AT394366B - Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methylpropyl/-12h dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocinen und saeureadditionssalzen derselben - Google Patents
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Description
AT 394 366 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktive 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-di-benzo[d,g] [13.6]dioxazocine der Formel I
Die neuen, optisch aktiven 2-Chlor-12-[3-dimethylamino-2-methylpropyl]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocine verfugen über günstige therapeutische wie neuroleptische Wirkung und sie sind insbesondere gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam.
Das aus der UK-Patentschrift 2 001980B bekannte racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin hatlokalanästhetische WiricungundWirkunggegendiePaikinsonsche Krankheit. Weil die racemische Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat, kann die Verbindung in Form von zwei optisch aktiven Isomeren vorhanden sein. Diese Diastereomere wurden noch nie separiert
Es wurde gefunden, daß die optisch aktiven Verbindungen der Formel I wesentlich höhere Wiikung gegen die Parkinsonsche Krankheit als die der racemischen Verbindung haben. Das wurde durch die folgenden pharmakologischen Angaben bewiesen.
Die akute perorale Toxizität und die Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit von dem Hydrochlorid der racemischen Verbindung, dem Hydrochlorid des (-)-Isomers [der Verbindung von Beispiel 6; das Salz hat (+) Rotation] und dem Hydrochlorid des (+)-Isomers [der Verbindung von Beispiel 7; das Salz hat (-) Rotation] wurden an weißen Mäusen untersucht. Die letztere Wiikung wurde an Hand der Hemmung des durch die intraperitoneale Eingabe von 20 mg/kg Tremorin [l,r-(2-Butinylen)-dipyrrolidin] ausgelösten Tremors [Untersuchungsverfahren nach Science, 124.79 (1956)] bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen eine Stunde vor der Behandlung mit dem Tremorin peroral eingegeben, und der ausgelöste Tremor wurde 45 Minuten nach der Eingabe des Tremorins ausgewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. '
Tabelle 1
Hemmung des durch l.l'-(2-Butinvlen)-dipvrrolidin (Tremorin) ausgelösten Tremors
Verbindung Peroraler (Beispiel Nr.) LD^Q-Wert in mg/kg
Peroraler Therapeutischer ED^Q-Wert Index in mg/kg racemische 270 25 10.8 6 160 2.2 72.7 7 460 7 65.7
Aus der Tabelle 1 ist es ersichtlich, daß der therapeutische Index von den Antipoden 6- bis 7-mal höher als der therapeutische Index der racemischen Verbindung ist. Diese Tatsache ist überraschend, weil im allgemeinen die Aktivität eines der Antipoden höher, die des anderen Antipodes niedriger als die der racemischen Verbindung ist. -2-
AT 394 366 B
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können aus dem racemischen 2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6] dioxazocin durch die Trennung von den Enantiomeren hergestellt werden. Nach einem erfindungsgemäßen Verfahren wird die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert. In der Beschreibung betrifft der Ausdruck „Resolvieren“ ein Verfahren, das aus den folgenden Stufen besteht: (i) einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/werden durch Umsetzung mit einer optisch aktiven organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt; (ii) das erhaltene Salz von einem der Antipoden wird von dem anderen Antipode oder deren Salz durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt; (iii) einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/werden aus dem Säureadditionssalz freigesetzt und isoliert
Als optisch aktive organische Säure kann praktisch jede, zum Resolvieren gewöhnlich verwendete Carbonsäure, z. B. Atrolactinsäure, Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Hydrotropasäure, Mandelsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, Milchsäure, substituierte Milchsäuren; Aminosäure oder Aminosäure-Derivate, z. B. Asparagin, Glutaminsäure, Leucin, N-Acetyl-leucin, N-(p-Toluolsulfonyl)-glutaminsäure usw., weiterhin optisch aktive Sulfonsäuren wie Camphor-10-sulfonsäure, 6,6'-dinitro-2,2'-diphensäure usw. angewendet.
Vorteilhaft wird das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxa-zocin durch die Verwendung von L-(+)-Weinsäure resolviert
Bei dem erfindungsgemäßen Resolvieren kann die racemische Base mit äquivalenter Menge von der optisch aktiven organischen Säure umgesetzt, obgleich die optisch aktive organische Säure auch in größerer oder kleinerer Menge verwendet werden kann.
Als geeignetes Lösungsmittel können Wasser, organische polare, apolare oder dipolare aprotische Lösungsmittel oder die Gemische von verschiedenen Lösungsmitteln, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Perchlormethan oder Chlorbenzol; Alkanole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Dodecylalkohol; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxyd; Acetonitril usw. zum Resolvieren verwendet werden. V orteilhaft wird die racemische Dioxazocin-Verbindung in wäßrigem Medium oder in Dichlormethan resolviert.
Das erfindungsgemäße Resolvieren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 °C durchgefühlt
Nach einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren werden die Antipode durch physikalisches Resolvieren abgetrennt. Dieses erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Tatsache, daß die Löslichkeit der Antipode von der Löslichkeit der racemischen Verbindung abweicht So wird die racemische Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristallen von einem der Enantiomere eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert Auf diese Weisekann eine größere Menge von diesem Enantiomer isoliert werden.
Wenn auch das andere Enantiomer abzutrennen ist, wird eine weitere Menge der racemischen Dioxazocin-Verbindung in der Mutterlauge aufgelöst - vorteilhaft wird die Originalkonzentration der racemischen Verbindung wiederhergestellt -, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristall«! von dem anderen Enantiomer eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert.
Das obige erfindungsgemäße Verfahren kann praktisch unbegrenzt wiederholt werden, also im Prinzip können unendlich viele Resolvierenzyklen durchgeführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen physikalischen Resolvieren als Lösungsmittel können polare oder apolare organische Lösungsmittel z. B. Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol usw. oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Petrolether usw. oder deren Gemische verwendet werden. Das vorteilhafte Lösungsmittel ist Isopropanol.
Das erfindungsgemäße physikalische Resolvieren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 110 °C, vorteilhaft von 15 bis 45 °C durchgeführt. Erwünschtenfalls werden die erfindungsgemäß hergestellten, optisch aktiven Dioxazocine mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt und dadurch in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. Während der Salzbildung kann es Vorkommen, daß die Base, die (+) Rotation hat, ein Säureadditionssalz gibt, dessen Rotation (-) ist, und umgedreht, die (-)-Base ein Säureadditionssalz liefert, das (+) Rotation hat.
Nach der Erfindung werden also die optisch aktiven 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocine sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt, daß man -3-
AT 394 366 B a) das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert und die Enantiomere abtrennt; oder b) das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin meinem organischen Lösungsmittel löst, das eine der Enantiomere aus der erhaltenen Lösung kristallisiert und abtrennt, gegebenenfalls eine weitere Menge des racemischen 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocins in der Mutterlauge auflöst und das andere Enantiomer kristallisiert und abtrennt und gewünschtenfalls das ganze Verfahren wiederholt; und gewünschtenfalls ein erhaltenes Enantiomer mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Mit den erfindungsgemäß hergestellten neuen Stoffen können Arzneimittel hergestellt werden, die besonders zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet sind. Die Arzneimittel enthalten 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin in optisch aktiv»’Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben mit üblichen Trägerstoffen.
Die Arzneimittel werden vorteilhaft durch perorale oder intraperitoneale Behandlung verabreicht. In der ersten Reihe werden Kapsule, Tabletten, Dragöes, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen peroral eingegeben und sterile Lösungen intraperitoneal injiziert Die tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt für einen durchschnittlichen Erwachsenen im allgemeinen von 0,1 bis 1000 mg/kg, vorteilhaft von 1 bis 100 mg/kg.
Obgleich die Arzneimittel besonders gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam sind, können sie infolge der neuroleptischen Aktivität von den optisch aktiven Dioxazocin-Verbindungen der Formel I auch als Tranquilizer verwendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (-)-2-Chlor-12-G-dimethvlamino-2-methvlnroPvO-12H-dibenzor d.gin.3 .fildioxazocin A) Eine Suspension von 34,7 g (0,10 Mol) (±)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinund 16,5g(0,ll Mol)L(+)-Weinsäurein 120 cm2 Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt In einer Stunde wird eine Lösung erhalten, aus der das (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat sich nach einigen Stunden ausscheidet Die Kristalle werden filtriert und getrocknet. So werden 19,8 g (79,2 %) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazoxin-L(+)-tartarat erhalten, das bei 110-115 °C schmilzt.
[a]20D = +42,0 ° (c = 1; Wasser). B) Dem Gemisch von 19,0 g (0,038 Mol) (-)-2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g]-[ 1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat, 100 cm^ Wasser und 100 cm^ Dichlormethan wird eine 25 %-ige wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung unter Rühren bis zum Erreichen des pH-Wertes von 10 zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt Die organische Phase wird entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Der viskose Rückstand wird in 28 cm^ Isopropanol gelöst, die Lösung auf 0 °C gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert So werden 11,1 g (84 %) Titelprodukt erhalten, das bei 92-95 °C schmilzt = -95,4° (c = 5; Chloroform).
Beispiel 2 (+l-2-Chlor- 12-(3-dimethvlamino-2-methvl-propvl)- 12H-dibenzord.gl Π .3.61 dioxazocin A) 110-120 cm^ wäßrige Mutterlauge, die im Beispiel 1A) nach der Filtration des Taitaratsalzes erhalten wurden, werden mit 100 cm^ Dichlormethan versetzt, und die Base wird auf die im Beispiel 1B) beschriebene Weise frei gemacht Die organische Lösung, die aufgrund von Titration mit Perchlorsäure 19,0 g Base enthält wird mit äquivalenter Menge von L(+)-Weinsäure gerührt. Nach einigen Stunden wird das abgeschiedene (+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g](l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat filtriert. So werden 21,6 g (87 %) (+)-Base-L(+)-tartarat erhalten, das bei 149-152 °C schmilzt [a]20D = -28,2° (c = 1; Wasser). -4-
AT394 366 B B) Aus 19,0 g (0,038 Mol) (+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin-L(+)-tartarat wird die Base auf die im Beispiel 1 B) beschriebene Weise freigesetzt. Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92-95 °C schmilzt [a]^Q = +95,3° (c = 5; Chloroform).
Beispiel 3 (4-V2-Chlor-12-(3-dimethvlamino-2-methvlpropvlV12H-dibenzord.gin.3.61dioxazocin
A) 34,7 g (0,1 Mol) (±)-2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin werden in 165 cm^ Dichlormethan gelöst, und der Lösung werden 15,0 g (0,1 Mol) L(+)-Weinsäure unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 bis 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der erhaltene Niederschlag filtriert und getrocknet So werden 15,8 g (63,7 %) (+)-2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyI)-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat erhalten, das bei 148-150 °C schmilzL
[a]20D = -27,2° (c = 1; Wasser). B) Aus dem nach Beispiel 3 A) hergestellten Tartaratsalz wird die (+)-Base auf die im Beispiel 1B) beschriebene Weise freigesetzt Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 93-95 °C schmilzt [<x]20D = +95,6° (c = 5; Chloroform).
Beispiel 4 f-’>-2-Chlor-12-G-dimethvlamino-2-methvlpropvlV12H-dibenzord.gin.3.61dioxazocin
A) Aus der nach Beispiel 3 A) zurückbleibenden Mutterlauge wird die Base auf die in Beispiel 1B) beschriebene Weise ffeigesetzt. Dem erhaltenen sirupartigen Rückstand (21,5 g) wird eine Lösung von 9,3 g (0,063 Mol) L(+)-Weinsäure in 85 cm^ Wasser zugesetzt Zuerst erhält man eine Lösung, die einige Stunden lang gerührt wird. Das ausgeschiedene Tartaratsalz wird filtriert und durch Suspendieren in kaltem Wasser zweimal gewaschen. 17,5g (70%)(-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat werden erhalten, das bei 109-114 °C schmilzL
[a]2®jj = +41,2° (c = 1; Wasser). B) Aus dem nach Beispiel 4 A) hergestellten Tartaratsalz wird die (-)-Base auf die im Beispiel 1B) beschriebene Weise fireigesetzt Mit einer beinahe theoretischen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92-95 °C schmilzt [a]2^ = -95,4° (c = 5; Chloroform).
Beispiel 5 A) (-V2-Chlor-12-G-dimethvlamino-2-methvlpropvlV12H-dibenzord.giri.3.61dioxazocin 138,8 g (0,40 Mol) (±)-2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin werden in 1110 cm·^ Isopropanol gelöst, und die Temperatur der erhaltenen Lösung wird auf 32 +1 °C eingestellt. Nach der Bestimmung der Konzentration wird die Lösung mit 14,0 g (-)-Enantiomer-Base versetzt [Die (-)-Enantiomer-Base schmilzt bei 93-95 °C; = -95,0° (c = 5; Chloroform).] Das Gemisch wird bei der obigen Temperatur
gerührt bis die Konzentration der flüssigen Phase eine Verminderung zeigt, die 14,0 g Titelverbindung entspricht Die Kristalle werden filtriert und mit Isopropanol bei 0 °C gewaschen. So werden 20 g Titelverbindung erhalten, die bei 93-95 °C schmilzL
[a]2®D = -95,0° (c = 5; Chloroform). -5-
AT 394 366 B B) <,+V2-Chlor-12-G-dimethvlamino-2-methvlpropvlV12H-dibenzord.giri.3.61dioxazocin
Der nach Beispiel 5 A) zurückbleibenden Mutterlauge wird eine Menge von racemischen 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin zugegeben, damit die ursprüngliche Konzentration erreicht wird. Dann wird die Lösung wieder auf32± 1 °C thermostiert, und mit 14,0g (+)-Enantiomer-Base versetzt. [Die (+)-Enantiomer-Base schmilzt bei 93-95 °C; [a]^®D=+95,0° (c=5; Chloroform).] Im weiteren geht man auf die im Beispiel 5 A) beschriebene Weise vor. 28,0 g der Titelverbindung werden erhalten.
[a]^jj = +95,0° (c = 5; Chloroform).
Das obige Verfahren wird noch vieizehnmal wiederholt
Nach dem siebzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0 g (-)-Enantiomer erhalten, das bei 92-95 °C schmilzt.
[a]20D = -94,7° (c = 5; Chloroform).
Nach dem achtzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0 g (+)-Enantiomer erhalten, das bei 92-95 °C schmilzt.
[a]20D = +94,5° (c = 5; Chloroform).
Beispiel 6 (+)-2-Chlor-12-f3-dimethvlamio-2-methvlpropvlV12H-dibenzord.giri.3.61dioxazocin-hvdrochlorid 31,0 g (0,09 Mol) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin werden in 300 cm^ wasserfreiem Äther gelöst und auf 0 °C gekühlL Das Gemisch wird gerührt und mit wasserfreie Salzsäure enthaltendem Äther versetzt bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert So werden 29,0 g (83,8 %) Titelverbindung in Form von weißen Kristallen erhalten, bis bei 183-185 °C schmilzt (unter Zersetzung).
[cx]20d = +53,5° (c = 3; 0,1 N Salzsäure)
Analyse für C19H24CI2N2O2 (M = 383,33) berechnet: C 59,53%, H6,31%, CI 18,50%, N7,31%, Cl(_) 9,25 %; gefunden: C 59,55%, H6,26%, CI 18,60%, N7,35%, Cl^ 9,31 %.
Beispiel 7 (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-hydrochlorid 31,0 g (0,09 Mol) (+)-2-Chlor- 12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin werden auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise umgesetzt So werden 28,3 g (82,0 %) Titelprodukt erhalten, das bei 182-185 °C schmilzt (unter Zersetzung).
[a]20D = -53,3 0 (c = 3; 0,1 N Salzsäure).
Analyse für C ^2402^(¾ (M = 383,33) berechnet: C 59,53%, H6,31%, CI 18,50%, N7,31%, Cl(_) 9,25 %; gefunden: C 59,80%, H6,39%, CI 18,59 %, N7,35%, Cl^ 9,33 %. -6-
Claims (3)
- AT 394 366 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuem optisch aktiven 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocinen sowieden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-l 2H-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocin mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert und die Enantiomere abtrennt; oder b) das racemische 2-Chlor-l2-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3.6]dioxazocin in einem organischen Lösungsmittel löst, das eine der Enantiomere aus der erhaltenen Lösung kristallisiert und abtrennt, gegebenenfalls eine weitere Menge des racemischen 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocins in der Mutterlaugeauflöstund das andere Enantiomer kristallisiert und abtrennt, und gewünschtenfalls das ganze Verfahren wiederholt; und gewünschtenfalls ein erhaltenes Enantiomer mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Säure optisch aktive Weinsäure verwendet
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Isopropanol verwendet. -7-
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