DE2654185A1

DE2654185A1 - Pyrrolidoncarbonsaeuren und dieselben enthaltende therapeutische mittel

Info

Publication number: DE2654185A1
Application number: DE19762654185
Authority: DE
Inventors: Albin James Nelson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-01-07
Filing date: 1976-11-30
Publication date: 1977-07-21
Also published as: IE44034B1; IE44034L; JPS543873B2; NL166258B; JPS5297961A; US4064264A; GB1511599A; DE2654185C2; DK142315B; NL7613318A; NL166258C; US4118503A; BE849203A; FR2337553B1; AU2039976A; SE410314B; DK561376A; CA1064932A; SE7614475L; ES454501A1

Description

■ . .H Nov. 1976

623^Λ FRANrCf UHT AM MAIN 80

Unsere Nr. 20 740 Pr/br

Pfizer Ine*'
New York, N.Y.,V.St.A.

Pyrrolidoncarbonsäuren und dieselben enthaltende therapeutische Mittel

Die Erfindung betrifft N-substituierte Pyrrolidoncarbonsäureverbindungen, die besonders auf dem Gebiet der Chemotherapie interessant sind, insbesondere betrifft sie gewisse neue N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon~4-carbonsäureverbindungen, die besonders wertvoll im Hinblick auf ihre einzigartigen Anti-Ulcus-Eigensehaften sind»

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche von zahlreichen Forschern .auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie unternommen, um neue und brauchbare Anti-Ülcusmittel zu erzielen. Meistens betrafen diese Versuche die Synthese und das Testen verschiedener neuer und bisher nicht verfügbarer organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der

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organischen heterocyclischen Basen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 862 190 verschiedene H-Amino-5-phenoxypyrimidinverbindungen, die sich für diese Zwecke eignen. Jedoch auf der Suche nach weiteren neuen und besseren oder verbesserten Anti-Ulcusmitteln ist wenig über die Wirkung von sauren funktioneilen Gruppen an Verbindungen dieser Art und insbesondere einer mit einem heterocyclischen Ring verknüpften Carbonsäuregruppe bekannt .

Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß gewisse neu£N-substituierte Pyrrolidoncarbonsäureverbindungen außergewöhnlich brauchbar sind, wenn sie zur Therapie als Anti-Ulcusmittel verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindung sind N-(p-BenzamidoJ-Z-pyrrolidon-Jj-carbonsäuren der allgemeinen Formel

COOH

CONHR

sowie deren Niederalkylester und nichtsubstituierte Amidderivate und die badschen Salze dieser Säuren mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin R einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis^8 C-Atomen, einen Benzyl-, ß-Phenyläthyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet.

Diese neuen Verbindungen besitzen alle eine beachtlich hohe Anti-Ulcuswirksamkeit und eignen sich somit zur Behandlung von peptischen Ulcera.

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Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang sind solche typischen und bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wie N-/~N' -(n-Octyl)-^' -benzamido7-2-pyrrolidon-ⁱl-carbonsäure, N-/N*' - (n-Nonyl)-4 ' -benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱl-carbonsäure, N-/N V- (n-Decyl)-¹»' -benzamido7-2-pyrrolidon-¹»-carbonsäure, N-/N^f-(n-Undecyl)-i| '-benzamidoT-^-pyrrolidon-A-carbonsäure, N-/N'-(n-Dodecyl)-i|^l-benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, bzw. N-/N^l-(2-Pyridyl)-4^l-benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱJ-carbonsäure, Diese besonderen Verbindungen sind alle hochwirksam im Hinblick auf ihre Anti-Ulcuswirksamkeit.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein entsprechendes p-Amino-N-(substituiertes)benzamid der allgemeinen Formel

CONHR

worin R vorstehende Bedeutung hat, mit Itaconsäure unter Bildung des gewünschten N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureendprodukts der vorstehend beschriebenen Formel kondensiert. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in Abwesenheit, eines Lösungsmittels durchgeführt, indem man die beiden Reaktinnsteilnehmer bei einer Temperatur, die mindestens etwa dem Siedepunkt von Wasser entspricht, kondensiert, wodurch das dabei entstehende Reaktionswasser im wesentlichen aus dem Reaktionsgemisch so schnell wie es sich bildet entfernt wird.

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Die Reaktion kann außerdem in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, η-Hexan oder Methylisobutylketon durchgeführt werden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt etwa zwischen 100 und etwa I²IO⁰C, d.h. bis das gesamte Reaktionswasser im wesentlichen aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden ist, was im allgemeinen mindestens etwa 1 Stunde erfordert. Im allgemeinen werden im wesentlichen äquimolare Mengen an Reaktionsteilnehmern verwendet, obgleich das Verhältnis zwischen etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol Itaconsäure je Mol Amin schwanken kann ohne daß in irgendeinem bedeutenden Ausmaß Nebenreaktionen stattfinden. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise leicht isoliert, z.B. indem man das Reaktionsgemisch zuerst auf Raumtemperatur abkühlt und dann dasselbe in verdünntem wäßrigen Alkali löst und anschließend filtriert und danach das entstehende Filtrat ansäuert, wobei man die jeweilige N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäure in Form eines leicht gewinnbaren Niederschlages erhält.

Die Niederalkylester der erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-ⁱl-carbonsäuren werden im allgemeinen durch Kondensation der Säure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators nach üblichen organischen Methoden hergestellt. Die nichtsubstituierten Amidderivate ihrerseits werden leicht unter Anwendung ^v°n Standardverfahren hergestellt, beispielsweise durch Behandlung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak unter basischen Bedingungen und anschließende Isolierung des Amidendproduktes auf übliche Weise.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen erforderlichen Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel leicht erhältlich wie Itaconsäure ,oder sie können leicht vom Fachmann aus üblichen

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chemischen Reagentien und unter Anwendung üblicher organischer Synthesemethöden synthetisch hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich alle p-Amino-N-alkylbenzamide leicht herstellen, indem man p-Nitro-benzoylchlorid mit dem entsprechenden Alkylamin (RNH₂) umsetzt und anschließend das dabei entstehende p-Nitro-N-alkylbenzamid-Zwischenprodukt einer katalytischen Hydrierung unterwirft nach dem allgemeinen Verfahren von H. Wenker in Journal of the American Chemical Society, Bd. 60, Seite 1081 (1938).

Die chemischen Basen, die erfindungsgemäß als Reagentien verwendet werden, um die vorstehend genannten pharmazeutisch verträglichen Basensalze herzustellen, sind solche, die nichttoxische Salze mit den verschiedenen hierin beschriebenen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-ⁱf-carbonsäuren bilden wie beispielsweise N-^N'-in-Decyl)-¹! ^t-benzamido7-2-pyrrolidon-¹lcarbonsäure. Diese bestimmten nichttoxischen Basensalze sind derart, daß man von ihren Kationen sagt, sie seien über einen weiten Dosierungsbereich nicht toxisch. Beispiele solcher Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Diese Salze lassen sich leicht dadurch herstellen, daß man einfach die vorstehend genannten N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-²lcarbonsäuren mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch verträglichen Kations behandelt und dann die dabei entstehende Lösung vorzugsweise unter vermindertem Drück zur Trockne eindampft. Sie lassen sich außerdem dadurch herstellen, daß man niederalkanolisehe Lösungen der genannten sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalimetallalkoxid miteinander vermischt und dann die dabei entstehende Lösung auf die gleiche Weise wie vorher beschrieben zur Trockne eindampft. In jedem Falle müssen Stöchiometrische Mengen der

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Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten bezüglich des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.

Wie vorstehend angegeben, eignen sich alle erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-¹l-carbonsäureverbindungen zur therapeutischen Verwendung als Anti-Ülcusmittel, insbesondere im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die peptische Ulcerbildung bei unter Stress stehenden Patienten auf einen statistisch bedeutenden Grad zu bekämpfen. Beispielsweise fand man, daß N-/N^l-(n-Decyl)~¹l-benzamido7-2-pyrrolidon-²l-carbonsäure,ein typisches und bevorzugtes Mittel der Erfindung,die Bildung von peptischer Ulcera in unter Stress stehenden Ratten zu einem bedeutend hohen Grad bekämpft (d.h. inhibiert), wenn sie auf intraperitonealem Wege in Dosierungsmengen von 10 mg/kg bis 32 mg/kg verabreicht wird,ohne irgendwelche wesentlichen Zeichen von toxischen Nebenwirkungen zu zeigen. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken ebenfalls gleiche Ergebnisse. Außerdem lassen sich alle hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen für die vorliegenden Zwecke oral verabreichen, ohne irgendwelche bedeutenden pharmakologischen Nebenreaktionen bei dem Patienten zu verursachen, an den sie verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen gewöhnlich in Dosierungsmengen von etwa 1,0 mg bis etwa 25mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich Variationen notwendigerweise erfolgen werden, je nach Kondition und individueller Empfindlichkeit des zu behandelnden Patienten und des jeweiligen Typs der gewählten pharmazeutischen Formulierung.

Die erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen lassen sich zur Behandlung von Patienten, die unter peptischen Ulcera leiden, entweder alleine oder

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-sr-

in Kombination mit pharmazeutisch veträglichen Trägerstoffen verabreichen, wobei die Verabreichung entweder als Einfachoder Mehrfachdosierung erfolgen kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in einer großen Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreichen, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägerstoffen zu Tabletten, Kapseln, Pastillen, Hartbonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren und Sirups kombiniert werden. Zu diesen Trägerstoffen gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Außerdem können solche pharmazeutischen Standardformulierungen zweckmäßigerweise mit Hilfe von verschiedenen, für diesen Zweck üblichen Mitteln gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-? der Gesamtformulierung vor, d.h. in Mengen, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zu schaffen.

Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Excipientien wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silicate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akaziengummi verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft sehr zweckmäßig für Tablettenzwecke. Feste Formulierungen der ähnlichen Art können außerdem als Füllstoffe in Weich- und Hart-Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang enthalten außerdem Lactose oder Milchzucker sowie

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hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßoder Geschmacksmitteln, Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgier- und/oder Suspensionsmitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedene Kombinationen davon kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung als Anti-Ulcusmittel wird bestimmt durch ihre Fähigkeit, die Ulcusbildung in unter Kaltzwangsstress stehenden Ratten zu hemmen gemäß der in US-PS 3 862 190 beschriebenen Methode. Diese letztgenannte Methode vergleicht im wesentlichen die mittlere Anzahl an gastrischen Erosionen, die bei der Kontrollgruppe aufgezeichnet wurden, mit der mittleren Anzahl an gastrischen Erosionen, die in der mit dem Medikament behandelten Gruppe aufgezeichnet wurden, wobei daraus die prozentuale Reduktion der Gesamtanzahl an LÖsionen leicht berechnet und als Anti-Ulcus-Wirksamkeit als solche aufgezeichnet werden kann. Auf diese Weise zeigten die erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-JJ-carbonsäureverbindungen eine merkliche Bekämpfung von peptischer Ulcusbildung bei nicht nüchternen Ratten, denen man intraperitoneal Dosierungsmengen von nur 10 mg/kg verabreicht hatte.

Präparat A

Eine Lösung von 15,73 g (0,10 Mol) n-Decylamin gelöst in 200 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur ( etwa 25°C) unter Rühren mit 18,5 g (0,10 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in Form eines Feststoffes, der in getrennte kleine Portionen aufgeteilt war, versetzt. Am Ende dieser Stufe wurden schnell

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250 ml 5Sige wäßrige Natriuitihydroxidlösung zugesetzt und das dabei entstehende Zwei-Phasen-Reaktionsgemisch über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt, wonach man es sich schließlich absetzen ließ. Die wäßrige Phase wurde danach einmal mit 200 ml Chloroform gewaschen und die Chloroformwaschlösung der organischen Phase zugesetzt, während die kombinierte organische Lösung danach einmal mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Abnutschen und des Chloroformlösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen rohen festen Rückstand, der anschließend 20,82 g (9555) reines p-Nitro-N-(n-decyl)benzamid (Schmelzpunkt 88 bis 90⁰C) nach Umkristallisation aus einer minimalen Menge Chloroform und Methanol ergab.

Präparat B

Man verfuhr nach Präparat A, um nachstehende p-Nitro-N-alkylbenzamide herzustellen, wobei man jeweils eine äquivalente Molmenge der entsprechenden Monoalkylaminverbindung als Reaktionsteilnehmer verwendete:

p-Nitro-N-(n-octyl)benzamid, P.p. 82 bis 84⁰C p-Nitro"N-(n-nonyl)benzamid, F.p. 79 bis 8l°C p-Nitro-N-(n-undecyl)benzamid, P.p. 88 bis 89⁰C p-Nitro-N-(n-dodecyl)benzamid, P.p. 9'3 bis 94°C p-Nitro-N-(n-tridecyl)benzamid, F.p. 85 bis 86⁰C p-Nitro-N-(n-pentadecyl)benzamid, F.p. 95 bis 96⁰C p-Nitro-N-(n-hexadecyl)benzamid, P.p. 96 bis 99°C

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Präparat C

Man verfuhr nach Präparat A mit dem Unterschied, daß man anstelle von n-Decylamin als Reaktfansteilnehmer n-Octadecylamin verwendete, wobei das entsprechende dabei erhaltene Endprodukt p-Nitro-N-(n-octadecyl)benzamid war.

Auf gleiche Weise ergibt die Verwendung von n-Heptylamin als Reaktionsteilnehmer p-Nitro-N-(n-heptyl)benzamid als entsprechendes Endprodukt.

Präparat D

Man verfuhr nach Präparat A mit dem Unterschied, daß Benzylamin als Reaktionsteilnehmer anstelle von n-Decylamin verwendet wurde, wobei man p-Nitro-N-benzylbenzamid als entsprechendes Endprodukt erhielt.

Auf diese Weise ergab die Verwendung von ß-Phenyläthylamin als Reaktionsteilnehmer in dieser Reaktion p-Nitro-N-(ßphenyläthyl)benzamid als entsprechendes Endprodukt.

Präparat D

Eine Aufschlämmung von 29,0Og (0,095 Mol) p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid in 200 ml Methanol in einer Parr-Schüttelflasche wurde schwach erwärmt, damit sich das gesamte Benzamid auflösen konnte. Danach wurden 0,1 g Adams-Platinoxidkatalysator zugesetzt und das Gemisch in einen Parr-Wasserstoffreduktionsapparat getan und solange geschüttelt bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr festgestellt werden konnte (12,2 kg

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- JA -

Wasserstoff wurden binnen 0,67 Stunden absorbiert). Die dabei entstehende Aufschlämmung wurde danach aus dem Reaktionsgefaß entfernt und anschließend in 250 ml heißem Methanol gelöst und dann durch Kieselgur (Infusorienerde) filtriert, um den Katalysator und geringe Mengen eines nicht identifizierbaren Materials, das in dem heißen Methanol unlöslich war, zu entfernen. Das alkoholische Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt, wobei man schließlich einen rohen Feststoff erhielt, der nach Umkristallisation aus einer Mindestmenge Methanol 22,0 g (82 %) reines p-Amino-N-(n-decyl)benzamid ergab, Schmelzpunkt 114 bis 117°C.

Analyse berechnet für C₁₇HpQNpO:

C 73,76; H 10,21; N 10,14 gefunden: C 74,03; H 9,94; N 10,27.

Präparat F

Man verfuhr nach Präparat E, um nachstehende p-Amino-N-alkylbenzamide herzustellen, wobei man jeweils von der entsprechenden p-Nitro-N-alkylbenzamidverbindung des Präparats B ausging:

p-Amino-N-(n-octyl)benzamid, F.p. II8 bis 120 C p-Amino-N-(n-nonyl)benzamid, F.p. 111 bis 114°C p~Amino-N-(n-undecyl)benzamid, F.p. 115 bis 117°C p-Amino-N-(n-dodecyl)benzamid, F.p. 121 bis 122°C p-Amino-N-(n-tridecyl)benzamid, F.p. 120 bis 121°C p-Amino-N-(n-pentadeeyl)benzamid, F.p. II7 bis 119°C p-Amino-H-(n-hexadecyl)benzamid, F.p. 117 bis 120⁰C.

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Präparat G

Man verfuhr nach Präparat E mit dem Unterschied, daß p-Nifcro-N-(n-öctadecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Nitro-N-(n-decyl)benzamid verwendet wurde, wobei man p-Amino-N-(n-octadecyl)benzamid als entsprechendes Endprodukt erhielt.

Auf die gleiche Weise erhielt man, wenn p-Nitro-(n-heptyl)-benzamid als Ausgangsmaterial in dieser Reaktion verwendet wurde, das entsprechende p-Amino-N-(n-heptyl)benzamid als Endprodukt.

Präparat H

Man verfuhr nach Präparat E mit dem Unterschied, daß p-Nitro-N-benzylbBnzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Nitro-N-(n-decyl)benzamid verwendet wurde, wobei man p-Amino-N-benzylbenzamid als entsprechendes Endprodukt erhielt.

Auf die gleiche Weise erhielt man, wenn p-Nitro-N-(ß-phenyläthyDbenzamid als Ausgangsmaterial in dieser Reaktion verwendet wurde, p-Amino-N-(ß-phenyläthyl)benzamid als entsprechendes Endprodukt.

Beispiel 1

Man stellte ein inniges Gemisch aus 22,0 g (0,795 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)benzamid und 10,3¹J g (0,0795 Mol) Itaconsäure her, indem man diese Materialien in einem geeigneten Rundkolben mit Hilfe eines magnetischen Rührapparates vereinigte. Das Gemisch wurde dann mit Hilfe eines Ölbades auf ca. 130⁰C erhitzt, während man es in einer Stickstoffatmosphäre unter

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kontinuierlichem Rühren hielt. An diesem Punkt war der Inhalt des Kolbens vollständig flüssig geworden. Nachdem man die Badtemperatur 0,6 Stunden lang auf 135⁰C gehalten hatte, begann das Material wieder zu erstarren und war nach einer weiteren 1/2 Stunde bei dieser gleichen Temperatur vollständig fest. Die Probe wurde danach auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und in 150 ml einer kalten 0,5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und anschließend filtriert, um jegliches vorhandenes unlösliches Material zu entfernen. Das dabei entstehende Piltrat wurde dann mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, während man es während dieser Stufe mit Hilfe von Eintauchen in ein Eisbad bei 0°C hielt. Der sich bald bildende Niederschlag wurde abfiltriert und anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Ümkristallisation des Rohmaterials aus absolutem Äthanol ergab dann 20,18 g (67 %) reine N-ZiT'-(n-Decyl)-4 '-benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 174 bis 177°C*

Analyse berechnet für ^C2p^H32^N2°4^:

C 68,01; H 8,30; N 7,21 gefunden: C 68,14; H 8,46; N 7,40.

Beispiel 2 .

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-octyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete,unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/iT^f-(n-octyl)-4'-

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benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 175 bis

Analyse berechnet für ^c?o^H28^N2^O4^:

C 68,35; H 7,74; N 7,97 gefunden C 68,09; H 7,88; N 8,51.

Beispiel 3

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-nonyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Anwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N'-(Nonyl)-4'-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 175 bis 178°C.

Analyse berechnet für ^C2i^H3O^N2°4^:

C 67,35; H 8,08; N 7,48 gefunden C 67,46; H 8,00; N 7,45.

Beispiel 4

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-undecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N'-(n-Undecyl)-4'-benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 178 bis 18O⁰C.

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Analyse berechnet für C₂-H,^N₂O^:

C 68,63; H 8,51; N 6,96 gefunden: C 68,87; H 8,47; N 7,02.

Beispiel 5

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-dodecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt Ν-/ΪΤ¹ -(n-DodecyI)-4 ^l-benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱJ-carbonsäure, Schmelzpunkt bis 183⁰C.

Analyse berechnet für Ο^Η,^Ν,,Ο.:

C 69,20; H 8,71; N 6,73 gefunden C 69,57; H 8,65; N 6,75.

Beispiel 6

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man ρ-Amino-N-(n-tridecyDbenzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor.

In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/ii^f-(n-Tridecyl)-4 ^I-benzamid£7-2-pyrrolidon-²l-carbonsäure, Schmelzpunkt 179 bis l8l°C.

Analyse berechnet für C_2C.H 0NpO₁.:

C 69,73; H 8,90; N 6,41 gefunden C 70,50; H 9,08; N 6,41.

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Beispiel 7

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-pentadecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N^f-(n-Pentadeeyl)-4·-benzamiddT^-pyrrolidon-^-carbonsäure, Schmelzpunkt 218 bis 220⁰C.

Analyse berechnet für ^σ27^Η2ι?^Ν2°4^:

C 70,71; H 9,23; N 6,Il gefunden C 70,86; H 9,32; N 6,06.

Beispiel 8

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-hexadecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzaraid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-7N'-(n-Hexadecyl)· 4 ^l-benzamido7-2-pyrrolidon-²l-carbonsäure, Schmelzpunkt 160 bis 163°C

Analyse berechnet für CggH^NgO.:

C 71,15; H 9,38; N 5,93 gefunden C 70,90; H 9,24; N 5,85.

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Beispiel 9

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(2-pyridyl)benzamid /E.B. Moffett et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 14, Nr. 10, Seite 963 (197127 ^al^ö Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)· benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N^t-(2-Pyridyl)-4^f-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 282,5°C.

Analyse berechnet für ^ci7^Hi5^N-i°4^:

C 62,76; H 4,65; N 12,92 gefunden C 62,48; H 4,84; N 12,68. ^

Beispiel 10

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(3-pyridyDbenzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N*^l-(3-Pyridyl)-4^l-benzamido7-2~pyrrolidon-4-carbonsäure.

Beispiel 11

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(4-pyridyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N^t-(4-Pyridyl)-4^l-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure.

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- QA -

Beispiel 12

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-octadecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N"'-(n-Octadecyl)-¹I ^l-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure.

Beispiel 13

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-heptyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-TN'-(n-Heptyl)-4'-benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱ}-carbonsäure.

Beispiel 14

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-benzylbenzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-(N^f-benzyl-4J-benzamidoJ^-pyrrolidon-^-carbonsäure.

Beispiel 15

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man

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p-Amino-N-(ß-phenyläthyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-/N^l-(ß-Phenyläthyl)-4^l-benzamido7-2-pyrrolidon-¹»-carbonsäure.

Beispiel 16

Eine Lösung von 3,88 g (0,01 Mol) N-/N'-(n-Decyl)-4'-benzamido/-2-pyrrolidon-¹l-carbonsäure, gelöst in 100 ml Äthanol, wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und das dabei entstehende Gemisch anschließend etwa 4 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand anschließend durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die dabei entstehende Lösung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert, worauf die kombinierten ätherischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert wurden. Nach Entfernung des Trockenmittels mit Hilfe von Filtration und des Lösungsmittels auf übliche Weise, erhielt man das rohe Esterprodukt in Form eines festen kristallinen Rückstands. Umkristallisation des letzteren aus Äthanol-Wasser ergab dann den reinen Äthylester von N-/ii^l-(n-Decyl)-4^t-benzamid£7-2-pyrrolidon-JJ-carbonsäure in wesentlicher Ausbeute.

Beispiel 17

Man verfuhr nach Beispiel 16 mit dem Unterschied, daß man Methanol anstelle von Äthanol als Reagens verwendete, wobei man als entsprechendes Endprodukt Methyl-N-ZfT'-in-decyl)-¹» ·- benzamid£7-2-pyrrolidon-¹*-carboxylat erhielt.

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Auf gleiche Weise stellte man den n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylester der N-/N^l-(n-Decyl)-4'-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure her, indem man jeweils einfach den entsprechenden Alkohol anstelle von Äthanol verwendete.

Beispiel 18

Man verfuhr nach Beispiel 16 mit dem Unterschied, daß man N-£N W2-Pyridyl)-4'-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial anstelle von N-£N'-(n-Decyl)-4'-benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure verwendete. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt den Äthylester der N-/N'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure.

Auf ähnliche Weise stellte man den Methyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexylester der N-/N"^l-(2-Pyridyl)-4^l-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure her sowie die entsprechenden Niederalkylester der N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der Erfindung, die in den Beispielen 2 bis 8 und 10 bis 15 beschrieben werden.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 1,94 g (0,005 Mol) N-/N^f-(n-Decyl)-4'-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid, gelöst in 300 ml Chloroform, wurde 2,5 bis 3,9 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wurde das Reaktionsgemisch langsam in eine Lösung aus 4,5 g Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Ammoniuinhydroxid, gegossen. Die dabei entstehende Chloroformschicht wurde dann

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abgetrennt und anschließend unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft, wobei man einen rückständigen Feststoff erhielt. Umkristallisation des letzteren Produktes aus Äthanol-Wasser ergab dann reines N-/N'^l-(n-Decyl)-4·- benzamido7-2-pyrrolidon-4-carboxamid in feiner kristalliner Form.

Beispiel 20

Man verfuhr nach Beispiel 19 mit dem Unterschied, daß man N-TlT'- (2-Pyridy I)-¹J ^l-benzamid£7-2-pyrrolidon-¹l-carbonsäure als Ausgangsmaterial anstelle von N-^N'-Cn-DecyD-iP-benzamid£7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure verwendete. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-ViT¹-(2-Pyridyl)-4 ^l-benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱl-carboxamid.

Auf ähnliche Weise wurden die nichtsübstituierten Amide der erfindungsgemäßen anderen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-¹lcarbonsäuren hergestellt, indem man jeweils lediglich die entsprechende Säure als Ausgangsmaterial verwendete (aus den Beispielen 2 bis 8 bzw. 10 bis 15).

Beispiel 21 .

Das Natriumsalz der N-ZiT'-Cn-Decyl)-¹! ^l-benzamid£7-2-pyrrolidoniJ-carbonsäure wurde hergestellt, indem man diese Verbindung in Wasser, das eine äquivalente Molmenge Natriumhydroxid enthielt, löste und dann das Gemisch gefriertrocknete. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Älkalimetallsalz der Säure in Form eines amorphen Pulvers, das in Wasser leicht löslich war.

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Auf gleiche Weise wurdendas Kalium- und das Lithiumsalz hergestellt sowie die Alkalimetallsalze aller anderen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren dieser Erfindung, die in den Beispielen 2 bis 15 beschrieben werden.

Beispiel 22

Das Calciumsalz der N-Z^N'-Cn-Decyl)-¹! ^l-benzamido7-2-pyrrolidon-4-carbonsäure wurde- hergestellt, indem man diese Verbindung in Wasser, das eine äquivalente Molmenge Calciumhydroxid enthielt, löste und das Gemisch gefriertrocknete. Das entsprechende Magnesiumsalz wurde auf gleiche Weise hergestellt sowie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser bestimmten Verbindung, sondern auch von denjenigen Säuren, die vorstehend in den Beispielen 2 bis 15 beschrieben werden.

Beispiel 23

Eine trockene feste pharmazeutische Formulierung wurde hergestellt, indem man die folgenden Materialien miteinander in den angegebenen Gewichtsproportionen mischte:

N-/N' - (n-Decyl )-4 · -benzamid£7-2-pyrrolidon-ⁱlcarbonsäure 50

Natriumeitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat · 5

Nachdem die trockne Formulierung sorgfältig vermischt worden war, wurden Tabletten aus dem dabei entstehenden Gemisch gepreßt, wobei jede Tablette so groß war, daß sie 200 mg des Wirkstoffs enthielt. Andere Tabletten, die 25> 50 und 100 mg

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des Wirkstoffs enthielten, wurden ebenfalls auf gleiche Weise hergestellt, indem man lediglich jeweils die geeignete Menge an N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäure verwendete,

Beispiel 24

Eine trockene feste pharmazeutische Formulierung wurde hergestellt, indem man folgende Materialien miteinander in den nachstehend angegebenen Gewichtsproportionen kombinierte:

N-/iJ'-(2-Pyridyl)-4 ^l-benzamid£7-2-pyrrolidon- 50 4-carbonsäure

Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglykol, Durchschnittsmolekular- 30

wicht 4000

Das trockene feste,so hergestellte Gemisch wurde danach sorgfältig gerührt, so daß man ein pulvriges Produkt erhielt, das in jeder Beziehung vollständig gleichmäßig war. Danach wurden Weich- und Hart-Gelatinekapseln, die diese pharmazeutische Formulierung enthielten, hergestellt, wobei man in jedem Falle soviel Material verwendete, daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthielt.

Beispiel 25

Die N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der Beispiele 1 bis 9 wurden auf ihre Anti-Ulcuswirksamkeit in Gruppen von nicht nüchternen Rattenweibchen des Charles River C-D -Stammes getestet, wobei jede Ratte etwa 70 bis 140 g wog. Den Ratten wurde die Testverbindung intraperitoneal (die Verbindungen waren in Kochsalzlösung, die 1% Carboxymethylcellulose und 9,1>6 Polysorbat 80 enthielt, gelöst) in Dosierungsmengen

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von 32 mg/kg bzw. 100 mg/kg 3 Stunden bevor sie mit Diäthyläther schwach anästhetisiert worden waren, verabreicht, worauf sie in Rückenlage auf einzelnen Acrylplastikplatten befestigt wurden. Die Tiere, die keine Testverbindung erhielten (nur Trägerstoff) dienten als Kontrolle. Nach Erwachen aus der Anästhesie wurden die befestigten Tiere 3 Stunden lang horizontal in einen Kühlschrank bei 10 bis 12°C getan und danach durch cervikale Dislokation getötet. Das Abdomen von jeder Ratte, die dem vorstehend beschriebenen Kaltzwangsstress unterworfen worden war, wurde dann geöffnet, der Pylorus abgeklemmt und der Magen mit Kochsalzlösung durch einen oralen Schlauch aufgeblasen. Nach Beendigung dieser Stufe wurde der Esophagus abgeklemmt und danach für Untersuchungszwecke der Magen abgeschnitten. Dies wurde weiter dadurch erleichtert, daß man das Organ etwa 30 Sekunden in eine 0,4%ige Pormaldehydlösung tat, um die äußeren Schichten zu härten. Jeder Magen wurde dann entlang der größeren Curvatur aufgeschnitten und der Glandularteil auf Schädigungen untersucht. Die Anzahl an gastrischen Erosionen, ihre Schwere plus Farbe des Magens dienten alle als zu registrierende Faktoren. Dann wurde der Mann-Whitney-Wilcoxon-Reihensummentest angewandt, um die mittlere Anzahl an gastrischen Erosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl dieser Erosionen in jeder arzneimittelbehandelten Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch unterschiedlich sind /if.B. vgl. Dixon et al. , "Introduction to Statistical Analysis", 3. Aufl., McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., Seiten 344-347 (1969VZ. Auf dieser Basis wurde die vorliegende Reduktion der Gesamtanzahl an Lasionen (.% R.T.L.) für die verschiedenen in nachstehender Tabelle aufgezeigten Verbindungen berechnet und als solche aufgezeichnet (d.h. als Anti-Ülcuswirksamkeit):

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Verbindung Anti-Ulcus-Wirksamkeit (% R.T.L.)

_ 10 mg/kg 52 mg/kg

Produkt von Beispiel 1 60 . 80

Produkt von Beispiel 2 55 25

Produkt von Beispiel 3 91 85

Produkt von Beispiel 4 34 68

Produkt von Beispiel 5 65 46

Produkt von Beispiel 6 34 62

Produkt von Beispiel T . · — 43

Produkt von Beispiel 8 63 56

Produkt von Beispiel 9 69 32

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Claims

P at entansprüche:

N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der allgemeinen s

Formel

COOH
f*

O=A

CONHR

deren Niederalkylester und nichtsubstituierte Amidderivate und die basischen Salze dieser Säuren mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin R einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis 18 C-Atomen, einen Benzyl-, ß-Phenyläthyl- oder 2-Pyridylrest bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen n-Octylrest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen n-Nonylrest bedeutet .
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen n-Decylrest bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen n-Ündecylrest bedeutet.
6.Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen n-Dodecylrest bedeutet.

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ORIGINAL INSPECTED
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen 2-Pyridylrest bedeutet.
8. N-/N'-(n-Decyl)--V-benzamido7-2-pyrrolidon--*l-carbonsäure.
9. Anti-Ulcusmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff.

Für: Pfizer Inc. New York,

Dr .H. J". Wolff Rechtsanwalt

7098 29/0988 ,

ORIGINAL IN^gjSrar