boissier; Roger Ratouis
Original assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Current assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Priority date: 1964-11-23
Filing date: 1965-11-15
Publication date: 1969-06-12
Also published as: DE1518334B2; FR1429306A; GB1123565A; DE1518334C3; NL6515158A; FR4066M; BE672721A; NL139961B

Description

Ptfwitanwgft· "DIpl.-lng. R. Beetz u. Dipping. Lamprecht ·, „ „ _ ■_ _A .

Mad 2 St.lMdorf.tr. 10 1 5 1 8 3 3 A

501-11.018P-NÖE (0)

P 15 18 334.3 (S 100 503) 19.11.1968

Neue substituierte Benzylamine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Benzylamine der allgemeinen Formel:

(D R CI

in der X ein Halogenatom oder ein Methyl-, Trifluormethyl« oder

Methoxyreet ist, das bzw. der an Irgendeiner der .freien Stellen

ι
des aromatischen Kerns der direkt an den Stickstoff gebundenen Benzylgruppe sitzt, und in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist sowie ihre Säureanlagerungssalze.

Diese neuen substituierten Benzylamine und ihre durch An» lagerung von Säure gebildeten Salze haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere als Appetitzügler bzw. Anorexigene.

BAD

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Diese neuen Verbindungen bzw. Produkte besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und das erfindungsgomäße Verfahren umfaßt selbstverständlich auch die Herstellung ihrer rechte- oder linksdrehenden Isomeren oder des raeemi~ sehen Gemisches,

Dae erfindungsgemäße Verfahren sur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst einen Benzaldehyd der allgemeinen Formeli

-CHO (2)

in der X die bereits angegebene Bedeutung hat« mit einem rechtsdrehenden, linksdrehenden oder racemisehen l-Phenyl-2-amlno-propan reagieren läßt, um ein l-Phenyl-2- -benzalamino-propan der Formel:

N-CH- CH₀ ~# % (3)

CH,

BU erhalten und daß man dann die zwischen dem Stickstoffatom und der Beiusylidengruppe gelagerte Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt bzw. die Verbindung der Formel (3) zu einem

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BAD ORIGINAL

substituierten Benzylamin der allgemeinen Formel:

CH₂ - NH - CH - CH₂

hydriert und daß »an dieses Benzylaiuin gegebenenfalls durch Einwirkung einer Mischung von Ameisensäure und Formaldehyd oder eines Halogenide der Formel HaI-CH,, in der Hai Halogen bedeutet, methyliert, un Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, bei denen R eine Methylgruppe 1st.

Bei einer bevorzugten Art und Weise der Durchführung dieses Verfahrens arbeitet man in folgender Weise: ,·

a) Man verwendet in der ersten Stufe in wesentlichen äquimolekulare bzw. äquivalente Mengen Benzaldehyd der . Formel (2) und l-Phenyl~2-amino-propan und arbeitet in Methanol oder Äthanol bei Umgebungstemperatur.

Man kann dann das l>Phenyl-2-benzalamino~propan der Formel (j5) durch Rektifizieren der alkoholischen Lösung isolieren; man kann jedoch ebenso auch das Produkt, wie es in der Lesung erhalten wird, für die nachfolgende Stufe verwenden.

b) Man erreicht anschließend die Hydrierung des Körpers der Formel (?) vorzugsweise entweder durch direkte Einwirkung von

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BAD ORIGINAL

Waseeretoff in Gegenwart eines üblichen Katalysators oder durch Umsetzung mit Alkaliborhydrid.

Im ersten Fall arbeitet man in einen organischen Lösungs- , mittel« das der gegebenenfalls von der vorangehenden Präparationsstufe herstaramende Methyl- oder Äthylalkohol sein kann und folglich dann« ohne daß es notwendig ist, das 1»Phenyl-2~ -benzalamino-propan der Formel (?) zu isolieren; man kann aber auch beispielsweise in Dioxan arbeiten. Man bewegt oder schüttelt die Lösung in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und -temperatur in Gegenwart eines Hydrierungskatalysatoren wie Platin nach Adams, Raney-Nickel, oder auf Kohle abgeschiedenem Palladium. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff trennt »an den Katalysator durch Filtrieren ab und isoliert das gebildete substituierte . N»[l-Phenyl-propyl-(2J]-benzylai»in durch Einengen und Reinigungsoperationen.₄

I» zweiten Fall, d.h., wenn die Hydrierung unter Verwendung von Alkaliborhydrid vorgenommen wird, gibt man nach und nach Kalium- oder Natriumborhydrid zu einer Lösung von 1-Phenyl-2-benzalaraino-propan der Formel (3) in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht. Nach der Reaktion isoliert man dann die gesuchte Verbindung durch Extraktion, Einengen und Reinigung.

c) Die Methylierung des substituierten N-Q-Phenyl-propyl-(2)3«bensylamlns, das wi· vorstehend angegeben erhalten wurde, welche erforderlich ist, wenn man eine Verbindung der Formel (l) erhalten will, bei der R. eine Methylgruppe ist, wird Vorzugs-

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BAD ORIGINAL

weise in der einen oder anderen der nachfolgend angegebenen DurchfUhrungsweisen ausgeführt:

1) Nan kann eine reduktive Methylierung mittels Ameisensäure und Formaldehyd durchführen. Dazu mischt man das durch die vorangehende Stufe erhaltene N-[l-Phenyl-propyl-(2)jUbenzyl~ a»in mit einen Überschuß an Ameisensäure und fügt dann zu der so erhaltenen Lösung von A»ln=foriaiat Formaldehyd in einer, bezogen auf das zu behandelnde substituierte Benzylarain, äquivalenten Menge hinzu, bringt die Reaktionsmischung auf eine Temperatur in der Gegend von 100 bis 110⁰C und isoliert anschließend das gewünschte Derivat.

2) Man kann die Methyllerung ebenso nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung mit Halogenethyl, Hal-CH·*, vornehmen*

Die Produkte der allgemeinen Formel (1) besitzen einen basischen Charakter und das erfindungsgemäfie Verfahren zur Herstellung ihrer durch Anlagerung von MineraleHuren oder organischen Säuren gebildeten Salze besteht darin, ein der allgemeinen Formel (l) entsprechendes Produkt mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, zu behandeln} es ist dabei vorteilhaft, wasserfreie Lösungsmittel zu wählen, wie beispielsweise wasserfreien Äther, absoluten Äthanol oder Aceton.

Wenn die Produkte als Medikamente verwendet werden sollen,, setzt man dabei vorzugsweise Säuren ein, mit denen pharmazeutisch

BAD OHJGINAL 909824/1312

geeignete bzw. verträgliche Salze erhalten »erden können; wan verwendet zu diesem Zweck insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoff säure. Schwefelsäure» Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure» Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoloulfonnäure, Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Zimtsäure.

Die neuen substituierten Benzylaraine der Formel (1) und ihre Salze sind wegen ihrer pharmakologisehen Eigenschaften von großem Interesse. Sie haben in der Tat eine stark ausgeprägte anorexigene Wirksamkeit und sind allgemein wenig toxisch·

Die anorexigene Wirksamkeit dieser neuen substituierten Benzylamine und ihrer Salze hat sich als sehr bemerkenswert erwiesen« So wurde beispielsweise festgestellt» daß die Futteraufnahme durch orale Verabreichung bestimmter Verbindungen In den nachfolgend angegebenen Dosen bei Ratten um etwa 50 % vermindert werden kann. Bei der Untersuchung wurden folgende Bedingungen eingehalten: Zwei Gruppen von sechs Ratten wurden darauf abgeriohtet» ihre Nahrung in einem. Futtertrog einer speziellen Art (siehe FREGLY Jo Appl. Physiol. 25 (I960)« 539) aufzunehmen. Den in Einzelkäfigen untergebrachten Tieren wurde die Nahrung regelmäßig von 15™ bis gr^ des folgenden Tages entzogen und stand ihnen dagegen von 9^ bis IS^e ad libltua zur Verfügung. Trinkwasser wurde allen Tieren permanent dargereicht. Die anorexigene Wirksamkeit wurde an vier aufeinanderfolgenden Tagen bestimmt; jede untersuchte

SAD ORIGINAL '

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Verbindung wurde in Form einer wäßrigen Lösung mittels einer Magensonde verabreicht. Die Tiere dienten wochenweise abwechselnd als Vergleichstiere oder, für die Untersuchung. Die Verbindungen wurden in den angegebenen Dosen täglich zum Zeitpunkt der Nahrungsdarreichung gegeben.

In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

geprüfte Verbindungen	verabreichte Dosis in ßig/kg	prozentuale Verminde rung der Nahrungsauf nähme in 6 Stunden
d-N«Methyl«N~ Q»phenyl- -propyl- ( 2 )J -4-chlor- -benzylamin-hydrochlorid d-N-Methyl-N-Q-phenyl- ~propyl°(2 £]~2^chlor- «benzylamin-hydrochlorid d-N- Q-Phenyl-propyl»(2)" -2~chlor-benzylanin- hydrochlorid	100 50 50 100 50	50 42 51 38

Bein Hund vorgenommene Untersuchungen haben gezeigt, daß bestimate oral verabreichte Verbindungen von einer Dosis von 5 ng/kg an anorexigen wirken. Es wurde in der Tat festgestellt« daß Hunde mit eine» Gewicht von 14 bis 20 kg, die dazu abgerichtet waren» ihre Nahrung einmal täglich zu einer festgesetzten Zeit aufzuneheen, dieses Futter üblicherweise in

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_BAD ORIGINAL

Keniger als 5 Minuten verschlingen» während diejenigen Tiere« denen vorangehend (3 Stunden) die zu untersuchenden Verbindungen verabreicht worden waren« entweder innerhalb der Beobachtungen zeit von 10 Hinuten gar keine Nahrung aufnahmen (in der nach- ■ folgenden Tabelle durch ++++ gekennzeichnet) oder in dieser

Zeit nur einen Teil des dargereichten Futtere annahmen (was

»♦ ■ .
in der nachfolgenden Tabelle durch +++* -H- und +, Je nach abnehmender StKrke der erzielten Anorexie, gekennzeichnet wird).

Die Ergebnisse« die einen Hittelwert für sieben untersuchte Tiere darstellen, werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

90 9 824/1312.

BAD ORIGINAL

untersuchte Verbindungen verabreichte I Wirksamkeit der Dosen in mg/kg | Verbindungen Körpergewicht des Tieres

propyl~(2£| «4-ehior« benzylamin-hydrochlorid

d-N-fl^Phenyl-propyl- (2 Q -

4-chlor»benzyla»in«" hydrochlorld

d-N~Methyl-N-[}«phenylpropyl-(2)3 =2«chlorbenzylamin-hydrochlorld

d»N~ Q-Phenyl-propyl- ( 2 )j| -2-chlor-benzylaminhydrochlorid

d-N~Methyl=N-pL-phenylpropyl- (2 )J -4-iBethoxybenzylaiain- oyclohexylsulfanat

d-N«= Q-Phenyl-propyl- (2)J -4-Kethoxy-benzylaminhydrochlorid

d»N- [l-Phenyl-propyl-(2)J-4« fluor-benzylaeinhydroehlorid

d-N~Methyl-N-Q-phenylpropyl~ ( 2 )]] -4- f luor«=benzyl· arain-hydrochlorid

Die Letaldosen-50 dieser neuen Substanzen wurden bei intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen bestimmt und es wurde gefunden, daß sie zwischen 50 und 200 mg/kg liegen.

Auf örund ihrer anorexigenen Eigenschaften bilden die

neuen substituierten Benszylamine der Formel (1) und ihre Salze

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_BAD

Stoffe, die in der Humantherapie sehr nützlich sind, insbesondere bei der Behandlung von Beschwerden« bei denen es notwendig istj den Appetit zu vermindern odor zu regulieren, wie bei Übergewicht und diversen Fettleibigkeiten.

Bei der Anwendung als Medikamente können die neuen Produkte entweder in Porm der Base oder in Form der durch Anlagerung pharmazeutisch akzeptabler Säuren gebildeten Salze verwendet werden.

Die gebräuchliche Dosis schwankt je nach angewandtem Produkt und erwünschter Wirkung; bei oraler Verabreichung liegt sie bein Menschen in der Größenordnung von 10 bis 200 mg pro Tag.

In pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet man als aktives Prinzip einen oder mehrere der der allgemeinen Formel (1) entsprechenden Körper und/oder ihrer Salze. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise ausgeführt, daß sie digestiv oder parenteral verabreicht werden können· Sie können fest oder flüssig sein und In deff "üblicherweise in der Humanmedizin gebrauchten pharmazeutischen Formen vorliegen» wie beispielsweise als Tabletten» Dragees» Kapseln» Granalien, Suppositorien oder injizierbare Präparate. Das oder die aktiven Prinzipien können darin mit gebräuchlichen Bxoipienten zusammengebracht werden» die üblicherweise für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen benutzt werden, wie beispielsweise Talkum» Gummiarabikum» Lactose, Stärke» Magnesiumstearat» Kakaobutter,

,9 0 9 8 2 4/1312

BAD

- li -

wäßrige oder nichtwäßrige Träger« diverse Netzmittel, Dispergier·= oder Emulgier- sowie Konservierungsmittel.

Im nachfolgenden werden nicht einschränkende Beispiele für die Durchführung der Erfindung angegeben.

Beispiel Λ

d-N-pl-Phenyl»propyl=-(2j]-2-chlor-benzylamin und dessen Hydrochlorld.

A) Herstellung der Base

Man gibt eine Lösung von 21 g (0,15 Mol) 2-Chlor-benzaldehyd in 100 oar 95#Lgem Äthanol (ethanol 95) zu der Lösung von 20,5 g (0,152 Mol) d-l-Phenyl-2-aatino-propan in 100 cnr 95#igen Äthanol. Nach 15 Stunden Ruhe bei Umgebungstemperatur.vertreibt man den Alkohol und destilliert anschließend. Man erhält 26,2 g (94 #) d-l-Phenyl-2-(2~ehlor-benzalamino)-propan, das bei 0,1 mmHg bei 142 - l46°C siedet.

Man fügt portionsweise 5,3g (0,14 Mol) Natriumborhydrid zu einer Lösung von 36 g (0,14 Mol) d-l-Phenyl-2-(2-ehlorbenzalamino)-propan in 200 cnr wasserfreiem Methanol. Man rührt oder bewegt eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, bringt dann eine Stunde lang am Rückflußkühler zum Sieden, gibt 100 ort Wasser hinzu und vertreibt den Methanol unter vermindertem Druck. Man säuert vorsichtig durch Zugabe von verdünnter Salzsäure an, maoht mit verdünnter Natronlauge (3oude) alkalisch und extrahiert mit Äther. Durch Destillation erhält man 33 g (90Ji) d-N-Q-Phenyl-propyl-(2)J-2-ohlor-

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• . Ib I ö

benzylamin, das bei 0,1 imaHg bei 132 - 134⁰C siedet. B) Herstellung des Hydrachiorids

Man löst 5,2 β (0,02 Mol) der vorstehenden Base in 30 cn? wasserfreien Äther und gibt 0,02 Mol trockene Chlorvrasserstoffs&ure in Fora einer Lösung in absolutem Äthanol hinzu. Man saugt oder schleudert 5 β d-N-[l"^Pheny^1<*P^r°Py¹ -2-chlor-benzylamin-hydrochlorid ab, das «an aus einer Mischung von Methylethylketon und Äthanol underlet allisiert. Scheelzpunkt: 182-183 C (Heiztisohmikroskopbeobaohtung) « + 26,?° (C « 1, Wasser).

SuMMenforael:	^cl6^H19	Cl₂N	Cl
	C	H	23,9*
berechnet jtf	*6. 87**	*6,k6*	23,8
gefunden %	65.1	6,7

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 10? mg/kg. Beispiel 2

d-N-Methyl-N- 0-phenyl-propyl- (2Π-2-ohlor-benzylamin und dessen Hydrochloride

A) Herstellung der Baae

Mim bringt eine Mischung von 25,95 β (0#l Hol) des b«isplelew·!·« nach der vorstehend beschriebenen Priparations- »tthode erhaltenen d-N-[l-Phenyl-propyl-(2)]-e-chlor-ben*ylaBjina

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j . ' BAD ORIGINAL

9*2 g (0,2 Mol) Ameisensäure und 10 cnr⁵ (0,1 Mol) einer j50#igen wäßrigen Formaldehydlösung 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden.

Nach den Abkühlen gibt man 12 cnr konzentrierte Salzsäure (d = 1,19) vorsichtig dazu, engt im Vakuum zur Trockne ein und

•χ

nimmt den .Rückstand mit 100 evr Wasser auf. Man macht durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge (soude) alkalisch und extrahiert mit Äther. Durch Destillation erhält nan 25 g (91$) d-N-Methyl-N-£l-Phenyl-propyl-(2)J-2-chlor»benzylarain, das bei 0,1 aasHg bei 134-127⁰C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

Man löst 5,5 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base in 30 cm' wasserfreien Äther und gibt 0,02 Mol trockene Chlorwasserstoffsäure in absoluten Äthanol gelöst hinzu. Man saugt bzw. schleudert 6, Ig d-N-Methyl-N-£i-phenyl-propyl-(2j]-2-ohlor-benzylaiHinhydrochlorid ab, das man aus Isopropanol unkristallisiert. Schmelzpunkt: 193 - 195°C (Heiztischraikroskopbeobachtung) ²⁰, = + 24,6° (C β 1, Wasser).

Sunmenformel:	C₁₇ H₂₁	Cl₂ N	Cl
	C	H	22,86
berechnet %	65,80	6,82	22,9
gefunden %	65,5	6,8

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 10J mg/kg.

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BAD ORIGINAL

I b I 8

Beispiel 3

d-N-D.-Phönyl-propyl-(2)"J-4~chlor-bensylaiHin und dessen Hydrochlorid.

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 21 g 4°Chlor-benzaldehyd erhält «an 27 g (7USi) d-1«Phenyl«2-(4-chlor-benssalaaiino)-propan, das bei 0,1 ainHg bei 136 - 140⁰C siedet und bei Abkühlung allmählich fest wird.

Durch Hydrierung dieser Verbindung raittele 3,8 g (0,1 Mol) Natrluwborhydrid erhält man 25 g (92#) d-N-[l-Phenyl-propyl"(2]Q -4-chlor-benzylarain, das bei 0,1 imoHg bei 130 - 132°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 5,2 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält man 5*1 S d-N-£l-Phenyl-propyl-(2)J~ -4-chlor-benzylaaiin-hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol. Schmelzpunkt: 206 - 208°C (HeiztischMlkroskopbeobachtung)

20 D	•	- + 24,5° (C =»	0,5, Wasser).	H	■·	94
		SuNnenformel:	C₁₆ H₁₉ Cl₂ N	6,46		9
		C	6,4	Cl
berechnet %	64,87	23,
gefunden %	64,9	23,

909824/1312 · BAD OR.G.NAL

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 87 rag/kg·

Baisplel 4

d-N~Methyl-N-ft-phenyl-propyl«·(2)l-4-ohlor-benzylamin und dessen Hydrochloride

A) Herstellung der Base

Bei gleioher Arbeltswelse, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 25,95 g d-N-fl-Phenyl- -propyl-(2)fj-4-chlor-benzylamin erhält man 22 g (8l£) d-N-Methyl-N-[l-phenyl-propyl-(2)J-4-chlor-benzylamin, das bei 0,1 nrnHg bei l40 - l4l°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 5*5 g (0*02 ffol) der vorstehenden Base erhält «an 6,1 g d-N-Methyl-N-Q-phenylpropyl-(2)J-4-chlor-benzylanin-hydrochJ.orid, das «an aus Methyläthylketon urakristallisiert. Schmelzpunkt: 185 - l86°C (Helztisohnlkroskopbeobachtung)

[oC]²⁰, « + 14,9° (C « 1, Wasser).

SuMMBnformel:	^C17 ¹^l	^C12	M	H
	C		6,82
berechnet. #	65,80		6,7
gefunden %	65,8

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 75 «g/kg.

909824/1312 bad original

Beispiel 5

d-N-[jUPhenyl-propyl~(2n-4-niethyl-benzylamin und dessen Hydrochlorld.

A) Herstellung der Base

Man gibt die Lösung von 12 g (0>l Mol) p-Toluylaldehyd in 50 car 95S&getn Äthanol zu der Lösung von 13,8 g (0,102 Mol) ä-l-Phenyl-2-amino-propan in 50 cnr 95#igem Äthanol hinzu.

Nach 15 Stunden Ruhenlassen bei Umgebungstemperatur gibt nan die vorstehende Lösung zu 1 g reduziertem Platinoxyd in Suspension in 50 owr 95#ige>n Äthanol und schüttelt bzw. bewegt alt Wasserstoff bei Umgebungsdruck und -temperatur. Nach Absorption von 2240 cm·⁵ (0,1 Mol) Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab, vertreibt den Alkohol durch Einengen im VakuuM und destilliert. Man erhält 18,2 g (76£) d-N-Q-Phenyl- -propyl-(2)|-4-iiethyl~benzylaniin, das bei 0,1 mraHg bei 128 -130⁰C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride ■ .

Bel gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) In Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,8 g (Oi02 Mol) der vorstehenden Base erhält man 4,8 g d-N-Q-Phenyl-propyl-(2)J-4-methyl-benzylamln-hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Isopropanol:

Schmelzpunkt: 191 - 192°C (Beobachtung im Heiztisohmikroskop). ⁴° ^{(C a} ^lf

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Sumraenformel: C₁-, H₃₃ Cl N

C H

berechnet $> 74,02 8,O4 gefunden # 74,0 8,1

Beispiel 6

d-N-Methyl-N-£1«phenyl-propyl-(2 n=4~methyl-benzylamin und dessen Hydrochlorid.

A) Herstellung der Base

Bel gleicher Arbeitswelse, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 23,9 g (0,1 Mol) d-N- [J-Phenyl-propyl-(2)]-4-methyl-benzylamin erhält man 19,7 & (78#) d-N-Methyl-N-[l-phenyl-propyl-(2)]-4-methyl-benzylamin, das bei 0,1 mraHg bei 136 . 157⁰C siedet.

B) Herstellung des Hydroohloriäs

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 5 S (0,02 Hol) der vorstehenden Base erhält man 5,3 g d-N-Methyl-N-0-phenylpropyl~(2)J-4~oiethyl-benzylan)in-hydroGhlorid, das man aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt: l4l - 14J⁰C (Heiztischmikroskopbeobaohtung)

Sunmenformel:	ft H Pi M WiQ "pil ·■	H
	C	8,35
berechnet <jL	74,59	8,1
gefunden %	'74,5

... ru^-Vi.' ί.

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- 18 -Beispiel 7

d-N-[l-Phenyl-propyl-(2)l-4-raethoxy-benzylajnin und dessen Hydroohlorid. ^J

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbelteweise, wie unter (A) in Beispiel 5 beschrieben, aber unter Verwendung von 12,6 g (0,1 Mol) 4-Methoxy-benzaldehyd erhält man durch Destillation 23,1 g (9o#) d-N-ri-Phenyl-propyl-Xsyj-^-methoxy-benzylamin, das bei 0,1 nnHg bei l4o - l44°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitsweise, wieunter (B) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 5,1 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält nan 5#8 g d-N-Q-Phenyl-propyl-(2)] ^-•ethoxy-benzyiamin-hydroohlorid, das man aus Isopropanol uaucristalllslert.

Schmelzpunkt: 179 - 179*5⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung) 9° <^c * ^l· Wasser).

Summenforael: C^» H₂₂ Cl N 0

■·· CH Cl

bertchnet % 69,97 7,60 12,15

gefunden Ji 70,0 7*6 12,15

DL 50 (intraptritoneale Verabreichung bei Mäusen): 100 mg/kg.

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- 19 -Beispiel 8

d-N-Methyl-N-J^l-phenyl-propyl«(2)1 ~4"taethoxy*>benzylamin und dessen Cyelohexylsulfamat.

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 25*5 g (0,1 Mol) d~N~Q-Phenyl-propyl"(2)]-4-methoxy-benzylarain erhält man 24,8 g (92 Jg) d-N«Methyl~N~£l"phenyl=propyl"(2)J-4-Biethoxy« benzylamin, das bei 0,1 nraiHg bei l40°C siedet.

B) Herstellung des Cyclohexylsulfaraats«

Man löst 13,45 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base in 50 cn? Aceton und gibt 8,6 g (0,048 Mol) Cyclohexylsulfaminsäure gelöst in 50 cflr Aceton hinzu. Nach 15 Stunden Ruhenlassen bei 0° saugt bzw. schleudert nan die gebildeten Kristalle ab, die

nan im Vakuum trocknet. Man erhält 12,5 g Cyclohexylsulfanat des d~N°Methyl-N<-[l-phenyl-propyl-(2)J-4-»methoxy=benzylaiBins<> Schmelzpunkt: I²K)⁰C (Heiztischnikroskopbeobachtung) ²D " ^{+ 1!}'⁵° (° ~ ^lf ^Wasser)·

Sunmenformel:	^C24	H₅₆N₂C	>4 S	N
		C	H	6,24
berechnet %		64,25	8,09	6,3
gefunden %		64,2	8,0

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Beispiel 9

d-N-0-Pheiiyl-propyl-(S)"|-4-brora-ben2ylamin und dessen Hydrochloric!.

A) HerstGllung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendimg von 9,25 β (0,05 Mol) 4-Brom-benzaldehyd in 50 cbP Methanol und 7.4 g (0.055 Mol) d-l-Phenyl~2-araino»propan in 50 cnr erhält man nach Destillation 14,4 g (955*) d-l-Phenyl-2-(4-broa-benzala»lno)-propan, das bei 0,1 nuHg bei 137 - 142°C siedet.

Durch Hydrierung dieser Verbindung mit Hilfe von 1.82 g (0.048 Mol) Natriuaborhydrid erhält man 15,5 g (9350 d~N-£l-Phenyl-propyl-(2)]«4~brora~benzylan]ln, das bei 0,1 mwHg bei ]£0 - 165°C siedet. (ä²£ = 1.5798).

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitswelse, wie unter (B) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 6,O8 g (0.02 Mol) der· vorstehenden Base erhält »an 5; 4 g d-N-Q-Phenyl-propyl-(2)J-4<-broBHbenzylanin»hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Schmelzpunkts 208 - 21O⁰C (Helztisohnikroskopbeobaohtung) J - + 22,2° (C - 0.5, Wasser).

SuMMnfornelt	C₁₆ H₁₉ Br	Cl M	Cl	41
;	C	H	10.	6
berechnet %	56.40	5,62	10,
gefunden %	56,7	5,6

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Beispiel 10

d-N»Methyl-N°D-phenyl-propyl- (2 Π-4-brom-benzyianiin und dessen Hydrochloride , ~*

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 9,1 g (0,03 Mol) d-N° £l-Phenyl~propyl- (2j^-^-brora-beniüylttinin, das beispielsweise nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhalten wurde sowie von 3,45 g (0^075 Mol) Ameisensäure und 3 onr (0,03 Mol) 3Q$Lger wäßriger Formaldehydlösung erhält »an 7,75 g (8l £) d-N~Methyl«N« Q -phenyl-propyl« (2)] »4-broM°ben2ylaniin, das bei 0,1 HDiHg bei l44 - l48°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

ι ·

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 6,4 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält «an 6,4 g d-N-Methyl-N- [j-phenylpropyi-(2)3-4-broH=benzylaMin~hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther. Schmelzpunkt: 187⁰C (Heixtischmlkroskopbeobachtung)

Sunmenfornel:	■	9	0	^C	17 ^H21	Br	3	Cl N	Cl
				C		H	9,99
berechnet %			57,56		5,97	9,9
gefunden %		θ	57,7 824/	1	5,9 12

Beispiel 11

d-N-ri~Phenyl-propyl~(2jl«4-fluor-benzylamin ^und dessen Hydrochlorld. ^J

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 12,4 g (0,1 Mol) 4-Fluor-benzaldehyd in 50 cnr Methanol und 14,85 g (0,11 Mol) d-l-Phenyl-2-amino-propan erhält man nach Destillation 21,2 g (8856) d-l-Phenyl-2-(4-fluor~benzalajRino)°propan, das bei 0,4 mmHg bei 119 - 121⁰C siedet.

Dureh Hydrierung dieser Verbindung mit Hilfe von 3*35 g (0,088 Mol) NatriuMborhydrid erhält Man 19 g (8995) d-N-p-Phenyl-propyl-(2)j[-4~fluor-benzylaR3in_J das bei 0,2 mmHg bei 145 - 148⁰C siedet. (n²⁰> * 1,5410).

B) Herateilung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeitewelse, wie unter (B) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 4,9 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält man 4 g d-N-(l-Phenyl»propyl-(2)j-4~ fluor-benzylamin-hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Schmelzpunkt: 201⁰C (Heiztisehmikroskopbeobachtung). ^{+ 26}° ^(C * ^l'

90 9 8 2Λ / 1 3 1 2

BAD

Sumaienfonnel: Cjg H₁Q P Cl N

C H Cl

berechnet & 68,68 6,85 12,67 gefunden $ 68,7 6,9 12,8

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 55 mg/kg. Beispiel 12

d~N-Methyl-N»0-phenyl-propyl«(2n -4-fluor-benzylarain und dessen Hydrochloride

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbelteweise, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 7,3 g (0,03 Mol) d-N-[Whenyl-propyl*(2)J-4-fluor-benzylamin, 3,45 g (0,075 Mol) Ameisensäure und 3 cwr (0,03 Mol) 3Q#Lger wäßriger Formaldehydlösung erhält man 6,15 g (8o£) d-N-Methyl-N-(Vphenyl-propyl-(2)]-4-fluor-benzylamin, das bei 0,ImHg bei II6 - 118⁰C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

Bei gleicher Arbeltswelse, wie unter (B) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 5,1 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält nan 5 g d-N-Methyl-N-Q-phenylpropyl-(2)]-4-fluor-bensylaain-hydroohlorid nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther. Schmelzpunkt: 163 - l64°C (Heiztisohmikroskopbeobaohtung)

909824/1312

Sunmenformel:	^C17 ^H21	P	Cl N	Cl	06
	C		H	12,	05
berechnet %	69,49		7,21	12,
gefunden #	69,5		7,2

DL 50 (intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen): 72 rag/kg.

Beispiel 13

d-N- [l-Fhehylrpropyl- (2)"[->·trifluoreethyl-benzylamin und dessen Hydrochlorid, ^J

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 17,4 g (0,1 Mol) 5-Trifluoraethyl-benzaldehyd in 100 cm? Methanol und 14,85 g (0,11 Mol) d-l-Phenyl-2-awino-propan erhält man nach Destillation 26,4 g (91Ji) d-l-Phenyl-2-Otrifluorroethyl-benzalaroino)-propan, das bei.0,2 ramHg bei 120 - 124⁰C siedet.

Durch Hydrierung dieser Verbindung pit Hilfe von 5,42 g (0,09 Mol) Natriuaborhydrid erhält «an 22,8 g (86£) d-N-Q-Phenyl-propyl-(2)]->trifluornethyl-benzylarain, das bei

0,3 MHg bei 136 - 139°C siedet (n²£ - 1,5101).

B) Herstellung des Hydroohlorida

ν Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (B) in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 5,9 g (0,02 Mol) der vorstehenden Base erhält man 5,6 g d~N~ri~Phenyl-propyl~(2)J-3~ trifluoraethyl-benrylamln-hydroohlorid naeh Umkristallisieren

ÖÖ9824/1312 BAD

• - 25· -

aus Aceton·

Schmelzpunkt: 159°C (Heiztischmikroskopbeobachtung) ^ - + 22,2° (C » 1, Wasser).

Suwnenforeel:	⁰I? ^H19	V	Cl N	Cl
	C	1	3	10,80
berechnet #	61,91	5.	►81	10,8
gefunden %	62,1	5i	,8
	Beispiel	1*

d-N-Methyl-N-fl-phenyl-propyl-(2Q-3-trifluormethyl-benzylamin und dessen Hydrochloride

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie unter (A) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 8,8 g (0,0? Mol) d-N- jJL-Phenyl-propyl-(2)J ->-trif luormethyl-benzylamin, 2«*5 g (0,075 Mol) Ameisensäure und 5 on? (0,03 Mol) 30£iger wäßriger Pormaldehydlösung erhält «an 8,2 g (89 %) d-N-Methyl- -N-£l-phenyl-propyl-(2)]-5-trJfl.uomethyl-benzylaein_J das bei 0,1 rmdig bei 126 - 129°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeitewelle, wie unter (B) in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung von 6,15 S (0,02 Mol) der !vorstehenden Base erhält nan 5 β d-N-Methyl-N-Q-phenyl-propyl-(2)J-3-trifluor»ethyl-benzylaiBin-hydroohlorid.

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■ - 26

Schmelzpunkt: 165⁰C (Heiztischtsikroskopbeobachtung) " * ^l8>9°

Sumenfornel:	^Cl8 ^H21	3	C]	. N	Cl
	C			H	10,31
berechnet %	62,8*		6,	16	10,3
gefunden %	. 62,6	6,	25
	Beispiel

Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:

- d-N-Methyl-N-[l«phenyl-propyl-(2)J-4-chlorbenzylftrain-hydrochloric! 25 mg

- Exolpient q«8.p, 1 Tablette.

Beispiel l6 Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:

- d«N-Methyl-N-[l-phenyl-propyl~(2)J-2-ehlorbenzylamin-hydrochlorid 25 ng

- Exoipient q.s.p« 1 Tablette·

Beispiel 17 Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:

• d-li-[l-phenyl-propyl-(S)]-2-ohlor-benaylaiilnhydrocblorid 25 «β

Kxoipient q.e.p. 1 Tablette.

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Claims

- 27 -Patentansprüche

1. Neue substituierte Benzylawine der allgemeinen Formel:

CH₂ -N-CH- CH₂ -P y (1)

R CH,

in der X ein Halogenaton oder ein Methyl«, Tr i fluorine thy I- oder Methoxyrest ist, das bzw. der an irgendeiner freien Stelle des aromatischen Kerns des BenzyIrestes sitzt* welcher unmittelbar an den Stickstoff gebunden ist und in der R ein WaeserstoffatoM oder eine Methylgruppe ist sowie ihre durch Säureanlagerung gebildeten Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der neuen substituierten Benzylamine bzw. ihrer Säureanlagerungssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan zunächst einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel:

CHO (2)

908824/1312 _&

in der X die vorstehende Bedeutung hat« mit einem rechtsdrehenden, linksdrehenden oder racemischen l~Phenyl-2-aminopropan reagieren ISBt unter Bildung eines l-Phenyl-2-benzalarainopropans der Formel:

-CH - N - CH - CH* ^ ^ (5)

daß nan dann die zwischen Stickstoffatom und Benzylldengruppe gelagerte Doppelbindung mit Wasserstoff sättigt bzw. hydriert und dann:

- entweder das erhaltene substituierte Benzylanin der Formel:

CH₂ - MH - CH - CHg

GH,

isoliert und gegebenenfalls nit einer Säure in das entipr«ohende Salz umwandelt;

- oder das Benzylanin der Formel (4) in an sich bekannter Welse nethyllert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt alt einer Säure in das entsprechende Salz unwandelt.

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3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquivalente Mengen Benzaldehyd der Formel (2) und l-Phenyl-2-aainO"propan einsetzt und die Umsetzung bei Umgebungstemperatur in Methanol oder Äthanol vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, dafl die ι Hydrierung des l-»Phenyl<=2-benzalaaino~propans der Formel (2) durch Umsetzung bzw. Behandlung mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators vorgenomaen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß , die Hydrierung in Methanol, Äthanol oder Dioxan ausgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung des l-Phenyl-2-benzalamino~propans der Formel (3) mit Alkallborhydrid in einem Alkohol von niedrigem Mole·» kulargewicht ausgeführt wird.

7« Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Methylierung mit einer Mischung von Ameisensäure und Formaldehyd.

8o Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst einen Überschuß an Ameisensäure und danach Formaldehyd zugibt, und daß man bei einer Temperatur in der Gegend von 100 bis HO⁰C arbeitet.

9. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Methylierung mit einem Methylhalogenid.

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10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet_> daß

die neuen substituierten Benzylamine der allgemeinen Formel (1) in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einer Säure zur Erzielung des entsprechenden Salzes behandelt werden.

11. Pharmazeutische Mittel« insbesondere Appetitzügler, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1.

909824/1312 ^{BAD 0RIQ1NAL}