AT331216B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzylamine der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



    'In   der obigen allgemeinen Formel   (I)   bedeuten    R   Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe,    R   Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluor- methyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel 
 EMI1.2 
 wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen,   R4   Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen,

   eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierte Cyclo- alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,   eine Benzyl- oder Morpholinocarbonylmethylgrup-   pe und
R5 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Morpholinocarbonylmethylgrup- pe. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel   (I)   weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische,   hustenstillende und eine steigernde Wir-   kung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der 
 EMI1.4 
 

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R und R wiein der   R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und 5  
W Halogen oder eine Sulfonsäuregruppe darstellt. 



   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethyl- formamid und   zweckmässigerweise   bei Temperaturen zwischen-20 und 150 C, vorzugsweise jedoch bei der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. 



     Erhält man eine Verbindung der allgemeinen   Formel (I), in der    R   die Cyangruppe darstellt, so kann die- se mittels partieller Hydrolyse,   z. B.   mittels wässerig-alkoholischer Natronlauge, in die entsprechende
Carbamoylverbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), inder R1 Wasserstoff darstellt und R,    R und   R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltendenReste wie eingangs definiert sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden.

   Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,   N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.   



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel   (tri)   lassen sich nach üblichen   Verfahrenherstellen,   z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem entsprechenden Amin oder auch durch Umsetzung eines   entsprechenden4H-3, 1-Benzoxazins   mit einem entsprechenden Amin. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen. 
 EMI2.1 
 und E=2-Amino-3-brom-N, N-dimethyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid. 



  1. Sekretolytische Wirkung :
Die Expektorationsversuche wurden an narkotisierten Meerschweinchen oder   annarkotisiertenKanin-   chen (s. hiezu Perry and Boyd, Pharmacol. exp. Therap. 73   [1941],   S. 65) durchgeführt. Die Substan- zen wurden jeweils 6 bis 8 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert. Die Berechnung der
Sekretionssteigerung (2-h-Werte) erfolgte durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanz- gabe. 



   Die Kreislaufversuche wurden an jeweils 3 Katzen in Chloralose-Urethan-Narkose nach intravenöser
Gabe von jeweils 2,4 und 8 mg/kg der zu untersuchenden Substanz durchgeführt :
Versuche an Meerschweinchen : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretions <SEP> steigerung <SEP> Kreislaufwirkung
<tb> A <SEP> + <SEP> 90% <SEP> 2,4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> B <SEP> + <SEP> 81% <SEP> 2,4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> C <SEP> + <SEP> 100%
<tb> E <SEP> + <SEP> 84%
<tb> 
 Versuche an Kaninchen : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> + <SEP> 75% <SEP> 
<tb> 
 2. Anti-Ulcus-Wirkung:
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf Ulcera wurde nach der Methode von K. Takagi et al 

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 (Jap. J.

   Pharmac.   19 [1969], 8. 418) bestimmt. Hiezu wurde weiblichen Ratten mit einem Körperge-   wicht zwischen 220 bis 250 g in Äthernarkose die Bauchhöhle geöffnet und der Magen herausgelagert. 



   Danach wurde zwischen Muscularis mucosae und die Submukosa des Magens an einer Stelle 0, 05 ml einer   5% igen Essigsäurelosung   injiziert. Die Bauchhöhle wurde nach der Injektion wieder geschlossen. Die nach 3 bis 5 Tagen am Applikationsort in der Schleimhaut entstehenden Geschwüre wurden
3 Wochen lang durch Beimischen der zu untersuchenden Substanz in den Dosierungen von 50 und
100 mg/kg zum Futter behandelt (6 Tiere/Dosis). Die Kontrolltiere erhielten nur das pulverisierte
Futter. 



   Nach dreiwöchiger Behandlung wurden die Tiere getötet, der Magen entnommen und die Ulcera durch Messung der Geschwürlänge und Geschwürbreite bestimmt. Es wurde die Substanz-Wirkung gegen- über Kontrollen   (100%)   ermittelt :
Bei einer Dosierung der Substanz A von 50 mg/kg p. o. wurde eine Reduzierung der Ulcera um 52% und bei einer Dosierung von   100mg/kg   p. o. eine Reduzierung der Ulcera um   79%   gegenüber Kontrol- len gefunden. 



  3. Akute   Toxizität :  
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 5 weissen Mäusen nach einmaliger Gabe von   1000   bzw.   2 000   mg/kg p. o. orientierend bestimmt : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <SEP> 
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kp <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> IV <SEP> 1000 <SEP> mg/kp <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> (2 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien,
Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die
Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 100, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 bis 300, vor- zugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis
1 bis 20, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer   Antiulcus-Wirkung   25 bis 100, vorzugs- weise jedoch 30 bis 60 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



   Beispiel1 :2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin:   0,     9g N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylamin werden   unter Rühren mit 0, 4 ml Diäthylsulfat und0,4ml30%igerNatronlauge15minauf90 Cerhitzt. NachAbkühlenaufZimmertemperaturwirddasGemisch 2mal mit Chloroform extrahiert ; der Chloroformextrakt wird einmal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure in 2-Amino-3-brom-   - 5-carbäthoxy-N,   N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid übergeführt. 



  Schmelzpunkt : 165 bis   1680C.   
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 EMI3.3 
 

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   s pie 1 2 : 2-Amino-3-brom -5-carbamoyl-N, N-diäthyl-benzylamin :Das erhaltene 2-Acetamino-3-brom-N, N-diäthyl-5-methyl-benzylamin-hydroch1orid schmilzt bei 170 bis 1720C. 



  Bei s pi e 1 5 : 2-Acetamino-3-brom-N, 5-dimethyl-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -benzylamin : 2, 2 g 2-Amino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin werden in 100 ml Mei thanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Im Laufe von 2 h gibt man 75 ml Acetanhydrid zu und destilliert dabei den entstehenden Essigsäuremethylester ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und wiederholt nach Zusatz von weiterem Methanol das Eindampfen. Der erhaltene Rückstand wird In Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das 2-Acetamino-3-brom-N,5-dimethyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylain- - hydrochlorid überführt. 



  Schmelzpunkt : 246 bis 2480C. 



  Beispiel 6 : 3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin: 3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 min auf 500C erwärmt. Man engt Im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel : Benzol : Essigester = 6 : 1) ; man erhält 3-Brom- -2-butyryl-amino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin, das mit äthanolischer Salzsäure In das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1340C übergeführt wird.   
 EMI4.1 
 analog Beispiel 6. 



   Analog den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt :   5-Acetyl-2-acetylamino- N, N-diäthyl-benzylamin   
Schmelzpunkt : 102 bis   1030C   
 EMI4.2 
 cetyl-2 -amino-3 -brom-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochloridSchmelzpunkt : 201 bis 2040C (Zers.) 2-Acetylamino-5-brom-3-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 231 bis 2340C   2-Amino-3-brom-5-tert.   butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 214 bis   215 C   (Zers.) 2-Acetylamino-5-brom-N-cyclohexyl-N-methyl-3- (N-methyl-cyclohexylaminomethyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 194 bis   1990C   
 EMI4.3 
 Schmelzpunkt : 88 bis 910C 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt :

   202 bis   202, 50C (Zers.)   

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   2-Amino-5-brom-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-3- [N-methyl- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl-    amino)-methyl]-benzylamin Schmelzpunkt : 179 bis   ISOOC   5-Acetyl-2-amino-3-brom-N, N-dimethyl-benzylamin Schmelzpunkt : 92 bis 950C 5-Acetyl-2-amino-N, N-dimethyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 209 bis 2150C (Zers.) N-Äthyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-5- (1'-hydroxy-äthyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 117 bis 1210C 
 EMI5.1 
 -N-cyclohexyl-S-fluor-benzylamin-hydroohloridSchmelzpunkt : 102 bis   104 C   N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 227 bis 229 C (Zers.) 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt :

   200 bis   205 C     2-Amino-5-carboxy-N,   N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 194 bis   198 C   
 EMI5.2 
 (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochloridSchmelzpunkt : 193 bis   19700      N-Äthyl-2-amino-5-brom-3-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid   Schmelzpunkt : 130 bis   140 C   

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2-Amin-3-brom-N, N-dimethyl-5-methoxy-benzylamin Öl, Strukturbeweis durch   IR-und UV-Spektren.   



    IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3250 cm-1 NH2, 3410 cm-1 NH2, 2780 cm-1 N(CH3)2, 2830 cm' N(CH3)2, 2830 cm-OCH     i UV-Spektrum (Athanol) :   238 nm, 310 nm   2-Amino- N, N-dimethyl-S-methoxy-benzylamin    Öl, Strukturbeweis durch   IR-und UV-Spektren.   
 EMI6.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluor- methyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI6.3 wobei R und R7 unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert sein kann,

   eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituierte Cyclo- alkylgruppe mit 5 bis 7Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Morpholinocarbonylmethylgrup- pe und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal- kylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl- oder Morpholinocarbonylmethylgrup- pe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorgani- schen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dassman ein sek. Benzyl- amin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 derR5-W, (m) in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und 5 W Halogen oder eine Sulfonsäuregruppe darstellt,

   alkyliertund gewünschtenfalls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin (R3 = CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Aminobenzylamin (R=HundR,R und R haben mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die eingangs defi- 5 nierte Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Benzylaminen der allgemeinen Formel EMI7.3 in der EMI7.4 R3a Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Methoxy-, Ace- tyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI7.5 wobei R6 und R7 unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-oder Hydroxyoycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, bedeu- tet, sowie von deren physiologisch verträglichenSäureadditionssalzenmitanorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dassmaneinsek.

   Benzylaminderall- gemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in der R, R und R wie im Anspruch 1 definiert sind und Ra wie oben definiert ist, mit einem Ester der allgemeinen Formel R5-W, (III) in der R und W die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen besitzen, alkyliertundgewiinschtenfalls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin (Ra = CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Aminobenzylamin (Ri = H und Ra, R4 und R haben mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die eingangs definierte5 Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base In ein physiologisch verträgliches Säureadditions- salz überführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.