AT319463B - Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung sind Röntgenkontrastmittel, die als schattengebende Substanzen neue cyclische Amidine der allgemeinen Formel 
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Y einenverzweigten Alkylenrest, z eine einfache Bindung oder einen Äthylenrest, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und   R   Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeuten, sowie deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze im Gemisch mit inerten   Streck- und/oder Verdünnungsmitteln   enthalten.

   Da die Verbindungen der Formel (I) amphoteren Charakter besitzen, sind unter Salzen sowohl solche mit Säuren als auch mit Basen zu verstehen, wobei sowohl die Säuren als auch die Basen organischer oder anorganischer Natur sein können. 



   Besonders bevorzugt sind hiebei Verbindungen der Formel (I), in denen Y einen Methylen-, Äthylen-, Me-   thyläthylen-oder   Äthyläthylenrest,   R einen Alkyl- oder   Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen w-Hydroxyalkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen   w-Alkoxyalkylrest   mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest und Rl einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen   w-Alkoxyalkylrest   mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest, darstellen und X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind schattengebende Substanzen für Röntgenkontrastmittel, die bevorzugt über die Galle ausgeschieden werden. Sie zeichnen sich durch niedrige Toxizität und rasche Ausscheidung aus dem Körper aus und zeigen eine überraschend niedrige Bindung an Eiweiss, was als Indiz für eine rasche und leichte Eliminierung aus dem Körper zu werten ist.

   Es sind darunter sowohl Vertreter zu finden, die für intra venöse Kontrastmittel brauchbar sind als auch solche, die in peroralen Präparaten verabreicht werden, wobei die letzteren als sogenannte Schnellcholecystographiemittel anzusprechen sind,   d. h.   sie sind nach 5 h schon 
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 Verbindung N-   -     (l'-8'-Hydroxyäthylpyriolidinyliden- (2')-amino)-2,   4,   6-trijodbenzoyl] -ss -amino-a-me-   thyl-propionsäure bzw. deren Salze besonders hervorzuheben sind. Die übrigen Verbindungen einschliesslich jenen, in denen X eine einfache Bindung bedeutet, sind in erster Linie geeignet für peroral zu verabreichende 
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   Verbindung N-[ 3- (1 r-y -Methoxypropyl-pyrrolidinyliden- (21) -amino) -Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gelingt, indem man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel 

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   indera die Gruppe COCI   oder die Gruppe -X-Y-COOAlkyl, in der X und Y wie in Formel (I) definiert sind und Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt, mit Lactamen der allgemeinen Formel 
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 in der Z und R wie in Formel (I) definiert sind und mit mindestens 1 Mol Phosphoroxychlorid/Mol Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei sowohl in R als auch Ri vorhandene Hydroxygruppen vor der Umsetzung durch leicht verseifbare Gruppen, vorzugsweise Acylreste, geschützt sind,

   anschliessend am aromatischen Kern vorhandene Gruppen der Bedeutung COC1 durch Behandlung mit Aminen der Formel 
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 in der Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt und      und Y wie in Formel (I) definiert sind, in die entsprechen- 
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 Estergruppeverseift und vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht. 



   Zweckmässig erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Lactamen der Formel (III) in 
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 schuss vorliegen muss, als Lösungsmittel dienen und schliesslich ist auch die Verwendung von überschüssigem POCK als Lösungsmittel möglich. Zweckmässig wird die Reaktion durch Anwendung erhöhter Temperatur beschleunigt, bevorzugt wird beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet. Während dieser Reaktionsstufe tritt Chlorwasserstoffentwicklung auf. 



   Falls das Lactam der Formel (III) eine Hydroxygruppe enthält, muss diese vor der Umsetzung geschützt wer- 
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   Bedeutet in der Verbindung der Formel (II) A eine Säurechloridgruppe, so muss der Reaktion mit dem Lactam die Bildung der Säureamidgruppierung folgen. Für diese Umsetzung ist es zweckmässig, entweder das rohe Säurechloridhydrochlorid oder die durch Alkalisieren in Freiheit gesetzten, anschliessend isolierten Basen einzusetzen. Die Umsetzung mit den Aminen der Formel (IV) ist exotherm, sie kann durch kurzes Erhitzen nach Abklingen der Reaktion vollendet werden. 



   Erst nach Vollendung aller dieser Reaktionsschritte werden die Schutzgruppen abgespalten, wobei diese Spaltung mit der Verseifung von Estergruppen in der Seitenkette des Moleküls gekoppelt werden kann, soferne solche vorhanden sind und der Ester nicht das Endprodukt darstellt. Die Abspaltung und Verseifung kann aber auch hintereinander, in beliebiger Reihenfolge, vorgenommen werden. 



   Die freien Säuren werden aus den wässerigen Lösungen meist in ausreichend reiner, aber amorpher Form gefällt und zeigen unscharfe und uncharakteristische Schmelzpunkte. 



   Die anfallenden Verbindungen der Formel (I) lassen sich, soferne sie Säuren und nicht Ester sind, entweder als freie Säuren oder als deren Salze isolieren. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen als Salze des Amidins zu isolieren, indem die freie Base mit starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, behandelt wird. 



   Geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere Natrium-, Lithium-, Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Salze der ungiftigen organischen Basen wie Glucosamin, 

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   abgeleiteten- propionsäure,   
Fp. = 120 bis 133 C   N- [3- (l'-ss'-Hydioxyäthyl-pyrrolidinyliden- (2')-amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-prop-    ionsäure,
Fp. = 95 bis   IIOOC  
N- [3-(1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-aminoessigsäure-hydrochlorid,
Fp. = 178 bis 193 C
N- [3-(1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-propionsäure,
Fp.

   = 86 bis 180 C
N- [3- 1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-äthyl-ss-amino-propionsäure,
Fp. = 90 bis 1000C
N- [3-(1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-propionsäure,
Fp. = 78 bis   900C  
N- [3-   (1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-äthyl-prop-   ionsäure,
Fp. = 94 bis   1000C     N- [3- (1'-y'-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden- (2')-amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-propionsäure,   
Fp. = 85 bis 100 C   N-[3-(1'-&gamma;

  -Methoxypropyl-pynolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-aminoprop ionsäure,  
Fp. = 70 bis   800C   
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 - ss-amino-propionsäure,
Fp. = 70 bis   840C     N-[3-(1'-&gamma;'-Methoxypropyl-pynolidinyliden-(2')-amino)2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure,  
Fp. = 90 bis   950C     N-[ 3- (1 1 -Cyc1ohexyl-pyrrolidinyliden- (2 1) -amino) -2, 4, 6-trijodbenzoyl] - B -amino-a-methyl-propion -    ;

   äure,
Fp. = 136 bis 1480C
N-   [3-(1'Phenyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methyl-propionsäure,  
Fp. = 133 bis 1450C - [3-(1'Methyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)2,4,6-trijodphenyl]-propionsäure,
Fp. =   105 bis IIOOC   
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 Fp. = 65 bis   900C   
Die Säuren lassen sich durch Behandlung mit wässerigen Alkalihydroxydlösungen oder Lösungen von organischen Aminen in die entsprechenden Salze überführen, die nach Eindampfen als amorphe Masse gewonnen werden oder aus geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkohol kristallisiert werden können. 



   Beispielsweise kann aus absolutem Äthanol das kristallisierte Na-Salz der N- [3-   (l'-Phenyl-pyrrolidinyliden-   
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   Die Herstellung und Zusammensetzung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel soll in nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden. 

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    1 : 711, 1 gN- [3- (11-8-Hydroxyäthyl-pyrrolidinyliden- (21)-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-5-aminopropionsäurewerdenmit   wenig Wasser unter Zusatz von 193, 2 g N-Methyl-D-Glucosamin gelöst und zur
Herstellung einer Lösung mit einem Gehalt an D-Glucosaminsalz entsprechend 25 g an freier   Säure/100   ml Lö- sung auf 2788 ml verdünnt. 



     Beispiel 3 : 824, 8gNa-Salzder   in Beispiel 1 angeführten Säure werden mit Wasser in Lösung gebracht,
20, 0 g Polyvinylpyrrolidon in der konzentrierten Lösung aufgelöst und dann auf 2000 ml aufgefüllt. Man erhält eine Injektionslösung mit einem Gehalt von 40 g/100 ml, berechnet auf freie Säure. 



   Allgemein werden Lösungen so hergestellt, dass man die in Form der Säure vorliegende Substanz mit der berechneten Menge Natronlauge oder N-Methyl-D-Glucosamin und bidestilliertem Wasser löst, falls gewünscht   Polyvinylpyrrolidon zusetzt und auf die angestrebte Konzentration verdünnt. Liegen die Verbindungen der Formel    (I) als Salze vor, so können sie mit oder ohne Zusatz von Polyvinylpyrrolidon direkt in bidestilliertem Wasser   i gelöst   werden. Nach Klarfiltration können die Lösungen in Ampullen gefüllt und sterilisiert werden und sind als
Injektionslösungen einsetzbar. 



     Beispiel 4 :   Für die   Herstellung von Tabletten werdenl, 25 kgN- [3- (lt-8'-Methoxyäthyl-pyrrolidi-     nyliden-     (21)-amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-i3-aminopropionsäuremit   einem 25g Maisstärke enthaltenden Klei- ster angeteigt und granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit 125 g Maisstärke und 6 g Mg-Stearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst. 



   Beispiel 5 : Das   gut lösliche Na-Salz der N-[3-(1'-&gamma;'-Methoxypropyl-pyrrolidinyliden-(2')-amino)-     - 2, 4, 6-trijodbenzoylj-ss-aminopropionsäure   wird als Festsubstanz oder in Form einer fliessfähigen Paste mit pflanzlichen Ölen in Gelatinekapseln abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt/Kapsel beträgt 500 mg. 



   Beispiel6 :EinekonzentrierteLösungderNa-SalzesdesN-[3-(1'-ss'-Methoxyäthyl-pyrrolidinyliden- - (2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-aminopropionsäure in Polyäthylenglykol 360 wird in einer Menge Gela- 
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 kohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet. 



   Beispiel 8 : 300 g der in Beispiel4 angeführten Verbindung bzw. deren Ca-Salz, 273 g Zucker, 20 g Polyäthylenglykol 4000 und 7 g Zitronensäure werden homogenisiert und in Portionen zu 6 g abgefüllt. Diese Mischung wird vor der Applikation in Wasser aufgeschüttelt und oral eingenommen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI5.3 neuen cyclischen Amidine der allgemeinen Formel EMI5.4 R EMI5.5 verzweigten Alkylenrest, Z eine einfache Bindung oder einen Äthylenrest, R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten sowie deren niedere Alkylester und pharma- zeutischakzeptablenSalzemit anorganischen oderorganischenBasenoder Säuren neben inerten Streck-und/oder <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1