AT331213B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylamine der allgemeinen Formel 
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 und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten   R1   Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe,   R2   Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluor- methyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetyl-,   1-Hydroxyäthylgruppe   oder eine Aminomethylgruppe der Formel 
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 wobei    R6 und R7 unabhängig   voneinander Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, 
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 Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :

   Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der 
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Rin der   R4   und R5 wie eingangs definiert sind. 



   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin und bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und   180 C,   durchgeführt. 



  Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. 

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    partieller Hydrolyse, z. B.; ein reaktionsfähiges   Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese ge- wünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise mit einem reak- tionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid durchgeführt. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder 
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 wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. 



   Die   alsAusgangsstoffe   verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise i durch Reduktion eines entsprechenden Aldehyds oder durch Verseifung eines entsprechenden Benzylhaloge- nids. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, husten- stillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen. 



   Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht :
A =   2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid,   
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 chen (s. hiezu Perry and Boyd, Pharmacol. exp. Therap. Bd. 73 [1941], S. 65) durchgeführt. Die Substanzen wurden jeweils 6 bis 8 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p. o. appliziert.

   Die Berechnung der Sekretionssteigerung (2-h-Werte) erfolgte durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe :
Die Kreislaufversuche wurden an jeweils 3 Katzen in Chloralose-Urethan-Narkose nach intravenöser Gabe von jeweils 2,4 und 8 mg/kg der zu untersuchenden Substanz durchgeführt :
Versuche an Meerschweinchen : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung <SEP> Kreislaufwirkung
<tb> A <SEP> + <SEP> 90% <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> B <SEP> + <SEP> 81% <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> C <SEP> + <SEP> 100% <SEP> 
<tb> F <SEP> + <SEP> 84% <SEP> 
<tb> 
 Versuche an Kaninchen : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> +77%
<tb> E <SEP> +75%
<tb> 
 
2.

   Anti-Ulcus-Wirkung :
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf Ulcera wurde nach der Methode von K. Takagi et al   (Jap. J. Pharmac. Bd. 19 [1969], S. 418) bestimmt.   Hiezu wurde weiblichen Ratten mit einem Körpergewicht 
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 säurelösung injiziert. Die Bauchhöhle wurde nach der Injektion wieder geschlossen. Die nach 3 bis 5 Tagen am Applikationsort in der Schleimhaut entstehenden Geschwüre wurden 3 Wochen lang durch Beimischen der zu untersuchenden Substanz in den Dosierungen von 50 und 100 mg/kg zum Futter behandelt (6 Tiere/Dosis). 



  Die Kontrolltiere erhielten nur das pulverisierte Futter. 



   Nach dreiwöchiger Behandlung wurden die Tiere getötet, der Magen entnommen und die Ulcera durch Messung der Geschwürlänge und Geschwürbreite bestimmt. Es wurde die Substanz-Wirkung gegenüber Kontrollen   (100%)   ermittelt :
Bei einer Dosierung der Substanz A von 50   mg/kg   p. o. wurde eine Reduzierung der Ulcera um 52% und bei einer Dosierung von 100 mg/kg p. o. eine Reduzierung der Ulcera um 79% gegenüber Kontrollen gefunden. 



   3. Akute   Toxizität :  
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 5 weissen Mäusen nach einmaliger Gabe von 1000 bzw. 2000 mg/kg p. o. orientierend bestimmt : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E'" <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (2 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
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 bis 12-Amino-3-brom-N, N-dimethyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 241 bis 2430C 
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N, N-dimethyl-3-fluor-benzylamin-hydrochloridSchmelzpunkt : 165 bis 1680C N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 227 bis   2290C   (Zers. ) 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt : 200 bis   2050C   2-Amino-5-carboxy-N, N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 194 bis 1980C 
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189 bis 1910C (Zers.)Schmelzpunkt : 130 bis   1400C   N- (2-Amino-5-methoxy-benzyl)-piperidin Öl, Strukturbeweis durch   IR-und UV-Spektren.   



    IR-Spektrum (Methylenchlorid) : 3260 cm-1 NH,3410cm- NH, 2800 cm-1 N-Alkyl, 2830 cm-1 OCH. 



  UV-Spektrum (Äthanol) : 238 nm, 303 nm   2-Amino-3-brom-N, N-dimethyl-5-methoxy-benzylamin Öl, Strukturbeweis durch IR- und UV-Spektren. 
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 :Öl, Strukturbeweis durch IR- und UV-Spektren. 



    IR-Spektrum   (Methylenchlorid): 328 0 cm-1 NH2, 3420   cm-t     NH,   
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Claims (1)

1. 2780ePATENTANPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 in der R und R wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise zwischen 120 und 180 C, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin (R3 = CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung Uberfdhrt,

   und/oder ein erhaltenes Aminobenzylamin (R1=H und R, R und R haben mit Ausnahme von Wasserstoff und der ein reak- tionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die eingangs definierte Bedeutung) acyliert, und/ oder eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. <Desc/Clms Page number 7> 2.

   Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Aminobenzylamin der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R1, R2, R4 und R5 wie im Anspruch 1 definiert sind und R Fluor, eine geradkettige oderverzweigteAli kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Methoxy-, Acetylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI7.2 wobei R6 und Eh wie im Anspruch 1 definiert sind, bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aminobenzylalkohol der allgemeinen Formel EMI7.3 in der EMI7.4 EMI7.5 in der R und R wie im Anspruch 1 definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise zwischen 120 und 180 C,

   umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin (R = CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Aminobenzylamin (R1 = H und R , R und R5 haben mit Ausnahme von Wasserstoff und der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die eingangs definierte Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz über- führt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen lund 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.