DE2514913A1

DE2514913A1 - Verfahren zur herstellung tertiaerer amine

Info

Publication number: DE2514913A1
Application number: DE19752514913
Authority: DE
Inventors: Jan Hartog; Johannes Maria Ant Zwagemakers
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1974-04-08
Filing date: 1975-04-05
Publication date: 1975-10-09
Also published as: ATA260275A; ZA752002B; ES436339A1; NL7404732A; AT345794B; BE827625A; FR2266495A1; DK145275A; SE7503951L; GB1493416A; IL47014A0; JPS50135037A; AR212802A1; US4034103A; AU7986075A; IL47014A

Description

PHN.

Va/EVH-.

. in .- · -: - ■ ■■■ · ^r T Λ ! I Γ R
'■" ' 27.3.1975.

, PHN- 7471 O C 1 / O 1 -3

, _vOllII 4. April 1975 2514913

Die Erfindung bezieht sich, auf spasmolytisch. wirksame Verbindungen, auf pharmazeutische Präparate und auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und der Präparate.

Aus der niederländischen Patentschrift 112 ist die Verbindung der Formel 1 als Spasmolytikum bekannt. Diese Verbindung weist aber bei oraler Verabreichung nur eine schwache und kurzzeitige Wirkung auf.

Die Erfindung bezweckt, Verbindungen zu schaffen, die eine spezifische spasmolytischθ Wirkung auf die glatte MufJculator des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und

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des Bronchialsystems ausüben und diesen Effekt auch lange Zeit und in starkem Masse nach oraler Verabreichung aufweisen,

Ueberrasphenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel 2 und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze sich - trotz ihrer verwandten Struktur - in bezug auf. ihre Eigenschaften in erheblichem Masse von den Verbindungen der PorOiel 1 unterscheiden.

In der Formel 2 haben die Symbole folgende Bedeutung: R- eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe, welche Substituenten maximal 2 Kohlenstoff atome aufweisen, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R„ ein Wasserstoffatom oder, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, einer der übrigen für R₁ erwähnten Substituenten, während R₁ und R_? je eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylendioxy- oder Aethylendioxygruppe darstellen können} R« eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Rj, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; η eine ganze Zahl zwischen 3 und 20 und R- eine Gruppe COORg in der R,- ein Wasserstoffatom, eine Aethyl- oder eine Propylgruppe darstellt, eine Gruppe CONR₇Rl, in der R- und Rl, die gleich oder' verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-

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PIIN. 7¹171. 27.3.75.

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stoffatomen darstellen, eine Gruppe CN oder eine Gruppe SOpRg, in der Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt, η grosser als 5 sein muss.

Diese neuen Verbindungen üben eine starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems aus. Obgleich diese Wirkung eine iriuskulotrope und eine neurotrope Komponente aufweist, haben die Verbindungen keine oder nahezu keine peripheren parasympathikolytischen Wirkungen. Die Verbindungen üben ihre Wirkung nach parenteraler und rektaler sowie nach oraler Verabreichung aus. Namentlich die orale Wirkung ist erheblich stärker und von längerer Dauer als die der Verbindungen nach der Formel 1, Dies trifft insbesondere fUr Verbindungen zu, bei denen R- = OCH,, und R„ = H ist.

Sehr starke Wirksamkeit wurde bei Verbindungen gefunden, bei denen η den Wert 9 hat und R₁- eine Gruppe COOR₆ darstellt. Dio Verbindung, bei der R₁ = OCH , R_£ = H, Ro = CH^, Rj₁ = C₂II₅, η = 9 und R₅ = COOC₂H₁₅ ist und deren SaIkg sind aber zu bevorzugen.

Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen, nachdem sie in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht, vordon .sind, zur Behandlung von vielerlei Sj)Dr;tischen Erkrankungen oder von llyperinotilitat der

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PIDT.

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glatten Muskulatur d&s Magen-Darm-Trakts, der Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems, wie Ureter- und Nierenkoliken, Bauchkoliken, Colitis, Postcholezystekomiesyndrom, duodenale und ventrikuläre Geschwüre, spastisches Colon, "irritables Colon" u.dgl., verwendet werden.

Die Dosierung der Verbindungen ist von der Art und dem Ernst der zu behandelnden Erkrankungen abhängig. In der Regel wird eine Menge von 10 bis 100 mg pro Verabreichung gewählt. Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf. Die LD-Q-I/erte für orale Verabreichung liegen in der Regel oberhalb 500 mg/kg.

Die spasmolyitische Wirkung der Verbindungen der Formel. 2 wurde u.a. in einem Versuch mit nüchternen Meerschweinchen von 500 bis 700 g gemessen. Die Tiere wurden durch intramuskuläres Einspritzen von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert. Nachdem Kanülen in die Trachea und die Vena jugularis eingeführt worden waren, wixrde der Bauch geöffnet und eine sich aktiv bewegende Schleife des Ileums ausgewählt und abgebunden. Die Tiere wurden bei 37°C in ein Bad mit Tyrodelösung gesetzt, derart, dass der Bauch völlig eingetaucht war. Der abgebundene Teil des Ileums wurde mit einem Manometer verbunden.

Mit Hilfe einer Injektionsspritze von 20 ml, die mit dem ¥assermanoineter verbunden war, wurde d«r Basisdruck auf einen Wert eingestellt, bei dem keinο

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spontanen Kontraktionen auftraten. Kontraktionen wurden dadurch erzeugt, dass jeweils nach 7 Minuten 2,5/Ug Carbachol intravenös verabreicht wurden. Die Kontraktionen wurden mit einem Kymographen aufgezeichnet. Nachdem eine konstante Reaktion auf das Spasmogen erhalten worden war, wurde eine Versuchsverbindung intraduonal verabreicht. Zu diesem Zweck wurde ein dünner Gummikatheter oral eingeführt und im Duodenum befestigt,

3 Minuten nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde Carbachol eingespritzt. Die Verabreichimg dieses Spasmogens wurde jeweils nach 7 Minuten wiederholt.

Die Kontraktionen infolge des Spasmogens nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde in Prozent der Konti-aktionen ausgedrückt, die vor der Verabreichung der Versuchsverbindung festgestellt worden varen. Auf diese Weise wurden die Stärke sowie die Dauer der Aktivität bestimmt.

Die Verbindungen der Formel 2 und ihre Salze können mit Hilfe von für die Synthese von Verbindungen dieser Art bekannten Verfahren und diesen Verfahren analogen Verfahren erhalten werden.

Dementsprechend bezieht sich die Erfindung

weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 2, in der die Symbole die obengenannte Bedeutung haben,

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und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze derselben durch für die Herstellung von Verbindungen dioser Art bekannte Verfahren und diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen können z.B. dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel h zur Reaktion gebracht wird. In diesen Formeln stellt Y.. entweder die Gruppe R.._,/ ^\_CH₂ - CH -

*Z~ ^R3 dar, in welchem Falle Y₂ die Gruppe -(CH₂) -R„ und Y„ die Gruppe R^ darstellt oder umgekehrt, oder Y₁ stellt die Gruppe -(CH₂) -R₁- dar, wobei Y₂ die Gruppe R^ und Y„ die Gruppe R₁-J/ \\ -CH₉ - CH -

darstellt. In der Formel h ist Hai ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe, aber vorzugsweise ein Jodatom. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Petroläther, benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon, Mathanol und Aethanol, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann einen Säurebinder, z.B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Pyridin und Chinolin, eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, oder einen Ueborschuss des Amins der Formel 3 enthalten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 und 200⁰C,

■ Sfiuren der Formel 2 können auch dadurch erhii.1 l;on «

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worden, dass eine Verbindung der Formel 5 mit Kohlensäureschnee zur Reaktion gebracht und das Reaktionsprodukt mit verdünnter Säure zersetzt oder ein Alkohol der Formel 6 mit z.B. Kaliunipermanganat oxidiert wird.

Erhaltene Säuren können erwünschtenfalls durch eine Reaktion mit Aethanol oder Propanol in Ester umgewand e11 we rd en.

Ester können durch saure oder alkalische Hydrolyse in Säuren oder durch Reaktion mit einem Amin NHR„R± in die Amide umgewandelt werden. Diese Reaktion kann z,B, mit einem Alkohol als Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dein Siedepunkt des Gemisches durchgeführt werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen die Amine nach der Erfindung Salze bilden können, sej en erwähnt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure,

Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht v/erden. Die Verbindungen können mit festen oder flüssigen TrJ'^ermaterialien gemischt oder in solchen Hatr-riftlicn /*,o] Ö5-t wenden» Die erhaltenen Gemische; oder Lö.-IViIUi^OjJ lJ)nii;iji zu . pharmazeutischen For-üuitücken, wie

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PHN.

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Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen und Suppositorien, verarbeitet werden.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert. Wenn in den Beispielen nichts anderes erwähnt ist, wurden die Verbindungen als hochsiedendes OeI erhalten, dessen Siedepunkt infolge Zersetzung nicht festgestellt werden konnte. Auch war es dann nicht möglich, ein kristallisierendes Salz zu erhalten. Die Verbindungen wurden mit Hilfe der NMR-, IR- und Eleinentaranalyse identifiziert. BEISPIELE

1 ) 3-CN-Aethyl- C 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl) J -acylamino 3-1-propancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid Einer Lösung von 139 S .N-Aethyl- C1-methyl-2--(4~methoxy~ phenyl)J -äthylamin und 67»5 gY-Brombuttersäure-äthylester in 650 ml Methyläthylketon wurden 62 g Natriumiodid zugesetzt, wonach das Gemisch unter Rühren 65 Stunden lang am Rückfluss gekocht wurde, Nach Abkühlung wurde das gebildete 'Natriumbromid abgesaugt,· wonach das Filtrat konzentriert wurde, bis nahezu kein Lösungsmittel mehr vorhanden war. Der Rückstand wurde in 1 Liter Diäthyläther und 1 Liter Wasser gelöst. Nach Ablassen der Wasserschicht wurde die Aethylschicht noch zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Der Aetherextralct wurde dann mit 2n Salzsäure (3 x 300 ml) gewaschen. Der saxire Extrakt

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mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, gemacht ) tind das sich dabei abscheidende OeI wurde in Aether (3 x 250 ml) aufgenommen. Die auf diese Weise erhaltene Lösung des gewünschten tertiären Amins und des sekundären Amins, von der ausgegangen wurde, wurde mit 25 ml 2n Salzsäure gewaschen. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis alles Ausgangsamin entfernt war. Dann wurde ν über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 5s der auf diese Weise erhaltenen reinen Base wurden mit 3n äthanolischer Salzsäure (5 ml) in das Hydrochlorid umgewandelt. Das harzartige Produkt, das nach Entfernung des Aethanols zurückblieb, wurde aus einem Gemisch von Aceton und Aether (1 Vol. : 20 Vol.) kristallisiert. Schmelzpunkt Oh bis 96⁰C.
2) 5-CN-Aethyl-Ci-niethyl-2-(4-methoxyphenyl)3 -äthylaminoj- 1-pentancarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch von 13 ß N-Aethyl-£i ~methyl-2~(4-methoxyph.enyl)J äthylamin, 6,8 Triäthylamin, 15»5 gtu-Brom-capronsäureäthylester und 10,1 g Natriumjodod in 100 ml Methylethylketon wurde unter Rühren am Rückfluss 6h Stunden gekocht. Nach Abkühlen, Filtrieren und Konzentration des erhaltenen Filtrats wurde der Rückstand in 200 ml Aether und 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Abtrennung der Wasserschicht wurde der Aether noch zweimal mit 50 ml Wasser extrahiert. Der Aetherextrakt wurde dann mit 3 x 50 nil 2n Salzsäure

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gewaschen, wonach dieser saure Extrakt mit konzentriertem •Ammoniak alkalisch gemacht wurde. Die gebildete Base wurde in Aether (3 x 50 ml) aufgenommen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und nach Eindampfen zur Trockne wurde die in der Ueberschrift genannte Verbindung als OeI erhalten. Auf gleiche Weise wie im Beispiel 2 wurden erhalten: 3) 6-rN"-Aethyl-l*1-methyl-2-(4-methoxyphenyl)jäthylamino] -1-hexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid; Schmelzpunkt 91 bis 93⁰C

k) 7-fN-Aethyl~r 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl)"|-1-heptancarbonsäure-fithylester

5 ) 9~|N-Äethyl-i 1 -methyl-2--(4-methoxyphenyl) j -1 -nonaii-

carbonsäure-äthylester-hydrochlorid ? Schmelzpunkt

51 bis 52°C.

6 ) 10-fN-Aethyl-f1-methyl~2(4-methoxyphenyl)1-1-decan-

carbonsäure-Sthylester~hydrochlorid; Schmelzpunkt 59 bis 61 ⁰C

7) 15-TN-Aethy 1-Γ1 -methyl~2~ (4-methoxyphenyl )1 -1 -pRiitadecancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid 5 Schmelzpvxnkt

52 bis 54⁰C

8 ) 3-iN-Aethyl-i 1 -rnethyl~2-(3-methoxyphenyl )J äthylaiainoj -

1-propancarbonsäure-üthylester 9) 3-fN-Aethyl(1-nethyl-2-phenyl)-äthylaminol-1-propa carbojisäure-üthylest er

pair-

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PlIN.

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10) 3-fN-Aethyl-[i-inethyl-2-(4-niethylphenyl)-äthylaininoj -1-propancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid ; Schmelzpunkt 9h bis 95⁰C.

) 3-fN-Aetliyl-ri-methyl-2-(4-chlorphenyl M ethylamino!-1-propancarbonsäure-äthylester

12) 3-rN-Aethyl-ii-methyl-2-(4-dimethylaminophenyl)]äthylaminol -1-propancarbonsaure-äthylester

13) 3-rN-Aethyl-ri-methyl-2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)"j äthylaminol-1-propancarbonsäure-äthylester

14) 3_| N-Aethyl-Vi-methyl-2-(4-niethoxyphenyl)läthylaminoj -1 propancarbonsäure-n-propylester-hydrochlorid; Sclunelzpunlct 97 bis 99 ⁰C

15) 3-rN-Aethyl-ii-methyl-2-(4~it₁ethoxyphenyl)l äthylaminol-1 propaiicai-bonsäure-i-propylester-hydrocli] orid ; Schmelzpunkt 132 bis 133⁰C

16) 3-fN-Methyl-ri-.methyl-2-(4-methox3-phenyl)"]äthyl-aminoj -1 -propancarbonsäure-fithylester

17) 3-fN-Propyl-r1-methyl-2-(h-mothoxyphonyl )J äthylaminol -1 -propancarbonsJture-Uthylester

18) 4-JN~Aethyl-ii -methyl-2- (4-me thoxyphenyl)"] äthylaraino\-butyronitril

19) 5~[H-Aethyl-f1-methyl-2-(4-methoxyphenyl)J-valeronitrilhydrochloridj Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C ) h -fK~Acthyl~r 1 -nie thyl -2- ( h-iMi tlioxyphenyl ) Jitthylaip.dno \ -butylinothylsvJ.fön

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aminol-1 -nonancarbonsäure-hydrochlorid

Ein Gemisch von. 11,5 g 9-f N-Ae thyl-]Qi-methyl·^-(4-methoxyphenyl) 1 Hthy 1 amino J ~1 -nonancarbonsäure-Sthylester, 5,6 g Kaliumcarbonat, 329 ml Aethanol und 18,5 ml Wasser wurde 60 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend unter herabgesetztem Druck konzentriert, bis nahezu kein Lösungsmittel mehr vorhanden war· Der Rückstand wurde in 100 ml Aether und 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Abtrennung der Wasserschicht wurde diese mit konzentrierter SalzsÜure(bis pH 6,5) neutralisiert und die ausgefällte SSure wurde mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert. Nach Trocknung und zur - Trockne - Eindampfen des Extrakts wurden 10,4 g Säure erhalten, welche Säure mit 3» 4 n äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Nach Abdampfen des Aethanols wurde der Rückstand aus Aceton kristallisiert.'Schmelzpunkt 8h bis 86°C. Auf analoge Weise wurden erhalten;

22 ) 6-fN-Aethyl-^i~methyl-2-(4-methoxyphenyl )J -äthylamino^-i»hexancarbonsSure-hydrochlorid; Schmelzpunkt 123 bis 124°C

23) 7-^N-Aethyl-.^1-mGthyl-2-(4-tnethoxyphenyl)j-äthylainino l-i-haptancarboixsäure-hydrochloridj Schmelzpujikt 118 bis 120⁰C

2k) 10-f K-Aethyl-V 1 -rnet.h.yl-2-(4~methoxyphenyl)J -äthylamino I —1 >~ö ccancarbonsSure

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- ¹³ " 25U913

25) i|-rN-Aethyl-^1-methyl-2-(4-methoxyphenyl)] acylamino"] -butyrainid

6 g 4-iN~Aethyl~£i-methyl-2-(4-methoxyphenyl)l-äthylaminoj-buttersäureäthylester wurden in 300 ml Methanol gelöst, das bei O⁰C mit Ammoniak gesättigt war. Das Gemisch wurde in einen Autoklaven übergeführt und bei 40°C eine Woche lang geschüttelt. Dann wurden das Lösungsmittel und das Reagens entfernt und wurde der erhaltene Rückstand über 50 g Silikagel mit Gemischen von Methylenchlorid und Aceton als Elutionsmitteln gereinigt. Auf diese Weise wurde die in der Ueberschrift genannte Verbindung in reiner Form erhalten. Auf analoge Weise wurde mit Methylamin statt Ammoniak erhalten»

26) N-Methyl-4-ί N-äthyl-ii-methyl-2-(4-methoxyphenyl )1 äthylaminol —butyramid

Mit Dimethylamin statt Ammoniak wurde auf analoge Weise ei'halton:

27) N,N-Dimethyl-4-ίN-äthyl-f1-methyl-2-(methoxyphenyl )Q ittliylamino"! —butyramid

Als Bej spiele für pharmazeutische Px'äparate seien erwähnt!

28) Kapseln, enthaltend
25 mg Wirkstoff

25 mg Lactose

0,5 mg Polyvinylpyrrolidon
Ί,Ο mg Carboxymethylcellulose 1,0 mg Magnesiumstearat

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29) Tabletten mit der im Beispiel 28 genannten Zusammensetzung

30) . Suppositorien, enthaltend

10 mg Wirkstoff 149O mg Oleumkakao

31) Injektionsflüssigkeit, enthaltend 10 rag Wirkstoff 15 nig Benzylalkohol pyrogenfreies destilliertes Wasser bis auf 1 ml

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Claims

PHN. 27.3.75,

-is- 25U913

PATENTANSPRUECHE;

1. Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 2, in der die Symbole folgende Bedeutung haben: R₁ eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-- oder Dialkylaminogruppe, welche Substituenten bis zu 2 Kohlenstoffatomen aufweisen, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chloroder Fluoratom; R^ ein Wasserstoffatom, oder, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, einer der übrigen für R₁ erwähnten Substituenten, während R₁ und R„ je eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methyleiidioxy- odor Aetliylendioxygruppe darstellen, können; R„ eine Alkylgruppe'mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; η eine ganze Zahl zwischen 3 U3i.d 20 und R- eine Gruppe COOR.-, in der R,- ein Wasserstoffatoni, eine Aethyl- oder Propylgruppe darstellt-, eine Gruppe CONR-R', in der R„ und RX, die gleich .odor verschieden sein können, je ein L'acr.crstoffatoin oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen daratelleii, eine Gruppe CM oder eine Gruppe SOpRg, in dor Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis' 3 Kohlenstoffatomen darstellt, tind mit der Massgabe, dass, wenn R^- ein Ua .sr.orstof f atom darstellt, η grosser als 5 sein muss, U)];i l'ii. i; pli.-j/fi.i:, ;;o!.it:i.L;ch a Ic ze ]>!;.]:■ lon Süuron gebildete Salze (1(·ΓΚ('].1)ητ' rhreh für nie» Horst el !tting von Verbindungen

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PHN.

27.3.75.

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dieser Art bekannte Vei-fahren und diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden,

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel h zur Reaktion gebracht wird, in welchen Formeln Y₁ entweder die Gruppe R₁ ^f \y_-CH_? - CH darstellt,

in welchem Falle Yp die Gruppe -(CHo)-Re vaxä. Y₁. die Gruppe Rh darstellt oder umgekehrt, oder Y- die Gruppe -(CH₂) -R₁-darstellt, in welchem Falle Yp die Gruppe Rjl und Y« die Gruppe R₁-■(/ \\—CH^ - CH - darstellt, wobei R^ bis R^

und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben»

3. Verfahren-nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Säuren der Formel 2 dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 5, in der R^ bis Rl und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben, mit Kohlendioxid zur Reaktion gebracht wird.

4, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Satiren der Formel~2 dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Forme 1.6,' in der R- bis Rji und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben, oxydiert wird» 5* Verfahren, nach einem der Ansprüche 1 bis k_f dadurch"gekennzeichnet, dass Ester der Formel 2 dadurch

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hergestellt werden, dass eine Säure der Formel 2 mit Aothanol oder Propanol zur Reaktion gebracht wird. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet ι dass Säuren der Formel 2 dadurch hergestellt werden, dass ein Ester der Formel 2 oder ein Homologes desselben verseift wird»

7» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Amide der Pprmel 2 dadurch hergestellt werden, dass ein Ester der Formel 2 oder ein Homologes desselben mit Ammoniak, Methylamin oder Dimethylamin zur Reaktion gebracht wird. /

Verbindungen der Formel 2, wobei die Symbole

folgende Bedeutung haben: R-. eino Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialk3^rlaminQgruppe, welche Substituenten bis zu 2 Kohlenstoff atomen aufitfcisen^ eine Hydroxylgruppe, ein Wasserctoff~, Chlor-* od-er Fluorätoraf R„ ein Wasserstoff-^ atom oder, wenn R.. ein Wasserstoff atom darstellt, einer der übrigen für U^ erwähnten Substituenten, während R₁ und R₂ Je eine Alkoxy gruppe rait 1 oder 2 Kohlenstoff at onion oder aiisaminen eine Methylendioxy- oder Aethylendioxygruppe darstellen kUnnert; R„ Pine Alkylgrtippe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ι R^: eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; η eine ganze Z&hl zwisehen 3 und 20 un4 R₁- eine Gruppe COüR-^, in der R^ ein Vassnrstoffatom, eine Aethyl-- oder J'ropylgruppe darKt«llt, eine Gruppe CONR R' in der

PHN. 27,3.75.

- ie - - = 25US 13

R~ und R₁I, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen _t eine Gruppe CN oder eine Gruppe SOgRg, in der Hg eine Allcylgruppe mit t bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mil; der Massgabe, dass, wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt, η grosser als 5 sein·¹ rauss, und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze derselben.

9, Verbindungen nach Anspruch 8, wobei Ry 'e< QGIL· und R₂ = H ist.

10_# 3-fK-Aethyl-i 1^methyl«2-{4^methöxyphenyl}J aminol-i-propancarbonsäure-äthylester und mit pharma«· zeutisch akzeptablen Säuren.gebildete Salze desselben, 11. · 6-rKr~Aeth3^rl-[ 1~methyl^2*(4^metho:iyphenyl^ a amino! -1 -hexancarbonsäure-iathylester und def.s$n §alze»

aminoA-1-heptartcarbonsSiux'e^äthyles'ter rind dessen Salze,

13, 9

aminpl "!-»lionancarbonsäure—äthyleator und dessen'

14, 10-fN-Aethyl-i" 1 «me thyl-2^ ( ^methoxyphenyl )1 K thy 1-aminol—l-decancarborisaure—äthylester und dessen SaI^e,

15, IS-fif-Aethyl-i 1 «jnethyl-2.-.(^^raethoscyplienyl }"] HthyIm aminol-i-'pentadecaixcarbonsaure-athylester und dessen Salsr.e. Iß, 3"rN-Aethyl~!j -mothyl^2-r(3~meti3o:i'yphenyl ) ^ f? thy aamino ji-ipropancarboii.sUuxe-atliylefiter und dessen Sal a«.

§09141/1012

PHN.'

27.3.75.

25U913

17» ' 3~iN-Äethyl-(i-methyl-2-ph.enyl)-äthylam±no-1-1-

propancarbonsäure-athylester und dessen Salze,

18. 3-XN-Aethyl-{j-methyl-2-(Wnethylphenyl)Jäthyl-

ειηιχηοΐ — 1 — propancarbonsMure-äthylester und dessen Salze,

1<j_t 3-fN-Aethyl-ri-methyl-2-(4-dimethylaminophenyl)l -

atliylarainoΛ — 1 -propancarbonsäure-äthylester und dessen Salze,

20. 3-fN-Aethyl-i 1-methyl-2~(4-chlorphenyl)J äthyl-

ainino j ~1-propancarboiisäure~äth3^rlester und dessen Salze,

2 1. 3-ri\^T-Aethyl-ri-raethyl-2-.(3,4-Dimethoxyphenyl)"J-

äthylaniino^-1-propancarbonsäure-äthylester und dessen Salze,

22. 3-iN-Aethyl-ri-methyl-2-(4-methoxyphen-3'-l)"|gthylain5.nol-i-propancarbonsäure-n-propylester und dessen Salze.

23. 3-T N-.Aethyl-ri-methyl-2-(4-methoxyphen3'-l)'l äthylaminoj-i-propancarbonGSurö-j-propylester und dessen Salze, 2h_t 3-T N-Pr opy I-11-methyl-2-(4~metiiox7plienyl)] äthylamino]—1—propancarbonsäure-äthylester und dessen Salze.

25 . 4~[N-Aethyl~.|j -methyl-2- (4-methoxyphenyl)Jäthyl-

arainol-butyronitril und dessen Salze,

26. 5~[N-Aethyl-[i-methyl-2»(A^I-methoxyphenyl)*Jätb.ylcinino V-valerpnitr.il und dessen Salze.

27. 4~rii-.Aethyl..ii-niethyl-2-(^-methoxyp}ienyl)l äthyland.no (-buty.!methylsulfoil und dessen Salze,

20. 9-iN-Aet-liyI-i 1-rnethyl-2-(4-niethoxyphenyl )J äthyl-

a,-i.nc> >-· 1 -^ivrracarboiis'^ire und deren. Salze,

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PHN. 7*71.· 27.3.75.

29» 6

aminol—1-hexanearbonsäure und deren, Sal ze. . .

30. 7-f N-Aethyl-ri-methyl-2-(4~methoxyphenyl)1äthy^-. amino 1-1 -rlieptancarbonsSure und deren Salze,

31. ...... -lO-iN-Aethyl-li-raethyJ-S-C^-raetla

aminoι—l-decancarbonsäure und deren Salze.

32. - 4-TN-Aethyl~Ti-methyl-2-(4~methoxyphenyl)l amincA -butyramid und dessen Salze,

33 . N-Methyl-4-fli-äthyl.. jj -methyl-2- ( 4~methoxyphenyl)] « Ethylamino I-butyramid und dessen Salze.

34. N,N-Dimethyl-4-[N-itthyl-ri-inethyl-2-(4-methoxyphenyl)!Ethylamino j-butyramid und dessen Salze, 35· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 oder ein mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure gebildetes Salz derselben in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht wird,

36. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 oder ein Salz derselben mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in solchen Materialien gelöst wird.

37· Verfahren nach Anspruch 35 oder 36» dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis "}h verwendet wird»

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PHN.7

27.3.75.

25U913

38. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 3k,
9 —

a8 r

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4*.

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