SE453831B - Nya 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat, deras salter, framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

453 831 Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av för- eningarna med formeln I, kännetecknat av att man omsätter glyoxyl' syra med ett derivat med formeln II (II) coca vari R1 och R2 har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av ett dehydratiserande medel, för framställning av en motsvarande för- ening med formeln I, som man om så önskas, utsätter för en bas för att därav bilda salter.

Uppfinningen avser vidare en variant av förfarandet ovan, känneteck- nat av att man omsätter en förening med formeln III äfib/J (III) vari R1 och R2 har samma betydelse som ovan, med maleinsyraanhydrid.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen - är dehydratiseringsmedlet en syra såsom t.ex. ättiksyra - är den bas, med vilken man, om så önskas, omsätter föreningen med formeln I, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, litíumhydroxid, kalciumhydroxid, natriummetylat, kaliummetylat, ammoniak eller en amin såsom t.ex. metylamin, etylamin, propylamin, dimetylamin, dietylamin, di-n-propylamín, trietylamin, piperidin, morfolin, piperazin eller pyrrolidin - utföres omsättningen med basen företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyleter, eta- nol, aceton eller etylacetat - sker förestringen t.ex. genom omsättning av syran med formeln I v» - 453 831 med alkoholen med formeln R-OH i sur miljö t.eX- i fläIVaf° av saltsyra, fosforsyra eller paratoluensulfonsyra- Förestringen kan naturligtvis utföras med de vanliga met0ÖeIfia såsom t.ex. genom att omsätta syrakloriderna och alkoholen el- ler syraanhydriden och alkoholen eller vidare genom att omsäfita syran och alkoholen 1 närvaro av dicyklohexylkarbodiimid.

Enligt en variant av förfarandet äger omsättningen mellan före- ningen med formeln III och maleinsyraanhydriden rum i närVaI° av aluminiumklorid.

Föreningarna med formeln I samt deras salter har intressanta farmakologiska egenskaper. De har en viktig antiulcerös aktivitet vid åkommor i matsmältningsorganen. Dessutom har de, när de bringas i kontakt med magslemhinnan. en antisekretorisk och cellskyddande aktivitet.

Dessa egenskaper, som illustreras nedan i den experimentella delen, berättigar användningen av föreningarna med formeln I samt deras farmaceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.

Uppfinningen avser sålunda såsom läkemedel föreningarna med formeln I samt deras farmaceutiskt godtagbara alkali-, jord- alkali-, ammonium- och aminsalter. à Uppfinningen avser isynnerhet såsom läkemedel (E) 4-(3-m6t0Xi' -4-hydroxifenyl)-4-oxo-2-butensyra samt dess farmaceutiskt god- tagbara alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter.

Läkemedlen enligt uppfinningen finner användning inom human- eller veterinärterapin, isynnerhet vid behandling av hyper- klorhydrier, magsår, gastro-duodenala sår, gastriter, hernies hiatales, magåkommor och gastro-duodenala âkommor till följd av maghyperaciditet.

Den dagliga dosen, som varierar beroende på den använda pro- dukten och åkomman ifråga, kan t.ex. sträcka sig mellan 0,05 och 2 g per dag hos den vuxne vid oral administrering. 4535831 f.) Föreliggande uppfinning avser vidare farmaceutiska kompositio- ner, som såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av de tidigare nämnda läkemedlen. Dessa kompositioner framställes 3 så att de kan administreras via matsmältningskanalen eller parenteralt.

De kan vara fasta eller vätskor och föreligger i de farmaceu- tiska former, som ofta användes inom human- eller veterinär- medicinen, såsom t.ex. tabletter enkla eller överdragna, gela- tinkapslar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar.

De framställes med de vanliga metoderna.

Den aktiva bestândsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner såsom talk, gummi arabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vat- tenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den.

Exempel 1 (E) 4-(3-metoxi-4-hydroxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.

Man värmer till kokning under 20 timmar en blandning innehållan- de 8,5 g acetovanillon, 5,6 g monohydratiserad glyoxylsyra och 109 cma ättiksyra. Man låter reaktionsblandningen kyla, indnns- tar till torrhet under sänkt tryck och âterupptar återstoden i eter. Man erhåller en produkt, som man centrifugerar och omkristal- liserar i en blandning av etylacetat-petroleumeter (60-50).

Man erhåller sålunda 2,7 g av den önskade produkten, som smälter vid 1s4-1ss°c.

Exempel 2 (E) 4-(2,3-dihydrobensodioxin-6-yl)-4-oxo-2-butensyra.

Man sätter 10,2 g 2,3-dihydrobensodioxin till en suspension inne- hållande 37,5 g aluminiumklorid och 8 g maleinsyraanhydrid i 100 cm3 dikloroetan. Man rör om under 8 timmar och låter vila IA under en natt. Man häller reaktionsblandningen i 1N saltsyra, filtrerar. Efter omkristallisation i etanol erhåller man den önskade produkten, som smälter vid 186-187°C. 453 831 Exempel 3 (E) 4-(2-hydroxi-4-metoxifenyD-4-oxo-2-butensyra.

Genom att arbeta såsom i exempel 1 utgåendeifrån glyoxylSYfa och 2-hydroxi-4-metoxi-acetofenon har man erhållit den önskade produkten, som smälter vid 178-181°C.

Exempel 4 (E) 4-(2-hydroxi-5-metoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.

Genom att arbeta såsom i exempel 1 utgående ifrån glyoxylsyra och 2-hydroxi-5-metoxi-acetofenon har man erhållit den önskade produkten.

Exempel 5 (E) 4-(2-hydroxi-6-metoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.

Genom att arbeta såsom i exempel 1 utgående ifrån glyoxylsyra och 2-hydroxi-6-metoxi-acetofenon har man erhållit den önskade produkten.

Farmaceutiska former Exempel 6: Tabletter Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - prodnktenligt exempel 1 .... 100 m9 - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till ... 300 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, behandlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk)l.

Exempel 7: Gelatinkapslar Man har framställt gelatinkapslar med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 1... 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en gelatinkapsel upp till ._ 300 mg (Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aerosil).

Farmakologisk undersökning 1) Bestämning av magantisekretorisk aktivitet Den använda tekniken beskrives av H. Shay et al i Gastroentero- lcgy 5, 43, 1945.

Man använder hanrâttor med en vikt av ca 200 g (10 djur per grupp). som berövats födan sedan 48 timmar, men som frivilligt disponerar ________?§VH________ - - r 453 331 6 c 8 8-ig glykoslösning. Man ligerar pylorus på de N25 Bier lätt sövda råttorna, varefter man efter operationens slut administre- rar den produkt, som skall undersökas, i olika doser eller, för kontrolldjuren, en lösning av 0,5 %-ig karboximetylcellulosa intra-duodenalt, varefter man suturerar buksnittet. 3 timar senare dödas djuren och deras magsäck tages ut efter esofagusligatur. Magsaften tages ut och centrifugeras. Man be- stämmer sedan volymen och på 100/ul magsalt bestämmer man den totala aciditeten genom titrering till pH 7 med hjälp av 0,1 N natriumhydroxid.

Variationsprocenten av den totala aciditeten i magsafterna be- räknas i förhållande till de med kontrolldjuren erhållna resul- taten.

Resultaten är angivna i tabellen nedan. 2) Bestämning av den antiulcerösa aktiviteten Ulcera på grund av stress ben använda tekniken är att på råttor inducera sår vid magsäcks- nivån genom stress (tvângssituation och kyla).

Den använda tekniken beskrivas av E.kC. SENAY et R. J. LEVINE, Proc.Soc.Exp.Biol. 124, 1221 (1967).

Man använder honråttor om 150 g (S djur per grupp) som fått fasta 48 timmar med vatten efter behag och glukoslösning under 8 timmar. Djuren får via esofagussond den undersökta produkten eller en 0,5 %-ig karboximetylcellulosalösning för kontroll- _ djuren. 2 timmar senare insveps djuren i en qallerkorsett, deras tassar binds samman och det hela placeras i ett kylskåp vid 8°C under 2 timmar. Råttorna friges och dödas med eter.

FJ Deras magsäckar tages ut, öppnas utmed den stora kurvan och undersökas med binokulär lupp. Skadornas grad beräknas från O till 3 för varje magsäck. 453 831 Man beräknar för varje djurgrupp medelintensiteten av såren.

Han bestämer därefter för varje djurgrupp graden av sår 1 förhållande till kontrollerna.

Resultaten är rapporterade i nedanstående tabell. 3) Bestämning av den akuta toxiciteten.

Den dödliga dosen S0 (DL50) har utvärderats efter administre- ring av produkterna oralt till mus.

Resultaten framgår av följande tabell.

Resultat Produkt enligt exempel LD Antisekretorisk och antiuleerös 50 aktivitet (variations% i for- mg/kg hållande till kontrollerna) Dos i mg/kg Konc. syra Sårbildnínq 1ooo 10 - 90 - 39 vso 1o - 41 - 33

Claims (6)

1. 453 831 % Patentkrav l. Föreningar med formeln I R1 I COZH /“§;// (1) R2 H vari antingen Rl och R2. som är olika varandra. å vilken ställning som helst i bensenkårnan. betecknar en hydroxigrupp eller en metoxigrupp. eller bildar R1 och R2 tillsammans en grupp -OCHZCHZO-. samt alkalí-. jordalkalí-. ammo- nium- eller aminsalter därav.

2. Förening med formeln I enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den har följande namn: - (E) 4-(3-metoxi-4-hydroxifenyl)-4-oxo-2-butensyra.

3. Sätt att framställa_föreningarna med formeln I COIH _ (I) C/\§/ R2 g vari antingeen RI och R2. som är olika varandra. i vilken ställning som helst 1 bensenkärnan. betecknar en hydroxígrupp eller en metoxigrupp. eller bildar RI och R2 tillsammans en grupp -OCHZCHZO-. samt alkali-, jordalkali~. ammo- nium-'eller aminsalter därav. k ä n n e t e c k n a t av att I a) man omsätter glyoxylsyra med ett derivet.med formeln II (i 453 831 cocn (n) vari R1 och R2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett dehydratiserande medel, eller b) omsätter en förening med formeln III (III) vari R1 och R2 har den 1 krav 1 angivna betydelsen med ma- leinsyraanhydrid.

4. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det utgö- res av föreningarna med formeln I såsom de definieras i något av kraven 1-2 samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jord- alkflli-, ammonium- eller aminsalter därav.

5. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av föreningen enligt krav 2 samt farmaceutiskt godtagbara al- kali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter därav.

6. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett läkemedel enligt krav 4 eller 5.