AT391689B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen - Google Patents
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Description
Nr. 391 689
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure-Derivaten der allgemeinen Formel
worin entweder Rj und R2, die voneinander verschieden sind und an beliebigen Stellen des Benzolringes stehen, je eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, oder Rj und R2 zusammen eine Gruppe -OCH2CH2O- bilden, sowie von deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalzen.
Wenn Rj oder R2 eine Alkoxygruppe bedeuten, so handelt es sich vorzugsweise um eine Methoxy-, Äthoxy-oder n-Propoxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form des geometrischen cis- oder trans-isomeren vorliegen und die Herstellung dieser verschiedenen Isomeren liegt selbstverständlich im Rahmen der Erfindung.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Verbindungen der Formel I können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die üblichen Aminsalze. Davon sind zu erwähnen die Monoalkylamine, wie beispielsweise das Methylamin, Äthylamin, Propylamin; die Dialkylamine, wie beispielsweise das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Di-n-propylamin; die Trialkylamine, wie das Triäthylamin. Man kann desgleichen das Piperidin, das Morpholin, das Piperazin und das Pyrrolidin anfuhren.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie von deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalzen, und von Verbindungen, worin von den Substituenten R j und R2 der eine eine Hydroxygruppe und der andere eine Methoxygruppe bedeutet
Unter den gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen ist ganz besonders die (E) 4-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure zu erwähnen. Außerdem ist noch die (E) 4-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure anzuführen.
Das erfmdungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2X/\coch3 worin R| und R2 die voriier angeführte Bedeutung haben, in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels umsetzt, und die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit einer Base behandelt, um das entsprechende Salz zu bilden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(ΠΙ) worin Rj und R2 die vorher angeführte, Bedeutung haben, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt, und die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I), gewünschtenfalls mit einer Base behandelt, um das entsprechende Salz zu bilden. -2-
Nr. 391 689
Bei einer bevorzugten Ausffihrungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen: - als Dehydratisierungsmittel wird eine Säure wie beispielsweise Essigsäure verwendet; - die Base, mit der man gewünschtenfalls die freie Säure der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, behandelt, ist beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Ammoniak oder ein Amin, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Pyrrolidin; - die Umsetzung mit der Base wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol, Aceton oder Äthylacetat, durchgeführt;
Bei der Variante des Verfahrens wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel m und dem Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen eine wichtige antiulceröse Wirkung bei Erkrankungen des Verdauungstraktes auf. Außerdem zeigen sie, wenn sie mit der Magenschleimhaut in Berührung gebracht werden, eine antisekretorische und eine zellenschützende (cytoprotective) Wirkung.
Diese weiterhin im experimentellen Teil veranschaulichten Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung von Verbindungen der Formel I sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als Heilmittel.
Unter den nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren erhältlichen Heilmitteln kann man ganz besonders die (E) 4-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze anfiihren.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen finden Verwendung in der Therapie der Human- und. Tiermedizin, insbesondere bei der Behandlung von Übersäuerung des Magens, gastrischen und gastro-duodenalen Geschwüren, Gastritis, Hemies hiatales, Erkrankungen des Magens und des Gastroduodenums, welche von Hyperacidität des Magens begleitet sind.
Die Dosierung, welche je nach dem eingesetzten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variiert, kann beispielsweise zwischen 0,05 und 2 g pro Tag für Erwachsene auf oralem Weg betragen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und Aminsalze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, welche diese Verbindungen oder Salze als aktive Substanzen enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden so bereitet, daß sie auf digestivem oder parenteralem Wege verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Human- oder Tiermedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen dargeboten werden, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulen, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoff(e) können in dieselben mit Hilfe von in pharmazeutischen Zusammensetzungen gewöhnlich verwendeten Exzipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fettstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprunges, Paraffinderivate, Süßstoffe, verschiedene Weichmacher, Dispergiermittel oder Emulgatoren und Konservierungsmittel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1: (E) 4-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure.
Man erwärmt ein Gemisch aus 8,5 g 3-Methoxy-4-hydroxy-acetophenon, 5,6 g Glyoxylsäuremonohydrat und 100 ml Essigsäure 20 h lang zum Sieden. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockene und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Man erhält ein Produkt, welches man absaugt und aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (60-50) umkristallisiert. Man erhält dabei 2,7 g der gesuchten Verbindung. F = 164 - 165°C.
Beispiel 2: (E) 4-(2,3-Dihydrobenzodioxin-6-yl)4-oxo-buten-2-säure.
Man fügt 10,2 g 2,3-Dihydrobenzodioxin zu einer Suspension aus 37,5 g Aluminiumchlorid und 8 g Maleinsäureanhydrid in 100 ml Dichloräthan. Man rührt 8 h lang und läßt eine Nacht lang ruhig stehen. Man gießt das Reaktionsgemisch in ln Chlorwasserstoffsäure, filtriert dann. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die gesuchte Verbindung. F = 186 - 187°C.
Beispiel 3: (E) 4-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure.
Bei einer Arbeitsweise wie bei Beispiel 1 erhält man, ausgehend von Glyoxylsäure und 2-Hydroxy-4-methoxyacetophenon, die gesuchte Verbindung. F = 178 - 181°C.
Pharmazeutische Formen: a) Tabletten:
Man bereitet Tabletten nach folgender Formel: -3-
Nr. 391 689
Verbindung aus Beispiel 1..................................100 mg Exzipient q.s. für eine Tablette bis auf..................300 mg (Bestandteile desExzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk). b) Kapseln:
Man bereitet Kapseln nach folgender Formel:
Verbindung aus Beispiel 1.................................100 mg (Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil) 10 Exzipient q.s. für eine Kapsel bis auf...................300 mg
Pharmakologische Studie: 1) Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit. 15 Die angewendete Methode wurde durch H. SHAY et al in Gastroenterology, 5,43,1945, beschrieben.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g (10 Tiere je Satz), welche seit 48 h ohne Nahrung sind, jedoch nach Belieben über eine 8%ige Glucoselösung verfügen. Man bindet den Pylorus der mit Äther leicht anästhesierten Ratten ab und nach Beendigung der Operation verabreicht man das zu prüfende Produkt in verschiedener Dosierung bzw. für die Vergleichstiere eine 0,5%ige Lösung von 20 Carboxymethylcellulose auf intraduodenalem Wege, wonach man den Bauchschnitt näht. 3 h später werden die Tiere getötet und der Magen wird nach Ligatur des Oesophagus entnommen. Der Magensaft wird entnommen und zentrifugiert. Man nimmt ein bestimmtes Volumen und bestimmt für 100 μΐ Magensaft die Gesamtacidität durch Titration mit n/10 NaOH auf pH 7.
Die Prozentsätze der Änderung der Gesamtacidität des Magensekretes werden mit Bezug auf die mit den 25 Vergleichstieren erhaltenen Ergebnisse berechnet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt 2) Bestimmung der antiulcerösen Wirksamkeit Reizgeschwür.
Die Methode besteht darin, daß man bei den Ratten Geschwüre im Magen durch Reize (Druck und Kälte) 30 hervorruft. Die angewendete Methode wurde durch E. C. SENAY und R. J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967), beschrieben.
Man verwendet weibliche Ratten von 150 g (5 Tiere je Satz), die 48 h lang nüchtern gehalten werden mit Wasser nach Belieben und Glucoselösung 8 h lang. Die Tiere erhalten durch Oesophagussonde das zu prüfende Produkt bzw. eine 0,5%ige Lösung von Carboxymethylcellulose für die Vergleichstiere. 2 h später werden die 35 Tiere in ein Gitterkorsett eingewickelt, ihre Pfoten werden zusammengebunden, dann werden die Tiere für 2 h in einen Kühlschrank gegeben und bei 8°C gehalten. Die Ratten werden dann herausgenommen und mit Äther getötet
Die Mägen werden entnommen, entlang der großen Krümmung geöffnet und mit einer binocularen Lupe geprüft Die Schwere der Schädigung wird für jeden Magen mit den Werten 0 bis 3 angegeben. Man berechnet für 40 jeden Satz Ratten die mittlere Intensität der Geschwürbildung und bestimmt dann für jeden Satz den Grad der Geschwüfbildung mit Bezug auf die Vergleichstiere.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt 45 3) Bestimmung der akuten Toxizität Die letale Dosis 50 (DL^q) wurde ermittelt nach Verabreichung der Produkte auf oralem Wege an Mäuse.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt Ergebnisse: 50
Produkt aus DLjq antisekretmische und anticulceröse Wirksamkeit (mit Bezug auf
Beispiel mg/kg die Versuchstiere) Änderung in %
Dosis Säure- Geschwürbildung mg/kg Konzentration 1 1000 10 -90 -89 2 750 10 41 -33 55 4- 60
Claims (3)
- ,01) worin Rj und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben, in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels umsetzt, und die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit einer Base behandelt, um das ensprechende Salz zu bilden, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ,σπ) r23h/ worin R| und R2 die vorher angeführte Bedeutung haben, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt, und die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit einer Base behandelt, um das gewünschte Salz zu erhalten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (ΙΠ) eine solche einsetzt, worin von den Substituenten Rj und R2 jeweils der eine eine Hydroxygruppe und der andere eine Methoxygruppe bedeutet
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von (E) 4-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-oxo-buten-2-säure 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl-acetophenon mit Glyoxylsäure umsetzt -5-
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