HU230352B1 - Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230352B1
HU230352B1 HU0600781A HUP0600781A HU230352B1 HU 230352 B1 HU230352 B1 HU 230352B1 HU 0600781 A HU0600781 A HU 0600781A HU P0600781 A HUP0600781 A HU P0600781A HU 230352 B1 HU230352 B1 HU 230352B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
general formula
compounds
phenyl
reaction
Prior art date
Application number
HU0600781A
Other languages
English (en)
Inventor
Shalini Gaithersbug Sharma
Reid W Von Borstel
Kirvin L Hodge
Michael K Bamat
Original Assignee
Wellstat Therapeutics Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellstat Therapeutics Corporation filed Critical Wellstat Therapeutics Corporation
Publication of HUP0600781A2 publication Critical patent/HUP0600781A2/hu
Publication of HU230352B1 publication Critical patent/HU230352B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/12—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxylic acid ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése igen sokféle, így n értéke 1 vagy 2;
m értéke 0 vagy 1;
q értéke 0 vagy 1;
t értéke 0 vagy 1;
R5 jelentése alkilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy alkoxicsoport;
A jelentése fenilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szubsztituálva: halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkii-, perfluor-metil-, aikoxi- és perfluor-metoxi-csoport; vagy 3-6 gyűrű-szénatomból álló cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül metil-vagy etilcsoporttal monoszubsztituált; vagy 5 vagy 6 tagból álló heteroaromás gyűrű, amelyben gyűrűtagként 1 vagy 2 heteroatom van jelen
N, S és O atomok közül választva, és ahol a heteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyűrű-szénatomon keresztül az (I') általános képietű vegyüiet többi részéhez; és
X jelentése -CH2-, Q jelentése -OR1, továbbá R1 jelentése etilcsoport; vagy X jelentése -H2CR12R13- vagy
-CH2CH(NHAc)- csoport, ahol mindegyik R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül választott hidrogénatom vagy metilcsoport, Q jelentése -OR1 és R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy X jelentése -CH2CH2- és Q jelentése
-NR10R11, ahol R10 és R11 közül az egyik jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
R
Q
7?,96Ö/SZE » * φ<. X* * φ * ♦ * „ * * X * ♦ ♦ * φ * * »
Méta hol ííkus readeOes ességek kezelésére adható vegyüietek és »aző gyógyászati készítmények
A diabetes melliius számos betegség és elhalálozás előidézője. A 5 krónikusan magas vércukorazínt káros komplikációkhoz vezet: így vesebajt okozhat, ami gyakran dialízist vagy vese átülteiést tesz szükségessé; jelentkezhet perifériás neuropátia; vaksághoz vezető retinopátia; a lábak fekélyesedése, ami amputáeioi tehet szükségessé, gyakran cirrhózishoz vezető elzsirosodott máj betegség, vagy szívkoszorúér belő tegség és szívizom infarktus,
A diabetesoek két típusa ismert, Áz í típusú diahetes vagy inzulintól függő diabetes mellítus (1DDM), a hasnyálmirigy szigetekben lévő β sejtek inzulin termelő képességének autoimmun eredetű pusztulásának tulajdonítható. A betegség általában már gyermekkorban vagy felnőtt korban kezdődik. A kezelés elsősorban a naponta többször beadott inzulin injekciókból áll, ami együtt jár a vércukor színt, gyakori ellenőrzésével (az Inzulin dózisok beállításának irányítására), minthogy a felesleges mennyiségű inzulin hípoglieémíát okozhat, és károsíthatja az agyműködést és egyéb funkciókat.
A lí-es típusú diahetes vagy a nem inzulintól függő diabetes melliius (NIDDM) általában felnőtt korban alakul ki. Az NÍDDM esetében a glükózt alkalmazó szöveteknél, Így a zsírszöveteknél, izmokban és májban az inzulin hatásával, szemben rezisztencia fejlődik ki. A betegség kezdetén a hasnyálmirigy szigetek β sejtjei kompenzáló hatást
2.5 .fejtenek ki nagyobb mennyiségű inzulint kiválasztva. Azonban egy idő eltelte után a. hasnyálmirigy szigetek működése lecsökken, és a. krónikus hipergltcérnía dekompenzálttá válik. Másik lehetőségként, a hasnyálmirigy sziget működés elégtelensége megelőzheti vagy együtt jelentkezhet a perifériás inzulin rezisztenciával. Számos hatóanyag ismert, amelyek eredményesen alkalmazhatók az NÍODM kezelésére: igy 1) inzulin kihoesátószerek, amelyek közvetlenül stimulálják az inzulin termelést, ezek azonban a hiperglicétnia kialakulásának veszélyé vei járnak; 2) az étkezéskor inzulint kibocsátó szerek, amelyek elősegítik a glükóz által előidézett inzulin kiválasztást és amely szereke! étkezés előtt kell bevenni;
3) a bignanidin-származékok, Ideértve a metíormint, amely enyhíti a máj glükoneogenézisét (ami paradox módon a díafeetes esetében megnövekszik), 4) inzulin szenzitálőszerek, mint példán! a tiazolidindion származékok, mint roziglítazon és plogíitszoa, amelyek javítják az Inzulinra adott perifériás válaszokat, amely származékok azonban melléklö hatásként testtömeg növekedést, ödémát és adott esetben máj toaioitást idézhetnek elő; S) inzulin injekciók, amelyek az NIDBM késői stádiumaiban gyakran válnak szükségessé, amikor a hasnyálmirigy szigetek működése a krónikás hiperstimulálás hatására leromlik.
Inzulin rezisztencia léphet fel kifejezett hiperglieémia megjelenése nélkül ís, és általában ateroszklerőzlssal, elhízással, hiperlipidémtával és esszenciális magas vérnyomássá! áll kapcsolatban. A. ren<teHe.»essé« geknek ezen csoportja képezi a *metaholikas szindrómát* vagy “Inzulin rezisztencia szindrómát*. Az inzulin rezisztencia gyakran együtt jár a máj elzsírosodásávai, ami krónikus gyulladáshoz (NASH; *netn alkoho2ö los eredetű siheatohepalitis), flhröztsltoz és eirrhőzíshoz vezethet; kumulatív módon az inzulin rezisztencia szindróma nemcsak diabetesre korlátozódik, és a 40 éves kor felett számos esetben betegséget és halált idéz elő.
Ezen gyógyszerek alkalmazása ellenére a diahetes változatlanul vagy fokozott mértékben a közegészségügy egyik jelentős problémáját képezi. A dlahetes késői komplikációi a nemzeti egészségügyi ellátásra jelentős terheket hárít. Szükség van tehát olyan új orálisan adható gyógyszerekre, amelyekkel eredményesen kezelhetők az inzulin rezisztencia primer rendellenességei és a hasnyálmirigy szigetek működésének ** hiánya, ahol ezen új gyógyszerektől elvárjuk, hogy kevesebb es enyhébb mel 1 é kbat ásók at mutassanak, jelenleg az eizsirosodott máj kezelésére nem állnak rendelkezésre biztonságos és hatásos módszerek. így ezen állapot kezelése szempontnagy jelentőségű lehet egy új gyógyszer megjelenése.
Á találmány tárgyát biológiailag aktív hatóanyag képezi, hatóanyag (Γ) általános képleté vegyület vagy amennyiben R* jelentése hidrogénatom, úgy a vegyület gyógyászafilag megfelelő sója, ahol a képletben a értéke 1 v m értéke 0 vagy irtéke 0 vagy 1
R* jelentése 1-3 szénatomos aikilesoport;
R?? jelentése hidrogénatom , haló génatom» vagy 1-3 szénatomos aíkoxi jelentése íenílcsoport, ami sznbsztitnálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szubszfitnálva; halogénaiom, 1 vagy 2 szénatomon alk.il-, perflnor-metil-, 1 vagy 2 szénatomon alkosdés perflnor-metoxi-esoport; vagy »6 gyűrű-szénatomból álló eikloal a m i s z uh szilt u á la 11 an vagy 1 vagy .2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül metii- vagy e t i 1 c s ο ρ o r tfal m ο η o sz. n b s z titoá 11; v a gy vagy 6 tagból álló heteroaromás gyűrű, amelyben gyürűtagként 1 vagy 2 heteroatom van jelen Ns S és Ö atomok közül választva, és >1 a heteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyű» * * „ 4 * * φ * £ φ ♦ φ * φ φ ΦΦΦίΧ φ > *
X jelentése -CH>-, Q jelentése -( vagy X jelentése -CHaCKuRn« vagy ~CH>(
ΙΟ rü-szénatomon keresztül az (Γ) általános képlett* vegyület többi réz; és
3, továbbá R* jelentése étilesöpört;
NHAe) csoport, ahol mindegyik Ru és Rn jelentése egymástól függetlenül választott hidrogénatom vagy meló lesöpört, Q jelentése -ÖR! és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy X jelentése -CHjCbh- és Q jelentése -NiW, ahol RKi és Rn közül az egyik jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkii- vagy hldroxllcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatotnos alkilcsoport,
A találmány tárgyához tartozik azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (Ή) általános képletű vegyület vagy amennyiben R? jelentése hidrogénatom, a vegyület győgyászatilag megfelelő sója, ahol n értéke 1 vagy 2; t értéke 1 vagy 1;
tn értéke Ö és r értéke 1, vagy tn értéke 1 és r értéke 0;
A jelentése fenliesoport, ami szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoportul van szubsztituálva: halogénatom, 1 vagy szénatomos alkii-, perfluor-metil-, 1 vagy 2 szénatomos aikoxi vagy perfluor-metoxi-csoport; vagy
3-ó gynrö-szénatomból álló cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül rnetll- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált; vagy vagy 6 tagból álló heteroaromás gyűrű, amelyben györntagként 1 vagy 2 heteroatom van jelen M, $ és O atomok közül választva, és * * * ahol a beteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyűrű-szénatomon keresztül a (Π) általános képletű többi részéhez;
Z jelentése (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénaiornos alkilcsopori,
R4 jelentése hidrogénatom; -NHCÖOCfCHa)^; -NHCH3 vagy
-NHCH2CH3.
Á találmány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (111) általános képiéin vegyüiet, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2;
1Ó A jelentése íeníicsoporí, ami szubszíiínálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szubszíituálva: halogénatom, 1 vagy 2 szénatómos alkii-, perfluor-metii-, 1 vagy 2 szénaiornos alkoxies perfluor-metoxi-esoport; vagy
3-ö gyűrű-szénatomból álló cikloalkílesöpört, ami sznhsztitnálatlan vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül metil- vagy etilesoporttal mono szubsztituált; vagy vagy ó tagból álló heteroáromás gyűrű, amelyben gyürűtagként 1 vagy 2 heteroaíom vau jelen N, S és 0 atomok közűi választva, és ahol a beteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy győző rű-szénatomon keresztül a (111) általános képletű vegyüiet többi részéhez.
A találmány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (ÍV) általános képletű vegyüiet vagy amennyiben R? jelentése hidrogénatom, ennek gyógyászatilag megfelelő sója, ahol a képletben K? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatómos alkilcsoport,
Á találmány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag íss ahol a hatóanyag (V) általános képletű vegyüiet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sója, ahol a képletben η értéke 1 vagy 2;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport;
A jelentése fenilcsoport, ami szobsztituáiatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szuhsztitualva: halogénatom, 1 vagy szénatomos alkii-, perflnor-metíl-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxiés perflüor-metoxí-csoport; vagy
3-6 gyűrű-szénatomból álló eikloalkilesoport, ami szubszt! tnálatian vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül metií- vagy etilcsoporttal monoszubaztituált; vagy vagy 6 tagból álló heteroaromás gyűrű, amelyben gyűrütagként 1 vagy 2 heteroatom van jelen N, S és 0 atomok közül választva, és ahol a heteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyűrű-szénatomon keresztül az (I) általános képietű vegyület többi részéhez.
A találmány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (XC1) általános képlete vegyület., vagy esnek gyógyászatilag megfelelő sója, ahol a képletben n értéke l vagy 2;
R? jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szépatomos alkilcsoport és A jelentése fenilcsoport, ami sznbsztituálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szobsztitoálva: halogénatom, 1 vagy szénatomos alk.il-, períluor-metil-, 1 vagy 2 szénatomos ai közlés perfluor-metoxl-csoport; vagy
3-6 gyűrű-szénatomból álló eikloalkilesoport, ami szmbsztituálatlan vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül meüi- vagy etil csoporttal monoszo bszti fnál 1; vagy vagy 5 vagy 6 tagból álló heteroaromás gyűrű, amelyben gyűrütagként 1 vagy 2 heteroatom van jelen N, S és 0 atomok közül vá~ « φ * x * «
* *
y X ♦ * * * x * Φ ♦
lasztva, és ahol a heteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsoló» dik. egy gyűrű-szénatomon keresztül az (I) általános képietü vegyület többi részéhez.
A találmány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (CXVI) általános képietü vegyülct, vagy ennek gyű» gyászait lag megfelelő sója, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2;
R? jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és A jelentése fenilcsoport, ami szubsztitnálatlaa vagy 1 vagy 2 alábbiak.
közöl választott csoporttal van szohsztltuálva: halogénatom, l vagy szénatomos alkíl·, perfluor»metíi-} 1 vagy 2 szénatotnos alkoxíés perfinor-metoxí-esopori; vagy
3~ö gyűrű-szénatomból álló eikloalkllcsoporf, ami sznbsztítnálailan vagy l vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól .függetlenöl. metál- vagy éti losnporttal monoszobszfitnált; vagy vagy 6 tagból álló heteroarotnás győrit, amelyben gyürütagként 1 vagy 2 heieroaiotn van jelen N, S és O atomok közül választva, és ahol a heteroarotnás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyűrű-szénatomon keresztül az (íj általános képietü vegyülct többi részéhez,
Á taiáimány tárgyát képezi azon biológiailag aktív hatóanyag is, ahol a hatóanyag (CXVII) általános képietü vegyülct, vagy ennek gyogyászatiiag megfelelő sója, ahol a képi n értéke 1 v;
s\
2;
jelentése 13 5s jelentése
E? jelentése mos vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; m vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
í 1-3 szénatofealogénaíom, hidroxll- v;
* «· # ♦
A jelentése feni lesöpört, ami szubszíítuálatlan vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van sznbszdiuálva: halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alk.il-, perfluor-meúl·, 1. vagy 2 szénatomos alkoxlés perflnor-meíoxi-esoport; vagy
3-ó gyűrű-szénatomból álló eikloalkiicsoport, ami szobsztítuálatlan vagy 1 vagy 2 gyűrű-szénatom egymástól függetlenül metil- vagy etiiesoporltal monoszubsztítuált; vagy vagy 6 tagból álló heferoaromás gyűrű, amelyben gyűrűtagként 1 vagy 2 héteroatom van jelen N, S és O atomok közül választva, és ahol a heteroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik egy gyűrű-szénatomon keresztül az (I) általános képletü vegyület többi részéhez,
Á fentiekben bemutatott biológiailag aktív hatóanyagok hatása az alábbiakban ismerteteti biológiai hatásvizsgálatok valamelyikével igazolható, ennek során a humán diahetes és inzulin rezisztencia szindróma vizsgálatára alkalmas elfogadott áilatmodelleket alkalmazzuk. így ezen hatóanyagok várhatóan eredményesen adhatók diabetes és az inzulin rezisztencia szindróma kezelésére, A megvizsgált vegyületek mindegyike hatásosnak mutatkozott egy vagy több biológiai hatás vizsgálatnál,
A találmány tárgyát képezi a fentiekben ismertetett hatóanyagok alkalmazása is olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók az inzulin rezisztencia szindróma, diabetes, általános leromlás, hiperllpidémia, zsíros máj betegség, elbízotfság, ateroszklerózis vagy érelmeszesedés kezelésére- A találmány tárgyát képezi ezen kívül egy 25 eljárás is emlősüknél az inzulin rezisztencia szindróma, diabetes, általános leromlás, híperlipidémía, zsíros máj betegség, elhízotíság, ate.roszklerózis vagy érelmeszesedés kezelésére, ahol a kezelés során a kezeit betegnek hatásos mennyiségben találmány szerinti biológiailag aktív ’*s *
•X ♦ * * * * ί »* hatóanyagot adunk. A találmány tárgyához tartoznak ezen kívül azon gyógyászati készítmények is, amelyek találmány szerinti biológiailag aktív hatóanyagot és győgyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmazA találmány tárgyát képezi némely új közbenső termék is, amelyek alkalmazhatok a találmány szerinti biológiailag aktív hatóanyagok előállítására. A találmány tárgyához tartozik ezen kívül a találmány szerinti biológiailag aktív hatóanyagok és közbenső termékek előállítására szolgáló eljárás is.
A rajzok rtivfá ismertetése
1, ábra: Magas zsírtartalmú táppal táplált CS7B1/ÓJ egerek szérum Inzulin szintje, ahol az egereket vivőanyaggal (negatív kontroll), BI vegyülettel, BL vegyülettel, Wy 14643 jelzésű vegyülettel vagy roziglitazonnai kezeljük,
2, ábra: Magas zsírtartalmú táplálékkal táplált C57BI/ŐJ egerek szérum leptin szintje, ahol az egereket vivőanyaggal (negatív kontroll), Bl vegyülettel, BE vegyülettel, Wy 14(143 jelzést! vegyűleltel vagy roziglitazonnai kezeljük,
A találmány részletes ismertetése
Definíciók
A leírásban szereplő alkil kifejezés egyenes vagy elágazó szénláneű alkilesoportnt jelent, Bizonyos szénatomazamü alklicsnportként azonosított csoportok kifejezés jelentése olyan alkllesoport, amelyben a megadott szántó szénatom van jelen, igy például a 3 szénatomos aikil25 csoport lehet propil- vagy izoproplksoport; a 4 szénatomos alkllesoport lehet n-huiil-, l-mctil-propil-, 2-mctil-propil~ vagy terc-butil-csoport.
A leírásban szereplő ^halogén* kifejezés egy vagy több fluoratomot, klóratomot, brőmatomot és jódafomót jeleni.
* »
A leírásban a perfluor-metil- vagy perflnor-metoxi-csoportokhan jelenlevő perftuor kifejezés azt jelenti, hegy a szóban forgó csoportban mindegyik hidrogénatom helyett fluoratom álk
Á leírásban szereplő Ac megjelölés ClbCíOHcsoportot jelent,
A találmány szerinti biológiailag aktív hatóanyagokra példaként az alábbi vegyületeket mutatjuk be> Ezen vegyöleteket a leírásban kémiai névvel vagy a kétbetűs kóddal említjük:
A. A 4-{4~(2~fluor-henzil~oxi}-íenil)-4-oxo-vajsav;
AB 4~(4-(2-xnetoxi~benzil-oxi)-fenil)~4-oxo~vajsav;
AC 3- ((4~(2~fluor-feenzíl~oxi)-fenil)-metil-tío 1 -propionsav;
AD 4 -(4-(3 - Π uor-benzi..l -oxi) - feni I) - 4 -oxo - vaj sav;
AE 4-(4~(4-flnox'-benzil~oxi.)-fenil)-4-oxo- vajsav;
A E 4 - (4»((2 - ρ i r I d i 1) - xn e t o x i) - f e η i I) - 4 ~ ο x o - v aj s a v;
Aö 4-(4~(benxU~ö.xl>-fe,níl}“4»oxo~vajsav;
AH 4-(4-(2 ,b-diíloor~benzil-oxi)~íexdl)~4-oxo-vaj sav;
Aí 4-(4-(2-klőr~benxil-oxí)-fenil)-4-oxo-vajsav;
AJ 4-(4-(2-(2-fluor» íeníÍ)~eéoxi)~íenil}-4-oxo-vajsav;
ÁK éti 1-4-(4-(2-flnor-benz.il-oxi)-fenih-4-oxo-butirát;
AE 4~(4~<2~xoetil~henzil-oxí>-fanii)-4»oxö-yajsav;
AM- 4- [4-(2-<N'-(2~nuor~benziÍ)-N-meííI~amino}-eíoxÍ)-fenii j -4-oxo-vajsav;
ÁH 4-(3-(2-metiÍ-benzíl~oxi)-fe.nil)-4'OXO-vajsav;
AO éti 1-4-( 3-(2-finor-ben.zÍl-oxi)-fenil)-4“OxO“butirát;
ÁF etíl-4-(4-(2-ínefil-benzíl-oxl)-feniÍ)-4~óX0“hutirát;
ÁQ: éti 1-4-(4-(2,ó-di.fluor-benzll~oxi)-fe.nil)-4“0xo-butirát;
ÁB 4-(4-(2-(2-tÍenil)-etoxi)-fenil)-4-oxo~vajsav;
AS 4-{2,ó -d 1 fiuo r- feni 1) -4 -o xo- vaj sav;
* A ·
AT 4-(4~(2s5-dimetiI«benzü-oxi)-fe»il)-4~oxo-vajsav;
AD 4 ~ (4 - (2,5 - d i fi u o r - b e n z i 1 - o x í) - fe a í 1) - 4 - ο x o - v a j s a v;
A V 4-(4-(2,4 ~ d i.-fl'uo t - be n x ü - e sí) - íea í 1) - 4 - ο x o - vaj sav;
AW 4-(3-(2?6-difIb<5r~fee»xiÍ“Oxi}~feniI)~4-oxo-vajsav;
ÁX 4-(4~((cIklopropií)-metaxí)-feaÍI)«4-axö-vajsav;
AY 4-(4»(2-tnnabr-.metÍl-beazD~oxi)-fe»iI)*4-oxe-vajsav;
Az 3- [ (4-(2,6-diflaor-beazD-oxí)~feaíl)-a5etil-tio] -propioasav;
BA 4-(2-(2>6-diDuor-'beaz-U-oxi)-feeil)-4-oxo-v8jsav;
BB etil-4-(4-(2>6’4tfl«ör-beaxíI“OxI)-feail)~metií~3-oxo-buíírát;
BC 3-(2-(4-(2 >6-dífluor~ben2ÍIOxi)-feBÍl)-2-oxo-efii)-tio-(lH-1,2,4)-íuazol;
BD 5- [(4-(2j>6-diflaar-beazil-oxi)-fbail)-metn j - íH-fetrazoI;
BB (2RS)-2-(N~Boc)-3- (2-(4-(2,6»dÍfí«ar-benxíI-oxi)-fenh)“2-oxo-etií I -dopropioasav;
BF etil“2hIároxi~4-oxö-4-(4-(2f6~difinör~benzil~oxí)-feftíÍ)-but-2-enoát;
Bö (2RS)-2-:(N-aceííI)-4~(4-(2,6-diflaor-beaxiÍ-ax»)-feaiI)«4-«>xe
-vaj sav;
BH 4-(3-((eíklopropil)-taetoxí)-feaH)-4-oxö-vajsav;
Bí 4~{3~(2XYá5metn~he*nHÍ~öxi)-Í£nU)~4-öXö-Ysj$&v;
BJ 4-(3-(2-fluor-6~iaetil~beazü-oxi)~fenil)~4-oxo-Y8js8V.;
B& eül~4-(3-(2,6-djxnetiI-baa35il-öxi>feaD)-4-exa-batiHt;
Rí 4-(3-(2<ű~ditaetD-beazö-ö'XÍ)~feaD)-4-oxo-yajsav~aátriams4;
BM 4-(4~(2,6“dímetil“beríxiBöxi)4esn)-4-oxo-vajsav;
BN 4-(3-(2>6-diaietil-beöXÍ l~oxi)-fenB}~4OXO-vajsav-kálíums6;
Bö 4«(3-(2>6-ditnefíI-beö.zil-öxi)-FeaiÍ)~4-oxo-vajsav;
BP 4-(3~(2s6-dímetn-beazíI-oxí)-fenn)-4~oxo-2,2-dimetiÍ-vajsav
BQ 4(3-(4~trínuor-metíI-beftZjl-oxi)~fenil)-4-oxo-vajsav;
X* * y > ·> Φ * jfr £ $· * *
V * χ
- 12 BR 4-(3“((ciklobntii}-metöxi)-fenil)-4-oxo-vajsav;
BS 4-(3-(2ió~dimetil-benzll~oxi)-feniÍ)-vajsav;
BT 4« [ [4~(2,6-dímetll~benziÍ-oxí)-3-meíoxi) -fenil 1 ·4-οχο~νοίsav;
BÜ 4- [5- [ íN-(4~tnfhsor~meiíl~henzil)-amíno~karhonil ] -2-metoxí J -fenil 1 -4-oxo-vajsav;
BY 4- [5- [ (N-(2,ő“diméttl-benzíl}-amínó-karboníl ] »2«metoxí 1 -fenil 1 ~4-oxö~ vajsav;
BW 4-(3~(2,ódímetiI~benzil-oxi>~fenil)~4-oxo~bo.íá.n-ka.rbohidroxámsav;
BX 4-(3-(2,ö-dimetíl~benzll-oxi)~fenti)~4-oxo“b»tíranrid's
BY 4-(3-(2,ő“dímetíl-benxil-oxi)~fenii)~4-öxo»2~batéusa¥; és
BZ 4-(3-(2,ö-dimetíl-benzil-oxij-fenllj-J-buténsav,
Λ leírásban szereplő ''tartalmaz*' kifejezés nyitott végé. Ezen kifejezést tartalmazd igénypontban jelen lehetnek az igénypontban felsorolt komponenseken túlmenően egyéb komponensek is.
A batúanyagoh részletes ismertetése.
Az (Γ) általános képleté hatóanyag egyik megoldását képezik az (I) általános képleté vegyöletek, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2; m értéke ö vagy I; g értéke 0 vagy 1; t értéke Ö vagy 1; Rs jelentése 1-3 szénsiöuaos alkiiesoport; A jelentése fen Besöpört, amely adott esetben 1 vagy 2 alábbiak kézül választott csoporttal lehet szahsztitnálvai halogénatom, 1-2 szénatomos slkil-, perftaor-metU-» 1 vagy 2 szénatomos aikoxí-, períluor-metöxi-escport; vagy 3-6 gyérits szénatomot tartalmazó eikloalkiícsoport, ahol a eíkloalkilesoporiban lévő egy vagy két györns szénatom adott esetben egymástól függetlenül metil- vagy etílesoporttal lehet monoszuhsxtítoálva; vagy 5- vagy ó-tagú heteroaromás gyűrű, amely egy vagy két gyűrűből áll, és heteroatomként N, S vagy ö ♦ ♦♦^1 β* Φ X ♦ * * «· * * * *
X * * » φ* ·»· atom választható, és ahol a hetefoaromás gyűrű kovalens csolódik egy gyűrűs szénatomon keresztül az (1) általános képletü vegyület többi részéhez; továbbá
X jelentése ~Chb« és R* jelentése etilcsoport; vagy X jelentése -Cl'hCbb vagy -CKaCHfNHAej-csoport, és RA jelentése hidrogénatom vagy 1~? szénatomos alkilesoport.
Az (1) általános képletö hatóanyagok egy további megoldását képezi az a vegyület, amelynek képletében. R? jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport; értéke Ö; vagy X jelentése -CB^Ckb-esoport,
Az (I) általános képletü hatóanyagok egy további megoldását képezi az a vegyület, amelynek képletében Á jelentése fentlcsoport, ami adott esetben egy vagy két alábbiak kézül választott csoporttal lehet szobsztitnélva: halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkilesoport, perflnor-melib., 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, vagy perflnor-metoxi-osoport, ahol mindegyik halogénatom egymástól függetlenül ftuoratom vagy klóratom. A találmány egy speciális megoldását képezik azok a vegyülelek, ahol az Á helyében álló fenilgyürnn lévő mindegyik halogén szabsztitnens flootaíom. Bgy még speciálisabb megoldás esetében az A helyében álló íeniksoport két flnoratommal van szohsziitaálva. Bgy speciális megoldásnál a jelenlévő alkib, peri! nnr-al kii-, períluor-alkozi-csoportok 1 szénatomosak.
Az (1) általános képletü hatóanyag egy további mego azok a vegyüietek, amelyek képletében A jelentése szénatomból álló eikloalkilesoport, ahol a oikloalki két gyűrűs szénatom egymástól függetlenül medl- vagy eiílesoporiial van monoszubsztitnálva. Bgy speciális megoldás esetében a ci csoport sznbsztitnálatlan vagy az (?) általános képletü vég] széhez kovalens kötéssel kapcsolódó gyűrűs szénatom mellett lévő egy vagy mindkét gyűrűs szénatom egymástól függetlenül metil- vagy etilrz t- V
i réXX csoporttal van monosznbsztituáíva. Egy még speciálisabb megoldásnál A jelentése szabsztiíoálatlan ciklopropilesoport.
Az (I> általános képletü vegyület egy további megoldásánál q értéke I és R? jelentése metiksoport,
A találmány egy másik megoldását képezik az (IA) általános képlete vegyülitek, vagy amennyiben RÍ jelentése hidrogénatom, a vegyület gyógyászatílag megfeleld sója, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2; nt értéke Ö vagy í; q értéke Ö vagy 1; t értéke Ö vagy 1; R‘ és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénalom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, perílnor-metil-, 1 vagy 2 szénatomos aikoxi-, perflnor-metoxi-csoporí közül választott; R? jelentése 1-3 szénatomos alkiksoport, továbbá X
-CH2- és R? jelentése etiksoport; vagy X jelentése
-CH2CH2- vagy -CIhCH'(N'HÁe)~, ése hidrogén vagy szénatomos alkiksoport, Egy még speciálisabb megoldás ese15 tében R{ jelentése hidrogénatom vagy etiksoport, Áz (1A) általános képletű vegyületekre példaként említjük az ÁM és BG vegyületeket,
A találmány egy további speciális megoldását képezik az (IÁI) általános képletű vegyűietek, vagy amennyiben Rl jelentése hidrogénatom, a vegyület gyógyászati lag megfelelő sója, ahol a képletben n érté20 ke 1 vagy 2; m értéke Ö vagy 1; p értéke 1 és R* jelentése etiksoport; vagy p értéke 2, továbbá R? jelentése hidrogénatom vagy 1«? szénatomos alkiksoport; R~ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatorn, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, perflaor-mei.il-, 1 vagy 2 szénatomos aikoxi- és perfloer-tneloxt-esoport közül választott.
Egy még speciálisabb megoldásnál R'4 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. Ennél is speciálisabb megoldást képez az az eset, ahol a ve3 gyű létben R és R' közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy halógénatom, míg a másik jelentése halogénatorn. Ezen vegyüieíekre példaként szolgálnak az AD, AE és Ál vegyűietek. Egy még speciálisabb
ΙΟ megoldást képeznek az R2 helyében fluoratomot és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek. Ezen vegyületekre példaként szolgálnak az AA, AJ, AK és AÖ jelzésű vegyületek. Egy további speciális megoldást képeznek az R2 helyében öuoratomot és Rs helyében is finoraíomot tartalmazó vegyületek. Ezen vegyületekre példaként szolgálnak az AU, AV és BB jelzésű vegy öletek.
Egy további speciális megoldást képeznek az (lAht) általános képiéin vegyületek, vagy amennyiben R5 jelentése hidrogénalom, e vegyületek gyógyászatílag megfelelő sói, ahol a képletben a értéke I vagy 2; m értéke 0' R1 jelentése H vagy 1-7 szénatomos alkllesöpört Bzen vegyületekre példaként emlíljük az AH, AQ, ÁW és BA jelzésű vegyületeket. Egy még előnyösebb megoldásnál R2 és RJ jelentése meiil-, metoxivagy perflnor-melil-csoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy eiilesopork Az egyik megoldásnál R2 j<
ese meiox.1 erfluor-metíl-csoport, R? jelentése pedig hidrogénatom. Ezen vegyületekre példaként szolgáinak az AB, ÁB, AN, Á.F és ΑΪ jelzésű vegyületek, Egy további megoldásnál R2 és R* helyében metilesoport ált Ezen vegyületeket példaként szemléltetik az AT és BI jelzésű vegyületek.. Egy további megoldás esetében R2 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése hidrogénatom. Ezen vegyületekre példaként említjük az AG jelzésű vegy illetet,.
A találmány további megoldását képezik az (IB) általános képiéin vegyületek vagy amennyiben R1 jelentése hidrogénatom, e vegyületek gyógyászatílag megfelelő sói, ahol a. képletben R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport. Egy speciális megoldásnál Rs jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. Ezen vegyületekre példaként említjük az AX és BB jelzésű vegyületeket.
gy to v.
tnego íznek az (IC) általános képletű vegyülő tek, ahol a képletben n értéke I vagy 2; R* jelentése hidrogénatom vagy χ< Φ
X
X
1-7 szénatomos alkllcsoport; Hét jelentése 5- vagy 6-tagű bűteroaromás gyűrű, amelyben 1 vagy 2 gyűrű heteroatom van jelen N, S és 0 atom közöl választva, ahol a heternaromás gyűrű kovalens kötéssel kapesolódik egy gyűrűs szénatomon keresztül az (IC) általános képlett! vegyít5 let többi részéhez, Egy speciális megoldást képez az az eset, amikor R1 jelentése 'hidrogénatom vagy etílcsoport. Ezen vegyüietekre példaként, szolgálnak az AF és ÁR jelzésű vegyületek.
Egy további megoldást képeznek azok a (Π) általános képletö vegyűletek, amelyek képletében A jelentése 3-é gyűrű-szénatomból álló erkloalkilesopott, ahol a elkloalkiicsoporf sznbsztiinálatlan vagy a (11) általános képletö vegyület többi részéhez kovalens kötéssel kapcsolódó gyűrűs szénatom mellett egyik vagy mindkét szomszédos szénatomon metíl- vagy etilcsoport van jelen szobsztitoenskénl, Egy további megoldást képez az a (Π) általános képletö vegyület, amelynek képletében A jelentése fenilesoport, ami adott esetben egy vagy két csoporttal lehet sznbsztitnálva az alábbiak közül választva: flaoratom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, perflnor-meül-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy perflu20 or - m e tox 1 - e se p őrt.
A találmány egy további megoldását képezik a (HA) általános képletö vegyületek, vagy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, a vegyület gyógyászatiíag megfelelő sói, ahol a képletben m értéke 1 vagy I; r értéke ö vagy 1; Z jelentése (a) vagy (b) képletö csoport, ahol a képietekben R? jelentése hidrogénatom vagy 1~? sxénatomos alkílesoport; R* jelentése hidrogénatom, -NHCOGCCObb, -NHCH3 vagy -NHCH2CH3-csoport; R$ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. Egy speciális megoldásnál R? jelentése hidrogénatom vagy etil csoport. Ezen vegyüietekre példaként szolgál az ÁG, AZ, BC és BE jelzésű vegyület.
Á találmány egyik megoldása szerint a (Hl) általános képlett! vegyüiethen A je lentése feni lesöpört, ami adott esetben egy vagy két
Χ<φ* ΦΧ X £ * χ *
Φ χ φ * φ * κ φ Φ φ φ >
10 sznbsztitnensf hordozhat a következők közül választva; halogénatom» 1 vagy 2 szénatomos alkll-, perflnor-metil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxiés perflnor-metoxi-csoport. Ezen vegyöletekre példaként szolgál a BB jelzés ű s zárm a z ék.
Egy további megoldás szerint a (IV) általános képlete vegyüíethen R* jelentése hidrogénatom vagy «ti lesöpört.· Ezen vagy öletekre példaként szolgái az AS jelzésű származék.
A találmány egy további megoldását képezik, az (V‘) általános képletű hatóanyagok, ide tartoznak a (V) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2; R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; A jelentése feni lesöpört» ami adott esetben sznbsztitnálva lehet 1 vagy 2 alábbiak közöl választott csoporttal: halógénatom» 1-2 szénatomos aikíl-, perfíaor-metil-» 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- és perflno.r-metoxí»esoport; vagy 3»Ó gyűrű-szénatomot tartalmazó elkloalkilesopott, ahol a eikloalktlesoporthan egy vagy két gyűrűszénatom adott esetben egymástól függetlenül metii- vagy etil csoporttal van szubsztituáiva; vagy A jelentése 5- vagy ó-tagú hetem aromás gyűrű, amelyben egy vagy két gyürntag heteroatomot képez, a heteroatom választható Μ» S és 0 közöl, ahol a heieroaromás gyűrű kovalens kötéssel kapcsolódik az (V) általános képletű vegyület többi részéhez egy gyűrűszénatomon keresztül; egy további megoldás szerint az (V) általános képletű hatóanyag (VA) általános képletű vegyüietet vagy ennek gyógyászati lag megfelelő sóját képezi, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2; R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R2 és R.J jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkil-» perflnor-metil», 1 vagy 2 szénatomos alkoxi», valamint perflnor-met.ozi-esopo.rt. Egy speciális megoldást képez az az eset, ahol R? jelentése hidrogénatom vagy etilesoport. Ezen vegyöletekre példaként szolgál a RE jelzésű vegyület.
* ·$ * *♦
Kezelési eljárások
A találmány szerinti eljárás segítségével olyan emlős betegek kezelhetők, akik az alábbi állapotok valamelyikében szenvednek: igy inzulin rezisztencia szindróma és diabetes (az l-es és ll~es típusú primer esszenciális diabetes állapotok és a szekunder nem esszenciális diabetes), ezen kezelés során a kezelt betegnek biológiailag aktív hatóanyagot adunk hatásos mennyiségben az állapot kezelésére. A találmány szerinti eljárással esőkkenthetők a diabetes szlmptómák. és olyan szimptómák, mint ateroszklerőzis, elhizottság, magas vérnyomás, magas vérzsír szint, zsíros máj betegség, vesebetegség, neuropálía, retinopátia, láb fekélyesedés és szürke-hályog kialakulásának veszélye, ahol ezen szimptómák mindegyike a diabétesszel áll kapcsolatban. A találmány szerinti eljárás alkalmazható a híperlipidémia kezelésére Is, amikor a kezelt betegnek hatásos mennyiségű, fentiekben ismertetett biológiailag
IS aktív hatóanyagot adank az állapot kezelésére. A példákban bemutatott eredmények szerint a találmány szerinti vegyüietek csökkentik a szérum triglieerid és szabad zsírsav szintet a hiperlipidámiáfean szenvedő állatoknál, A találmány szerinti eljárással kezelhető a eaobexia (általános leromlottság), amikoris a kezelt betegnek hatásos mennyiségben fenti20 ekben ismertetett biológiailag aktív hatóanyagot adunk, a cachexia kezelésére, A találmány tárgyát képezi az elhíz,oltság kezelésére szolgáló eljárás is, amikoris a kezelt betegnek fentiekben ismertetett biológiailag aktív hatóanyagot adunk a kezelés szempontjából hatásos mennyiségben. A találmány szerinti eljárással kezelhető az ateroszklerőzis vagy étel25 meszesedés, amikoris a kezelt betegnek hatásos mennyiségben fentiekben ismertetett biológiailag aktív hatóanyagot adunk az állapot kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagokkal eredményesen kezelhető a bíperlipidémia, az elzsírosodott máj betegség, caehexsa, elhízotlság, ateroszklerőzis vagy érelmeszesedés, attól függetlenül, hogy a kezelt ** Φ $·: Φ Φ ·» >' φ X * *
X Φ φ ΦΧΦΦ φί φ-φ φ betegnél diabetes vagy inzulin rezisztencia szindróma jelentkezeti-e. A találmány szerinti hatóanyagok bármely szokásos módon adhatók szisztémás kezelésre. Előnyösen a hatóanyagot orálisan adjuk. Az egyéb lehetséges beadási módok közül megemlítjük a találmány szerinti eljárás5 sál kapesőlatosan a rektális, parenterális, injekció útján történő (így például intravénás, szubkuián, intramuszkulárrs vagy íntraperltoneális injekció) vagy nazális kezelést.
A találmány szerinti kezelési eljárás további megoldását képezi a fentiekben ismertetett biológiailag aktív hatóanyagok bármelyikének belő adása. A szükségtelen ismétlések elkerülése érdekében nem ismételjük meg a hatóanyagokat vagy hatóanyag csoportokat, azonban mindezek beletartoznak a kezelési eljárásokba és alkalmazásokba.
A találmány szerinti vegyüleiekkel kezelhető betegségek és rendellenességek két nagy csoportra oszthatók; inzulin rezisztencia szindrő15 mára és a krónikus híperglícémia következményeire, A táplálék métahólizmusának szabályozatlanná válása különösen az Inzulin rezisztencia esetében (ami gyakran a diabetes megjelenése nélkül, önmagában is előfordulhat tartósan hiperglieémiás állapotként) számos szimptőmával áll kapcsolatban, mint például a hiperlípidémia, atercszklerőzis, elhízott20 ság, esszenciális magas vérnyomás, elzsírosodott máj betegség (NASHj, a nem alkohollal kapcsolatos steatohepaíitls), valamint itt említendő meg a rákos betegséggel és a gyulladásos betegségekkel kapcsolatban jelentkező eacbexia. A caehexia, az általános leromlottság állapota, előfordulhat az J~es típusú diabetesnél vagy a Π-es típusú diabetes késői stádiumában, A szövetek tápanyag meiabolizmusának javítása révén a találmány szerinti hatóanyagok eredményesen alkalmazhatók az inzulin rezisztenciával kapcsolatos betegségek és szímptómák megelőzésére vagy enyhítésére, mint ahogy azt a példákban bemutatott állatkísérletek igazolják. Egy adott beteg esetében az inzulin rezisztenciával kapesola20 *
«>
>>
** *
X Φ >
* * * ♦
Φ* χ.
tos számos tünet és szimptóma együttesen jelentkezhet, sok esetben azonban csak egy szimptóma dominál, ezek az eltérések a fiziológiai rendszerekben mutatkozó egyéni eltéréseknek tulajdoníthatók, Minthogy az inzulin rezisztencia számos betegség kialakulásához hozzájárul, azon gyógyszerek, amelyek ezen sejt és molekuláris hibát korrigálni képesek, eredményesen alkalmazhatók gyakorlatilag bármely szerv szimptömáinak enyhítésére vagy megelőzésére, amelyek kialakulása vagy súlyosbodása az inzulin rezisztenciával állhat kapcsolatban.
Amikor inzulin rezisztencia és ezzel egyidejűleg a hasnyálmirigy
K) szigetek inzulin termelésének leromlása alakul ki súlyos formában, úgy krónikus hiperglieémia lép fel, amit a Π-es típusú dlahetes meilitns (N1BDM) kialakulásaként definiálunk, Á fentiekben az inzulin rezisztenciával kapcsolatosan említett melabolikus rendellenességek mellett az NIDDM-bcn szenvedd betegeknél a hiperglleómlával kapcsolatosan szekunder szímptőmák is felléphetnek. Ide tartozik a vesehaj, perifériás neuropátia, retina betegség, mlkrovaszkuláris betegség, a végtagok fékélyesedése, továbbá a fehérjék nem enximattkus glükóz lebontásából adódó következmények, így például a kollagén és egyéb kötőszövetek károsodása. A hiperglieémia enyhítése csökkentheti a dlahetes ezen kő2Ö vetkezményeinek súlyosságát és kialakulásának gyorsaságát. Minthogy a példákban bemutatott eredmények szerint a találmány szerinti készítmények és hatóanyagok képesek a diabetesnél fellépő hiperglieémia mértékét csökkenteni, a vegyületek eredményesen adhatók a krónikus hiperglicémta komplikációinak megelőzésére és enyhítésére.
A találmány Szerinti kezelési eljárással humán és nem humán emlős betegek egyaránt kezelhetők. A találmány szerinti hatóanyag optimális dózisát egy kezelt beteg esetéhen a klinikai szakember állapítja meg. Az inzulin rezisztenciával kapcsolatos rendellenességek., dlahetes, hrperlipídémía, elhízott máj betegség, eaehexia vagy eihizotíság esetében őráΛ * ***$ ΦΦ * *
Φ Φ· * φ * * *
Φ χ »:φ·Φ:
•Λ,' .&
lís beadásnál a hatóanyag napi dózisa általában i mg és 400 mg között van, amit naponta egyszer vagy kétszer kell beadni. Orális kezelésnél humán betegek esetén az előnyös napi dózis az AH jelzésű vegytiletből 100 mg és 400 mg között van; az AW jelzésű vegyületnél ez az érték $ 30 - 300 mg; a Bi jelzésű vegyületnél pedig 10 és 200 mg közötti. Egér esetében az orálisan beadott hatóanyag napi dózisa általában. I és 3Ö0 mg között van, a testtömeg I kg-jára számítva, Á találmány szerinti hatóanyagokat a diahetes vagy inzulin rezisztencia szindróma kezelésére monoterápia formájában vagy pedig egy vagy több egyéb gyógyszerrel kombinálva alkalmazzuk; így például a találmány szerinti vegyülettel együtt adhatók inzulin kibocsátást előidéző szerek, étkezéskor inzulin kibocsátást előidéző szerek, biguanidok vagy inzulin maga. Ezen további gyógyszerek a szokásos klinikai gyakorlat szerint adhatók, Xé15 mg javítja az egyéb osztályokioz tartozó gyógyszerek hatását, ami lehetővé teszi, hogy kisebb dózist adjunk ezen szerekből a kezelt betegnek (és következésképpen kevésbé toxikus dózist) a kedvező terápiás eredmények elérése mellett. Á humán
biztonságos dózisok; metformin: 500-2500 mg/nap; gliburid: 1,25-20 mg/nap; GLUC0VANCE (ami metformint és gliburidoí tartalmazó kombinált készítmény); 1,25 - 20 mg/nap gliburid és 250 - 2000 mg/nap metformin; atorvasztatln; lÖ-SO mg/nap; lovaszt&tin: lö-SO mg/nap; pravasztaíin: 10-40 mg/nap; szimvasztaiin.; 5-80 mg/nap; klofibrát: 2000 mg/nap; gemfibrozil: 1200-2400 mg/nap; rézig lítazon 4-8 mg/nap; piogiítazon; 15-45 mg/nap; akarbóz: 75-300 mg/nap; repaglinid: 0,5-15 mg/nap,
1-es típusú diabetes mehitus: az 1-es típusú diabetesben szenvedő dózisban inzulint óva kepes él i a magát.
ran el a vér glükóz szintje.!, ami lehetővé te>
•χ * ♦*»ϊ
Φ ** φ
φ φ
φφ * φ φ φ φ φ·
X «ΦΦφ *
2'? Λζ Φμ!* szí, hogy az inzulin dózist és a beadás időpontját pontosan megállapítsa, Á krónikus hiperglíeémía olyan komplikációkhoz vezethet, mint vesehaj, nenropátía, retina betegség, a láb fekélyasedése, korai elhalálozás.; a túlzott mértékű inzulin adagolás nyomán fellépő hipoglicénúa észle5 lés! rendellenességeket vagy eszméletlenséget idézhet elő.. Az l-es típusú diahetesben szenvedő betegnek 1-400 mg/nap dózisban adunk találmány szerinti hatóanyagot, így például az ÁH jelzésű vegyület esetébon 50 és 400 mg/nap közötti a szükséges dózis, amit adhatunk tabletta vagy kapszula alakjában egyetlen dózisként vagy több dózisra felosztva, A kezelés halasára várható, hogy a vércukorszint fenntartásához szükséges inzulin dózisa és a beadás gyakorisága kielégítő mértékben csökkenhető, és csökken a hipoglieémiás epizódok gyakorisága és súlyosságé. A klinikai eredményeket a vércukorszint és a glikozílált hemoglobin, mérésével követjük (ami jelzi a. glíeémiás szabályozás .megfelelő voltát több hónapon keresztül végezve a méréseket), és várható, hogy a kezelés hatására a tipikus diabetes komplikációk ritkábban és enyhébben lépnek fel. A találmány szerinti .hatóanyagokkal történő kezelés történhet hasnyálmirigy átültetéssel egyidejűleg, ily módon segítve a sziget átültetés diabetikus ellenes hatású eredményét.
ll-es típusú diabetes mellhús; a H-es típusú diabetesben (NÍDD.M) szenvedő beteg a betegség kezelésére megfelelő táplálkozási programot követ, gyógytornát végez, és olyan gyógyszereket vesz he, mint metformín, gliburid, repaglinid, roxlgiítazon vagy akarbóz, amely gyógyszerek mindegyike némi javulást eredményezhet a betegek
SS glieémiás szabályozásánál; azonban ezen gyógyszerek egyike sem mentes a mellékhatásoktól, és esetenként előadódhat, hogy a kezelés a betegség előrehaladása, szempontjából eredménytelen marad. Az N1DDM-ben szenvedő betegeknél idővel a hasnyálmirigy működés csökken, ami a betegek nagy részénél szükségessé teszi az inzulin injekciók beadását.
*ΦΧΦ ** * * ♦ * * # * .* Φ X s * χ Φ* χ «· $ φφ φ
Feltételezzük, hogy a találmány szerinti hatóanyaggal történő napi kezelés (egyidejűleg további anti-diahetikus gyógyszereket adva vagy ezek nélkül) javítani fogja a glieémiás szabályozási, csökkenti a hasnyálmirigy szigetek működésének gyengülését és csökkenti a tipikus díahetes 5 szímptömák fellépésének gyakoriságát és súlyosságát, Ezen túlmenően a találmány szerinti hatóanyagok csökkentik, a magas szérum trigliceridés zsirsavszlntei, így csökken a szív» és érrendszeri betegségek kialakulásának veszélye, ami a diabetikus betegek halálánál a fű okot képezi. A találmány szerinti vegyületek célszerű napi dózis az N1DDM kezelésnél 10 (akár monoterápia formájában, akár egyéb antidiabetikns gyógyszerrel kombinálva) az AB vegyülct esetében 50-400 mg; áz AW jelzésű vegyülétnél 15-300 mg, vagy a Bi jelzésű vegyületnél S-2ŰÖ mg. Az egyes betegek esetében a dózis optimalizálása, mint ahogy az a diabetikus szerek mindegyikénél történik, a szükséglet, klinikai hatás és esetleges 15 mellékhatások figyelembevételével történik,
Hiperlipidémia: a lakosság számottevő részénél a magas triglicemdszint és szabad zsírsav vérszint lényeges rizikó faktort képez az ateroszklerózis kialakulásánál és a szívizom szerinti hatóanyagok eredményesen csökkentik a v<
eeridek. és szabad zsírsavak mennyiségét a híperlipldémi
A találmány szerinti vegyületek esetében a célszerűen adható napi dózis a hipcrtriglieeridémía kezelésére; az AH jelzésű vegyületnél 50 mg és 400 mg közötti, az AW jelzésű vegyületnél 15 és 300 mg közötti, a B! jelzésű vegyületnél 5 mg és 200 mg közötti- A htperlipidémiás betegek25 nél gyakran jelentkezik a magas koleszterin vérszint, ami szintén fokozza a szt'v- és érrendszert betegségek rizikóját A koíeszíerisszintet csökkentő gyógyszerek, mint a HMö-CoÁ reduktáz inhibitorok (a *szfatinok”) adhatók a találmány szerinti vegyületekkel együtt a hiperlipi-
*φ*χ *
A * Φ * φ φ. φ « Φ * Λ ***♦ φφ * démiás betegek kezelésére, adott esetben ugyanabban a gyógyászati készítményben együtt, elkészítve.
Blzsírosodolt máj betegség: a lakosság egy számottevő részénél megállapítható az etzsíwsodott máj betegség fennállása, amit nem alku5 hóitól függő steatobepatitisnek (NASH) Is neveznek; az NASH gyakran jár együtt elhizottsággal és diabétesszel, Á máj steatosís, amikoris trigiiceríd cseppek bepatocitákkal együtt jelennek meg, előidézheti a máj krónikus gyulladásos állapotát (ami kimutatható hiopszissal vett mintákban a gyulladásos leukoeiták infíitrácíójaként); ez fibrőzishoz és 10 cárrhózishoz vezethet. Az elzsírosodott máj betegséget általában vizsgálattal állapítják meg a máj-specifikus enzimek, mint transzamináz ÁLT és AS'T szérum szintjének ellenőrzésével, ez jelzi a máj sérülést, továbbá olyan szimptómákra ad magyarázatot, mint fáradtság, a máj körüli területen észlelt fájdalom, noha a tényleges diagnózishoz gyakran szükség van biopszia végzésére. Mint a példákban bemutatjuk, a találmány szerinti vegyületek, így például az AW jelzésű vegyület eredményesen adható a szérumban mért máj transzamináz szint csökkentésére, valamint az NASH (ob/ob elhízott egerek) állaímodellnél észlelt máj zsír tartalom csökkentésére, Az ,AW vegyületbői az elzsírosodott máj kezelésére adható célszerű dózis: napi 15 és 3ÖÖ mg közötti, A kezelés nyomán várható, hogy csökken a máj gyulladásos állapota és zsírtartalma, ami az NASH enyhítését, vagy a folyamat megállítását vagy megfordítását eredményezheti a fibrózls és cirthózis kialakulásának viszonylatában.
A találmány tárgyát képezik azon gyógyászati készítmények is, amelyek fentiekben ismertetett biológiailag aktív hatóanyagot és gyógyászaíllag megfelelő vívőa,nyűgöt tartalmaznak, A találmány szerinti gyógyászati készítmények további megoldásait képezik a biológiailag aktív hatóanyagoknál fentiekben ismertetett megoldások. Az Ismétlődé25 #0*0 «« 0 0 0 « 0 « 0 0 0 > 0 000*
0Χ 0 sok elkerülése érdekében sem ismételjük meg a hatóanyagokat és hatóanyag csoportokat, de ezek a gyógyászati készítmények leíráséhoz hozzátartoznak, akár felsoroltuk ezeket, akár nem.
Előnyösen a készítményeket orális beadás céljára készítjük el, Így 5 például tabletta, bevont tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpeoió formájában. Általában az orális készítmények 1-400 mg hatóanyagot tartalmaznak. Célszerűen a kezeit beteg egy vagy két tablettát, bevont tablettát, drazsét vagy zselatin kapszulát vesz be naponta. Á humán betegek kezelésénél az orális kezelés 10 esetében a célszerű dózis; az ÁB jelzésé vegyöletnél 50 és 400 mg közötti, az AW jelzésű vegyületnéi 15-300 mg, a B1 jelzésű vegyületnél 5 és 20(1 mg közötti. Azonban a találmány szerinti vegyületek adhatók bármely szokásos szisztémás beadási, úton, ideértve a rektális utat, így például kúpok formájában, a hatóanyagok adhatók parenferálísan, így 15 például injekciós oldatok formájában vagy nazálisán,.
Á találmány szerinti biológiailag aktív szakilag megfelelő közömbös szervetlen vagy szerves vivő együtt alakítjuk gyógyászati készítményekké. Vív tablettákhoz, bevont tablettákhoz, drazsékhoz és kemény zselatin kap 20 sznIákhoz alkalmazható laktóz, kukorlcakeményitő vagy ezek azé kai, talkum, sztearínsav vagy ennek sói és hasonlók, Á lágy zse kapszulákhoz célszerű vivőanyagként használható például növényi olaj, viaszok, zsírok, .félszilárd és folyékony poiiolok és hasonlók, Á zselatin kapszulák esetében függően az alkalmazott hatóanyag természetétől a 25 lágy zselatin melleit általában nincs szükség egyéb vivöanyagok alkalmazására, Az oldatok, és szirupok előállításához célszerűen alkalmazhatók vivőanyagként, például víz, poltolok, glicerin, növényi olajak és haoz vivösnyagkéat használhatók például természetes
<
X
Λ***· ** * * * * * « $ * X «
J? £ & **#·*
Ο Λ*· * vagy keményített olaj, viaszok, zsírok, féifolyékony vagy folyékony poirolok és hasonlók,
Á gyógyászati készítmények tartalmazhatnak a fentieken kívül konzerválőszercket, szoiubilizálószersket, stabilizálószereket., nedvesítőszerek, emulgeálószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízanyagokat, az ozmotikus nyomás beállítására alkalmas különböző sókat.
pufferanyagokal· bevonőszereket és anttoxidánsokat, Ezen kívül a készítmények tartalmazhatnak egyéb terápiásán értékes anyagokat is, különösen antidíaheíikus vagy hipolipidémiás szereket, amelyek más me10 ebanizmns szerint fejtik ki hatásokat, mint a találmány szerinti vegyületek. A találmány szerinti vegyületekkel azonos készítményben együtt kombinálva adható egyéb szerek közöl a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a biguaníd-szárnrazékokaf., mint. a metformint, az, inzulin kibocsátó szereket, mint a szulíoníl-karhamid típusú inzulin kibocsátó hatású gliburidot és egyéb sznifonii-karbamid inzulin kibocsátó szereket, a koleszterin csökkentő szereket, mint a sztatin” BMö-CoA reduktáz inhibitorokat, mint atorvasztatint, iovasztatint, pravaszíatint és szírnvasztarint, alkalmazhatok a PPAB-alfa agonisták, mint klofibrát és gemfib.roz.il, a PPAR-gamma agonisták, mint a tíazolidin-dionok (így például roziglitazon és pioglitaxon, alfa-glükozidáz inhibitorok, mint akarbőz (ami a keményítő emésztést, gátolja), továbbá az étkezéskor inzulint kibocsátó szerek, mint repaglinid, A találmány szerinti vegyületekkol együtt adott, kiegészítő szerek mennyisége egy adott készítményben összhangban áll a standard klinikai gyakorlatnál alkalmazott dózisokkal· Némely reprezentatív vegyület esetében biztonságosan és hatásosan adható doztsértőket a fentiekben adtunk meg.
A találmány szerinti biológiailag aktív vegyületek előállítását az alábbi reakcióvázlatok mutatják be.
* * * * « * « * φ * Φ »♦:>.* * *Φ *
Azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -CH2CRURU~, q és m értéke 0, t értéke ö vagy 1, tövéi rt V értéke 1 vagy 2„ R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxlesoport, Q jelentése OR5, ahol R* jelentése hidrogén5 atom vagy 1-7 szénatomos aikiiosoport, azaz az (P-2) képiéin vegynletek, amelyekben A jelentése a fentiekben megadottal azonos, Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alki lesöpört, Rn és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy meíilesoport, a (VI) általános képiéin vegyöletből kiindulva az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók eló.
1Ö Az 1, reakcióvázlatban A, t, n és jelentése a fentiekben megadottal azonos. R6 jelentése 1-7 szénatomos aikiiosoport, Rn és RH jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy meti lesöpört, és Y jelentése kilépőcsoport.
A (VI) általános képlete vegyi
Mitsonobn kondenzációval (Vili) általános képlett! vegyül^ ahol a (VI) általános képlet alá tartozó vegyüietet (VII) tű vegyülettel reagálhatjuk, a művelethez tníenii-íoszíint és dietil-azo~di kar boái latot alkalmazva, A Mitsonobn reakcióknál általában alkalmazott körülmények között végezzük az (a) reakeióiépést.
A (Vili) általános képlet alá tartozó vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy a (VI) általános képletű vegyüietet. (IX) általános képlete vegyülettel kezelve éterszármazékká alakítjuk, vagy alkilezzük, a műveletet a (b) reakelőlépés szemlélteti, A (IX) általános képletű vegyitletben Y bármely szokásos kilépőcsoportot jelenthet, így mezil-oxi-, tozii-oxi-csoportot vagy halogénatomot. Á (b) reakeiőiépésnél bármely szokásos módszer alkalmas a hidroxilcsoport észterezésére, ez történhet halogeniddei vagy kílépőesoporttal végzett reakción keresztül, Amenynyiben a (IX) általános képletú vegyüiet rendelkezésre áll, úgy a (h) reés előnyösei fc X fc* fc fc $ * * fc fc fc fc fcfcfc* fcfc fc
A fc) reakeiólépésbeu a (ΥΠΙ) általános képlet alá tartozó vegyöleteket (XI) általános képletü vegyületekké alakítjuk át, ennek során a (Vili) általános képlet alá tartozó vegyületeket (X) általános képletü vegyülettel aikilezzük. A reakciót szokásosan alkalmazott bázis jelenlé5 tében végezzük, ez az aeetofenont 3-keto-és2terré alakítja (azaz gamma♦keto-észterré). Erre a célra a (e) reakciótépésben bármely szokásos bázis alkalmazható. A reakció elvégzésére általában előnyős hexametil-dtsztlazán alkálifémsóját, mint litín.m~btsz(tritnetil-szilil)-antídot alkalmazni. A műveletei általában közömbös oldószerben, így leírahiároiÖ furán/lfá-dimetil-3,4í5fö~tetrahidro~2(lH)~pirlmidÍ.non 5:1 arányú elegyében végezzük. A (c) reakciólépésnél bármely ismert alkilezéei reakA (XI) általános képletű vegyület olyan (P) általános képletű vegyűlölet jeleni, amelyben R* jelentése 1-7 szénatomos alkílm
i. A (XI) általános képlet alá tartozó vegyület az észtercsoport hidrolízisével szabad savvá, azaz RJ helyében hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képletű vegyűletté alakítható. Bármely ismert észter hidrolízis módszer szerint eljárva R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (P) általános képletű vegyületbez jutunk.
(VII) általános képleté vegyületet kapunk, amennyiben az A~(CB2)s;-8-CÖ2H általános képletü savat redukáljuk, E művelet során az A~(€H2)í+s~GÖ2B általános képletű vegyületet először metii-jod.id.del észterré alakítjuk, majd redukciót végzünk általában alkalmazott bázis jelenlétében, például litium-alumínium-hldrídet vagy hasonló bázist állá kaímazva, a műveletei közömbös szerves oldószerben., például tetrabldrofuránban vagy hasonlóban végezzük. A redukciói bármely ismert redukciós módszer szerint elvégezhetjük,
A 2. reakció vázlat szerint a (XCI) általános képlett! vegyűietek (V11) általános képletü vegyülelekké alakíthatók át a kiindulási vegyülő- 29 let metil-jodiddal észterezve, .majd ezután az (rff) reakeioiépéshen. lítiumalumíníum-hídriddel redukciót végezve. Az (rÍS) reakciólépést szokásos redukció szerint végezhetjük el. Ezen reakciónál általában előnyős redukálószerként lítium-alnmíníum-bidrid alkalmazása. Ezen reakció bármely ismert redukciós művelet körülményei között elvégezhető.
Azon (1) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében X jelentése -CEh-» g értéke 0» m értéke 1, t értéke Ö vagy 1 és n értéke .1 vagy 2, azaz az 0-2) általános képlet alá tartozó vegyüietek, ahol A jelentése a fentiekben megadottal azonos, R* jelentése etilcsoport» továbbá R$ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoziesoport, a (XII) általános képletó vegyűletekből kiindulva állíthatók elő, ahol m érléke a fentiekben megadottal azonos; a műveletet a 3, reakcióvázlat szerint végezzük,
A 3, reakeiőváziathan A jelentése a fentiekben megadottal azonos,
Y jelentése kilépocsoport, mint halogénaiom, mezil-oxí- vagy tozil-oxl- csoport. Y* jelentése klőratom.
A 3. reakeiováziat szerint a (ΧΠ) általános képletű vegyületeket a (d) reaketőlépésben (ΧΠΙ) általános képletű etil-észter-származékká alakítjuk, A műveletet, a szabad savnak etil-észterré való alkalmas bármely módszer szerint elvégezi
A (ΧΠΙ) általános képlet, alá tartozó vegyüietek a fentiekben az (a) vagy (h) reakcíölépésnél leírtak szerint (XIV) általános képletű vegyűletté alakíthatók.
Az (f) reakeioiépéshen (XIV) általános képletű vegyületet 25 hidrolizálva (XV) általános képletű vegyűleíhez jutunk. Bármely szokásos lúgos hidrolízis alkalmazható ezen rcakeiólépésben az észtercsopori hidrolizálására.
savkloriddá alakítjuk a (g) rcakeiólépésben» a művelethez íionil-kloridot
R% ί használunk. Bármely ismert módszer alkalmas a (g) lépes szerinti sav -» savkloríd átalakításhoz.
A (X.V1I) általános képletü vegyületet (XVI) általános képlet alá tartozó savkloriddal reagáltatva a (h) lépesben (XVHI) általános képlet alá tartozó vegyűlethez jutónk. Ezen reakció elvégzéséhez bármely szokásos bázis számításba jöhet, előnyösen bázisként piridint alkalmazunk. Az Így keletkezett aellezett Meldrom-savakat nem különítjük el, hanem feldolgozás után abszolút etanolbao yisszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, Így 2-keloészterekhez jutunk. Ezen (h) reakciólépésnél az isit) mert reakciókörülmények szerint járunk el.
Az Így nyert (XVIIl) általános képletü vegyület olyan (1) általános képletü vegyületnek felel meg, amelynek képletében R? jelentése etilcsoport.
Azon (Γ) általános képletü vegyüietek, amelyek képletében q értéke 15 k R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport, ahol X jelentése -CFb€RuRn, m értéke Ö, t értéke ö vagy 1, n értéke .1 vagy 2, azaz az (Γ-3) általános képletü vegyüietek, amelyek képletében A jelentése a fentiekben megadottal azonos. Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport, továbbá R52 és Ru jelentése egymástól függet20 lenül hidrogénatom vagy metílcsoport, R9 jelentése hidrogénatom, halóV génatom vagy 1-3 szénatomos alkosiesoport, Q jelentése ÖR5, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport, a (XIX) általános képletü vegyidéiből kiindulva állíthatók ele, amelyek képletében t értéke és A jelentése a fentiekben megadottal azonos, az előállítást a 4, reakció vázlat szemlélteti.
A 4, reakeíővázlatban t, n, A, R?, R9, R.u, Ru és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos. R$ jelentése 1-7 szénatomos alkilesoport. Y’ jelentése klóratom.
Á 4. reakcióvázlat, szerint, a (XIX) általános képlet alá tartozó veiket mezilezzük, így az <U reakciólépésen keresztül (XX) általános képlet alá tartozó vegyít letekhez jutunk, A mezilezés végezhető az Ismert kűrülményck bármelyike szerint. Az így nyert (XX) általános képletű vegyületet ezután (XXI) általános képlet alá tartozó vegyülettel hökezeljük, amíkoris (XXII) általános képlet alá tartozó vegyűlethez jutunk. A (j) reakciólépésnél az atníno-aíkohol származék előállítására az ismert reakciókörülmények bármelyike alkalmazható.
A (XXII) általános képlet alá tartozó vegyületekben ezután az álló koholosoportot klóratommal helyettesítjük, e műveletnél ügy járunk el, hogy a (XXII) általános képletű vegyületet iíonil-kloriddal reagáltatjuk, így a (k) lépésben (ΧΧΠΙ) általános képlet alá tartozó vegyületekhez jutunk. Bzen reakciónál bármely Ismert módszer a lkai mázható az alkuholcsoportuak halogénatommal való helyettesítésére.
A (XXílí) általános képlet alá tartozó vegyületeket ezután (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk bázis jelenlétében, oldószerként az (1) lépéshez dimetil-íormamidot alkalmazunk; így a megfelelő (XXIV) általános képlet alá tartozó vegyületekhez jutunk. A (XXIV) általános képletű vegyölethen lévő szubsztitnensek helyzetét a (VI) általi) lános képletű vegyölethen lévő szubsztitnensek helyzete határozza meg.
Az (1) reakciólépésben a hidroxilesoportnak bázis jelenlétében (előnyösen bázisként kálium-karbonátot alkalmazva) egy halogénatommai való cseréjénél bármely Ismert éterezési módszer szerint eljárhatunk. A (XXIV) általános képletű vegyületeket az (m) lépésben (XXV) általános képletű származékukká alakíthatjuk át, a kiindulási vegyületet (X) általános képletű vegyülettel alkilezve, a műveletet bázisként alkálifém-szilil-amid jelenlétében, így például Ittium-hexametíl-diszilán vagy nátrium-hezamettí-diszilán jelenlétében végezzük, A reakciót az 1, reakcióvázlat (c) lépésénél leírtak szerint végezzük.
φ * *
A (XXV) általános képletü vegyület olyan (Γ) általános képletü származéknak felel meg, amelynek, képletében R? jelentése 1-7 szénatomé» alkílcsopoít. A (XXV) általános képletü vegyületet szabad savvá alakíthatjuk, azaz olyan (Γ) általános képletü vegyületté, amelynek képletében Rs jelentése hidrogénatom; ezen átalakításnál a (XXV) általános képletü vcgyütetben lévő észtercsoportot hidrotizáljuk. Az R,1 helyében észtercsoportot tartalmazó (Γ) általános képletü vegyűletek hidrolízisét bármely ismert módszer szerint elvégezhetjük.
Azokat az (Γ) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CHsCBfHHAc)», m értéke 0, q értéke ö, t értéke ö vagy ls és m értéke 1 vagy 2, azaz az (Γ-4) általános képletü vegyületeket, A jelentése a fentiekben megadottal azonos, lA jeatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, továbbá R9 járt halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsöpört. R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos d) általános képletü vcgyöletekből kiindulva állíthataz 5. reakcióvázlat szerint.
Az 5. reakció vázlatban t, n, A, R9 és R* megadottal azonos. R# jelentése 1-7 szénatomos al
Á (VIli) általános képletü vegyületeket az 1, reakc (b) lépésénél ismertetett módszerek szerint állítjuk eló.
A (Vili) általános képletü vegyületeket az (n) meiíl-keton-csoport szelektív hrómozásával (XXVI) általános vegyületté alakítjuk; e lépéshez CuBra-t alkalmazunk. Az (η) 1 végzett szelektív brómozás körülményei ismertek, a. reakció eredményeként metil-ketont 1-bróm-ketonná alakítunk,
A (XXVI) általános képletü vegyületeket az (o) reakció lépésben (XXVlil) általános képletü vegyűletekké alakítjuk át, ennek során a kiindulási (XXVI.) általános képletü származékokat (XXVB) általános lenié se leütése Q jelentése
és ben * X ♦
X* φ 'ί φ X φ » φΦΦΧ *· képletű vegyület nátríumsójával reagál tatva otanoios közegben. Ezen aikllezési reakció végezhető az ismert körülmények között.
A (XXVHÍ) általános képletű vegyületeket a (p) reakeióiépéshen az. észtere söpört felszakításávaí (XXIX) általános képiéin vegyűleíté aía~ kiihatjuk; az észteresoport eltávolításához 4 ekvivalens mennyiségű nátrlum-hidroxidot használunk. Először az első észtercsoportot távolítjak el, .majd lassú hidrolízissel a maradék etií-észter-esoport eltávolítása következik. Az oldószer eltávolítása után a maradékot eeetsavas közegben hókezelve (XXIX) általános képleté vegyületekhez jutunk.
A (XXIX) általános képlett! vegyület R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületnek felel meg,
A (XXIX) általános képletű vegyület R' helyében 1-7 szénatomos al kt leső portot tartalmazó (XXXI) általános képletű vegyül ette alakítható at a kiindulási vegyüíethen lévő karboxilcsoport észterezésével; a reak15 e?ót (XXX) általános .képletű vegyüiettei végezzük, dehídraiáló kondenzalószeskeat Ν,Ν-díeÍklohexil-karhodiímÍdet alkalmazva. A (q) reakeiólepesben bemutatott művelet, elvégezhető az Ismert reakciókörülmények bármelyike szerint.
A (XXXI) általános képletű vegyüietek olyan (Γ) általános képletű '20 vegyületnek felelnek meg, amelyek képletében IV jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Azok az. (Γ) általános képlete vegyüietek, amelyek képletében X jelentése q és m értéke Ö, t értéke Ö vagy 1, továbbá m értéke 1 vagy 2, azaz az (F-5) általános képlett vegyüietek, amelyek képletében t, n és A jelentése a fentiekben megadottal azonos, R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Rs jelentése etilesoport, az (EX) általános képlet alá tartozó vegyületekből állíthatók elő a 6, reakcióvázlat szerint.
ΦΦ φ * $ : φφ· φ
φ φ φ Φ ΦΦ X φ
Α 6, reakcióvázlaihan A, ί, R* és η jelentése a fentiekben megadottal azonos, ¥ jelentése kilépőcsoport, továbbá Y* jelentése kíóratom,
A 6. renkeiővázlat szerint az (LX) általános képíetö vegyületet az 1. reskeíovázlat (a) vagy (b) reakciólépéséaél Ismertetett módszer szerint alakítjuk (LXI) általános képlet alá tartozó vegyületté.
A (q?) reakciólépésben az (LXI) általános képlet alá tartozó vegyületet fei'áro-liz'á.lv.a (LXH) általános képlető. vegyülethez jutunk; a műveletet a 3, reakció vázlat (f) lépésénél ismertetett módszer szerint végez10 A (LXII) általános képlett! vegyületet az (r') reakeiólépés szerint (LXOÍ) általános képlet alá tartozó vegyületté alakítjuk át, a műveletet a 3, reakcióvázlat (g) lépesénél ismertetett módszer szerint végezzük,
Á (LXÍV) általános képletű vegyületet először 2 ekvivalens rneuynyiségö n-but.il~lítinmmal kezeljük alacsony hőmérsékleten, majd az elegybez (LXÍ1I) általános képletű vegyületet adva (LXV) általános képletű vegyülethez jutunk (Welrenga, W,, Sknlníek, H. L X Ö, €,» 44, 3.10-311 (1979)1.
A (LXV) általános képlet alá tartozó vegyületek olyan (!) általános képiéin származékok, amelyek képletében R* jelentése síilcsoport.
Azokat az (Ϊ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében q értéke 1, R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, aboi X jelentése
C1X-, m értéke ö, t értéke 0 vagy .1, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz azon (X3) általános képíetö vegyületeket, ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos, R§ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxiesöporí, továbbá R? jelentése etilcsoport, az (LX) általános képlet alá tartozó vegyületekből kiindulva állítjuk elő a 7. reakclőváziat szerint.
♦ 4«
A 7. reakcióvázlatban A, t, R9 és » értéke és jelentése a fentiekben.
\ «5 megadottal azonos, Y* jelentése klóratom. II jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport.
A 7, reakcióvázlat szerint az (LX) általános képlet alá tartozó ve5 gynletet (XXlli) általános képletö vegyülettel reagáltatjnk (e vegyület előállítását a 4, reakció vázlat ismerteti), így a (í lépésben (LXVI) általános képletö vegyülethez jutunk. A reakciót a 4. reakcióvázlat (1) lépésénél ismertetett művelet szerint végezzük.
Az («’) reakciólépésben az (LXVl) általános képletö vegyületet híd10 roiizissel (LXVH) általános képleté származékká alakítjuk át, a műveletet a 3. reakeiévázlaí <£) lépésénél leírtak szerint végezzük.
A (LXVH) általános képleté vegyületet a (ν’) reakeiőiópés szerint (LXVilí) általános képleté vegvületté alakítjuk át; a műveletet a 3. reakeióvázlat (g) lépésénél Ismertetett módszer szerint végezzük.
Á (LX1V) általános képlet alá tartozó vegyületet először 2 ekvivalens mennyiségű n-hatil-lítiornmat kezeljük alacsony hőmérsékleten,, majd (LX11Í) általános képleté vegyületet adunk az elegyhez, amikoris (LX¥) általános képlet alá tartozó vegy öletekhez jutunk [Weirenga, W., Skuiníek, IL I. J. O. €,, 44, 3,10-311 (1979) j.
ö A (LX1X) általános képletö vegyületek olyan (Γ) általános képleté vegyülnének felelnek meg, amelynek képletében R? jelentése 2 szénatomos alkilesoport.
Azok az (Γ) általános képletö vegyületek, amelyek képletében q értéke 1, R jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport, R? jelentése bidro5 génatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport, R9 jelentése hidrogénatom, halogénatont vagy 1-3 szénatomos alkoxiesöpört, Q jelentése -ÖR\ ahol R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilesoport, X jelentése ~CH>Cíl(NHAc)~, m értéke Ö, t értéke ö vagy 1, továbbá n értéke I vagy 2, azaz az (L~ő) általános képletö vegyületek, ahol t, n, A és R5
- 36 10 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (VI) általános képletü vegyületekből kiindulva állíthatók elő; a műveletet a 8. reakcióvázlat szeml él táti,
A 8. reakcióvázlatban t, n, A, R* és RJ jelentése a fentiekben megadottal azonos. R? jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoporí. R? jelentése 1-3 szénatomos alkílcsoport. Yl jelentése klóratom,
A (XXIV) általános képletü vegyüleleket a 4. reakcióvázlat (1) lépésénél ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
A (X.X1V) általános képletü vegyületekhen lévő metil-keton-csoport szelektív brömozásával (LXX) általános képletü vegyületekhez reakciót az <x') lépés szemlélteti, e lépés során (XXIV) általános alá tartozó vegyületet CuBrj-vel kezelünk. Áz (x‘) lépés szerinti
dőt bármely olyan szelektív brőmozási körülmények közóit elvégezhetők, amelynek során metil-keton-osoportot 1-bróm-keton-osoporttá alaki
A (LXX) általános képlet alá tartozó vegyületeket az (ys) reakcióiépésben (LXXI) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, ennek során a kiindulási (LXX) általános képletü vegyületet (XXVLI) általános képlet alá tartozó vegyület nátriumsójával kezeljük etauoloa közegben. Az alkílezésl reakciót az ismert körülmények bármelyike szerint végezi
A (LXXI) általános képletü vegyületet a (z*) reakelőiépéa szerint (LXX1I) általános képlet alá tartozó vegynletté alakítjuk; ennek során a kiindulási vegyületet 4 ekvivalens mennyiségű nátriutn-hídroxiddal dezészterifikáljuk, Bűnek során először mono-dezészterifikálást végzünk, majd lassü hidrolízissel a maradék etil-észter-esoportot Is elbontjuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot ecetsavas közegben .ezolve (1..XXI1) általános képletü vegyületekhez φχΧΧ ** A X * * X <. * ν Φ ♦
Φ ¢. ♦ Φ.ΦΑ*
A (LXXH) általános képietű vegyületek olyan (Γ) általános képietű vegyűletnek felelnek meg, amelynek képletében RJ jelentése hidrogénatom.
.4 (LXXli) általános képietű vegyűleteket (LXXIO) általános képié$ tü származékokká alakíthatjuk át, ahol R# jelentése 1-7 szénatomos al~ kilesoport; a műveletet oly módon végezzük, hogy a kiindulást vegyitleiben lévő karöoxilcsoporiot (XXX) általános képietű vegyülettel észterezzük, dehidratáló kondenzálószerként N,N~dieiklohexÍl-karbodlImidet alkalmazva, Az (a'!) reakció lépést az Ismert reakciókörülmények bármelyike között elvégezhetjük,
Á (LXXIO) általános képietű vegyüiet olyan (Γ) általános képietű származék, amelynek képletében R* jelentése 1-7 szénatomos alkilesoAzok az (Γ) általános képietű vegyületek, amelyek képletében X jelentése ~ü%CO(NHÁc}-, R* jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 azénatomos alkozicsopori, Q jelentése -ORJ, ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke .1, q értéke ö, i értéke 0 vagy 1 és n értéke 1 vagy 2, azaz az (Γ-7) általános képietű vegyületek, amelyek képletében. Á jelentése a fentiekben megadottal 20 azonos, továbbá R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, az (LXXIV) általános képiéin vegyüietekhÖl kiindulva állíthatók eló a 9, reakeiövázlat szerint.
A 9, reakcsövázlathan t, n, A, R^ és R! jelentése a fentiekben, megadottal azonos, R7jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. R? jelentése 125 -3 szénatomos alkilcsoport.
A (LXXIV) általános képietű vegyületek előállítását a szakirodalom ismerteti [Murphy és munkatársai, J,C,S. Ferkin, .1, 1555-1566 (1980)1 ·
A (LXXIV) általános képietű vegyületek alktlezésével a (b*) lépés szerint (LXXV) általános képietű vegyületekhez jutunk; a reakcióhoz «0*0 «0
(VH) általános képietű vegyületet alkalmazunk és az 1. reakeíóvázlat (a) lépése szerint járunk el; vagy (IX) általános képietű vegyülettel alfcllezést végzünk, bázisként kálium-karbonátot alkalmazva, E reakciót a 4. reakcióvázlat (1) lépésénél ismertetett .módszer szerint végezzük,
A (LXXV) általános képlete vegyületet ezután 0 *€ hőmérsékleten szelektív brőmnzásnak vetjük alá 30 tőtneg%-os HBr ecetsavns oktatával, ezen oldatot a kiindulási vegyülethez csepegtetve a (cH) reakcióiépés szerint (LXXVI) általános képlet alá tartozó származékokhoz jutunk. A (c“) reakeiolépésí bármely olyan ismert módszerrel elvégezhet0 jük, amely alkahnas szelektív módon szubsztitnált acetonnak. 1-hróm-aeetonná való átalakítására,
A (LXXVI) általános képlet alá tartozó vegyületeket (LXXV'H) általános képietű származékokká alakítjuk át a (d!!) reakciőlépés szerint, e művelet során az 5, reakeíóvázlat (o) lépésében Ismertetett módszer szerint járunk el.
A (LXXVO) általános képietű vegyületeket az <e) lépésben (LX.XVin) általános képietű vcgvületté alakítjuk dezészteníikálás révén, e művelethez 4 ekvivalens mennyiségű nátrinm-hídroxidot alkalmazunk. Először mono-dezészterífíkálódás következik he, majd ezt a 0 megmaradt etil-észter-esoportok lassú hidrolízise követi. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot eoetsavas közegben hőkezelve (LXXVin) általános képlet alá tartozó vegyületekhez jutunk.
A (LXXV111) általános képlet alá tartozó vegyületek helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képietű vegyületnek. felelnek meg.
A (LXXV1H) általános képlet alá tartozó vegyületeket R? helyében 1-? szénatomos alktlesoportot tartalmazó (LXX1X) általános képietű vegyi! letekké alakíthatjuk, c művelet során a karhoxtksopnrtot tartalmazó vegyületet (XXX) általános képietű vegyülettel észterezznk, dehídraíáló
ΦΦ *.
kondenzálószerként Ν,Χ-diciklohexil-karbodiím.ídet alkalmazva. Az (£) reakciólépésnél az Ismert reakciókörülmények bármelyike szerint eljárhatunk.
A (LXXIX) általános képletű vegyületek R‘ helyében .1-7 szénáin5 mos alkilcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyöloteknek feleinek meg.
Azon (Γ) általános képletű vegyületek. amelyek képletében q értéke 1, R'J jelentése 1-3 szénatemos alkílesoport, X jelentésé -ClhCH(XHAc)-, m értéke 1» t értéke 0 vagy 1 és u értéke 1 vagy 2, Rs jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Q jelentése ~0R3. ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsopori, azaz az (Γ-8) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos, továbbá R! jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatómos alki lesöpört, a 10, reakcióvázlat szerint állíthatók elő a (LXX1V) általános képletű vegyületekből kiindulva.
A 1Ö, reakeíővázlatbao t, n, A, R' és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos. R7 jelentése 1-7 szénatomos alkílesoport. Rs jelentése 1-3 szénaiornos alkilcsopori, Y1 jelentése klóraiom.
A (LXX1V) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismert módszerrel állíthatók elő (Murphy és munkatársai, .LC..S. Perkin, 1,
555-1Sőő (I.980) j.
A ICL reakcióvázlat szerint (LXX1V) általános képlet alá tartozó vegyületeket (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatnnk (e ve25 gyű let előállítása a 4. reakcióvázlat szerint történik), így a (g!!) reakciólépésben (LXXX) általános képletű vegyöletekhez jutunk. A műveletet a
4. reakcióvázlat (1) lépésénél ismerteteti módszer szerint végezzük.
A következő lépésben a (LXXX) általános képlet alá tartozó vegyületeket 0 °C hőmérsékleten szelektív brőmozásoak vétsük alá, ennek sofán a kiindulási vegyüiethez eoetsavval készült 30 iömeg%~os IdBr oldatot csepegtetünk, így a (hn) lépésben (LXXXI) általános képietü vegyületekhez jutunk, A (h!<) reakciólépésnél a szubsztituáit aeetonnnk 1-hróm-aeetonná való átalakítására alkalmas bármely ismert módszer szerint eljárhatunk,
A (LXXXI) általános képlet alá tartozó vegyületeket az (iíf) reakeiőlépésben (LXXXil) általános képietü vegyületíé alakítjuk, a műveletet az 5, reakció vázlat (o) lépése szerint végezzük.
Á (LXXXil) általános képlet alá tartozó vegyületeket a (j”) reakciólépésben (LXXXÍH) általános képlet alá tartozó származékokká alakitk; a műveletet az 5, reakcióvázlat (p) lépeséhez hasonló módon véA (LXXXÍH) általános képiéin vegyületek R helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képietü vegyületeknek felelnek még,
A (LXXXÍH) általános képlete vegyületek R7 helyében 1-7 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó (LXXX1V) általános képietü vegyülelekké alakíthatók a kiindulási vegyületekben lévő karhoxllesoportnak (XXX) általános képietü vegyüleitel történő észterezésével; a művelethez dehidratálő kondenzálőszerkénl N,N-diciklohexíÍ~karbodiimidet alkalmazunk, A (k>!) reakciólépésnél az Ismert reakciókörülmények alkalmazhatók.
A (LXXXIV) általános képlete vegyületek R1 helyében 1-7 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó (Γ) általános képietü vegyületeknek felelnek meg,
Azon (Γ) általános képietü vegyületek, amelyek képletében X jelenjelentése hl
32«13 tése -ClBCl vagv i-5
- -x·' wy szénatomos alkoxiesoport, Q jelentése d)R\ ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, q értéke Ö, m értéke I, t érveli vagy I és n értéke 1 vagy 2, azaz az (Γ-9) általános νΦφχ ** * » φ ♦ φ * φ * φ ♦ * 3 * φφ*χ gyületek, amelyek képletében A jelentése a fentiekben megadottal azonos, R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkllesoport, továbbá Ru és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, a (LX.XX1V) általános képletű vegyűletekböl kiindulva a 5 11, reakelóvázlat szerint állíthatók elő,
A 11, reakeiővázíatban A, í, RÁ Rí2, RUí jelentése és n értéke a fentiekben megadottal azonos. R$ jelentése 1-7 szénatomom alkilcsoporí, továbbá ¥ jelentése kilépőcsoport.
A (LXXV) általános képlet alá tartozó vegyületek a (LXXIV) álta10 láaos képleté vegyűletekböl kiindulva állíthatók elő a 9, reakcióvázlat (b) lépésénél Ismertetett módszer szerint.
Á (LXXV) általános képletű. vegyületek az ·(!**) reakelólépésben (LXXXV) általános képiéül vegyületté alakíthatók át szelektív alkilezés segítségével, e műveletnél a (LXXV) általános képletű kiindulási vegyületet (X) általános képlete brómvegyülettei reagáltaíjuk. A reakcióhoz olyan bázist alkalmazunk, ami a szubszíiiuálí ketont y-keto-észterré alakítja, A művelethez bázisként általában előnyösen Htium-diizopropil•amldot alkalmazl
Az alkilezés a •ésbé gátolt meülesoporton megy végbe. Általában a műveletet közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránbau vagy 1,2-dimetoxi-etánhan végezzük ~7S °C hőmérsékleten,
A (LXXXV) általános képlet alá tartozó vegyületek R? helyében 1-7 szénatomos alkilesoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületeknek felelnek meg. A (LXXXV) általános képleid vegyületek észter hidrolízissel szabad savvá, azaz R.5 helyében hidrogénatomot tartalmazó (L) általános képletű származékokká alakíthatók. Bármely szokásos észter hidrolízis módszer szerint eljárva Rs helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyülethez jutunk.
Azok az (Γ) általános képletn vegy életek, amelyek képletében q értéke 1, R? jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport» ahol X jelentése -ClIj-, m értéke 1. t értéke 0 vagy L továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz az (L-IO) általános képleté vegyűletek, ahol a képletben A jelentése a fen5 Bekben megadottal azonos, K9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkozicsoport, továbbá R1 jelentése etilcsoport, a (XH1.) általános képleté vegyületekból kiindulva állíthatók elé, ahol a képletben rn értéke a fentiekben megadottal azonos; a műveletet a 12. reakcíóvázlai mutatta be.
A 12. reakeióváziathan Á jelentése a fentiekben megadottal azonos, Yl jelentése klóratom,
A (XIII) általános képleté vegyulet (e vegyélet előállítása a 3. reakeióvázlat (d) lépésénél ismertetett módszerhez hasonlóan történik) az (mh) reakciólépésben (LXXXYI) általános képleté vegyüielté alakítható; a műveletet a 4, reakelóvázlat (1) lépésénél leírtakhoz hasonlóan végez»
Az (ő) reakeiólépéshen a (LXXXVí) általános képletn vegyületekei hidrolizálva (LXXXYII) általános képleté származékokhoz jutunk, A reakciót az észtercsoport lúgos hidrolízisére alkalmas Ismert módszerek bármelyikével végezhetjük,
A (LXXXYII) általános képleté vegyületeket az (o) reakeiólépésbeu (LXXXVHI) általános képleté savklorld-származékokká alakíthatjuk át, a kiindulási vegyületet iionil-klonddai reagáltatva, A reakciót végezhetjük bármely ismert módszer szerint, amely alkalmas a savnak
A (XYJí) általános képleté vegyületeket a (p”) reakeiólépéshen (LXXXVHI) általános képlett! vegyillettel reagáltatva (LXXX1X) általános képleté vegyületeket kapunk, E művelet során bármely ismert bázis alkalmazható, előnyösen piridínt használunk, A (pt!) reakciólépés az Ismert reakciókörülmények között végezhető,
A (LXXXIX) általános képietű vegyületek az R? helyében eiíicsoportot tartalmazó (1) általános képietű vegyieteknek felelnek meg.
Azok az (Γ) általános képietű vegyületek. amelyek képletében g értéke 1, R5 jelentése 1-3 szénatomos alkiicsopörí, ahol X jelentése -CHjCR^rA·*-, R* jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkozicsoport, Q jelentése -OR\ ahol R? jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkslesoporl, m értéke 1, t értéke 0 vagy t, továbbá
ΙΟ n értéke 1 vagy 2, azaz az (Γ-1.1) általános képietű származékok, ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkílesoport, Ru és Ri3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy meíilesoporí, a 11 reakcióvázlat szerint a (LXXIV) általános képietű vegyületekbol kiindulva ál15 Híhatők elő,
A 13, reakeíóvázíatfean rA R52, R^, rA A, t és n jelentése és értéke a fentiekben megadottal azonos. Rá jelentése 1-7 szénatomos alkílesoport,
A (LXXX) általános képietű vegyületek a (LXXIV) általános képié20 tű vegyüietekhöl kiindulva állíthatók elő a lő, reakció vázlat (g.**) lépésénél ismertetett módszer szerint,
A (LXXX) általános képietű vegyöleteket a (<$*) reakeiőlépésben (XC) általános képietű vegyűlette alakítjuk át, ennek során (LXXX) általános képietű vegyületet (X) általános képietű vegynkttel alkilezünk,
A reakcióhoz általában alkalmazott bázist használunk, ami a ketont 3-ketO’észterré alakítja, Á művelethez általában bázisként lítium-dlízopropil-annöot használunk. Az aikilezés a legkevésbé gátolt metílcsoporton megy végbe, A műveletet általában közömbös oldószerben.
** *
5> » $· ♦
Α « ♦> ♦ Φ * 3 ♦ ♦*** « »* ♦ így ietrahidrofuránban vagy ί ,2-dímetoxi-etánban végezzük -78 *C hőmérsékleten.
A (X.C) általános képlet alá tartozó vegyüietek R! helyében 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletü vegyüieteknek felelnek meg. A (XC) általános képlete vegyüietek az észteresopori hidrolízisével szabad savvá, azaz R5 helyében hó tartalma zo (Γ) általános képletü vegyületté alakíthatók. Az észter hidrolízis bármely konvencionális módszerével R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletü. származékhoz jutánk.
Azok a (II) általános képletü vegyüietek, amelyek képletében 2 jeentese csoport, ahol & képletben m értéke Ö, r értéke 1, q értéke Ö, t értéke 0 vagy I, n értéke 1 vagy 2, RC jelentése -NHCOzCCCI-h).?, -NHC1L· vagy -NHCH3CH3, azaz a (11-2) általános képletü vegyüietek, amelyekben A és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 14. reakcióvázlat szerint a (XXVI) általános képletü vegyületekból kiindulva állíthatók eló.
A 14, reakeíóvázlatban t és n értéke, valamint A és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos. R? jelentése 1-7 szénatomos
R® jelentése '1-2 szénatomos alkilesoport, Y jelentése halogénatom, előny ősén brómatom,
A 14. reakcióvázlat szerint (XXVI) általános képletü vegyületeket (e vegyüietek előállítása az 5. reakcióvázlat (n) lépésénél ismertetett módszer szerint történhet) (XXXÍI) általános képletü vegyülettel reagáltatünk egy bázis jelenlétében, így az (r) lépésben (ΧΧΧΠΙ) általános képletü vegyületekhez jutunk. A műveletnél általában előnyősén bázisként ínetil-amínt alkalmazünk, Á reakció végezhető bármely konvenciis módszerrel, ami alkalmas a Boc-eys-ÖEt-nek halogeniddel való reakciójára.
Κ)
IS
A C’XXXIII) általános képieiü olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében IV jelentése -NHCChCfCHOs és IV j elentése etil csoport.
Észter hidrolízis segítségével a (ΧΧΧΙΠ) általános képlet alá tartozó vegyüietek szabad savvá alakíthatók, azaz R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyilletté. Bármely Ismert észter hidrolízis módszer alkalmazható azon (11) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében R* jelentése hidrogénatom és R* jelentése -NBCCbCCCHsb.
Az (s) reakeioiépéshen a (XXXIÍI) általános képletű vegyületeket előszűr (XXXV) általános képletű származékokká alakítjuk át a kiindulási vegyületről irlfluor-eeeíaavvai a terc-butoxi védŰcsoportot eltávoIltva, majd a (t) reakeioiépéshen a csoport helyébe 1-2 szénatomos rövid szénláttcü alkílesoportot visztek he, Á művelet során, ahol az amtnocsoportot alkil-hal ogeniddei kendenzál tatjuk, bármely konvencionális módszer szerint eljárhatunk.
A (XXXV) általános képletű vegyüietek olyan (fi) általános képletű meg, ahol a képletben IV lse 1-2 szénszármazékoknak felein atomos csoportot hordozó aminocsoport, továbbá R? jelentése 1-2 szénatomos aikilesoport. A (XXXV) általános képletű vegyüietek bázikus , i hidrolízis segítségével az (n) reakciólépésben szabad savvá, azaz helyében hidrogénatomot tartalmazó (XXXVI) általános képletű származékká alakíthatók. A (XXXVI) általános képletű vegyüietek olyan (II) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelynek képletében R4 jelentése -NHCEh vagy -NHCíhCHs, továbbá IV jelentése H.
A (XXXV'l) általános képletű vegyüietek a karboxílosoport észterezésével R7 helyében 1-7 szénatomos alktlesoporiöi tartalmazó (XXXVII) általános képletű vegyüietfé alakíthatók át, e művelethez (XXX) általános képletű vegyületet és dehidratálő kondenzálószerként N,N4ö »**» ** « fc· < Φ *
χ. $ * S * * φ »Φφφ φ ΦΦ *
-dícíklohexil-karbodlimldet alkalmazunk. A (ν) reakciólépés az ismert módszerek bármelyike szerint elvégezhető.
A (XXXVII) általános képletű vegyületek olyan (II) általános képleté vegyűleteknek felelnek meg, amelyek képletében R5 jelentése 1-7 szénatomos aikiiosoport, továbbá R4 jelentése -NHCH3 vagy -NHCH3CH3 csoport.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z je~ leütése (a) képletű csoport, m és q értéke 0, r értéke 1, t értéke 0 vagy 1, n értéke 1 vagy 2, azaz. a (11-3) általános képletű. vegyületek, ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (Vili) általános képleté vegyuietekbói kiindulva állíthatók elő (ahol a képletben í és n értéke és A jelentése a .fentiekben megadottal azonos) a 15. reakció vázlat szerint.
Á IS, reakcióvázlat szerint a (V1H) általános képlet alá tartozó vegyéleteket (e vegyületek előállítása az 1. reakeióvázlat (a) vagy (b) lépésénél ismertetett módszerhez hasonlóan történik] (XXVI) általános képletű vegyületté alakítjuk az 5, reakeióvázlat (n) lépése szerint.
A (XXVI) általános képleté vegyületeket (XXXV111) általános származékokkal reagáltatva egy bázis, előnyösen tneíil-amin
vegyűletekhez jl· akeiőlépésnéi, ahol tiol vegyüietet halogeniddei reagáltatnnk, bármelyismert módszer szerint eljárhatunk.
Azok a (II) általános képleté vegyületek, ahol a képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol m értéke Ö, r értéke 1, t érteke (I vagy 1, továbbá n értéke I vagy 2, R4 jelentése H, azaz a (11-3) általános képletű származékok, ahol a képletben, t és 0 értéke, valamint A és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a IS, reakeióvázlat szerint a (Vili) általános képleté vegyületekből kiindulva állíthatók elő.
?5
A 15, reakeióvázlatban fi n, A és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos, Rö jelentése 1-7 szénatomos nlkilcsoport.
A (VÍ.II) általános képletü vegyületek előállítását na 1, reakeióvázlat (a) vagy (b) lépésénél leírtak szerint végezzük,
A (XXVI) általános képletü. vegyületek előállítása a (Vili) általános képiéin vegyületekből kiindulva történik az 5, reakeídvázlat (n) lépésével kapcsolatosan Ismertetett módszer szerint.
A (XXVI) általános képletü vegyületeket (XL) általános képletü vegyületekkel reagáltatjnk egy bázis, előnyösen frietü-amin jelenlété1Ö bem, így (XLI) általános képletü vegyületekhez jutónk, A ílolcsoportnak I-hróm-kctonnal való reakcióját bármely ismert módszer szerint elvégezhetjük az (x) reakeiólépésbeti,
A (XLI) általános képletü vegyületek az R! helyében i-7 szénatomos alkílesepertet tartalmazó (Π) általános képletü vegyöleteknek félő lelnek meg. A (XLI) általános képlet alá tartozó vegyületet az észtereaoport hidrolízisével szabad savvá, azaz R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletü vsgyületté alakíthatjuk. Az ismert észter hidrolízis módszerek bármelyikével elvégezhető az. R5 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítása.
Azok a (Π) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X jelentése (b) képletü csoport, r értéke 0, m értéke ö, t értéke 0 vagy 1, továbbá n értéke I vagy 2, azaz, a (Π-4) általános képletü vegyületek, ahol a képletben n, t és A jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (XLII) képletü vegyületekhől kiindulva állíthatók elő a lő. reakeióvázlaí szedni.
A lő, reakeióvázlatban t> n és A jelentése a fentiekben megadottal azonos,, Y jelentése küépőesoport, mint halogénatom, mezil-oxi- vagy iozil-oxi-esoport. Y* jelentése halogénatom, előnyösen brómatom.
- 48 Kft $ * s ** δ *
fttft
Á ló. reakcióvázlatban í, n. és A jelentése a fentiekben megadottal azonos. Y jelentése ki lépőcsoport, mint halngénatom, mezil-oxí- vagy iozil-oxí-esoporí. Y* jelentése halogénatom, előnyösen brómatom,
A tó. reakcióvázlat szerint a (XLli) képletű vegyüietet (ΧΕΙΠ) általános képletű vegyűletté alakítjuk az (v) reakciólépésben» amikoris a primer alkoholban lévő hidroxílcsoporíot halogénatommal helyettesítjük, Ezen művelethez bármely ismert halogénezőszer alkalmazható, előnyösen foszfor-tríhromídot használunk. A műveletet alacsony hőmérsékleten végezzük. Áz (y) lépésnél az ismert módszerek körülményei között járnak el. Á keletkezett (ΧΕίΠ) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk,
A (XLlll) általános képletű vegyüietet (XXXVIII) képletű vegyülettel reagáltatva (XLIY) képletű vegyülethez jutunk. A (z) reakeiólépésnél a üol vegyületnek halogeniddel végzett kondenzációjára alkalmas ismert módszerek bármelyike szerint eljárhatunk. A művelethez szokásos bázist, előnyösen tríetii-arnint használunk,
A (XLIV) képletű vegyület (VII) általános képletű vegyüiettei reágáltatva az (a') reakeióiépéshen (XEV) általános képletű vegyületíé alakítható,. A műveletet az I. reakcióvázlat (a) lépésénél ismertetett módszer szerint végezzük.
Azok a (fi) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében Z jelentése (a) általános képletű csoport, r értéke 05 m értéke 1, t értéke Ö vagy l, továbbá n értéke 1 vagy 2, R4 jelentése B, azaz a (IBS) általános képletű vegyüietek, ahol a képletben A és R‘ jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 16. reakcióvázlat szerint a (XLli) képletű vegyűletból kiindulva állíthatók elő.
A 16. reakclővázlatban t, n és Á jelentése a fentiekben megadottal azonos, Y jelentése kílépőcsoporí, mint .halogénatom, mezii-oxí- vagy
* I
- 49 10 lő tozil-oxi-csoport, Y* jelentése halogénatom, előnyösen brematem. Rö jelentése 1-7 szénaiomos alkilcsoport,
A. (LXII) képiéin vegyületnek (LXlil) általános képlet alá tartozó vegyületté való átalakítását az (y) reakciólépés során a fentiekben leírtak szerint végezzük.
Á (LXlil) általános képlet, alá tartozó vegyületeket a (b’) reakeiőlépésben (XL) általános képletü vegyüleiekkel reagáliatjok a 15.. reakcióvázlat (x) lépésénél leírtak szerint.
Á (XLVI) általános képlet alá tartozó vegyületeket a (e?) reakciólépésben (XLVII) általános képlet alá tartozó vegyűletekké alakítjuk. A műveletet az I. reakerővázlat (a) vagy (h) reakciólépésénéi leírtak szerint végezzük,
A (XLVII) általános képlet alá tartozó vegyűletek R.s helyében 1-7 szénatomos alkllcsoportot tartalmazó (11) általános képletü vegyületnek felelnek meg. A (XLVII) általános képletü vegyűletek észter hidrolízis segítségével szabad savvá, azaz R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletü vegyületté alakíthatók. Bármely ismert észter hidrolízis módszer szerint eljárva R5 helyében hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletü vegyülethez jutunk.
Azok a (Π) általános képletü vegyűletek, amelyek képletében Z jelentésű (a) képletü csoport, r értéke Ö, m értéke 1, t értéke 0 vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz a (Π-ό) általános képletü vegyűletek, ahol a képletben t, m, Á és Rs jelentése a fentiekben megadottal azonos, R4 jelentése ~NHCO2C(CH>)3, ~NHChhC%s a (XLOl) általános képlet alá tartozó vegyületekhól állíthatók elő a 17. reakelóvázlat szerint,
A 17, reakcióváz latban t, n, A ős R? jelentése a fentiekben megadottal azonos. Y jelentése kilépőcsoport, igy halogénatom, mezll-oxlvagy tozU-oxi-esoport. R? jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, továb50 bá R® jelentése 1-2 szén atomos alkilesoport. Y* jelentése halogénatom, előnyösen brómatom,
A 17. reakcióvázlatnál a (XL1IÍ) általános képlet alá tartozó vegyűletet (előállítása a ló. reakcióvázlat (y) lépésénél leírtak szerint törtéS nik) (XXXII) képleté vegyülettel reagáltatjuk egy bázis jelenlétében, így a (d'j lépésben {XLYlil) képletű vegyűlethez jutunk. E művelethez bázisként általában írietil-amínt alkalmazunk. A Boe-eyst-ÖEt vegvületnek egy halogeníddel való reakciójához alkalmas bármely ismert módszer figyelembe vehető e műveletnél,
A (XLVíUj képleté vegyületet (VII.) vagy (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva (XLIX) általános képletű vegyületekhez jutunk, Ezen reakciót az 1, reakcióvázlat (a) vagy (b) lépésénél leírta szerint végezhetjük.
LIX) általános képlet alá tartozó vegyö sk az
R* helyében -NíICOjC(CH;)í csoportot és R* helyében 2 szénatomos alkilesoportot tartalmazó vegyöletnek felelnek meg,
A (XLIX) általános képlet alá tartozó vegyületek észter hidrolízissel szabad savvá, azaz R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakíthatók, A művelet bármely ismert észterhidrolízis módszer szerint elvégezhető, így Rl helyében hidrogénatomot és R4 helyében -NHCOzC(CHj)3 képletű csoportot tartalmazó (Π) általános képiéin vegyűlethez jutunk.
A (XLIX) képletű vegyületet az s szerint először (L) általános képlet alá tartozó vegyületté alakítjuk a kiindulási vegyületről triflnor-ecetsavvai a tero-hutoxi védőcsoportot leszakítva, majd e csoport helyébe a (g'j reakciólépésben. 1-2 szénatomos rövid szénláncű alkilesoportoí viszünk fel. Az amínesoportnak alkil-halogeníddel való kondenzációjára alkalmas bármely ismert módszer alkalmazható ezen műveletnél.
* * 0
Α 0 0 0 0 & 0 0000
XX 0 ίο
Α (Ε) általános képlet» vegyület olyan (Π) általános képletű vegyítlétnek felel meg, amelynek képletében K? jelentése 1-2 szénatomos aminoesoport és R5 jelentése 2 szénatomos alkíksoport,
A (h!) reakció lépesben lúgos hidrolízissel az (E) általános képiéin vegyület szabad savvá» azaz R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (El) általános képletű vegyülette alakítható,
A (El) általános képlett! vegyület olyan (Π) általános képletű vegyüietnek felel meg, amelynek képletében R’ jelentése -NHCHj vagy -MHCEfoCHs» továbbá R1 jelentése hidrogénatom. Az R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyület az észtercsoport hidrolízisére alkalmas bármely ismert módon előállítható.
A (El) általános képlet» vegyöleteket R'' helyében 1~? szénatomos alk.ilesopo.rtot tartalmazó (Ellj általános képlet» vegyületfé alakithatjük át a kiindulási vegyülethen lévő karboxi lesöpörtél észteresoporttá alakítva, e műveletet (XXX) általános képlet ú vegye lettel és dehidraláló kondenzáiószerként hEN-dieiklohexií-karhodiímíddel végezzük. Az (P) reakeiólépésnél e reakcióhoz alkalmas bármely ismert módszer szerint
A (EH) általános képlet alá tartozó vegyület olyan (II) általános vegyül cinek felel meg, amelynek képletében R? jelentése 1-7 szénatomos aíki lesöpört és R4 jelei vagy -NHCHaCHs-osoAzok a (Π1) általános képlet» vegyuletek, amelyek képletében n értéke I vagy 2S továbbá A jelentése a fentiekben megadottal azonos, az <I,in> képletű vegyűleíből kiindulva állíthatók eló a 1&. reakelóvázlaí szerint, ahol a képletekben n, A és ¥ jelentése a fentiekben megadottal azonos.
«ΛΦΦ ΦΦ φ φ ΦΦ φ X
X* φ.
Α 18. reakció-vázlat szerint a (Lili) képletü vegyületet (LIY) általános képletü vegyületté alakítjuk át, e műveletnél az 1. reakeiöváziat (a) vagy (b) lépésével kapcsolatosan leírtak szerint járunk el.
A (LÍV) általános képlet alá tartozó vegyületet a (k’> reakciólépés5 ben (ΠΙ) általános képletü vegyületté alakítjuk át, a kiindulási vegyületet nátríum-aziddal ammőníum-klorid jelenlétében hőkezelve dlmetil- formámidős közegben, Á. ni frí leső portnak tetrazo.1 csoporttá való átalakítása történnél bármely ismert módszer szerint.
Azon (ÍV) általános képlet alá tartozó vegyületek, amelyek képiéit) lében R? jelentése a fentiekben megadottal azonos, a 19. reakcióvázlat szerint állíthatók elő 2\óGdiíluör~aeeioíe.noabó! kiindulva,
A 19, reakcióvázlatban R6 jelentése 1-7 szénatomos alkílcsoport.
A (LV) képletü vegyület az (!') reakciólépésben (LV1) általános képletü vegyüleíté alakítható, e művelet során az 1. reakeiöváziat (c) 15 lépésénél leírtak szerint járunk el.
A (LV.1) általános képletü vegyület olyan (ÍV) általános .képletü vegyületnek felel meg, amelynek képletében R* jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoporí, A (LV1) általános képlet alá tartozó vegyületet az észtercsoport hidrolízisével szabad savvá alakíthatjuk, azaz olyan (ÍV) 20 általános képletü vegyütette, amei génatom.
Azon (V) általános
R? jelentése a fentiekben megadottal azonos.
R jelentése hidrolétében n, Á és jelentése rxüosoport, a 25 vázlat szerint.
képletü vagyaiéiból állíthatók elő a 20. reakcióA 20, reakcióvázlatkan n értéke és A jelentése a fentiekben megadottal azonos. Y jelentése kilépőosoport, igy halogénatom, mczil-oxivagy tozil-oxl-csoport. R7 jelentése 1-7' széaatomos alkílcsoport, ,R8 jelentése 1-2 szénatomos alkílcsoport.
Φ >' φφ φφ φ φ X Φ Φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ φφφχ Φ XX Φ
A (VI) képletű vegyijeinek (Vili) általános képletű vegyüleiekké való átalakítását az X reaheíóvázlat (a) vagy (h) lépése szerint végezhetjük.
A (VHI) általános képlet alá tartozó vegyületet az (m*) reakcióié5 pésben (LVII) általános képletű vegyűlettel reagál tatjuk frissen készített nátríum-alkoxid jelenlétében szobahőmérsékleten, így (LVIli) általános képletű vegyülethez jutunk. E művelet bármely ismert alkilezésí módszer szerint elvégezhető.
Á (LYIIF) általános képlet alá tartozó vegyület olyan (V) általános 10 képletű vegyijeinek felel meg, amelynek képletében R5 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport. A (LVIli) általános képiéin vegyületeket az észtercsoport hidrolízisével az. (n!) reakeiólépésben szabad savvá, azaz R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté ata&nm
1$ A (LVIli) általános képletű vegyület R? helyében .1-7 szénatomos alkiiesoportot tartalmazó (I.1X) általános képletű vegyületté alakítható a kiindulási vegyületben lévó karhoxílesöpört észterezésével, e műveletet (XXX) általános képletű vegyűlettel és dehidratálő kondeozálőszerkéni Ν,Ν-dícíklohezil-karhodÍtmtddeÍ végezzük. Ezen (o’) reakeiólépés bár20 mely alkalmas módszer szerint elvégezhető,
A (LIX) általános képletű vegyület R? helyében 1-7 szénatomos al~ kilesoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyülélnék felel meg.
Azon (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -CHrClb-, Rs jelentése hidrogénatom, balogénatom vagy 1-3 atomos alkoxicsoport, q és m értéke 0s t értéke Ö vagy 1, téke 1 vagy 2, azaz az (XCO.) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése -NRÍVRJ\ ahol R?v jelentése hidrogénatom és
Rn jelentése hidroxilcsoporL valamint t, n, A és R* jelentése a fentiek* Φ*Χ **
X Φ φ « φ Φ> φ X Φ
Χ· ♦ Α Φ* φ *:
X ΦΦ * ben megadottal azonos, a (XI) általános képletö vegyüietekhÖl kiindulva állíthatók elő a 21. reakeiövázlat szerint.
A 21. reakeióvázlatban A, t, R7, és n jelentése és értéke a fentiekben megadottal azonos.
A (XI) általános képlet alá tartozó vegyületek az I, reakció vázlatnál ismertetett módszer szerint állíthatók eiö.
A (XI) általános képietű vegyületek az (s“) reakelólépéshen XCII általános képietű vegyületté alakíthatók, e műveletnél ügy járunk el, hogy (XI) általános képlet alá tartozó vegyületet szerves oldószerben, Igy példán! etanolban, tetrahldrofnránban vagy hasonlóban hldrozil-atnin-híd.roklortddal reegáltatünk, A reakciót szerves bázis, így például kállnm-hidroxid vagy hasonló jelenlétében végezzük. B műveletnél a hidrozámsavak előállítására alkalmas ismert módszerek bármelyike szerint eljárhatunk.
Azon (Γ) általános képietű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -Clfs-CHj-, q és m értéke 0, t értéke 0 vagy I. továbbá u értéke 1 vagy .2, R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 széoaíomos alkosicsoport, azaz az (XC11I) általános képlet alá tartozó vegyületek, a képletben t, u, A és R* jelentése a fentiekben, megadottal azonos,
-NRKíRh, ahol Rso és Rn jelentése hidrogénatom, a (XI) általános képietű vegyülethől kiindulva állíthatók elő a 21, reakciővázlat szerint.
A 21. reakeiővázlathan A, t, R$ és n jelentése a fentiekben megadottal azonos. R? jelentése H, R* jelentése 1-7 szénatomos alkileso2.5
A (XI) általános képietű vegyületek az 1. reakeíövázlatnál leírtak szerint üők sió. A (XI) általános képietű vegyületek R?
ive
1-7 szénatomos alkileseportot tartalmazó (T) általános képietű vegyitlelnek felelnek meg, A (XI) általános képietű vegyületet a vegyülethen
ΧΦΦ* Φ* * * φ XX
X β Φ Φ # * φ « φφ^ί φ φ ** φ lévő észtercsoport hidrolízisével szabad savvá, azaz RJ helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képietü vegyületté alakíthatjuk.
A (XI) általános képietü vegyületek (XCHI) általános képietü vegyű letté alakíthatók a (t“) reakelóvázlat szerint, a kiindulási vegyüietet először aktiválva, az aktiváláshoz például alkalmazható benzotriazol-1-ii-oxi-trisz-pirrolidino-foszfőnium-hezaflnor-foszfát vagy valamely hasonló szer, a műveletet szerves oldószerhen, Így például metilén-kioridban, hl,N-dlmetil-formamidban vagy hasonlóban végezzük vizes arnmónium-htdroxid vagy ammónia hozzáadásával· A reakciót végezhetjük szerves bázis, mint például trietil-amin, diizopropii-etil~amí.n vagy hasonló bázis hozzáadásával. A műveletet szerves bázis, például tríetil-amin, diízopropil-eíil-amio vagy hasonló szer jelenlétében végezzük, A (t”> reakciőlépés elvégezhető az amldesoport előállítására alkalmas bármely ismert módszerrel·
Azok az (Γ) általános képietü vegyületek, amelyek képletében X CHj-CBi-, q és m értéke 0, t értéke 0 vagy l·, továbbá n értévagy 2, R* jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsopOFt, azaz az (XCfV) általános képietü vegyületek, autóén teteoen t, n, Á és R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos,
H
Q jelentése -NR R , ahol R és R jelentése egymástól füg hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, a (XI) általános képietü vágyóiéiból kiindulva állíthatók elő a 24, reakoíóvázlat szerint.
A 21. reakció vázlatban Á, t, Ry és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, R* jelentése 0, továbbá R$ jelentése 1-7 szénatomos aí~ kilcsoport.
A (Xí) általános képiéin vegyüietet az L reakeiővázlatoál ismertetett módszer szerint állítjuk elő. A (XI) általános képietü vegyülni az R* helyében 1-7 szénatomos alkiicsoportot tartalmazó (F) általános képietü vegyüietnek felel meg. A (Xí) általános képietü vegyüle tek a vegyü let56 φφφφ φ* * φ φ φ φ * φ φ φ φ φ Φ Φ *ΦΦ X
Φ Χφ * ben lévő észtercsoport hidrolízisével szabad savvá, azaz R? helyében hidrogénatomot íartalmazó (Γ) általános képletű vegyületté alakíthatók,
A (XI) általános képletó vegyületek (XCIV) általános képletű vegvüleUé alakíthatók a kiindulási vegyületet először egy kiérozószerrel, így például tienil-kloríddal vagy hasonlóval reagáltatva, ezután a keletkezett savhalogenldet megfelelő amin vegyülettel kezelve. Az (n) reakeíólépésnél az amin vegyületnek savhalogeniddel való kondenzációja bármely ismert
ΙΟ az amin vegyíti etet (XI) általános képlet alá tartozó vegyülettel kondenzál tatjuk, köndenzálószerkónl 1,3-dieÍklohexU-katbodrinridel alkaimazÁz (nw) reakelólépésnél az amin vegyületnek egy savval való kondenzációja bármely ismert módszer szerint elvégezhető.
Azok az. (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X 15 jelentése -CH^-Cíh-, q értéke l, Rs jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport, Rs jelentése hidrogénatom, baiogénatom vagy 1-3 szénatomos al~ koziosoport, m értéke ö, t értéke δ vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz az (XCV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q jelentése -HRn>Rn, ahol R.sö jelentése hidrogénatom és Rn jelentése hidrozílesöpört, A, t, u és R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (XXV) általános képletű vegyül étből kiindulva állíthatók elő a 22, reakció váz 1 at szerint.
A 22, rcakcíóvázlatban q. A, t, R'\ íV és n értéke és jelentése a fentiekben megadottal azonos. R” jelentése .1-7 szénatómos alkílesoport,
A (XXV) általános képletű vegyületeket a 4. reakeiővázlatnál leírtak szerint állítjuk elő.
A (XXV) általános képlet alá tartozó vegyületek (XCV) általános képletű vegynletté alakíthatók át a (v“) reakeíolépés szerint, e műveletnél a 21, reakcióvázlat fs'-} lépésénél leírtak szerint járunk el.
,ί ΐ 00 0 » 0
0 0 « < 0 «ί XX
0 Χ-0 0 *
Azok az (Γ) általános képleté vegyületek, amelyek képi elé ben X jelentése q értéke k, R5 jelentése 1-3 szénatomos alktlesopori, R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkos lesöpört, m értéke Ö, t értéke 0 vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2. R? 5 jelentése íl, azaz az (XCVI) általános képlet alá tartozó vegyületek, ahol q> t, n, Ás Rs és R^ jelentése a fentiekben megadottal azonos, Q jelentése ~NRURUS ahol Ru és Rn jelentése hidrogénatom, a (XXV) általános kápletn. vegyidéiből kiindulva állíthatók elő a 2,2, reakeíóvázlat szerint, A 22, reakeíóvázlathan q, As t, R\ és n .10 meg azonos.
ése 11, továbbá a fentientése 1-7
ÍICÍ
A (XXV) általános képietű vegyületek előállítása a 4, reakeíóvázlat általános et. A (XXV) szénatomos alkllesoportot tartalmazó (Γ) általános kép lein vegyületnek IS felelnek meg. Á (XXV) általános képleté vegyületeket a vegyületben lévő észtercsopnrt hidrolízisével szabad savvá, azaz R?
'iahnaző (Γ) általános képietű vegyül általános képietű vegyületek a (w“) reakciói etü v«
(XCV.1) általános képleté vegyületté a 20 elő vázlat (t8) lépése szerint végezhető.
Azok az (Γ) általános képleté vegyületek, amelyek kép jelentése -Cll:?.-€%-, 4 értéke 1, Pf jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkozicsoport, m értéke ös t értéke 0 vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, 25 azaz a (XCVli) általános képietű vegyületek, amelyek képletében q, t, ns A, R5 és R9 h azonos.
NR5SRu, ahol R{S es R5S jelentése egymástól füg vagy 1-3 szénatomos alkí lesöpört, a (XXV) általános képietű vegy siva áll:
vázlat szerint.
* X
A 22. reakció-vázlatba» q, A, t> Rs, R* és n jelentése a fentiekben, megadottal azonos. R& jelentése 1-7 sxénatomos alkilesoport. R? jelentése H.
A (XXV) általános képletö vegyületek előállítása a 4, reakcióvázl.
szerint történhet, A (XXV) általános képletu vegyületek R? helyében 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletö vegyűletnek felelnek meg. A (XXV) általános képletö vegynleteket a vegyüiethen lévő észtere söpört hidrolízisével szabad savvá, azaz R?
génatomot tartalmazó (Γ) általános képletö vegyületté alaki 10 A (XXV) általános képletö vegyületek a (xfi) reúkeiolépés szerint (XCVH) általános képletu vegyületté alakíthatók, e művelet a 21. reakelóvázlat (a”) lépése szerint végezhető,
Azok az (Γ) általános képletö vegyületek, amelyek képletében X jelentése -CHi-CBa-, R* jelentése hidrogénatom, balogénatom vagy 1«3 15 szénatomos alkoziesoport, m értéke 1, q értéke Ö, t értéke 0 vagy 1, továbbá a értéke 1 vagy 2, azaz a (XCVltl) általános képletö vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -NRUÍRU, ahol RUi jelentése hidrogénatom, Ru jelentése hidro-xílosoport, t, n, A és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos, az (LXXXV) általános képletö vegyüietbél kiindulva 20 állíthatók elő a 23. reakcióvázlat szerint.
A 23. reakció vázlatban A, t, R'’ és n jelentése a fentiekben megadottal azonos. Kijelentése 1~7 szénatomos alkilesoport
A (LXXXV) általános képletö vegyületek előállítása all. reakcióvázlatnál ismertetett módszerhez hasonlóan történik.
A (LXXXV) általános képletö vegynleteket az (yM) reakclőlépéshen (XCVIIl) általános képletö vegyületté alakíthatjuk át, a műveletet a 21, reakcióvázlat (sw) reakelölépésénél ismertetett, módszerhez hasonlóan vég fcfcfcfc fcfc fc fc fc fc fc fc fc fc fc fc fc fcfcfc X
Azok az (Γ) általános képletű vegyűietek, amelyek képletében X jelentése -Cíh-CHj-, R9 jelentése hidrogénatom, halogénatorn vagy 1-3 szénatomos alkoaiesopori, m értéke 1, q értéke Öx t értéke 0 vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz a (XCLX) általános képleté vegyűietek, ahol a képletben t, n, A és R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, Q jelentése ~NR*'öRn, ahol Riö és Rn jelentése hidrogénatom, a (LXXXV) általános képiéin vegyületböl kiindulva állíthatok elé a 23. reakoióvázlat szerint
A 23. reakeiévázlathan A, t, Rs, R? és n jelentése a megadottal azonos, R? jelentése atomos aíkilesoport,
A (LXXXV) általános képletű vegyületeket a ii. ismertetett módszer szerint állítjuk elő, A (LXXXV) általános képletű vegyület Rs helyében 1-7 szénatomos alkiksoportot tartalmazó (Γ) áha15 lános képletű vegyületnek felel meg. A (LXXXV) általános képlet alá tartozó vegyöletekhen lévő észtercsoport hidrolízisével a vegyűietek szabad savvá, vagyis Rl helyében hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képletű vegyűletté alaki' jelentése 1-7 szénA (LXXXV) állt
vegyűietek a (z*) reakelólópéshen (XCIX) általános kép tető vegj lépés éhen ismertetett módszer szerint.
Azok az (Γ) általános képletű vegyűietek, amelyek képletében X jelentése -CH2-CM2-, R9 jelentése hidrogénatom, halogénatorn vagy 1-3 szénatomos alkoalcsoport, tn értéke 1, q értéke 0, t értéke Ő vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz a (C) általános képletü vegyűietek, ahol t, n, A éa R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, Q jelentése -NRiöRH, ahol Rn> és Rn jelentése egymástól függetlenül <r) vagy 1-3 szén atom os al általános képletü végi
Útból kiindulva a 23. reakció vázlat szerint állíthatók eió.
* X χ*ψφ $» * & ψ * * * * » X φ $ $ φ ** φ
Α 23, reakció vázlatban A, t, ív és n jelentése a fentiekben megadottal azonos, Rs jelentése hidrogénatom., Ré jelentése 1-7 szénatomos alfcilesoporí.
A (LXXXV) általános képletn vegyületeket a 11, reakcióvázlat szerint állítjuk elő, A (LXXXV) általános képleté vegyűletek R* helyében 1-7 szénatomos alkllcsoportot tartalmazó (Γ) általános képletn vegyűlölnek felelnek meg. A (LXXXV) általános képleté vegyűletek észter hidrolízis révén szabad savvá, azaz R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletn vegyéletté alakíthatók.
A (LXXXV) általános képleté vegyűletek az (a!íí) reakciólépés szerint (C) általános képleté vegyüielté alakíthatók, a műveletet a 21. reakcióvázlat (t€) reakciólépésénél ismertetett módszer szerint végezzék.
Azok az (T) általános képleté vegyűletek, amelyek ké| jelentése -CII2-CH2-, R$ jelentése hidrogén v 1-3
IS szénatomos alkoxlosoport, qjelentése 1, R* jelentése 1-3 szénatomos alkiíesoport, m értéke 1, t értéke Ö vagy I, továbbá n értéke 1 vagy 2, azaz a (CH) általános képleté vegyűletek, ahol a képletben Q jelentése -MR'ÖRU, ahol RSÖ jelentése hidrogénatom és Rss jelentése hldroxllesoport, t, n, A, R'-1 és R§ jelentése a fentiekben megadottal azonos, az (XC) általános képleté vegyüietból kiindulva állíthatók elő a 24, reakeíóvázlat szerint,
A 24, reakeióváziathan q, A,, L n, R5, R és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos,
A (XC) általános képleté vegyület a 13. reakelóvázlat szerint állít25 ható elő.
A (XC) általános képletn vegyűletek a (b!>!) reakeiólépés szerint (€1.1) általános képleté vegyéletté alakíthatók, a műveletei a 21, reakeióvázlal (s“) reakeiólépésénél ismertetett módszerhez hasonlóan végezzük.
•ΧΦΦφ· ΦΦ' »
Φ. φ » «Γ
Λ Φ * Φ X * φ φ φ*Χ·φ φ ΦΦ Φ
Azok az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X
ÍO-Ő énatom vagy 1-3 jelentése -Cfb-Cbb-, R~ jelentése hidrogénatom» b szánatomos alkoxlesoport, q értéke 1» R* jelentése 1-3 szénatomos alk csoport, m értéke 1, t értéke ö vagy 1, n értéke 1 vagy 2, azaz a (Cili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében q, t, n. A, R5 és R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, Q jelentése -NRKJRU, ahol RKi és Rn jelentése, hidrogénatom, az (XC) általános képletű vt hol kiindulva állíthatók elő a 24, reakeíővázlaí szerint.
A 24. reakeióvázlatban q, Á, t, R\ R§ és n jelentése a lő megadottal azonos, R? jelentése hidrogénatom, RÁ jelentése 1-7 szénatomos alkllesoport.
Á (XC) általános képletű vegyületek előállítását a 13. reakcióvázlatnál ismertetett módszerhez hasonlóan végezzük, Á (XC) általános képletű vegyületek olyan (Γ) általános képletű vegyűletnek felelnek meg, amelyek képletében R? jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport- A (XC) általános képletű vegyületet a vegyülethen lévő észteresoporí hidrolízise révén szabad savvá, azaz R1 helyében hidrogénatomot tartalmaA (XC) általános képletű vegyületek
2Ö (Cili) általános képiéin vegyületté alaki akeiévázlat <t”) lépése szerint végezzük.
Azok az (Γ) általános képletű vegyül· jelentése -CH2.-CH2-, RÁ jelentése hidrogénatom, Patogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoniesoport, q értéke I, R? jelentése 1-3 szénatomos alkll csoport, m értéke 1, t értéke ö vagy 1 vagy n értéke 1 vagy 2, azaz (Cl¥) általános képletű vegyületek, amelyek képletében q, t, u, A, R5 é a (cit!) reakclőlépés szerint át, a műveletet a 21, re-
R* jelentése a fentiekben azonos.
s s '' 1
R!v és ni elentése egymástő hidrogénatom vagy 1-3 φφ * •φ X Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ Φ ΦΦ*X * *» φ
ο.
szánatomos alkilesoport, az (XC) általános képletű vegyűletbői kiindulva állíthatók éld a 24. reakeióvázlat szerint,
A 24. reakciöváziatban a képletekben q, A, t, R5, R® és a jelentése és értéke a fentiekben megadottal azonos. R? jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1-7 szénatomos aikiiosoportA (XC) általános képletn vegyüietet a 13. reakció vázlatnál ismertetett módszer szerint állítjuk elő, A (XC) általános képletű vegyüiet olyan (Γ) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében K? jelentése 1-7 szénatomos alkilesopori. A (XC) általános képletű velő gyűletet a vegyüleíben lévő észtercsoport hidrolízisével szabad savvá, azaz R? helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
A (XC) általános képletn vegyületeket a (d1<!) reakelőlépés szerint (C1V) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, a műveletet a 21, reakeióvázlat (n!<) reakciólépésénél ismertetett módszer szerint végezzük.
Azokat az (V-) általános képletű vegyületeket, amelyek képletéhen a értéke 1 vagy 2» t értéke Ö, RS R5* és Ru jelentése hidrogénatom., azaz vegyületeket, ahol a etben t, n. A, és R
Cl vegyüleíből kiindulva állíthatjuk elő a 25, reakeióvázlat szerint,
A 25, reakció vázlatban A, t, és n értéke a fentiekben megadottal azonos, R& jelentése 1-7 szénatomos aikiiosoport.
A (XI) általános képletű vegyületek előállítása az 1. reakeióvázlatnái ismertetett módszer szerint történik.
Á (XI) általános képletű vegyületeket az (e”') reakoíőiépés szerint (CV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, e vegyületeket órámmal vagy hasonlóval kezelve szerves oldószeres közegben, például :n, szén-tetrakloridban, ahol szerves oldószerként előnyösen dietil - étert baszó ál unk.
4^*4- ** * * Λ » * χ * $ *
Jj, χ> * «Φί* ψ *$· *
A reakció hőmérséklete jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti, előnyösen a műveletet jeges hűtés közben végezzük.
A (CV) általános képlet alá tartozó vegynleteket HBr eltávolításával az (f”) reakeíőiégés szerint (CV1) általános képietű vegyhietekkő alakíthatják, A műveletet bázis, előnyösen trieíil-amin jelenlétében végezzük szerves oldószeres közegben, például szén-tetrakloridban vagy hasonlóban, Áz (f!f) reakeiőlépésnél bármely ismert RBr eltávolítást módszer szerint e
Á (CVI) általános képlet alá tartozó vegyületek olyan (V’) általános képietű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R? jelentése 1-7 szénatomos alkilesoport, A (CVI) általános képietű vegyületek a vegyületben lévő észteresoport hidrolízisével szabad savvá, azaz R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (V'j általános képietű vegyűlette y ismert észter hidrolízis módszer szerint eljárva R* yenen általános let
Azok a (CXVI) általános képietű vegyületek, amelyek képletében X jelentése t értéke Ü vagy 1, továbbá n értéke 1 vagy 2, R* ós
R5' jelentése hidrogénatom, azaz a (CVH) általános képietű vegyületek, amelyek képletében t. n, Á és fC jelentése a fentiekben megadottal azonos és R* jelentése hidrogénatom, a (XI) általános képietű vegyül etekből kiindulva állíthatók elő a 26, reakció vázlat szerint.
A Só. reakeióvázlatban A, t, n és R9 jelentése a fentiekben megadottal azonos, R* jelentése hidrogénatom, R* jelentése 1-7 szénatontos alkilesoport.
A (XI) általános képietű vegyületek az 1. reakeióvázlatban bemutatott módszerhez hasonlóan állíthatók elő. Á (XI) általános képietű vegyületek R? helyében 1-7 szénatontos alk.ilesoport.ot tartalmazó (Γ) általános képietű vegyületeknek felelnek meg, A (XI) általános képietű ve-
gyületek a vegyüíefben lévő észteresoport hidrolízisével szabad savvá, azaz IV helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű ve~ gyületté alakíthatók. Bármely ismert észter hidrolízis módszer alkalmas az R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyit5 letek előállítására,
A (XI) általános képletű vegyületeket a (g'fí) reakeíólépés szerint (OVII) általános képletű vegyül étté alakíthatjuk, a művel Kishner-féle redukcióval végezzük; igy (XI) tét hídrazin-hidráttal és káiium-hidroxiddal reagálíaíunk szerves oldó10 szeres közegben, például etllén-gllkolban vagy hasonlóban, A WolffKishner-féle redukció ismert körülményei alkalmazhatók a (g<fí) reakciólépés esetében is.
Azok az (XC1) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, R9 jelentése II, továbbá Rs jelentése hidrogénatom vagy IS 1-3 szénatomos aikilesoport, azaz a (CX) általános képletű y< amelyek képletében n, A, R* és R? jelentése a fentiekben azonos, a (XI) általános képletű vegyűletekből kiindulva állíthatók elő a 27> reakeiováziat szerint.
A 27. reaketővázlatnál a képletekben R? jelentése hidrogénatom, t 20 értéke 0, R? jelentése 1-7 szénatomos aikilesoport, A és n jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A (XI) általános képletű vegyület előállítása az I . reakeiővázlatnál Ismertetett módszer szerint történik.
A (XI) általános képletű vegyületet a (h”!) reakeiolépés szerint 25 (CVili) általános képlet alá tartozó vegyűletté alakíthatjuk a (XI) áhavegyülethen lévő ketonesoportot szelektív módon va. E műveletet szokásos .redukálószerek alk számításba jöhet nátríum-hór-hidrid etanolos kÖ~ tv msz{3~meiii-2-buíii)~horán tetrahsdrofnrános közegben.
Iános kép csoporttá val végezz zen >5
Bármely ismert szelektív redukciós módszer alkalmazható a (h’) reakelólépés szerinti művelet el végzésére,
A (CVni) általános képletü vegyüietek az (iít!) reakciólépés szerint (C1X) általános képletü vegyületté alakíthatók át a kiindulási vegynletet krómozva, e művelethez krómozó reagenseket, mint például foszfor-ítihromidoí alkalmazunk tetrahidrofuránban vagy díoxánhan, vagy hídrogéu-bromidot ecetsavas vagy dioxáaos közegben vagy szén-tatrahromidot használhatunk hisz(l,2~difeui.l-íosztinö)-etános közegben vagy hasonlóban. Az (im) reakciólépés szerinti műveletnél a szokásos króméit) zási reakciók szerint járunk el.
Á (C1X) általános képletü vegyületeket a (jní) reakciólépés szerint dehidrobrominezésel (HBr eltávolításával) (CX) általános képletü vegyül etekké alakíthatjuk át, A reakciót szokásos bázis jelenlétében, előnyösen trietil-atnin vagy hasonló alkalmazásával végezzük szerves eldőlő szeres közegben, így használható szén-tetraklorid vagy hasonló. A θ’”) reakciőlépésnél a szokásos dehidrohrominezési reakciókörülmények jöhetnek figyelembe.
általános képletü vegyüietek olyan (XC1) általános vegyületnek fele 30 atomos alki
-3 szénmeg, amelyek ben lévő észteresopori. hidrolizisével szabad savvá, azaz R? helyében hidrogénatomot, tartalmazó (XC1) általános képletü vegyületté alakíthatjuk. Bármely ismert észter hidrolízis módszer alkalmazható az. Rs helyében hidrogénatomot tartalmazó (XCl) általános előállítására.
Azokat a (CXVU) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CHx-CHj-, valamint n értéke ö vagy 2, R?s jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos rövid szénláneú alkilesoport, R9 jelentése hídroxilesoport, hidrogénatom, 1-3 szénatomos al űű fc ** fc* fcfc x * fc * fc fc fc » * fc fc fc fc fcfcfcfc ·>· fcfc fc fc hatogénatom, R? jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomon alkiiesoport, azaz a (CXIV) általános képiéin, vegyületeket, amelyek képletében n, A, Rí# és Rn jelentése a fentiekben megadottal azonos, a (CXÍ) általános képletű vegyületekhöl kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületeket (CXU) általános képletű vegyülettel reagáltatva a 28. reakciovázlat szerint.
A 28. reakeíéváxlaíban szereplő képi a fentiekben megadottal azonos, R* jele k, n, R9, Rk? jelentése szénatomos a I k i Icsoport, iÖ A (CXÍ) általános képletű vegyületeket a (k”!) reakciólépésben (CXIII) általános képletű vegyületté alakíthatjuk a kiindulási vegyületet egy kondenzálószertel, mini például dietil-oiano-foszfáttal, I-éti 1-3-(3 -dimelii~amino-propil)~karhodiimiddel vagy hasonlóval kezelve szerves oldószeres közegben, példán! metiién-klondhan, N,N-dím.etiI-formamid15 bán, majd a reakcióelegyhez (CXÍI) általános képletű vegyület hozzáÁ reakció hőmérséklete Ö *€ és szobahőmérséklet között van.
Á (CXIII) általános képletű vegyületeket az (Γ!ί) reakciólépésben (CXIV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk a kiindulási vegyüiete20' két (X) általános képlet alá tartozó alkiíezöszerrei reagáltatva, A műveletet az I, reakeiővázlat (e) lépésénél leírtak szerint végezzük,
A (CXIV) általános képletű vegyület R*' helyében 1-3 szénatomos alkovicsoporiot vagy hniogénatomot tartalmazó (CXVI1) általános képletü vegyöletnek felei meg, A vegyölethen lévő R* csoport demetilezés
2$ révén hidroxiiesoporttá alakítható, például bór-íribromidot alkalmazva metiién-kloridös közegben vagy hasonlóban, Á műveletet bármely ismert demetilezési reakció szerint elvégezhetjük,
A (CXIV) általános képletű vegyület R! helyében 1-3 szénatomos alkilesoportot tartalmazó (CXVI1) általános képiéin vegyöletnek felel φ# ·κ * >' φ. κ «
Φ- #Φ·Λχ· »♦ *
- 67 meg. A (CX1V) általános képletű vegyüietet a vegyüíethen lévő észteresoport hidrolízisével R! helyében hidrogénatomot tartalmazö (CXYH) általános képletű vegyűletté, azaz szabad savvá alakíthatjuk. A művelet bármely ismert észter hidrolízis módszer szerint elvégezhető, a reakció eredményeként R* helyében hidrogénatomot tartalmazó (CXVH) általános képletű vegyülethez jutunk.
Á (CXI) általános képletű vegyüietek a (Cl) általános képletű vegyül etekből kiindulva állíthatók elő, a kiindulási vegyüietek éterezése révén, e művelethez alkil-halogenidet alkalmazunk, majd ezután észter lö hidrolízist végzünk; a (Cl) általános képletben R.K' jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és R58 jelentése hidroxilcsoport.
A (Cl) általános képletű vegyületnek alkil-halogeniddel történő reakcióját szerves oldószeres közegben, igy például N»N-dímetíl-formamldban vagy hasonlóban végezzük, a művelethez bázist, például 15 kálium-karbonátot, cézium-karbonátot vagy hasonlót használunk, A reakciói bármely ismert aikllezési művelet körülményei között elvégezhetjük» Az észteresoport hidrolízise végezhető savas körülmények között, például sósavval vagy sósavval szerves oldószeres közegben, például etanolban vagy eeetsavas közegben vagy hasonlókban. A reakció szoba20 hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhető, A reakciónál bármely ismert savas észter hidrolízis módszer számításba jöhet. Amennyiben indokolt, az észter hidrolízis végezhető lúgos körülmények között is, például vizes nátrínm-bidrozid-oldatban vagy nálrium-hídroxtó szerves oldószerrel készült oldatában, így például eía25 rxolban vagy hasonlóban. A lúgos hidrolízis bármely ismert módszere figyelembe vehető e műveletnél,
A (CX1I) általános képiéin vegyüietek oly módon állíthatók elő, hogy (VB) általános képletű vegyüietet klőrozószerrel, például trimetíl-szili I-kloriddai, tionil-klorlddai vagy hasonlóval reagállatunk szerves
ŐS ♦ X ,«fr $ $ :♦ *- * ♦
A * A « í « * oldószeres közegben, így dimutil-szulfoxidban, NsN~dimetíl~f< bán vagy hasonlóban. A reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és a szerves oldószer forráspontja között lehet. Bármely Ismert klőrozási reakció körülményei számításba jöhetnek a fenti művelet elvégzésénél.
A klőr-metil közbenső termeket (CXII) általános képletü vegyIlletté alakíthatják Gábriel-féle szintézissel, ahol a klőr-metil közbenső terméket szerves oldószeres közegben, így például Ν,Ν-dimetil-formatnidban, díuxánban vagy hasonlóban káliutn-ítállmíddel reagáltatjnk. Az igy előállított fiáiImidet ezután hídrazinnal kezeljük, ami kúria kicserélődési reakció megy végbe, a reakciót szerves oldószeres közegben, például etanol bán, dioxáoban vagy hasunióban végezzük, képletü vegyülethez jutunk. A művelet elvégzésénél, a Gábriel szintézis Ismert körülményéi között járunk el.
A találmány jobb megvilágítását szolgálják az alábbi példák, ame15 lyek a korlátozás szándéka nélkül kizárólag a szemléltetés célját szol1, példa
4en0)»4~ex«~vajsav előállítása (<1) vény
2,80 g (20,ő mmol) 4-hídrozi-aeetufenon 15 ml vízmentes ÖMF-fél készült oldatát szobahőmérsékleten 0,794 g Mail (ásványolajjal készült bö %-os) 20 ml vízmentes DMF-fel készült szuszpenztőjához adagoljuk. A hldrogénfejlöőés megszűnte után 3 g (15,0 mmol) 2-fluur-ben.zil-bromidot csepegtetünk az elegyhez. Á reakeióelegyeí szó óra hosszat keverjük, telített vizes HhUCi oldattal vákuumban betöményítjűk, A nyers maradékot BtÖAe-vel felvesszük» az oldatot vízzel és telített uátrium-klorld-oldattal mossuk. A szerves fá~
»*#« ΦΦ φ
- Ő9 zist MázSCA-gyel szárítjuk, szűrjük, majd hetöményítjük, A maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéílel töltött oszlop, hexán/etil-aeetát 2:1} a cím szerinti vegyülethez jutánk csaknem fehér szinti szilárd anyag formájában.
H-NMR (270 MHz, CBC13): § 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, ); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
B) lépés: t« re« b u t1H4~<4»(2 «fiue-r»be&z i1«ο zI>~feni I)- 4 - a no - hu tirá t előállítás»
1,5 g (b, 1 mmol) A) lépés szerint előállított 4~(2-fíuor-benzÍl-m.xí)»
-aeetofenon 20 ml vízmentes TOF-fel és 5 ml DMFU-val készült oldatához keverés és argongáz bevezetése közben -60 cC hőmérsékleten 7 ml lítium»hísz(trimetll-szilil)-amid oldatot (1,0 mol/1) adagolunk. Az elegyet -60 aC hőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután gyorsan 4,75 g (24,4 mmol) íere-butil-hróm-acetátot adunk hozzá, A reakcíóelegyet to15 váhht IÖ perelg keverjük, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre felrnelegüjük, A nyers elegyet HtOAe-vel felvesszük, ezt vízzel és telített nátríum-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist BtöÁe-vel még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na^SO^-gyel szárítjuk, szűrjük, hetöményítjük, majd fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (sztlikagéllel töltött oszlop, bexán/etíl-acélát 2:1), így a cint szerinti vegyülethez jutunk, ’H-KMR (270 MHz, CDC1-.0· § M C®> §H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H);
5,1 (s, 211); 6,9-7,1 (ms 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 211),
C) lépés: 4-(4-(2~flnnr-henzil-oxl}“fenil)“4-exn-vajsav előállítása
1,27 g (4.2 mmol) tere»hutÍl-4-(4-(2-flnor-henzilOxi)-fenil)~4-oxo~
-butirát 25 ml diklőr-metánnal készült oldatához 5 ml trifluoreeetsavat adunk, A reakeiéelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd vákuumban hetöményítjük, A maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva {sztlikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 95:5 «Φ*Χ φΦ Φ X ·» * X * * * * φ
X * * φφφ*
CDCI3:CíhOD); Ó 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5, ; 7,2-7,3 (m, 1 hl); 7,4 (t, 2H>; 7,9 (d, 2H).
plusz kevés ecetsav) a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű por formájában,
Ή-NMR (27C (s, 2H); 6,9-7.1 (m, 4
4-(4-(2-Metazi képletü vegvület
-4-azo-vajsav m ít.mfe
2,99 g (21,7 mmol) 2-metoxí-benzil-alkohoÍ 5 ml vízmentes 10 THF-fel és 5 ml vízmentes DMF-fel készült oldatát keverés kézben 3,25 g (23,S mmol) 4-hidroxi-aceíofenon, 7,36 g (28,0 mmol) írifenil-foszfin és 4,51 g (25,9 mmol) díefii-azodikarfeoxíiát 20 ml vízmentes TBP-fel készüli (20 ml) oldatához adjuk 5 és Hl ftC közötti hőmérsékleten, Á reakcióelegyct Ö eC hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezután szobakot EtOAc-veí felvesszük, telített NaHCÖ^-mal kétszer mossuk, A szerves fázist Ha-zSO^-gyel szárítjuk, szűrjük, majd flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 99:1), Így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyag
HMR. (270 MHz, CDCb): δ 2,5 (s, 3H); 3,9 (s, 3
5,2 (s, 2H
6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m.
1H); 7,<
íUÍ-4 eloal
1,22 g (4,7 mmol) A) lépés szerint előállított 4~(2-.metoxi-henzÍi -nxi)-acetofenon 20 ml THF-fel és 5 ml DMFU-val keverés és argongáz bevezetése
4en 5 ml ütiurn-hisz(tnmetil-szilil)~amidot (1,0 mol/1 koncentrációjú)
Az eiegyet 10 percig -60 *€ hőmérsékleten. keverjük, majd gyorsan 2,59 g >* *£ «Φ Ψ * Φ ♦ ·» * * * * φ $ Φ «
Ψ xx f ('15,6 nrmoT) brőm-acetátot adunk hozzá. A reakelóelegyet további 10 percig keverjük, ezután 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Á nyers eiegyet EtGAc-vel felvesszük, majd vízzel mossuk. A vizes fázist EtÖAe-vel még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szer5 vés fázisokat OajSOxrgyel szárítjuk, szűrjük, majd betdményítjük. Á maradókot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szillkagéllei töltött oszlop, hexán/etll-aeetát 4:1) a cím szerinti vegyüleíhez jutunk fehér szmü szilárd anyag ’H.NMR (270 MHz, COC13): 6 1,2 (t, 30); 2,6 (t, 20); 3,2 (t, 20);
5,g (s, 50); 4,1 (q, 20); 5,1 (s, 20); 6,9-7,0 (m, 40); 7,1-7,3 (m, 20);
7,9 (d, 20),
C) lépés; 4~(4~í2“M«taxi-henzil-oxi)~íen0)»4“Ox«~vajsav elöálB15
1,49 g (4,3 romol) B) lépés szerint előállított etü-4~(4-(2-metoxi ~benzíl~oxi)-fenn)-4-nxo-butírát 20 mi abszolút etanollal készült oh ó ml 1 normái NaOO oldattal kezeljük. A reakeióele;
sókleten 2 óra hosszat keverjük, majd l normál HCI oldattal megsavanytijttk. Az így nyert fehér színű szilárd terméket szűrve, hideg vízzel mosva és vákuumban szárítva a cím szerinti vegyüleíhez jutunk.
{H-NMR (270 MHz, CDCb'.CDsÖB): Ö 2,0 (t, 20); 3,2 (t, 2H); 3,8 <s, 30); 5,1 (s, 20); 6,9-7,0 (m, 40); 7,2-7,3 (m, 20); 7,8 (d, 2H),
3- [(4~(2“FÍuur-be»zO-uzí)~feuO)-mctii-tiol “prnpíonsav előállítása |(3) képletü vegyület]
A) lépés: 4-hidrnxi-beuzil~bremÍő előállítása
1,38 g (5,0 mmol) Pfím 2 ml vízmentes THF-íel készült oldatához
-5 e€ hőmérsékleten végzett keverés közben 0,201 mi vízmentes pírídínnek 0,4 ml vízmentes TOF-fel készüli oldatát adjuk. 1,S9 g (15,2 mmol) 4-hldrozÍ-benzO-alkohoI 23 ml vízmentes TOF-fel készült oldaΦΦ«φ ΦΦ φ Φ X Φ Φ φ φ φ φ * φ $ $ φ φφφ» .MJ, .* ΦΦ * tát csepegtetjük ekkor a reakelőelegyhez, A reakciőeiegyet ezután 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd THh-fel meghígítjuk, Cellte szűrőn átszűrjük, A szőkéiét ledesztilláljuk, a visszamaradó félszilárd anyagot 16 ml vízmentes tokióiban újra feloldjuk,. Az oldatot
2 óra hosszat -20 *C hőmérsékleten tartjuk, ezután Cellte szúrón átszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű oldat formájában, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
0,731 g (21,7 mmol) NaH (ásványolajjal készült őö %-oa áiszper10 ziő) 15 ml vízmentes BMF-fel készük oldatához 2,őő g (19,8 mmol) etil-3-merkapto-propionátot adunk, Á hidrogénfejlődés megszűnte után
A) lépés szerint nyert 4-hidroxi-bcnzll-b.romidot adunk az oldathoz, A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten ló óra hosszat keverjük, telített NíLjCl oldattal meghigítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A nyers 15 maradékot EtOAc-vel felvesszük, majd vízzel és telített nátrium·· -oldattal mossuk. A vizes fázist ezután EtÖÁc-vel még egyszer
Az egyesített szerves fázisokat MaaSöa-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szíÜkagáÜe! töltött oszlop, diklór-meíán/etil-aeetát 95:5) a cím szerinti
’H-NMR (270 MHz, CBC13): 6 1,2 <t, 3H); 2,4-2,0 (m, 4H); 3,6 <s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2B); 7,2 (d, 2H).
0,054 g (1,3 mmol) HaH (olajjal készölt őő %-os diszperzió) 10 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához 2,5 g (1,0 mmol) B) lépés szerint előállitott etil-3~((4~hidroxt-feutí)-metil-tio)-propíonátot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnte után 0,263 g (1,3 mmol) S-fluor-henzti-hromídot adunk hozzá, A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat fc Sf fcfc fc* * fc X fc fc fc & fcfc ♦ fc 5 fc fcfc XX fc <5 fc ms vákuumban keverjük, ezután telített NH4CI oldattal meg betöményítjök. A nyers maradékot EtO.Ac-vel felvesszük, majd vízzel és telített nátrium-klorid-oldaltal kétszer mossuk, A vizes fázist ezután BtÖAe-vel még egyszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat Na^SCb-gyei szárítjuk, szűrjük, majd beteményítjük, A maradékot fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagéllel töltött oszlop, besán/etil-aeetái 4:1) a cím szerinti vegyületbez jutunk, SH-NMR (270 MHz, CDCh): $ 1,2 (í, 3H); 2/1-2,6 (m, 4H); 3,6 (s, ); 4,2 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, SH); 7,5 (t, 1H).
0,122 g (0,35 mmol) €) lépés szerint előállított etil-3~((4-(2“fl.nor~ oxi)-fenil)-metil-tio)-propíonát 5 ml etanollal készült oldatához \5 ml 1 normál NaOH oldatot adunk, A reakció· trjnk, ezután 1 normál HC1 oldattal megsavaváknum&an netoményttjűk; az Így nyert fehér színű szilár művelettel tisztítva (szilíkagéllel oszlop, kloroforni/metanol 92,5:7,5 3- kevés eeetsav) a cím szerinti vegym színű azt (270 MHz, CDC1.V): 6 2,4-2,6 <m, 4H); 3,7 (s, 20); 5,1 (s,
2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,5 (t, 10).
v egy t
A) lépési 4-(3-Onar“benzilA cím szerinti vegyület elő: szer szerint végezzük; kiindulási kai mázunk.
az 1. példában ismertetett tként o~ííuor~benzn *«Φφ ** φ· φ φφ
OXNMR (270 MHz, CDCh); S 2,5 (s, 30); 5,1 <s, 20); 7,0 (m, 30); 7,2-7,3 (t, 20); 7,4 (m, IH); 7,9 (d, 2H).
lépés: t»rc~bntiX4~(4»(3«fÍ»»r“benzil-«xi)-fenÍl
A dw szerinti vegyület előállítását az X példa B) lépésénél leírt módszer szerint végezzük, ‘H-NMR (270 MHz, CDCh): 3 1,4 (s, 90); 2,7 (í, 20); 3,2 (t, 20);
5,1 (s, 20); 7,0 (m, 30); 7,2 (t, 20); 7,4 (m, 1O); 3,0 (á, 2 0).
€) lépés: 4~(4“(3“Onnr-benzll-nsl)“fenO)-4-axa»vajsav előállítása A elm szerinti vegyület előállítását az X példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint végezzük, lH-NMR (270 MHz, CDÜh): δ 2,3 (t, 20); 3,2 (t, 20); 5,1 (s, 20);
0,9-7,1 <m> 30); 7,2-7,3 (m, 20): ?R
10); 7,9 (d, 20).
ut-ei •Όχη-vajsav el képletű vegyület] lépés: 4-<'4-fl»er”feenzil-oz0-aeetnfenen elüál
Á eítn szerinti vegyület előállítását az I, példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint végezzük; kíindnlásí anyagként 4-fluor-benzil·· b re m Időt a 1 ka 1 m az η n k.
’H-NMR (270 MHz, CDCly): § 2,5 (s, 30); 5,1 (s, 20); 7,0 (d, 2H);
7,1 (t, 20); 7,4 (m, 20); 7.9 (d, 20).
í: tere-bntli-4-(4»<(4“ílnnr-benzÍl·
A cím szerinti vegyületet az X példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint végezzük.
s 0-0 MR (270 MHz, ÜDCO); δ 1,4 (s, 90); 2,S (t, 20); 3,2 (t, 20);
5,1 (s, 20); 7,0 (m, 20); 7,2 (t, 20); 7,4 (m, 20); 3,0 (d, 20).
ΦΦ
ΦΦ φ
φ φ
φ φ φ X Φ φ »*φ*
- 75 €) lépés: 4-><4~(4-iloor~benxll-oxi)-fenO)~4-eze-vajsúv előállítású
A cím szerinti vegyületet az 1, példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint végezzük, *H-NMR (270 MHz, CDCb): δ 2,8 (t, 2H>; 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 5 0,9-7,1. (ni, 2H); 7,2-7,3 (d, 211); 7,4 (m, 213); 7,9 (d, 211).
6, példa
4~<4“(<2»PírídO)«metezÍ)~feniI)-4“Oxe-vajsay előállítású ((6) képletű vegyüiet]
Á) lépés: 4»((2“pirldi])-metozi)-aeetúfeno» előállítású 10 1,99 g (14,6 mmol) 4-h.idroxi-aeetoíenon 5 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,604 g NsH (olajjal készült 60 54-os) 20 ml vízmentes DMF-fel készült szuszpenziójához adjuk, A hidrogéngszfejlődés megszűnte után 2 g (12,1 mmol) 2-pikolll-klorid-hldrokloridot adunk az elegyhez, Á. teakeióeíegyeí szobahőmérsékleten
16 óra hosszat keverjük, majd telített vizes NIHCl oldattal meghlgitjnk és vákuumban betöményítjük. A nyers maradékot EtOAc-vel felvesszük, az oldatot vízzel és telitett nátrium-klorid-öidattal mossuk, A vizes fázist FdOAe-vel kétszer mossuk, Áz egyesített szerves fázisokat NasSO^-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kroma20 tográfiás művelettel tisztítva (szilíkagéliel töltött oszlop, hexán/etil-aoetát 1:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk.
bl-NMR (270 MHz, CDCh): 6 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H);
7,2 (m, IH); 7,5 (d, 111); 7,7 (t, IH); 7,9 (d, 2H); 8,6 (s, IH).
B) lépés: tere»butíl-4-(4-((2-pividH)-metoaí)-fenil)-4-exO“fenth'át előállítása
0,968 g (3,6 mmol) A) lépés szerint előállított 4-((2~pirÍd.íl)-metoxi)-aeetofenon 16 ml vízmentes TBF-fel és 4 ml OMPU-val készült oldatához keverés és argongáz bevezetése közben -60 &C hőmérsékleten 5 ml h'tíum-bisz(trimetil-szHn)-amídot (1,0 mol/l koncentrációjú)
0:
*#00 0» *
X * 0
0 0 0 *
•X adunk. Az elegyet -60 °C hőmérséklete» 10 percig keverjük, majd gyorsan 2,64 g (13,5 mmol) terc-butíl-brőm-aeetátot adunk hozzá. A reakeiőeiegyet további 10 percig keverjük, majd 4 éra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, A nyers elegye! BtOAe-vel felvesszük, vízzel és telített náiríum-kloríd-oldaítal mossuk. A vizes fázist EtOAc-vel még egyszer extraháljuk.. Az egyesitett szerves fázisokat NasSCb-gyel szárítva, szűrve és betőményítve» majd a maradékot Oash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilíkagélíei töltött oszlop, hexán/etíl-aoetát 2:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk.
*H-NMR (270 MHz, CDCb): Ö 1,4 (s, 9B); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 211);
5,3 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 <4, 1 H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (d.
>· u (s, l-fenil)~4-oxö-vajsav előállítása 1,27 g (4,2 mmol) C) lépés szerint előállított térc-hutíl-4“(4-((2-pírídil)~metoxi)~feni!)~4-oxo~h»iirái 25 ml diklőr-metáunal készült oldatához 5 ml trlfluor-eeetsavat adunk. Az elegyet 3 éra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betőményítjük. Á maradékot íiash-kromatográíiás művelettel szííikagéílel töltőit oszlopon tisztítva •/metanol 95;5 * kevés eeetsav) a cím szerinti vegyülethez fehér színű szilárd anyag formájában,
ÍH-NMR (270 MOz, Ci)Cij;Cn3OD): § 2,7 <t> 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,0 (ü, 2H); 7,3 (m, ÍH); 7,5 (d, Ifí); 7,9 (m, 3H); 8,6 (s, 1H),
7, példa
4-(4~(Beüzil~axi)~fenil)-4-e.xa-vujsav előállítása [(7) képleté ve·
Á) lépési 4“(bé.«zil“n.xí)~aeeíu<«son előállítása
Az L példa A) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet; kiindulási alkalmazunk.
an y a g kén t be η z ί 1 -bro mi d o t.
φφφ* χχ *
X Φ X φ X Φ Φ X « Λ Φ Φ»ΧΧ
Φ Sí Φ (270 ΜΗζ, €Ο€13): δ 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
B) lépés: tere~huíll~4-{4~benzn-oxi)~£enll)-4~axo~b«íírát előállíAz 1, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a etm szerinti vegyületet.
5H-NMR (27Ö MHz, CDC’h): B 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H);
5,2 (s, 2H); 7,0 (á, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
€) lépés: 4~{4»(benxH-oxl)»fenit)~4»oxo-vajsav elöáHitása 10 A cím szerinti vegyület előállítását az 1. példa €) lépésénél leírtak szerint végezzük,
MI-NME (270 MHz, CÖCljk § 2,§ (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 211): 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H),
4-(4-(2,6~I>lö«or~benzli~oxí)”fenií)-4»exo»vajsav előállítása ((S) képiéin vegyület]
A) lépés: 4~(3j6~álfl««'r»be.»zíl~»xi)-aeetefe»o» előállítása 3,61 g (20,5 romol) 4-hidroxí-aeetofenon 5 ml vízmentes I)MF~fel készült oldatát szobahőmérsékleten 1,21 g NaH (olajjal készült 60
-os) 40 ml vízmentes DMF-fel készült sznszpenzlójához adagoljuk. A hidrogéngáz fejlődés megszűnte után 5 g (24,1 mmol.) 2,Ő~dífluor-beu~ zil-hromídoi csepegtetünk az elegyhez, Á reakelóelegyet ezután szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd telített vizes NHaCl oldattal meghfgltjnk és vákuumban hetőményítjűk. A nyers maradékot EfOAe-vel felvesszük, vízzel és telített nátnnm-kloríd-oldátul mossuk, A vizes fázist EtOAc-vel még egyszer extraháljnk. Az egyesített szerves fázisokat NajSO^-gyel szárítva, szűrve és heiöményíive, majd. a maradékot
00*0 00 0 0 « 0 0 « 30 X 0
0 * 000«
Χ· flash-kromatográflás műveiettel tisztítva (szilikagéllei töltött oszlop, hexán/etíl-aceíát 2:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk, *H-NMR (270 MHz, CDC13): Ö 2,5 <s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,9-7,0 (m, 4H); 73-7,4 (m, b6~m.öumr0,6 g (22,8 mmol) A) lépés szerint előállított 4-<2,Ő-difluor-öenzÍÍ-oxi)-aeetofeuon 60 tnl vízmentes THF-fel és 12 ml DMPU-vai készült oldatához keverés és argongáz bevezetése közben -60 0C hőmérsékleten
30 ml Htínm~bisz(trimetll-szillí)~amid oldatot <1,0 mol/'l) adunk, Áz ©legyet -60 *€ hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd gyorsan 0,97 g (46 mmol) tere-hntíl-hrőm-acetátot adunk hozzá, A reakctőelegyet további 10 percig keverjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, Á nyers elegye! EtÖAe-vel felvesszük, vízzel és telített nátriumlé -klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist BtÖÁc-vel még egyszer extra háljuk. Az egyesített szerves fázisokat NüzSÖ^-gyel szárítva, szűrve, hetöményítve, majd a maradékot flash-kromatográflás művelettel tisztítva (szilikagéllei töltött oszlop, hexán/etíi-aeetát 2:1) a eím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában, 5H-NMR (270 MHz, CDCb); Ő 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H>; 3,2 (t, 2H);
5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 <ms 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
4,76 g (12,6 mmol) B) lépés szerint előállított tero~hutíl.~4~<4~{2,6~ -difínor-benzíi~oxi)-fenil)-4“oxo-butirát 40 ml diklór-metánnal készült oldatához 20 tnl frlflnor-ecefsavat adunk. Az elegyet szobahőmérséklea óra kot ílash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllei töltött őszΪ5
ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Φ: φ Φ Φ φ φ * X Φ
Φ Φ φ φβίΦΦ « ¥Φ· Λ lop, kloroform/metanol 95:5 4- kevés eeetsav) a eim szerinti vegyálethe: jutunk fehér színű por formájában.
*H-NMR <270 MHz, CDCfO: δ 2,g (t, 2H); 3,2 <f, 2H); 5,2 (s, 2H) 0,9-7,0 (m, 4H>; 7,4 (m, IH): 7,9 (d, 2H),
4-('4-(2“Klár-benzíÍ-osÍ)-'íéúII képletű vegyület} tu-vsisav ©
Az 1. példa A) lépése szerint eljárva, és kiindulási anyagként 2-klér-benzii-bremidot alkalmazva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDCh): § 2,5 (a, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2.H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2H)<
Az I. pél s cím szerinti vett’· *H-NMR (270 MHz, CDCh): β 1,4 (s, 9H); 2,6 <t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2
H ismertetett módszer szériát eljárva áílíti *
Az 1. példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint élj át elő a eim. szerinti vegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CDCb, CD3OD): δ 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s* 2H): 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, IH); 7,4 (m, IH); 7,9
U 21
4~(4~(2-(2-Fhtor«φΧΧ XX X » φ * *
Φ ί Φ Φ X $· Φ Φ «τφ Χ φ
Φ Φ* Φ
- KO
Α 2. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként 2-flnor-leoetil-alkoholt alkalmazva állítjuk elő a cint szerinti vegyüietet.
’H-NMR (270 MHz, CDCh): § 2,3 (s, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 5 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 20); 7,3 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
fenU)“4~oxo~feu~
A 2. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként tere-butil-hrőnr-aeeiátot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
H-NMR (270
1,4 (s, 913); 2,6 (t, 2H); 3,2 (m, 4H);
4,2 (t, 20); 6,9 (d, 20); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, 20); 7,9 (d, 20).
1,2 g (3,2 rntnol) (B srint ii-flnor~fenil)“etoxi)~fenÍl)-4-oxo-huiirát 25 ml diklőr-metánnal készült oldatához 10 ml íriHnor-eeetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 éra hosszat keverjük, majd vákuumban hetöményitjük, A maradékot flasb-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, kloroíorm/metanol 95;5 plusz kevés eeetsav) a elm szerinti ve» gyélethez jutunk fehér szinti szilárd anyag formájában.
* H-NMR (270 MHz, CDCh): Ó 2,M (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H);
6,9 (d, 20); 7,1 (m, 20); 7,3 (t, 20); 7,9 (d, 20).
Í H példa
A) lépés: 4-(4-(2-flnor
Φ Φ Φ Φ Φ Φ *«ΦΦ ♦:
Αχ L példa A) lépésénél ismerteteti módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
Έ-NMR (270 MHz, CDCÍ3): Ó 2,5 (s, 3H): 5,2 (s, 2H); 0,9-7,1 (ra, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
óné
7,26 g (29,7 mmol) 4~(2flnor-benzii-oxí)-acetnfenon 80 ml vízmentes THF és ló ml DMPU elegyével készült oldatához keverés közben 3 5 ml iítium-bísz(trímetil-s.zilii)-amido£ adunk argongáz bevezetése deten. Áz elegyet -ó0 *C hőmérsékleten 10 percig , mais gyorsan 10,12 g (60,5 mmol) hrőm-aceíáíot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, A nyers elegyet BtOAe-vel felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldatíal mossuk. A vizes fázist BtOAe-vel 15 még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na^SCh-gyel szárítva, szűrve és betöményíive, majd a maradékot flash-kromaíográfíás művelettel tisztítva (szíIíkagéllel töltött oszlop (hexán/etil-acetát 4:1)) a cím szerinti vegyüietet kapjuk fehér színű por formájában.
Ί-1-NMR (270 MHz, CDCls): Ó 1,2 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H): 6,9 (d, 214); 7,2 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, ; 7,9 (d, 214).
octo tn-v
A) lépés; 4~(2-metil»feettzö“Ovi)-aeetofenou előállítása d ismertetett módszer szerint eljárva, és
Az 1. példa A)
ot alkalmazva állftiuk elő a eitn szerinti vegyüietet.
* * * * « * *
$. fc'í· »
6,9 'H-NMR (270 MHz, CDCh): δ 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H): d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
B) lépés: lere-bnl1ri4-(4-(2»meril-benzil-o.xi)~fenH)-4-nx«10
Az 1. példa R) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
!íkNMR (270 MHz, CDC13): S 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H);
3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 <m, 3H); 7,4 (nt, IH); 7,9 (d, 2H).
C) lépés: 4-(4-(2~metil-Benzil~nxi)»feHÍí)«4»nxö-vajsav előállítása
Áz 1, példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva ál elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDC13): S 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2.H);
5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, I H); 7,9 (d, 2H).
13. példa 4-(4-(3-(H-(2 -vnjsav elő állttá «fenti] -4-nvoA) lépés: 2-flnnr-üenzil»metánsznlfonát előállítása g (79,28 tnmoi) 2-ílaor-benzil-alkohel 200 ml vízmentes diklőr20 «metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten argongáz bevezetése közben 13,03 g (118,9 mmöl) trietll-anrint adunk. A reakciőelegyhez 0 ’C hőmérsékleten 10,71 g (93,5 mmol) metánsznlfonil-klorídot adunk, majd a keverést további 3 éra hosszat folytatjuk. 100 ml víz hozzáadása után a reakcibeiegyet diklór-metánuai kétszer exiraháljnk. Az. egyesített szerves fázisokat vízzel és tellietl nátrium-klorid-oldaiíal mossuk. A szerves fázist Na>SO,?-gyel szárítva, szűrve, majd betoményítve a cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű olaj formájában, ezt további tisztítás
HI-HMR (270 MHz, CDC1.O: Ö 1,3 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 5,25 (s,
2H); 6,9-7,5 (m, 4H).
B) lépés: 2H^H2-fIuör~beoziI)~N~metíí-amí»e)~eíanol előállítása 5 g (24,5 mmol) Á) lépés szerint előállított 2-fluor-henzH-metán~
-szulfönát és 18,4 g (244,9 mmol) 2»(metii~aminö)~etaaöl e.íe.gyét 12Ö °C hőmérsékleten keverés és argongáz bevezetése közben 7 óra hosszat hökezeljük, Az eiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd betöményiíjhk, A nyers maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziliéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 90:lö plusz kevés tríetila cím szerinti vegyűleíhez jutunk,
Hi-NMR (270 MHz, CDCIs): ő 2,3 (s, 3H); 2,6 (m, 2.H); 3,6 (m, : 6,9-7,5 (m, 4H).
C) lépést 2-(N-(2~i zil)15
7,51 g (41 mmol) 2“(N-(2~fÍuor-feenziÍ)»H-metil-amíno)~etauol 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához 16 mi tionil-kloridoí adunk. A reaketőelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd hetöményítjUk. A nyers eiegyet kloroformmal meghigltjuk, majd vizes NailCO?, oldattal, vízzel és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk. A 20 szerves fázist Na^SÖ^-gyel szárítva, sz,ürve majd betöményltve a eím szerinti vegyületet kapjuk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
H4-NMR (270 MHz, CDCb): δ 2,3 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H);
3,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 2.H); 7,25 (m, 1HR 7,4 (t, ΓΗ).
ÍHH'2-f : C) lépés szerint előállított 2~(N~(2-íluo.r~henzíl)~ -N-meíil-amino)~ettl-klond és 10,07 g (74 mmol) 4-hidroxi~aeetofenon 10 ml vízmentes DMF-fei készült oldatához 7,77 g <56,2 mmol) K2CO3at adunk... Az eiegyet 6 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk és EtOAe-vel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na^SBa-gyél szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A nyers maradékot ílash-kromatögráííás művelettel tisztítva (szilikagéltel töltött oszlop, hexán/etil-aeetát 2:1) a eim szerinti vegyüietet kapjuk halványsárga színű olaj formájában, !H-NMR (270 MHz, CDCb): Ő 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 211); 3,7 (s, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0-7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 111); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
nt(iB4-t4»(2~(N-(2-flnor»benzil)-H-metil· ml 1,0 mol/1 koncentrációjú lítíum-bisz(trimeíil-szilil)-amid oldatot óvatosan 10 pere alatt keverés és argongáz bevezetése közben -65 °C hőmérsékleten 4,91 g (16,3 mmol) B) lépés szerint előállított 4-(2~ ~(N-(2-fÍuor“benzÍl)-N“metíl-amiuo)-etoxi)“aeetofenon 6Ö mi vízmentes THF-fel és 15 ml BMPU-val készült oldatához adagolunk. Áz elegyet 15 percig keverjük, majd gyorsan 6,35 g (32,6 mmol) tere-butiUhróm-aeetátot adunk hozzá. A keverést -65 °C hőmérsékleten további 10 percig folytatjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, ezután vízzel meghlglíjuk és EtOAc-val kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sztlíkagéliel töltött oszlop, hexán/etil-aceíáí Xrí) a cím szerinti vegyítSH-NMR (270 MHz, CDCh}: ő 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 311); 2,6 (t, 2H);
2,8 (t, 2H>; 3,2 (t, 2H); 3,7 (br, 2H), 4,2 (br, 2H), 6,9 (d, 2H); 7,0-7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,4 (t, IH); 7,9 (á, 2H).
F) lépés: 4-t4-í2“(N-<'2-öa«r-b«nzlB-ÁT«metí u2,23 g (5,3 mól) tere-butíM- (4-(2-(N-(2~fluor~benziÍ)-N-.metil· -amino)-eíoxi)-fentl | ~4-oxo-buí.i.rát 20 ml díklőr-metánnal készült oida75 •v
- 85 iához 1.0 mi infiuer-ecetsavat adunk. A reakeióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban heioményitjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéíiel töltött oszlop (kloroform/metanol 92,5;7,S ~v 90:10 plusz kevés ecetsav) a eim szerinti vegyűlethez jutunk.
bH-NME (270 MHz, CDCI3, CDjOD):
3.0 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 4,2-4,5 (m, 40); ö
7,3 (m, IH); 7,5 (t, 10); 7,9 (d, 20).
2,5 (t, 20); 2,6 (s, 3H); 1, 20); 7,0-7,15 (m, 2H);
4~(3-(2«Metll-feepzli-nvi)-feitll)'-4-nso-vajsav előállítása képletű vegyületl
A) lépést 3~(2-metíl-henzil-ovt)-aeetnfeaan előállítása
A 12. példa. A) lápé kiindulási anyagként 3 ti.
Ismertetett módszer szerint eljárva, és oxi-acetofenont alkalmazva állítjuk elő a elm szerinti vég SO-NMR (270 7,2-7,3 (m, 40); 7,4 (m, 21
3h)'. ő 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 30); 5,1 (s, 7,6 (tn, 20).
Az 1. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítják elő a cím szerinti vegyületet.
s 0-0MR (270 MHz, CDCly): S 1,5 (a, 90); 2,4 (s, 3H);2,ő (t, 20);
3,2 (t, 20); 5,2 (s, .20); 7,2-7,3 (m, 40); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 20).
C) lépést 4»(3^(2-metiI-benziOoxl>fesll)-4-oxu--vajsav elŐűlOO Az 1. példa C) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állitjuk elő a eim szerinti vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, COC13): b 2,4 (s, 30); 2,8 (t, 20); 3,3 (t, 2H);
5,1 (s, 20); 7,2-7,3 <m, 4H); 7,4 (m, 20); 7,6 (m, 20).
- 86 Φ X Φφ φφ φ φ # φ φ
Φ ♦ * X φ
Φ Φ * «X φφ φ : φφ >
15, példa
A) lépés: 3-(2-»fiaor-feénziOöxi)-áeetPíennn előállítása
Az 1. példa A) lépésénél ismerteteti módszer szerint eljárva és kiindulási anyagként 3-hidroxi-aeetnfenont alkalmazva állttjuk elő a cím szerinti vegyületet.
!H-NMR (270 MHz, CDCb); 40); 7,3 (m, 20); 7,6 (m, 20).
m Ikftés;
2,5 ts, 5 (s, 30); 5,2 (s, 20); 7,1 (m.
A 11. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítják elő a cím szerinti vegyületet, !H-NMR (270 MHz, CDCb): S 1,3 (a, OH); 2,8 (t, 20); 3,3 (t, 20);
5,1 (s, 20); 7,1 (t, 2H): 7,2 (d, 20); 7,4 (m, 10); 7,5 (t, 10); 7,6 (d, 2H).
BíO~4~(4~(2-meííl~beazil~axi)-íeail>-4~ösíí~huth'áí előállítása ((ÍŐ) képletü vegyület!
A 12. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegynletet.
Md-NMR (270 MHz, CDCb): Ó 2,4 (s, 30); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H):
6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 30); 7,4 (m, 10); 8,0 (d, 2H).
IhnaO-féöOI-d-nxn-fentírát előA 11. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
*«** »« « ♦ * X * * « * * « ««X* ** * (270 MHz, CDCh); Ő 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H);
3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 211); 7,0 (d, 211); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, IH); 0,0 (d, 211).
17. példa
EHI-4(4-<2>ő~diflttöF“beuzll»öxi>~fe»H}~4~öK0~butírát előállítása [(17) képletü vegyőktl
A) lépés: 4-(2ső~dHluor-benzíl-eaí)-aeefofenon előállítása
Á 0, példa A) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet,
Ml-NMR (270 MHz, CDCly); Ő 2J (s, 3H); 5,2 (s, 211); 6,9-7,0 (m,
4H); 7,3-7,4 <m, 1.H); 7,9 (d, 2H).
B) lépés: etO~4-(4“(2,Ő-díOnnr-beuzil“azí)“fentl)-4~oao-böt.iráí előállítása
0,6 g (22,0 mmol) A) lépés szerint előállított 4~(2,6-dÍfluor-benzil15 ~oxi)~aeeföíenon 60 ml vízmentes THF-fel és 12 ml DMFü-val készült oldatához keverés és argnngáz bevezetése közben -60 *C hőmérsékleten 30 ml Httum-biszCtrimetil-sziliD-amid oldatot (1,0 mol/1) adunk. Az elegyet 10 perelg -60 *C hőmérsékleten keverjük, majd gyorsan 7,öl g (45,6 mmol) etll-bróm-acetátot adunk hozzá, A reakeióelegyet további
10 percig keverjük, majd 4 éra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A nyers elegyet Et0A€~vel felvesszük, vízzel és telített náfriom-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist BtOAc-vel még egyszer extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat NajOCXrgyel szárítva, szőrve, betőményítve és fíash-kromaíográíiás művelettel tisztítva (szíükagéHei töltött oszlop, hexán/etil-acetái 4Π) a cím szerinti vegyülethez jutunk, fehér szína szilárd termék formájában.
’H-NMR (270 MHz, CDCly}: 6 1,3 (t, 3H); 2,8 <B 311); 3,2 (t, 2H);
4,1 (q, 211); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 5H); 7,3-7,4 (m, IH); 7,9 (d, 211).
**♦« Λ Λ, « φ * * φ φ * * φ φ * * * φφφφ φ ** φ &·
IS. példa
4-(4»<2-(2~Tie»il)»€t«xi)«feail)-4»exö-vajsav előállítása [(IÜ) képlet# vegyület)
Á) lépás: 4*'(2«(2-tíeníl)~etoxl)«acefüíeaöö előállítása 5 A 2, példa A) lépésénél ismerteiéit módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként 2»(2~tíen.il)-etannii alkalmazva, majd a nyers termékei fiasfe-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, hexán/etíl-aeetát 3:1) a cím szerinti vegyüiethez jutunk.
*H»NMR (270 MHz, CDCb): § 2,5 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 10 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, IH); 7,9 (d, 211).
B) lépés; Btil»4-(4-(2-(2»tíeníl)-etözi)~fenií)-4»azo-ba<íeát előállítása
A 2. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'ji-NMR (270 MHz, CDCh): 6 13 (<> 3.H); 23 (t, 2H); 3,3 (m, 4H);
4,1 (q, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, IB); 7,9 (d, 2B).
C) lápás: 4»<4-(2-(2»tleítil)-eí«xl)-fe.ní0-4»a^ö-va3sav előállítása A 2, példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, JH-NMR (270 MHz, CBCb): 6 23 O, 2H); 3,3 (m, 4H); 4,2 (t, 21-1);
6,9-7,1 (m, 4H); 7,2 (d, IH); 7,9 (d, 2H).
19. példa
4-<23~öin«ar-fe»íl)*4~axö»vaÍ»av előállítása 1(19) képletö vegyület)
A) lépés: tere»bntH-4-(23-di.Ónar-íenil)-4~nxö-bntivát előállítása g (32 mmoi) 2,6-difíuor-acetofenon 40 ,mi vízmentes TBF-iéí és 8 mi DMPU-val készült oldatához keverés és argnngáz bevezetése közben
- 89 ΦΦ * φ φ φ φ * φ
* »· φ φφ* φ
-69 °C hőmérsékleten 45 ml lítium-bíszíírimelil»szilil)-amidol (1,0 mol/1 koncentrációjú) adunk. Az elegye! -őö ’C hőmérsékleten 19 percig keverjük, majd gyorsas 6,99 g (35,8 mmol) terc-buni-hróm-acetátoí adunk hozzá, A reakeióelegyet további lö percig keverjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleteit tartjuk, A nyers elegye! EtOAe-vei felveszszűk, majd vízzel és telített nátrinm-kiorid-oldattaí mossuk. A vizes fázist ezután BtOAc»vel még egyszer extrahálj uk. Az egyesített szerves fázisokat Na3SCh-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betötnényítjük; a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagéllel töltött oszlop, hexán/ctil-ucetát 2:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5H~NMR (270 MHz, CDCh): Ő 1,4 (s, 9H); 2,8 (t, 20); 3,2 (t, 2H);
ö,9-7,ö (m, 2H); 7,4 í'sn, IH).
i) A) lépés szerint előállított terc-bntiI-4-(2,ő15 luor-fenilj-d-oxo-butírát 30 ml diklőr-metánnai készült, oldatához 20 ml irrfleor-ecetsavai adunk. Az elegyct szobahőmérsékleten 3 óra hoszszaí keverjük, majd hetöményhjnk. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagéllel töltőit oszlop, kloroform/metanol 95:5 plusz kevés eeetsav) a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd 20 anyag formájában.
!.H-N'MR (270 MHz, CDClj): ő 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 6,9-7,(
2H); 7,4 (m, IH).
IH4»oxo-vaisnv e
C(2Ö) vegvi
A 8. példa -dimetíl-henzilíet.
sése szerint eljárva és kiindulási. anyagként 2,5alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyülő 90 » * Φ «Φ *4
Φ ΦΦ Φ
H-NMR (270 ΜΟζ, CDC13): δ 2,3 (s,
6,9-7,2 (m, 50); 73 (d, 20).
f) lépés: eril-4-(4-(2,53,2 (t, ; (d, 20).
2,5 (s, 30); 5,1 (s, 21
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állít06 a cím szeriről vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDC13): δ 1,2 (s, 30); 2,3 (s, 60); 2,8 (t, 20);
:0); 5, is, 20); 7 (d, 20); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,9
2,62 g (7,7 mmol) 8) lépés szerint előállítóit etH-4-(4-(2,5-dlmeOl-henzíl-oxi)-fe.nil)~4-oxo”buiíráí 30 ml abszolút etanoiial készüli oldatához szobahőmérsékleten 10 ml 1 normál NaÖH oldatot adónk, A reakeíóelegyet 3 éra hosszal keverjük, majd normál 0C1 oldattal megsavanyítjnk, A keletkezett fehér szitui csapadékot szűréssel elküfőniíjdk, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag fo
ΉOOz, CDC13): δ 2,3 (s, 60); 2,8 (t, 20); 3,2 <t, 20);
5,1 (s, 20); 7,0 (d, 20); 7,2-7,3 vegvűlet)
A 8. példa A) lépése szerint eljárva és kiindulási anyagként 2,5-difluor-henzíl-bromídot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyükΦ Α Φ * Φ Φ
Φ » Φ < φ *******
- 91 - * '* *
Ί-1-NMR (270 MHz, CDCb): δ 2,5 <s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2R>; 8,0 (d, 2H).
B) lépés: etib4-(4-(2s5-dlfíuúr-benzÍI-oxl)-feníl)“4-nxo-feötirát előállítása
A 17, példa B) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyű letet.
SH-NMR (270 MHz, CDCb): δ 1,2 (s, 3.H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H);
4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,() (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
€) lépés: 4-(4-(2,5-DlfÍn«r-benziÍ-exí)»fenil)~4~oxo-vajsav eiőál10 lítása
16,51 g (47,4 mmol) B) lépés szerint előállított etii-4-(4-(2,5-dín»nr-benzil-ozí)-feníi)-4-oxo~butirát 100 ml abszolút etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 40 ml 1 normál NaOH oldatot adunk, A reakciőeiegyet 3 óra hosszat keverjük, .1 normál HC1 oldattal megsavanyítjnk, majd vákuumban betöményítjük. Á nyers eiegyet kloroformmal felvesszük, és vízzel mossuk. Á vizes fázist ezután még egyszer kloroformmal mossuk. Áz egyesitett szerves fázisokat Í9a2SÖ4»gyeí szárítjuk, szűrjük, majd betöményt tjük. A maradékot fiash-kromatográfíás művelettel tisztítva (sztlikagéllei töltött oszlop, kloroform/metanol
95:5 plusz kevés eeetsav) a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában.
•H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ 2,8 (t, 2H); 3,3 0, 2H>: 5,1 (a, 2H); 0,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2B).
22, példa
4-(4-(2,4-Piftuer~beaziboxl}-feuil)»4-oxe~vajsav előállítása
C(22) képletü vegyület]
A) lépés:
4-(2,4“ΒίίΙηθΓ-0«ηζίΰ·οζί)~ζν<Αοίδηοη előállítása
- 92 A 8. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és indulási anyagként 2,4~di.fíuor-benzil-bremid©t alkalmazva állítjuk a cím szerinti vegyületet.
\H~NMR (270 MHz, CDC13): § 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 0,9-7,0 (m 2H); 7,1 (d, 2R); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H>,
A 17, példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elé a cím szerinti vegyületet.
^H-NMR (270 MHz, CDCb): Ó 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 211); 3,2 ((, 2H);
4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 0,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0
C) lépési 4-(4-(2,4diflnee-feenziI”exl)-fenil)-4-axe-vajsaaf «ΜΑΙΑ 21, példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ίΐ-NMR (270 MHz, CDClj): Ó 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H);
6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d.
vám fc fc * fc A fc vegyül zi) lépési S-Cz^ó-drflnnn^feenzH-Pxti-acetnfennn el A 8. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint élj anyagként 3~bidroxí~aeetofenont alkalmazva állitj szerinti vegyületet.
Rí-MMR (270 MHz, CDCIy): 6 2,5 <§, 3R); 5,2 (s, 2H 2H); 7,2 (m, ÍR); 7,4 (m, 2B>; 7,9 (d, 2H).
a és kiknél β a eím
1,9-7,0 (m, * φ * $ *♦ « * * *
Β) lépést etlí-4“(3-(2,ő-dífl«nr«feenz.H-nzí)»fenil)-4-nzn-<feu<irát előállítása
A 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a elm szerinti vegyületet,
Tl-MMR (270 MHz, CDCh): Ő 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H);
4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); Ő,9-7,0 (m, 2H); 7,2 (m, IH); 7,4 (m, 2B); 7,9 (d, 2H).
C) lépes: 4-(3-(2,6-dlönur-feenzil-‘nxi)'-f€ntl)-4-öxn-vajsav előállítása
A 2L példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.
Hl-NMR (270 MHz, CDCh): ő 2,B (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 0,9-7,0 (m, 2H); 7,2 (m, IH); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
24. példa
4-(4-((Ciklöprepil)“matnxi)-fenil)-4-nxn-vajanv előállítása [(24) képletü vegyület!
A) lépés: 4-((CiRleprepO~metuxÍ)-aeetnfennn előállítása A S. példa Á) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva és kiindulási anyagként cik.inprnpil-metil-fernmidot alkalmazva állítjuk elő a 20 cím szerinti vegyületet, SH-NMR (270 MHz, COCb): ő 0,4 <m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, IH); 2,5 (s, 3H); 34 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
lépés: tere-1 előállítása dl-4-(4-<(eik!nprnpil)-meinxt)-fenil)-4-nxn-l
A §L példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk a cím szerinti vegyületet.
φφφφ φφ φ φ *»φφ •ϋ SH~NMR (270 MHz, CDCh): § 0,4 (m, 20); 0,6 (m, 2H); 1,2 10); 1,4 (s, 90); 2,6 (t, 20); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 20); 6,9 (d, 2H); (d, 20).
(m,
7,9 h~4~nxn~vujsav ©idilliÁ S, példa C) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a elm szerinti vegyüietet.
Lz, C ,4 (m, ó (m, 20); 1,2 (m,
10); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 20); 3,8 (d, 20); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 20).
4»(4-(2»Trt<Iö©r~me<0 vegyül© ss
7,4
A 8.
A) lépésénél ismertetett szerint eljárva, és lás.1 anyagként 2~(trí.fluor-metil)~feenzll-feromidnt alkalmazva állítelő a eim szerinti vegyüietet.
*H-NMR (270 MHz, CDCh):' δ 2,5 (s, 30); 5,3 (s, 20); 6,9 (d, 2H); (t, 10); 7,6 (t, 10); 7,7 (d, 20); 7,9 (d, 2H).
B) lépés; ter©-ó«tii-4~(4-(2“triflnör-ínetO-benzn-ö.xí)-fenO)-4·' elő
A 8. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk a elm szerinti vegyüietet.
7Ö MHz, CDC1.0· δ 1,4 (s, 91
2,7 (t, 20); 3,2
5,3 (s, 20); 6,9 (á, 20); 7,4 (t, 10); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 20); 7,9 25 20).
*Φ*Φ AA χ * * Φ Φ
Φ £ Φ Φ *
Φ * Φ ΦΦ Φ φ φ Φ* Φ
Α 8, példa G) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cint szerinti vegyületet.
lH»NMR (270 MHz, CDCh): § 2,8 (t, 2B); 3,2 (t, 2H); 53 (s, 2H>;
6,9 <d, 2.H); 2,4 (t, IH); 7,ó (t, ÍH); 7,7 (í, 2H); 7,9 (d, 2H).
26. példa
3- ((4“(23-Bifíuer-heuzil“UXÍ)-fe»il)-meHl«Hn ] -preplouaav elaállítása ((26) képietű vegyüiet j
Á) lépés; 4-bidrezt-heuzO-hromld előállítás»
A 3, példa A) lépése szerint eljárva állítjuk elő a etm szerinti velő gynietet, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
B) lépés; etií-3- £{4-Mdrexi~feslí)~m.etil«fÍ»3 -prnpíanát előállítása
A 3. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a ehn szerinti vegyületet.
\H-NMR (27Ö MHz, CÖCb); ő 1,2 (t, 3H); 2,4-2,6 (m, 4H); 3,6 (s,
2B); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).
C) lépés; etil-3-t (4-(2,ő-őíflaor-benzil-ozO-fentlj-meíll-tiní “pnapíonát előállítása
A 3. példa C) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és ki20 indulási anyagként 2,6-difluer-benzil-bromidnt alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
SH-N'MR (270 MHz, CDCh): 8 1,2 (t, 3H); 2,4-2,0 (m, 4H); 3,ő (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,15 <s, 2H); 6,9 (d, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H),
B) lépés; 3- ((4-(2,ő-Blflaor-henzíi-ozij-feullj-metíl-tíeJ 25 -propíenvav előállítása
A 3, példa l>) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
*00Χ· 00 0 * fc 0 0
0 0 * 0 ♦ 0 X ««0 0 ** *
Έ-NMR (270 MHz, CDCh): ő 2,5-2,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5J (s, ; 6,9-7,0 <m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
27. példa
4-(2»(2s6->iflnőr-feeszil“nsi)-feuil)“4“nan-vajsav előállítása ((27) képietű vegyület]
A) lépés: ^-(^yő-diööer-feeuzil-axil-aeetofenon előállítása
A 8. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként 2~hidrnzi-aeetofenont alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, \H~NMR (270 MHz, CDCb): Ó 2,5 (s, 3H); 5,2 (a, 2H); 0,9-7,0 (m,
3H); 7,1 (d, IH); 7,4 (m, IH); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H).
B) lépés: etü~4-{2~{2,6”diO>nr-benzíl-nxi)-ftnH)-4-ano-8utrráí előállítása
A 17. példa B) lépésében ismertetett módszer szerint eljárva állít15 juk elő a cím szerinti vegyületek SH-NMR (270 MHz, CDCh): ő 1,2 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (í, 2H);
4,1 (q, 211); 5,2 (s, 2R>; 6,9-7,0 (nt, 3R); 7,1 <d„ IH); 7,4 (m, IH); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H).
C) lépés; 4~(2!-{2>á-«flá»r«&«agil-0ii>»íeúil)-4»nxn-vajsav előál20 lírása
A 21. példa C) lépésében ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületet.
VH-NMR (270 MHz, CDCh): ő 2,6 (t, .211); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H);
6,9-7,0 (m, 3H); 7,1 (d, ÍR); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H).
28. példa
Etii'«4'-(4'‘(2^''dÍfla»r«*l>eas£Íl~axi)»fesO)->metO~3-exöfe»tlrát előállítása ((28) képietű vegyület)
A) lépás: etH-á-üldrusi-benzilát előállítása g (26,28 mmol) 4-bidroxi-benzil-alkohoÍ 15 ml vízmentes DMF» -fel készült oldat, 1 ml pinái» és 6,50 g (31,5 mmol) Ν,Ν-dtcíklohexH* -karhodümíd elegyéhez keverés közben 3,26 g (78,84 mmol) abszolút EtOH-t adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd szűrjük, A szórletet csökkentett nyomáson beiőményítve, majd flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, hexán/etil-acetát 2:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk.
4-1-NMR (270 MHz, CDCÍ3); ö 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2,H); 7,1 (d, 20),
B) lépés; etíl-d-Clíé-diflnnr-benzil-usíj-henzilát előállítása
0,393 g (9,8 mmol) NaO (olajjal készült 60 %-os diszperzió) 20 ml vízmentes DMF-fe! készült oldatához 1,59 g (8,8 mmol) A) lépés szerint előállított etíí-4-hidroxí~benzdlátOt adunk, Á hídrogéngáz fejlődés megszűnte után 1,64 g (7,9 mmol) 2,6-difluor-benzO~bromidot adunk az el egyhez. A reakcíöelegyet ezután 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd telített NkbCl oldattal meghígíijuk és vákuumban betörnényitjuk, A maradékot EtOAc-vel felvesszük, vízzel és telített nátriom-kiorid-oldattal kétszer mossuk, A szerves fázist NasSÖ^-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményíljűk; a maradékot flask-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, hexán/etií-aeetát 2; 1) a cím szerinti vegyüietet kapjuk,
IhNMR (270 MHz, CDCIj): § 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (qs 2H>;
5,1 (s, 20); 6,9 (m, 40); 7,2-7,4 (m, '311),
C) lépés; 4-(2;,6-difluor»fcenzH»uxi)-benznsav előállítása
2,14 g (6,9 mmol) eiil~4-(2,ö-difíuor~benzil-oxí)-henxíi,át 3Ö ml abszolút EtÖH-val készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 10 ml I normál NaÖH-t adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 1 normál HCI oldattal megsavanyttjuk és szűrjük, A fehér szí««»$
- 98 * nű csapadékot vízzel mosva és nagy vákuumban szárítva a cím szerinti vegyüietet kapjuk.
Έ-NMR (270 MHz, CDCh): § <s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m,
4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
B) lépés; 4Mfé»#-4iO8»r~fe«»5dI~ö£S)~feeax!l~karfe«an-kl»ri«Í előállítása ml tíoníl-kloridot adunk 1,61 g (5,79 mmol) C) lépés szerint előállított 4-(2,6-difi nor-henzil-oxij-henzilsavhoz. A reakeiőelegyei visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd vá10 knumban betőményítjük; így halványsárga olajhoz jutunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel,
Bíil~4~<4~<2?6~diftáor« henzíl-oxij-fenilj-m etil~3~ozo-butirát
0,846 g (5,8 mmol) Meldrum-íéle sav 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 C hőmérsékleten 10 perc alatt 2 ml piridínt adagolunk. Az 15 oldathoz ezután 1,71 g (5,7 tantól) ö) lépés szerint előállított· 4-(2,6-diíiuör“heuzi!»oxi)-henzil~karböni!-k!oríd 5 ml diklőr-metáunal készült oldatát adjuk, így narancssárga színű oldat keletkezik- A sötét narancssárga színű oldatot Ö *€ hőmérsékleten I óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 1 óra hosszat keÖ verjük. A reakeiőelegyei díklór-metánua! meghígítjuk, majd 2 normál HCI oldat és jég elegyéhez öntjük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist díklór-metánua! kétszer extraháljuk- Az egyesített szerves fázisokat 2 normál HCI oldattal és telitett náiríom-kiorid-oldaital mossuk, Na-rSÖ-t-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betőményítjük; az így keletkezett 25 szilárd anyagot 15 ml abszolút EtOH-ban szuszpendáijuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban ehávoiitva sötét színű olajhoz jutunk, A maradékot flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilíkagélíei töltött oszlop, hexán/eiílte
-acetát 2:1) a cím szerinti vegyül® thez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában.
Η-1-N'M.R (270 MHz, CDCls): § 1,2 (í, 3H); 3,4 (s, 2H): 3,7 (s, 2H);
4,2 <q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, 2H); 7,3 (m, IH).
3-(2-(4-(2, ő-dífloor-b«xil-oxi)~íenn)-2--oxo»etn)~ti 0-(.111-2,2,4)A) lépés: 4-(2s6-dÍfluór-benzl2-exl)~aeetofeno» előállítása Á 8, példa Á) lépése szerint eljárva állítjuk elő a elm szerinti ve* (270 MHz, CDC13): Ő 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 411); 7,3-7,4 (m, IH); 7,9 (d, 211).
B) lépés: 2~brám~l-{4«(2,ő~«li£luov3,70 g (16,6 mmol) réz(H)bromid 20 ml etil-aoetáttal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,74 g (10,4 mmol) A) lépés szerint, előállított 4-(2,6-diflnór-benzil-öXt)-aeetofenon 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. A reakelóelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljak, majd vizet adunk az elegyhez, A nyers eiegyet BíöÁe-vel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisukat vízzel és telített nátríum-klurid-oldattal mossuk, NasSÖ^-gyel fiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, hexán/etil-aeetát 4:1) a cím. szerinti vegyűletbez jutunk fehér színű pelyhes szilárd anyag JH~NMR (270 MHz, CÖCU); S 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,0-7,1 <m, í); 7,3 (m, IH); 4,0 (d *ϊ /
- 100 á C) lépés: 3^(3~<4-(2t6-dífi»öy-fee«350~exi)~feail)-2-ox«-etil)-tio-(.ÍB-I^MMmázol előállítása
0,250 g (2,4 mmol) 111-1,2,4~triazoi-3~tíol és 2,50 g (2,4 mmol) trietíl-amin 20 ml vízmentes áiklómmetánnal készüli oldatához 0,851 g (2,4 mmol) 2-hróm-Í~(4~(2,6-dÍflttor-benzil~ozl)-feuil)-l-eíanon 5 ml vízmentes dlklór-metánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékletem A reakcióelegyet 50 poréig keverjük, majd vákuumba» imíöményiijük. A nyers maradékot EtöÁo-vel felvesszük, majd 1 normál HCI oldattál és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, A szerves fázist NaaSCH-gyel szárítva, szűrve, betüményítve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagélleI tölteti oszlop, kloroform/metano! 9:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5H-NMR (270 MHz, CDCb): S 4,5 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8-7,0 (m, 4H): 7,2 (m, 1.H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (s, 111).
30, példa
5-((4-(2,é-űÍfluor~benzil-ozí)»fenil)-meHl)-lH-tetyazol előállítása í(30) képletű vegyüiet]
A) lépés: (4-(256~diflnor-henzil-oxi)-.fenil)-aeetonitrH előállítás» g (37,5 mmol) 4-hidroní-benzil-eianid és ü,74 g (48>S mmol)
K2CO3 20 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához 7,77 g (37,5 mmol) 2>ő-dífloor-öenzil~bromídöl adunk. .A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük, Á nyers maradékot EtÖÁc-vel felvesszük, az. oldatot vízzel és telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, A vizes fázist EtOAe-vel meg egyszer mossuk,
Az egyesített szerves fázisokat NaaSOs-gyól szárítva, szűrve és betömőnyítve a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában.
5H-NMR (270 MHz, CDCb): ö 3,65 (s, 20); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 3H).
PoCocríO
- 101 *♦ *
A * A ♦
Λ» * * * *
X * / «»>* # »> «·
ö) lépés: S~((4-(2,6-diflnor-b€nz11~oxí)-feöil)-ntetlI)»ÍO-tetrazol előállítása g (1 9,3 mmol) A.) lépés szerint előállítóit (4-(2,ő-diíluor-henzil-oxíj-íení l)-acetonítril, 1,3 g (20 mmol) NaN3 és 1,06 g (20 mmol)
MH4CI 60 ml vízmentes DMF-fel készült elegyét 16 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten hökezeljűk. Az oldószert vákuumban eltávolltva, majd az olajos maradékot EtOAe és víz (koncentrált HCl-lel 1-es pE~ra savanyítva) elegyével kirázzuk, A szerves fázist vízzel mossuk, NasSÖ^-gyel száriunk, szűrjük, maid betöményííjük. így barnás színá félszilárd anyagot kapunk. Az így nyert anyagól flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéüel töltött oszlop, kloroform/metanol 9:1) a cím szerinti vegyülethez jutunk halvány krémszínű szilárd anyag formájában.
’ü-NMR (270 MHz, COCb): Ö 4,0 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,7-6,9 (m, 4H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, IH).
31. példa (2RS)~2~(N-B«€)“3“ [2-(4-(2,6-dtfI«nr“be»ziI-oaI)-fentl)-2-nzo-etil]-tioproplonsav előállítása [(31) képietű vegyület]
A) lépést 4-(2,6~dHÍnor-benzH-oxi)-acetofenon előállítása 3,28 g (24 mmol) 4-hidroxi-aeetofenon és 4,33 g (3.1,3 mmol)
KjCOs 15 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához- 5 g (24,1 mmol) 2,6•difíuor-benzil-broínidot adunk. A reakciód egyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és vákuumban betörnényitjuk. A nyers maradékot EtOAe-vel felvesszük, majd vízzel és telített náírium-kloríd-olöatlaí mossuk. A vizes fázist EtöAc-vel kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat Na^Söij-gyel szárítva, szűrve és betömónyiíve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagellel töltött oszlop, hexán/eill-aeetáí 2:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
102 * * ?O-NMR (270 MHz, CDCb): § 2,5 (s, 30); 5,2 (ss 20); 6,9-7,1 40); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 20).
B) lépés: 2«Beém~l“<4-(2,6-difluor-benzil~8xi)-fe»il}-í~efá.nna előállítása
A 29. példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
bl-NMR (270 MHz, CDCb): § 4,4 (s, 20); 5,2 (a, 20); 6,9-7,1. (m.
40); 7,3
oxeeOb(2Rx^)»2-<O-Bne)-3- (2-(4-(2,
2,07 g (8,3 mmol) B) lépés szerint előállított 2-brÓm-l-(4-(2,6-díflnor~benzil-oxi)-fenil)-l-etanen 20 ml vízmentes diklór-metánnal és 8,39 g (83 mmol) trietil-aminnal készült oldatához keverés közben 2,94 g (8,6 mmol) Boe-Cys-ÖEt-t adónk. A reakeióelegyet szohahőmérsékle15 ten I óra hosszat keverjük, majd vákuumban betórnényítjűk.. A nyers maradékot EtÖAe-vel felvesszük, Ö,t normál HC1 oldattal és telített nátrlnm-klorid'-oldatíai mossuk. A szerves fázist Na^SCb-gyel szárítva, szűrve, feetóményítve, majd a maradékot flasb-kromatográfíás művelettel tisztítva (szílikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 97,5:2,5) a cím
2(1 szerinti vegyüleíhe:
Ol-NMR (270 MHz, CDCb):
3,8 (s, 20); 4,2 (q, 20); 4,5 -7,1 (m, 40); 7,3 (m, 10); 7,9 § 1,2 (t, 30); .1,4 (s, 90); 3,0 (m, 20): es, 10); 5,2 (s, 20); 5,4 (d, 10); 6,9B) lépés: (2R8)-2-(N-Bee)-3- [2-(4-(2,6-íllt'lnnr-feenzO-oxl)-fe25 ηίΙ)-2-οζη-βίΟ] -tioprnplonsav előállítása
0,761 g (1,5 mmol) C) lépés szerint előállított etO-(2R$)-2-(N~ -Boe)-3- (2-(4-(2,ó-dífínor”benziböxÍ)-feníl)-2-oxó-etiÍ J-tiopropíonáí 10 ml abszolút BtOO-val készült oldatához 3 ml 1 normál NaO.H oldatot adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 4 éra hosszat keverjük, 1
- 303 *«XX « ♦ ♦ ♦ X < X < χ ♦
Λ # X ♦ ♦« >
normál Η€1 oldattal megsavanyítjuk, majd vákuumban hetöményitjük. A nyers maradékot kloroformmal felvesszük, az oldatot vízzel és telített oátrium»klörld~oídaííal mossak, A szerves fázist NaaSÖ^-gyel szárítva, szűrve, betörnényítve, majd a maradékot flash-kromatográfiás művelet5 tel tisztítva, (szíltkagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 92,7:7,5) a eím szerinti vegyűleíhez jutunk,
Ή-ΝΜ8 (270 MHz, COC13): ő 1,4 (s, 9H); 3,1 (t, 2H); 4,0 (q, 2H);
4,5 (széles, 1H): 5,2 (s, 2H); 5,4 (d, ÍH); 0,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, ifi);
7,9 (d, 2H).
32» példa
EtO~2-hidr«xh4-axo-4-(4~(2»Ü-din«or“beazil»oxí)“feail)-b«t~2-énsav-etil-észter előállítása í{32) képletű vegyület!
A) lépés: 4~{2,ő-díHuar~benzH~exi)~aeeíofenon előállítása
A 31. példa A) lépésében Ismertetett módszer szerint eljárva állít15 juk elő a cím szerinti vegyületet, SH-NMR (270 MHz, CDCh): δ 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H): 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 <m, 3 0); 7,9 (d, 2H).
B) lépés: etil-2-hIdroxl-4-nzo-4-(4-(2!,ő»diO«ee-benzH-ozi)“íenil)~but-2-énsav~eiH-é§zter előállítása
5,64 g (21,5 mmol) A) lépés szerint előállított. 4-(2,6-difluor~beu~ zH~öXl)-aeeto.le.non és 3,14 g (21,5 mmol) dletil-oxaiát elegyét. 0,490 g (22,4 mmol) fém Ha tartalmú NaÖBt 25 ml abszolút EtöH-val készült jéghideg oldatához adjuk. Az eiegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel rneghígííjnk, 10 %-os HCÍ oldattal megsavanyítjnk, és EtöAe-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrinm-klorid-oldattai mossuk, Na^SO^gyel szárítjuk, szűrjük, majd hetömenyítjük; a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szíiíkagéllel töltött oszlop, hexán/etii-aceíéí 4:1) a cím szerinti vegyűleíhez jutunk.
104Oi-NMR (270 MHz, CDCh): Ó 1,4 (t, 30); 4,4 (q, 20); 5,2 (s, 20);
6,93,1 (m, 50); 7,3-7,4 (m, 10); 8,0 (d, 20).
33. példa (2RS)~2~(N-aeeíO}“4~<4~(233íO«or-henzö-n«)~feoO)-4~ovn~vujsav előállítása ((33) képletű vegyitletj
A) lépési 4-(2,6-díHaov-benzO-ozi)-ueetöfe«on előállítása A 31. példa A) lépésében Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'R-NMR (270 MHz, CDC13): ő 2,5 (s, 30); 5,2 (s, 20); 6,9-7,0 (m,
40); 7,3-7,4 (m, 10); 7,9 (d, 20).
0) lépés; 2“RFém“l-(4~<2,ő~diHuer~baazR~oxl)~feniÍ)“.Í-'gtauou előállítása
Á 29. példa B) lépésében ismerteteti módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDCh): Ő 4,4 (a, 20); 5,2 (a, 20); 6,9-7,1 (m,
40); 7,3 (m, 10); 8,0 (d, 20).
C) lépés: (N-aeeíll)“(2“(4-(2,Ő-álfiaae-feeazH-azÍ)“fe»ll)~2-naU'»eíil)«prnpándtsav-dietiMszt«r előállítása
0,949 g (4,3 mmcd) dietll-acetamídomaíonát és 0,301 g (4,4 mmol)
NaOEt 25 ml abszolút EtöH-val készült oldatához 1,42 g (4,1 mmoi) B) lépés szerint előállított 2-bröm-1-(4-(2,ő-diOnor-benzO-oxíj-fení 1)-1 -eianont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betőményítjük. A nyers maradékot EtöAc és 0,01 normál NaÖH oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és 0,01
25' normál HC1 oldattal mossuk, Na^SC^-gyel szárítjuk, szűrjük, majd heiőméuyitjük. A maradékot Öash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéOel töltött oszlop, hexán/etil-acetát 2:1) a cím szerinti vegyítleihez jutunk.
•4
-105 ’H-NMR (270 MHz, CDCls): δ 1,2 (t, 6H): 2,0 (s, 3H); 4,2-4,3 (m, 6H); 5,2 (s, 20); 6,9-7,1 (m, 40); 7,3-7,4 (m, IH); 7,9 (d, 20).
Ó) lépés; (2BS)~2“(N~a«e<lI)-4~(4-{2»6»«IIfla«r-l>«»56ÍI-e.xi)~í“eöO)<’ -4~uza~va)sav előállítása
1,28 g (2,6 mmol) N-aeetO)-2-(4-(2,ő-diHuor-henzil-ox.Í)“feuO)-2-exo-etn)-pröpándisaY-dietíl-észíer 20 ml vízzel készült oldatához 0,529 g (13,2 mmol) NaöO-t adunk. A reakcióelegyet vísszafolyatő hütő alkalmazásával 16 óra hosszat forralj nk, majd 18 ml jégeeef hozzáadása következik, ezután az elegyet további 3 őrá hosszat vísszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban betöményitvo és flash-krnmatngráOás művelettel tisztítva (szilikugéHel töltött oszlop, kloroform/metanol 9:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk, SH-NMR (270 MHz, C.DCb, CD3OD): Ö 2,0 (s, 3H); 3,5 (m, 2H>:
4,8 (t, 10); 5,1 (s, 20): 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 10); 7,9 (d, 20).
34.. példa
4~(3~<<€tkIaprepO)-metox.i)~fení!)-4~üxo-vajsev előállítása [(34) képletü vegyület]
A) lépés; 3-<<€lkioprop0)~meíoxi)-aeetofenen előállítása A 31. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként eikiopropíl-metil-hromídot és 3~hidroxí-aeetofenout alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
50-NMR (270 MHz, CDCI3): 6 0,4 (m, 20); 0,6 (m, 20); 1,2 (m, IH); 2,5 <s> 30); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, IH); 7,4 (m, IH); 7,5-7,6 (m, 2H).
0) lépés; tere-hutíl»4“(3“((«lklapnnpil)-tneíozi)-feaO)-4-eao~buti25 rát előállítása
A 8. példa B) lépésében ismertetett módszer szerint eljárva áHiíjuk elő a eim szerinti vegyületet.
>*χ *H-NMR (270 MHz, CDCH); δ 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 10); 1,4 (s, 2H); 2,6 (t, 211); 3,2 0, 20); 3,8 (d, 20); 7,1 (m, IH); 7,4 (m, IH); 7,5-7,6 (m, 20).
C) lépés; 4~<3“(<eikloprüpti)~m4oxí)-íeüil)-4~öxo-vajsav előáll!5 fása.
A 8, példa C) lépesében ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
*H-NMR (270 MHz, CDCh); ő 0,4 (tn, 20); 0,6 (m, 2H); 1,2 (mf 10); 2,8 (t, 20); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 20); 7,1 (m, 10); 7,4 (m, IH); 7,510 -7,6 (m, 20).
35, példa
4-(3-(2,6~Bi.m.ctíi~benzO-ovi)-fenil)-4-oxu-vajsav előállítása ((35) képletű vegyület 1
A) lépés: 2,ő~dimet0~fee»xíl-alköhel előállítása tö g (66,5 mmol) 2,6-dimetO-henzoeaav és 9,18 g (66,5 mmol) kálium-karbonát 67 ml dímetíl-formamiddal készült oldatához 8,28 mi (133,16 mmoi) menl-todidoí adunk, a műveletet jeges fürdőn végezzük, majd az elegye! 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ekkor toleolt és vizei adunk, a szerves fázist 3 %~os &2CÖ3 oldattal, 1 normál
HC1 oldattal és telített nátrium-klorid-oldattel mossak, A szerves fázist Na^SíXrgyel szárítják, szűrjük, majd betóményítjük. Az olajos maradékot 135 ml vízmentes TOF-benújra feloldjuk, az oldathoz 3,79 g (99,8 mmol) LiÁlOa-et adunk, majd jeges fürdőn 4 óra hosszat keverjük, A reakcióelegyhez ezután 1 normál HCI oldatot adunk, ezután óvatosan etil-aeetát hozzáadása következik; a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szántjuk, szűrjük, majd betőményítjük. Az olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
- 107 Hí-NMR (270 MHz, CDC13): S 2,4 (s, ÓH); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
B) lépés: 3~<2,6“dimení»benxH”exi)~aeetoíenon előállítása
8,07 g (59,24 mmol) 34-hidroxí-aeetoi?enou és 16,93 g (64,5 mmol) 5 triíeníl-foszfin 180 ml vízmentes THF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 8,05 g (59,24 mmol) 2,ó-dimetíi~benzíl-alkoholt és '11,24 g (64,57 mmol) dietil-azodíkarboxílát 45 ml vízmentes THF-fel és 18 ml vízmentes BMF-fel készült oldatát csepegtetjük, Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat, keverjük, majd díelH-éterrel meghígítjnk, vízzel kétszer, 1 normál KaOH oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossak, NazSCh-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjűk, A maradékot fíash-kromatográflás művelettel tisztítva (szlHkagéllel töltött oszlop), hexan/eííl-aeetát 2:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk, ‘H-NMR (270 MHz, CBCb): Ő 2,4 (s, 6H); 2,6 (a, 3H); 5,1 (s, 2H);
7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
C) lépes: éfiM~{3~{2»ő~áimeiii~feeaBO««xÍ)»fe»il)-4#xo»butirát előállítása
A 17. példa B) lépésében ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Hl-NMR (270 MHz, COC13): S 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, ÓH); 2,8 (t, 2H);
3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2B); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
B) lépés: 4-(3-(2,6-dlmetO-feeuzll-oxl)-feníí)'-4-ex»-vajsav előállítása
12,31 g (36,2 mmol) C) lépés szerint előállított etiI-4-(3-(2,6~
-dimetíl“henzíi«öxi}»íenil)“4-öxo~buíirál 160 ml abszolút etanoiiai készült oldatához szobahőmérsékleten 50 ml 1 normál KaOH oldatot adunk. Á reakeióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 1 normál HC1 oldattal megsavanyítjuk. A keletkezeit fehér színű csapadékot szűréssel .X
108 »Φ«Φ X* * < * * * « « χ *· φ φ Φ X Φ-ΦΦΦ elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így fehér színű szb anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk.
Ή-NMR (270 MHz, CDCh): δ 2,4 (s, ÓH); .2,8 (t, 2.0); 3,3 (t, 20 5,1. (s, 20); 7,1 (d, 20); 7,2-7,3 (m, 20); 7,4 (t, 10); 7,6 (m, 20).
4~(3“(2-Flnnr-6-metOvenviOe enzH-«xi)-fenO)~4«exu~vajsav előállítása
Á) lépés; l-fiuer-ó A eim szerinti vegyülct eléé közi közte bocsátási irat 43. oldalán a szer szerint végezzük.
B) lépés: 2-Ouur-ő-metil-benzO-í A 35. példa A) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
5O-OMR (270 MHz, CDCh): δ 2,4 (s, 30); 4,7 (s, 20); 6,85 (t, IH); 6,95 (d, 10); 7,15 (m, 1H).
Ft 4»ϊ2«·
W0 97/34894 számú nemzetbemutatott módA 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
?H-HMR (270 MHz, CDCh): δ 2,4 (s, 30); 2,6 (s, 30); 5,1 <s, .20);
7,1 (m, 20); 7,2 (m, 20); 7,4 (t, 10); 7,6 (m, 20).
D) tépés; etO-4~<3-{3“Óuur»ő»ut©til~feeuzU»ezi}~íenH)~>l
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, ál Htjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
5H-NMR (270 MHz, CDCh): ó 1,2 (s, 30); 2,4 (s, 30); 2,8 (t, 20);
3,3 (t, 20); 4,4 (q, 20); 5,2 (s, 20); 6,9-7,1 (m, 20); 7,2 (m, 20); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 20).
- 109 * ·* * * * «· K A * Φ ΦΧ ΑΦ
Φφ x
Β) lépés: 4-(3-(2-fíuor~6-metH-henzil-ovi)~fenft)~4-oxo~vajsav előállítása
8,56 g (24,9 mmol) D) lépés szerint előállított et,il-4-(3-(2-fluor-6~ ~metil-benziI-oxi)-fenii)-4-oxo-bntírát 100 ml abszolút etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 40 ml 1 normál NaöH oldatot adunk, A reakeioelegyet. 3 óra hosszat keverjük, ezután 1 normál HC1 oldattal megsavanyítjuk és betöményítjük, A maradékot kloroformmal felveszszűk, 9,1 normál BC1 oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, NájSÖ^-gyel szárítjuk.» szűrjük és be tömény ítj ök. A maradékot flash10 -kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, kioroform/metauol 95:5 plusz kevés ecetsav) a cím. szerinti vegyülethez jutunk fehér színit szilárd anyag formájában, {a-NMR (279 MHz, €DC13): ő 2,4 (s, 3H); 23 ít 2H); 3,3 (t, 211);
5.1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (í, 1.H); 7,6 (m, 2H>.
37, példa ltiB4-(3-(23-dintetíBfeepzíl-uai)“fentO-4-o.xu~feutirdt előállítása [(37) képletű vegy ü let!
A) lépés: 2»ő-dímetÍBhe»zil-alknhní előállítása
A 35. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állít20 juk elő a cím szerinti vegyüietet.
‘H-NMR (270 MHz, CDCi3): 8 2,4 (s, ŐH); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 31-f).
B) lépést d-CiíŐ-dtmetiBbenzB-oxli-acetofenon előállítása
A 35. példa 13) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állít25 juk elő a cím szerinti vegyüietet, JH-KMR (279 MHz, CDC-h): S 2,4 (s, ÓH); 2,ő (s, 3H); 5,1 (á, 2H);
7.1 (dd. 211); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 10); 7,6 (m, 211).
- no
ΦΦΦχ Φ φ X * *
Φ $ * * * « * Φ *Φ*Χ # 4φ φ
€) lépés: etit~4-(3“<2,ő~dimeiH~benzH»özi)»femI)-4-ozn«feníÍrát előállítása
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet, SH-NMR (270 MHz, CBCI3): ő 13 (s, 3H); 2,4 (s, 6H>; 2sg <R 2H);
3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2.K); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H>; 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H),
38. példa
4-'(3-(2í6»dltnetil“feenzil-usl)-fenll)--4-na»-vajsav aátviumső elölő állítása (<38) képlett vegyület)
A) lépés: 2,Ő~dim«tiI~fee»zH-alRettel előállítása A 35, példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CDCb): Ó 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H),
11) lépés: 3“<'2,ő-dÍMetíi“fee»zl!~esí)-aeeiaíenen előállítása A 35, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, bl-HMR (270 MHz, CDCb): 0 2,4 (s, ÓH); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H);
7,1 <dd, 2H): 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 <m, 2H),
C) lépés: etil-4-(3“(2,6“dtmetíl-feenzH-nsi)-fenil)-4»eae-hnítráí előállítása
A 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
bl~NMR (270 MHz, CDCb): Ő 1,2 (s, 311); 2,4 (s, 611); 2,g (t, 211);
3,2 (t, 2H); 4,4 <q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
- 111 ***« φ
φ
0) lépés: 4~(3-(2í6’’dÍmeÜ0feeaxiI-oxi)-fe»H)«4-ox»-vsjs»v előállítása
A 3Ő, példa B) lépésénél ismertetett, módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CDClj): § 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H>; 3,3 (t, 2H);
5,1 (s, 2H>; 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 <tn, 2H).
E) lépés: 4»(3-(2,ő-<Hmefil-henzil»ezi)“fenÍÍ)“4”OSO-vajsnv nátriumsó előállítása
5,5 g (17,6 mmol) 4»(3-(2S!6~átmctthfeenzthoxt)-fesíí)“4>oxo.-vsj10 savat óvatos melegítéssel 20 ml abszolút manóiban feloldunk, majd 0 *C hőmérsékleten 0,705 g NaöH hozzáadása következik, A reakeióelegyet 1 éra hosszat keverjük, majd vákuumban hetöményitjük és liofilizáljuk:
így fehér színű szilárd termékhez jutunk.
5H-NMR. (270 MHz, CDCb, ()-5O): Ó 2,0 (s, ÓH); 2,5 (t, 2H); 3,0 (t, 15 2H): 4,8 (s, 2H); 6,8 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (í, 1H); 7,5 (d, 2H).
39, példa
4-(4-(2,6“01metH-benzíH«sÍ)-’fenil}-4-oáo-vajsav előállítása £(39) képletű vegyület >
A) lépés: Ijá-dlmeHl-benzil-alkebel előállítása
A 35. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 'Ή-MMR (270 MHz, CDCly): § 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
B) lépés: 4«(2íő“dimetil-benzll-nsi)-aeetafenon előállítása
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
\H~NMR (270 MHz, CDCb): ő 2,4 (s, ÓH); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H);
7.0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H).
φ φ
φ χφ φ
*φ
€) lépés: etil-4-(4-(23,*áímeíÍbbe»xil-oxi)-fe«íl)«4-exo~batírát előállítása
A 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, ‘H-NMR (270 MHz, CDC-b): d 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, ŐH); 2,8 (t, 2H);
3,3 (t, 2.H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H), !>> lépés: 4-(4-(2,ő»dímetíbbenzíbaxí}-íenÓ)“4-oxa«>vajsasr előállítása
Á 3ő> példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk 10 elő a eím szerinti vegyületet.
‘H-NMR (270 MHz, CDCbb 6 2,4 (s, ÓH); 2,8 (t, 2H); 3,3 <t, 2H);
5.1 (s, 2B>; 7,0-7,2 (tn, SB); 8,0 (d, 2H>.
40, példa
4-(3-(2ső-BimetibbenzH-aai)-'feuil)-4»oaa~vajsav-káílamső előál15 lítása 1(411) képiétű vegyület]
A) lépés: 2,0-dímetíbbenzÍl-alkofeol előállítása
A 35. példa A) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
!H-MMR (270 MHz, CDCb): § 2,4 (s, ÓH); 4,7 (s, 2H):. 7,0-7,15 20 (m, 3H),
B) lépés: 3-(2,ó-dÍmetll“üenzll~ovl)-'aeetofeno» előállítása
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDCb): § 2,3 (s, ÓH); 2,ő <s, 3H); 5,1 (s, 2H);
7.1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, IH); ?,ő (m, 2H).
C) lépés: etil-4“(3»(2,b-dimetibbeuzil-azi)-í'enil)-4“0xo-butirát előállítása
113 A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet,
Ti-NMR (270 MHz, CÖC13): Ő 1,2 (s, 3H>; 2,4 <s, ÓH); 2,8 (t, 2H);
3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t,
1 H); 7,6 (m, 2H)>
ö) lépés: 4-(3-(2,6-dimetil-benzil-oxí)-fenil)~4-oxn~vajsav előállítása
A 36, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, lH-NMR. (270 MHz, CDCb): 6 2,4 (s, ÓH); 2,5 (t, 2H); 3,2 (t, 2H);
5,1 (s, 211); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 211); 7,45 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
B) lépést 4-(3-(3,é-dimeOl~benz0~oxi)-fenH)-4~exe~va3sav-kálinmsé előállítása
6,0 g (19,4 mmol) 13) lépés szerint előállított 4~(3-(2,ő-dimetil15 -benzil-oxÍ)“feníi)-4-oxo-vajsavat óvatos melegítéssel 20 ml abszolút eíanolfean feloldunk, majd az oldathoz 0 *€ hőmérsékleten 1,21 g RÖH-t adunk. Á reakciöelegyet ezután 1 óra hosszat keverve, vákuumban betóményítve és linfi Lizáivá a cím szerinti vegyüleíhez jutunk fehér szfnn szilárd anyag formájában, ril-NMR (270 MHz, O2O): 6 2,3 (s, ÓH); 2,5 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);
5,1 (s, 211); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,45 (t, ÍR); 7,6 (m, 211),
41. példa
4-(3-(2,ő“dimetesi~beazíl-»xi)-feoil)~4~oxo-vajsav előállítása [(41) képletü vegyület]
A) lépés: 2,6-dimetuxl-benzíl-alkofeol előállítása
A 35, példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk ele a cim szerinti vegyületet.
*·*· *
St •40» *H-NMR (270 MHz, CDCR): δ 3,9 (s, 611); 4,8 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,25 (m, IH).
B) lépés: 3~(2,ő~dimetexi-feanzil-nxi}~aeeíofenan előállítása
Á 35. példa B) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, !H-NMR (270 MHz, CDCI3): δ 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, ÓH); 5,2 (a, 2H);
6,6 (d, 2H); 7,3 (m, 30); 7,5 (d, ÍR); 7,7 (á, ÍR).
C) lépés: et.l:l“4~(3»(2,á-éimet»xl«»fee»«ÍI~axi)'»fe»Íl)>‘4»»xo»b»tlráé előállítása
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
3H-HMR (270 MHz, CDCh): ő 1,2 (t, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2.R);
3,8 (s, 6H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,3-7,4 (m, 3R); 7,6 (d, ÍR); 7,7 (d, ÍR).
O) lépés: 4-(3-(2,ő~áÍmetuxi~kenxít~nrl)«?eaR)»4~axa»vsjsav előállítása
A 36. példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületet, SH~MMR (270 MHz, CDCh): β 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (s, ÓH); 20 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2R); 7,3-7,4 (m, 3R); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1R),
4-(3-(2,6-BlmetR”feenzil“«Í)-fenil)-4-nxn--2s2-áímefll“Vajsav előállítása ((42) képietű vegyület)
A) lépés: 2,ő-dlmetÍI“bnnzO“aíknüel előállítása 25 A 35. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületet.
\R-NMR (270 MHz, CDCiy): Ő 2,4 (s, 6R); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
ΦΦ XI
- 115 3-(2,6-dimetn~beozll-oxi)-aeetol'eno« előállítása A 35. példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a óim szerinti vegyületet.
*H-NMR (270 MHz, CDCb): Ő 2,4 (s, 6H); 2,0 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); I, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, ÍH); 7,6 (m, 2H).
4,11 g (lő,l mmol) 3-(2,6~dimetn-henzUOxi)-aeetofenon ml vízmentes THF«fel. és 12 ml DMFÖ-val készült oldatához *60 *€ hőmét* 10 aékleten keverés ős argongáz bevezetése közben 17,74 ml líttum~bisz(trimetil-sztlH)-amíd oldatot (1,0 mol/1 koncentrációjú) adunk. Az elegyet -60 *€-.»» 10 percig keverjük, majd gyorsan 4,73 g (24,2 mmol) adunk hozzá. A reakcíóelegyet
éti 1 2 -
:, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegi EtOAe-vel felvesszük és vízzel mossuk. Á vizes fázist BtOAc-vel még egyszer extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, MaaSÖa-gyel szárítjuk, szűrjük, majd hetőrnőnyitjúk; a maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziHkagőileí töltött oszlop, hexán/etil-aeetát 4:1) a cím szerinti 20 vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában, JH«NMR (270 MHz, CDCb): Ő 1,2 (t, 3H); 1,3 (s, ÓH); 2,3 (s, ÓH);
3,3 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (a, 2H>; 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1 H); 7,6 (m, 2H), „a a.
A(£
H) lépés: 4“(3-(2,6-dimetil“henzll*ezO-fe.uiI}-4-ozo 25 -vajsav «leállítása
A 3ő. példa E) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDCij): ó 1,3 (s, ÓH); 2,3 (s, ÓH); 3,3 (s, 2H>;
(s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,ó (m, 2H).
**φφ
43« példa
4-(3-(4-(Tr£íluór-metH)-benzil-nai)«íenH)-4-n.aU“Vajsav előállítása [(43) képletn vegyüiet)
A) lépés; 3-(4-(tríflunr-metH)'-benzO-uxí)-aeetnfeuon előállítása 5 iá. 31- példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva, és kiindulási anyagként 4~(trífiuer-metii)-benzii”brúmidot és 3-hidroxi-aeetoíenent alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
!H-NMR (270 MHz, CDCb): δ 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 611).
δ) lépés; etH~4-(3-(4-(triOuur-metíl)-benzH-exí)-fenH)-4-n.xu-buÓrát előállítása
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 5H-NMR (270 MHz, CDCH): 6 1,3 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 15 4,1 <q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, ÓH).
C) lépés; 4~(3-(4“(tMílner-metO)-benzil-exi)»íenil>4-exn<-vajsav' előállítása
Á 36, példa E) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet, SB~NMR (270 MHz, CDCIj): ó 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H);
7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H),
44, példa
4-(3~«€iklnb eéíl)~meinxi)-íenii)-4-nxe-va jó v előállítása [ (44) képletű vegyüiet)
A) lépés; 3-((elklefeutíl)-métexl)-aeet©fenun előállítása
A 31, példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva és kiindulási anyagként eiklobutil-melil-bromldnt és 3-hidroxi-aeetefennnt alkalmazva állítjuk eló a eim szerinti vegyüietet.
*00$ «X X * 0 0 0
0 * ♦ ♦ * 0 «00«
3H); 2: 2Η).
(270 MHz, CDCh): δ 1,9 (m, 4H); 2,1 <m> 2H); 2,5 (s, 1H); 4,0 (d, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, ÍH); 7,5-7,6 (m.
Hl-NMR (270 MHz, CDCb); Ö 1,2 (1, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,8 <t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (i, 1H); 7,5-7,6 (m, ‘4~0xo»va|sav e
A 36, példa E alő a cím szerinti vég 5H~NMR (270 MHz, CDCh): § 1,9 (m,
H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H>; 4,0 (d, 2H); 7,1 15 «7,6 <rn, 2H|.
Π ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk ; 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, , ÍR); 7,4 <t, 1H); 7,5«
W2 vei .A 35, példa Á) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk ele a cím szerinti vegyül etet.
*H~MMR (270 MHz, CDCh): Ó 2,4 <s> 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
R) lépést 3«(2»8~dlmetil-henzdhazi)“aeetafeaan előállítása A 35, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDCh); δ 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, ÍR); 7,6 (m, 2H>.
***$ **
X * φ φ # φ φ φ φ * φφ φ
φ # ΦΦ X «
€) lépés: etn~4-(3-<2,6«dímeiiI-be»zil~axí)~fe»ii)~4««x®»feötÍFáí előállítása
A 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cint szerinti vegyületet.
SH-N.MR (270 MHz, CD€13): δ 1,2 (s, 30); 2,4 (s, 6H); 2,4 (t, 20);
3,2 (t, 20); 4,4 (q, 20); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 20); 7,2 (m, 2B); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 20),
ö) lépés: 4-(3-í20>~dímetil“benzO-oxi>-fenH)~4»oxo-vai«av előállítása
A 36, példa E) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva áilftjnk elő a cím szerinti vegyületet.
5H-NMR (270 MHz, CDCb): 6 2,4 <s, 60); 2,3 (t, 2H); 3,3 (t, 20);
5,1 (s, 20); 7,1 (d, 20); 7,2-7,3 (m, 20); 7,4 (t, 10); 7,6 (m, 20),
E) lépés: 4-(3»(2!fő-I>imetli-benz0«nzí)-fenrl)-vajsav előállítása
3 g (9,ó mmol) D) lépés szerint előállított 4-(3-(2,6-dimetll-benzil-oxi)-fenil)-4~oxo-vajsav, 1,41 ml (24,4 mmol) hidrazin és 1,61 g (24,4 mmol) kálinm-bidrozid 12 ml etilén-gükollal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióéi egyhez IS ml vizet és 10 ml ő normái HC1 oldatot adunk. A nyers reakció20 eiegyet betöményitjük, a maradékot EtOAe-ben feloldjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, Na^SCO-gyel szántjuk, szűrjük, majd betüményitjük. A maradékot flash-kromaíográfiás művelettel tisztítva (szilikagétlel töltött oszlop, klo.roíorm/meianol 95:5 A kevés ecetsav) a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag l0~NMM (270 MHz, CDCh): Ó 2,4 <m, 40); 2,3 (t, 20); 3,3 (t, 20)
5,1 (s, 20); 7,1 (d, 20); 7,2-7,3 (m, 2.0); 7,4 (t, 10); 7,6 fm, 20).
46. példa »«
- Η9
Φ φ φ φ * ί X * Φ * * * φφφφ * ΦΦ φ
4- 1 (4~(2$ő-Dííaetihbe»zÜ“öxi)-3-'metoxU -fenil]-4-nsn-vajsav előállítása [(46) képlető vegyuktl
A) lépés: 2»6-dimetií-keaziHaIkekel előállítása A 35. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állít5 juk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDCh): S 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2fí); 7,0-7,15 (m, 3H).
B) lépés: 4-í2,ő~dímetH»Bé»xlí“«i)~3-metexHaeetnfe»on előállítása
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, ‘H-NMR (27Ö MHz, CDCh): δ 2,4 (s, ÓH); 2,6 (s, 311); 3,9 (a, 3H);
5,1 (a, 214); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
C) lépés: etH-4-[ [4“(2,ó“dhuetll»feenzll»oxi)-3-métexí] -feaO]-415 -oxa-batlráí előállítása
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítják elő a cím szerinti vegyületet, }H-NMR (27O MHz, CDCh): Ó 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, ÓH); 2,8 (t, 214):
3,3 (t, 2H>; 3,9 (s, 314); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 414); 7,0 (m, 2H),
B) lépés: 4« 1 (4-(2,ő-dimeílí-benzH-nxij-ő-mefoxi] -feuHI-4-axe- vajsav előállítása
A 36. példa E) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet,
Ul-NMR (270 MHz, €DCl3): δ 2,4 (s, ÓH); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);
3,9 (s, 3H); 5,1 (s, 214); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 214).
47. példa
- .120 4- [5- [ [N~<4-Tmftuor~metíl~feenzíl)“amino-kar'hönH] -2-metoxi ] -fenti] -4~oxe~vajsav előállítása [(47) képietű vegynlet]
Á) lépés; metil»2«metozl-S«aeetri~benzaáí előállítása
1.2 g (61,7 mmol) metn-S-hldíoxi-ő-aoetll-henzoát 200 ml DMF-fel 5 készült oldatához keverés közben 24,15 g (74,1 mmol) cézium-karbonátot és 9,64 g (68 mmol) Mel-t adunk.
Á reakeióolegyet 6 ÖC hőmérsékleten ló óra hosszat keverjük, majd etil-acetáítal meghígitjnk, Na^S^CR és telített nátrlum-kloríd-oldatokkal mossak, nátríum-sznlfáttal szári íj uk, szűrjük, majd betömónyitjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szlllkagéllel töltött oszlop, elil-acetát/henán 1:2) a cím szerinti vegyületet kapjuk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában.
VO-NMR (270 MHz, DMSO); S 2,6 (s, 3B); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H);
7,3 (d, IH); 8,1 (dd, IH); 8,2 (s, IH).
IS B) lépést 2~mat»xI«5~aeeíH~beuznesaY előállítása g (14,4 mmol) medH-Ű-mctoxi-S-acetil-bcnzoát 80 ml ecetsavval készült oldatához 28 mi c HC1 oldatot adunk. A rcakcíóelcgyet vlsszaíolyatő hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk, ezután csökkentett, nyomáson betöményííjük és lloflllzahok; így krémszínű szilárd anyag formájában a edm szerinti vegyülethez jutunk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
fH-NMR (270 MHz, CPCh): ö 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H>; 7,3 (d, IH);
8,1 (dd, III); 8,2 (s, ÍR).
€) lépés: S-acetii-2-metoxl-N-[ i4-<tmfhtor~meírl)-fenil]-metíl] ~
-benzamid előállítása
2,5 g (12,8 mmol) 2-metexi~5~aeetiI-henzoesav, 2,08 g (15,4 mmol) HOBt.HzO es 3,70 g (19,3 mmol) BDC .20 ml CfUCh-vel készült oldatához keverés közben 2,48 g (14,1 mmol) 4~(trifluor~meíil)~benzii~a.míní adunk; az elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 öra hosszat keverjük. A ni * <·*$ φφ φ >' X φ « « φ Φ Φ Φ
Φ Φ X ΦΧχ ♦ χ »♦ Φ reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményhjük, a maradékot etíl-acetátban újra feloldjuk, A szerves fázist 3 36-os K.2CO3 oldattal, 1 normál HC1 oldattal és telheti nátrium-klorid-oidattal mossuk, Na^SCN-gyei szárítjuk, szűrjük, majd betöményhjük. A maradékot flash-kroma5 tngráfíás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltőit oszlop, kloroform /metanol 95:5) a elm szerinti vegyüietet kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában, 5O-NMR (270 MHz, CDCh): δ 2,6 (s, 30); 4,0 (s, 30); 4,8 (d, 20); 7,0 (d, 10); 7,5 (d, 20); 7,6 (d, 211); 8,1 (dd, 10); 8,8 (s, 10),
D) lépést etil-4-(5-1 CN“(4-frifluer-mefil-beuzil)-amínO“karbouO] -2-metexij -fenti 1 -4-ezo-butíráí előállítása A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet, ‘H-NMR (270 MHz, CDCh): § 1,2 (s, 30); 2,6 (t, 20); 3,3 (t, 20);
4,0 (s, 30); 4,4 (q, 20); 4,8 (s, 20); 7,0 (d, .10); 7,4 (d, 20); 7,6 (d,
20); 8,1 (dd, 10); 8,8 (s, 10),
R) tépést 4-(5-( (N-(4»tHfluor“m«til»beuzll)-ami»a-karbouOl -2-metoai) -fenti 3 -4-aao-vajsav előállítása
A 36. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet.
< (270 MHz, CDCh, CD3OD): S 2,6 (t, 20); 3,3 (t, 20); 4,0
5-i
O-NK (S, 30); 4,7 (s, 20); 7,0 (d, 1O); 7,4 8,8 (s, 10).
li); 7,6 (d, 20); 8,1 (dd, 10);
4- (5- ( tN-<2»Ő~tOmefll“feeazO)-amino»RarbenO3 -2-metozil -fenti]-4-ozn-vajsav előállítása L(4S) képietü vegyítlet]
Á) lépést 2j6»dimeíiI“beazO~a!Robot előállítása
- 122 fcfc fc * fc fc fc fc fc fcfc fc fc fc fcfc
A. 35, példa A) lépésénél ismertetett módszer .szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, ’H-NMR <270 MHz, CÖCb): δ 2,4 <s, ÖH); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 311),
B) lépés; H~(2,ő-dímetll“henzil)-ftállmld előállítása
6,59 g (48,4 mmol) 2,ő-dimetil-bonzii-alkohol 20 ml DMSO-val készült oldatához szobahőmérsékleten 15,75 ml (145 mmol) klór-trímetil-szílánt adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékletet) keverjük, Á reakelóelegyhez etil-aeetátot és vizet adunk, a szerves fázist telí10 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk, Ma^SCR-gyel szárítjuk, szűrjük, majd hetőményítjük; így olajos maradékhoz jutunk, Áz olajos maradékot 100 ml DMF-ben feloldjuk, majd 10,76 g (58,1 mmol) káliom-fiálímídet adunk hozzá. Á reakciőeíegyet szobahőmérsékleten lő óra hosszat keverjük, etil-aeetát hozzáadása után a szerves fázist 3 54-os Na,)C03 ol15 dattaí és 1 normál HCl oldattal mossuk, NazSO^-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményltjük; az Így nyert fehér színá szilárd maradékot flashkromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagéllel töltött oszlop, kloroform/metanni 95:5) a eím szerinti vegyületbez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában.
’H-NMR (270 MHz, DMSO); S 2,3 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m,
3H); 7,8 (s, 4H>.
C) lépést előállítása
7,7? g (29,3 mmol) N-(2,6-dimetíÍ-benzil)~ftálimld 80 ml etanollal készült, oldatához keverés közben 2,lő ml (44,52 mmol) hidrazin25 -monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyaió hütő alkalmazásával 3,5 óra hosszat forraljuk. Á reakoioekgyhez ezután e HCl oldatot adva a pH-t 1-es értékre állítjuk, majd a forralást további 3,5 óra hosszat folytatjuk; ezután víz hozzáadása következik; a reakcióelegyet ekkor leszűrjük, a szürktet hetőményítjük, a konoeatrátom pH-ját 2
- 123 fc fc ♦ fc *
t fcfc fc « X* normál NaOH oldat hozzáadásával 1.0-es értékre állítjuk. A maradékot metilén-kloríddal felvesszük, telített náinum-kíoríd-oldatban mossuk, NajSCB-gye! szárítják, szűrjük, majd beíőarényííjűk; az így nyert olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel..
5H-WR (270 MHz, BMSO): δ 2,3 (s, 6H); 3,8 <s, 2H); 7,0 (ni,
FI).
B) lépést S-aeetíi-l-metoxi-N» [ [2,Ő-dimetö)-£enH]-metil]-feenzamid előállítása
2,5 g (12,8 mmol) 47, példa B) lépése szerint előállított 2-metoxí10 -5-acetH-benzoesav, 2,Ük g (15,4 mmol) HÖBt és 3,70 g (19,3 mmol) BBC 20 ml CHiClj-vel és 5 ml BMF-fel készült oldatához, keverés kézben 1,72 g (12,8 mmol) C) lépés szerint előállított 2,0-dímetH-benz.í 1~ -amidot adónk; az elegyet ezután, szobahőmérsékleten lő óra hosszat keverjük, A reakeióelegyet csökkentett nyomáson hetüményítjük, majd a maradékot etil-aeetáthan újra feloldjuk. A szerves fázist 3 %-os K3COC oldattal, 1 normál HCl oldattal és telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, Na^SBa-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betőményltjük. A maradékot fíash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szüikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 95:5) a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű 20 szilárd anyag formájában.
’H-NMR (270 MHz, CDC13); S 2,5 (s, ófí); 2,0 (s, 3H); 3,9 (s, 3H);
4,7 (s, 2H); 7,0 (d, 1 H); 7,2 (m, 3H); 7,ö (széles, IH); 8,1 (dd, IH); 8,8 (s, IFI),
E) lépés; etiÍ-4-15- ( [H“(2,Ő-dimeHÍ-bénzil)~nmino~karho»H]~2~ 25 -metezÍ]~fenO}-4~oxe~fenéirát előállítása
Á 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet.
Φ'Χ φ
- 124 \H~NMR (270 MHz, CDC13): Ő 1,2 <t, 3H); 2,4 (s, 60); 2,7 <t, 20);
3,3 (í, 20); 3,9 (s, 30); 4,4 (q, 20); 4,7 (s, 20); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 10); 8,1 (dd, IH); 8,7 (s, 10).
F) lépés: 4-(5-( lN~{3ső-dimetií~be.uxO)»amina-k»Fbanil] -,3-me5 faxi-íenil] »4~nx»~vajsav előállítása
A 36. példa E) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDCh, CD3OD): Ó 2,4 (s, ŐK); 2,7 (t, 2H);
3,3 (t, 20); 3,9 (s, 30); 4,7 (s, 20); 7,0 (m, 30); 7,2 (m, 10); 8,1 (dds
10); 8,7 ($, 10).
49, példa
4-(3-(2, ő“dimetö~be»zO-exí}~fenn)-4»exn~b»tá.»-karbeiOdr»xám~ sav előállítása [(49) képlet» vegyület]
A) .lépes: 2,6-dimetO-feeBzlí-alknbnl előállítása
IS A 35. példa Á) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDCh): δ 2,4 (s, 60); 4,7 (s, 20); 7,0-7,15 (m, 30).
B) lépés : 3—(2,6—d§ »r eí O—b e »x.O—-az s)—ae eie íe »ea előállttása
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítják elő a eím szerinti vegyületet.
5H-NMR (270 MHz, COCA): S 2,4 (s, 60); 2,6 (s, 30); 5,1 (s, 20);
7,1 (dd, 20); 7,2 (m, 20); 7,4 (t, 10); 7,6 (m, 20).
C) lépés: eíÍI-4-(3-(2,6-dímetO-benzíl-ost)”fetOl)-4-osn-butiráí előállítása
A 17, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
- 125 bl-NMR (270 MHz, CDCb): 8 1,2 (s, 30); 2,4 ís, 60); 2,8 (t, 20);
3,2 (t, 20); 4,4 (q, 20); 5,1 (s, 2H); 7,1 (4, 2Η): 7,2 (m, 2H); 7,4 (R IH); 7,6 (m, 20).
D) lépés; 4-(3-(2,ő»dlmetil“fee»zil“OXÍ)-fe»il)-4-»xo-b»tá»''karbnS hídroxamíasav előállítása
Hidroxil-nrnin~hidroklorid vízmentes eianollal készült oldatához 35 «C hőmérsékleten kálium-hídroxld vízmentes eianollal készült oldatát adjuk. Az eiegyet ezután lehűtjük, majd C) lépés szerint előállított etil»4~<3~í3,6-dimetíl~benzíl~ox.i)-feniI)-4-ox.o-butirátot és eíporitntt kálilő um-hidroxldot adunk hozzá.
Néhány óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, sósavval semlegesítjük, szűrjük, majd átkristályesítjuk; így a eim szerinti vegyületet kapjuk.
50. példa ,15 4-(3“(2,ő-dimvtiI-henzil-nxl)-feaH)-4-nke-bütÍramlá előállítása [(50) képlet# vegyület}
A) lépés: 2,ő-dimetll-heaziba íknknl előállítása
A 35. példa A) lépesénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet, h-ONMR (270 MHz, CDCb): ö 2,4 (s, 60); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H),
B) lépés; S-^é-dimettl-feeazIl-exibaceíofenan előállítása
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet,
4-l-OMR (270 MHz, CDCb): Ő 2,4 (s, 2H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H);
7,1 idd, 20): 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
C) lépés; etíl»4-(3~(2,ő-dtmetiÍ~henzióuxí)“fenil)-4-oxu-haÖrát előállítása
A 17. példa B) lépésénél Ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegynletet.
JH-NMR (270 MHz, CDCb): δ 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H);
3,2 (t, 211); 4,4 (q, 211): 5,1 (a, 2H); 7,1 (d, 211); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, Ifí); 7,6 (m, 2H).
B) lépés: 4-(3“{2,,Ó»dimetiI~beazit-exi)-feuiI)-4~»xe~vaJsaY előállítása
A 35. példa D) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva álhtjnk eló a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (270 MHz, CDCb): Ó 2,4 (s, ÓH); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);
5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,ő (m, 2H).
K) lépés: 4-(3-(2jö-dímetll-l>enzO-oxl)-feníl)-4-ezn~fentiramld előállítása
A D) lépés szerint előállított 4-(3-(2,ő-dímetíl-benzil~oxi)-fenil)-415 -oxo-vajsav DMF-fel készült oldatához trietíl-aminí és BŐIM adnnk, majd az eiegyet néhány óra hosszat keverjük, ezután -40 *C hőmérsékleten folyékony ammóniához tökjük, a keletkezett eiegyet lő óra alatt felmelegítve a cím szerinti vegyülethez jóinak.
51. példa
4-(3-(3,é-dimetil-l>enzH~nxl)-íenlI)“4-nxö<*2-fenténsav előállítása [(51) képlető vegyület)
A) lépés: 2,Ő-ő.tmetil-benzil-aIRnhní előállítása A 35, példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, h-bNMR (270 MHz, CDCb): § 2,4 (s, ÓH); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
B) lépés: 3~(2,á~dimetll~feenzíl~öxl)-ueetofe»an előállítása
- 127
A 35. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületek {H-NMR (270 MHz, CDCb); § 2,4 (s, 2H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (a, 2H);
7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1B); 7,6 (m, 2H).
€) lépés: etií-4 -(3-(2, ő-dímetíí-henzll-e xl)-fen il}»4-exa-h«t Irá í előállítása
A 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyületek bé-NMR (270 MHz, CDCb): 6 1,2 (s, 30); 2,4 (s, ŐB); 2,8 (t, 2B); 10 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2B); 8,1 (s, 2H); 7,1 <d, 2H); 7,2 <m, 2H); 7,4 (t,
IH); 7,6 (m, 2H).
>) lépés: etiI-4-(3“(2íé-dimeíö“be»zO-»xi)”íe»ü)-4~ax»»3-ferém»
-bntírát előállítása g (9 mmol) C) lépés szerint előállított etil-4~(3-(2,6~dimeíibhen~ 15 zil~oxi)-íenil)~4~oxo-öutírát 70 ml vízmentes dietil-éterrel készített és jéggel hűtött oldatához 0,7971 g (9,9 mmol) bróm 30 ml dletibéterrel készült oldatát csepegtetjük. Az eiegyet 4 éra hosszat keverjük, majd betöményítjük; a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, EtöAe/hexán 1:4) a cím szerinti vegyületet kapjak.
bl-NMR (270 MHz, CDCb): S 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6B); 3,1 (m, IH); 3,5 (m, 1H); 4,2 (q, 2B); 5,1 (s, 2H); 5,5 (m, 1B); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m, 2H).
D) lépést etíD4-(3-(25ő-dísneíi.Í-henzO-nzi)~fenií)-4-ozo-2-hn<e2$ neát előállítása
5,95 g (58,9 mmol) trietil-amint adunk 2,47 g (5,8 mmol) D) lépés szerint előállított etí.b4-(3-(2,ő~dimetibbenziboxí)-fenn)-4-oxo-3-bróm-butlrát 50 ml szén-letraklorlddal készült oldatához, Áz eiegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, maid sztlikagéllei töltött te
ΦΦ χ.
i *
X-Λ
Φ t
ΦΦ
X « φ « φ « φ
oszlopon néhányszor átszűrjük, a szűrletet betöményítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
*H~NMR (270 MHz, CDC13): Ő 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, ÓH); 4,2 (q, 2H):
5,1 (s, 2H); 6,9 (dd, IH); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, IH); 7,6 (m,
2H); 7,9 (dd, IH).
F) lépés: 4-(3-(2^6-01^0 tiÍ-'benziI-oaÍ)~fenn)-4-ove-2»bnté.»sav előállítása
Az E) lépés szerint eidáliitott etil-4~(3~(2,6-dimetil-benz.i.l-ox.l)-fenii)~4-oxo-2-butenoát abszolút etanollal készült alacsony hőmérsékletű oldatához vizes nátrinm-hidroxid-oldatot adunk, majd 1 éra eltelte után az elegye! hetöményitjük; a maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 95:5 plusz kevés eeetsav) a cím szerinti vegyülethez jutunk,
52. példa
4-(3-(2s6-dÍmetil-benzll-axi)-íe«íl)-3-lb«ténsav előállítása t(52) kép le tő vegyőlet}
A) lépést 2,6-dímetti»benzil»alkabol előállítása A 35. példa A) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a eim szerinti vegyületet.
'H-NMR (270 MHz, CDCI3): 6 2,4 (s, ŐH); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3II).
B) lépést 3-(2,6-0lmettl“beuzil-oai)-aeefafenon előállítása .4 35, példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állltk elő a cím szerinti vegyületet.
SH-NMR (270 MHz, CDCb): Ő 2,4 (s, ŐH); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H);
7,1 (dd, 211); 7,2 (m, 2H); 7,4 (i, 1II); 7,6 (m, 2H).
C) lépés; etIi-4-(3-(2,6-dimetiI-henzH~oxi)-f£niI)~4-oxo-buttrát előállítása
- 129 Á 17. példa B) lépésénél ismertetett módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyi!letet.
^Í-NMR (270 MHz, CDCI3); ő 1,2 (s, 30); 2,4 (s, ŐH); 2,8 (t, 20);
3,2 (t, 20); 4,4 (q, 20); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 20); 7,2 (m, 20); 7,4 (t,
5' 10); 7,6 (m, 20).
B) lépés: eHl-4~<3-(2ső-álmeríOfee»zll~osi)-fenÍl)-4»hidrozÍ-bnrírét előállítása
A C) lépés szerint előállított etiÍ-4-(3~(2,ő-dlmetO-benzíl”OXÍ)-fenil)-4-oxo-butirát teíralndrofttránna! készült oldalához nátrium-bór10 -hidrid vizes oldatát adjuk; az elegyet szobahőmérsékleten 3-4 óra bőszszat keverjük, majd savval meghígítjuk, A szerves fázist diklór«metánnal felvesszük, vízzel, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és telített nátríum-kloríd-oldattal mossuk, Na3SÖ.3-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betőrnényitjük. Amennyiben indokolt, az így nyert vegyületet fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szHikagéllel töltött oszlopon, BtOÁc/hexán).
1) lépés: etO~4»{3«<2,ő~dimeiH“benzdl~exi)«feml)~4-brűm-barírát előállítása
A B) lépés szerint előállított etÍÍ-4-<3»{2,6«dimetrl~benzil-oxi}~íe~ nil)«4-bídroxi~bntirát dioxánnaí készült oldatához foszfor-tribromídnak dioxánnaí készült oldatát csepegtetjük. Az elegyel szobahőmérsékleten lő óra hosszat keverjük, ezután vízzel és kloroformmal meghígítjak. Néhány pere eltelte után a reakeióelegyet híg vizes bázissal semlegesítjük, a szerves fázist Na3SO<rgye! szárítjuk, szűrjük, majd hetőményít25 jük; a maradékot Hash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagéllel töltött oszlop, EtöAc/hexán.) a cím szerinti vegyületet kapjuk.
!?) lépés; «01«4»(3«<2,ΰ»4Ι»»«<ΙΙ«ΜΒΐ«Ι.Ι*ρχί)*ί«»0)*3*Ι>αίΡ».β.ϋ előállítása
- 130 EtÍl-4~(3-(2,ő-'dimetiÍ-benzil-oxi)-fenil)-4-bróm-butirát. (E lépés szerint előállítva) szén-tetrakloriddal készült oldatához tnetíhaniint adunk. Az oldatot mintegy 4 óra hosszat keverjük, majd szílikagélkí töltött oszlopon néhányszor átszűrjük, a szürletet betőményítve a cím szerinti vegyülethez jutunk.
G) lépés; 4-(3-(2,ó~dímetihbeuzíl-oxi)~f«uil)-3-butéusav előáll!láss
Az F) lépés szerint előállított etí 1-4-(3-(2,ő-dtmeítl-benzíI~oxi.)-íenii)-3~butenoát abszolút etanoiiai készült alacsony hőmérsékletű oldatául hoz vizes nátrínm-hidroxld-oldatot adunk, majd I óra eltelte után belőményítjük, a maradékot fíash-kromaíográfíás művelettel tisztítjuk (szilikagéllel töltött oszlop, kloroform/metanol 95:5 plusz kevés ecetsav).
Biológiai hatás vizsgálatok
Á) példa
Az AH jelzésű vegyüiet javítja a metabclikus rendellenességeket az inzulintól függő diahetes esetében,
A streptozotoeín (STZ) egy olyan toxin, amely szelektív módon képes az inzulin termelő hasnyálmirigy béta sejteket elpusztítani, ezen toxint széles körben alkalmazzák kísérleti állaimodellefcoéí az inzulin20 tői függő díahetes előidézésére.
8-hetes, 18-20 g testtőmegű nőstény Baib/C egereket streptozotoeinnal kezelünk (STZ) (50 mg/kg i.p,, egymást kővető 5 napon át), Az utolsó STZ dózis beadása után 14 nap elteltével megvizsgáljuk a vér glükóz szintet annak ellenőrzésére, hogy az állatok diabetikussá vál25 tak-e, az állatokat 5-5 állatból álló két csoportra osztjuk, az egyik állatcsoport 250 mg/kg napi dózisé AH jelzésű vegyületet kap orális szondán keresztül, a másik állatcsoport vivőanyagot kap (0,75 % hidroxi-propil-metíl-eellulőz, szuazpendálőszar/víz). Egyidejűleg nem diabetikus egér csoportot is vizsgálunk, ahol az állatok nem kaptak STZ. kezelést. RendKfc κ* * χί $·
- 131 κ
szeres időközökben vérmintákat veszünk le a vér cukor koncentráció meghatározására, s testtömeg értékeket egyidejűleg szintén feljegyezzük.
Mintán az állatokat több hétig orálisan AH jelzésű, vegyüiettei ke5 zekék, az egerek véreukor knneentráeiója kezd az alapvonal irányában csökkenni, ugyanakkor a vivűanyaggal kezelt kontroll állatoknál a vércukor koncentráció növekedése tapasztalható,
A gyógyszeres kezelés kezdetétől számított 14 hét eltelte után mért testtömeg értékeket, valamint a vér glükóz, inglieerid és koleszterin.
koncentrációkat az 1, táblázat mutatja be.
1, táblázat
Sireptexotocinnal kezelt diabetikus egerek szérum vizsgálati adatai és testtömeg értéke az ÁB jelzésű vegyillettel 14 bélig végzett kezelés után IS
Állatcsoport Glükóz mg/dl Triglicerldek mg/dl Koleszterin mg/dl Testtömeg (d).........
Nem diabeli- 13S±ő 88±9 S8*ö 21±0,ö
anyag
Diabetikus + 615*4ö 1S4±16 B3±6 17,5*1,0 ?
vivőanyag
^Diabetikus * 207*12 62*7* 82±2* 21,7*0,8*
lAH jelzése j x<
hfe nyelet
* ~ jelentősen eltér az STZ diabetikus csoporttól, F < 0,001,
Áz AH jelzésű vegyüiettei végzett orális kezelés az inzulintól függő diabetes eseteiben jelentős javulást eredményezett a meiaöollkus rendellenességek vonatkozásában.
8) példa
Az óráiban adott AB jelzésű vegyület javítja az iuzullatől függd diabetes letilts eseteinél az egerek túlélését
-132 14 hetes nőstény Balh/ü egereket, egyetlen adag síreptozotoeinnal kezelünk (175 mg/kg l.p,), így súlyos inzulintól függő diahetest alakítunk ki. 7 nap «Hehe után az egereket három kezelési csoportra osztjuk: AH jelzésű vegyületíel, pioglitazonnai és vivőanyaggal kezelt csoportra,
Az egereket naponta orális szondán keresztül kezeljük, majd az idő előrehaladásával ellenőrizzük a túlélési arányt,
2x táblázat ás 12 bét eltelte után
OS lyos diahetesben pusztult el, Antidiabetlkns, inzulinnal szemben é-rzékenyítő szerrel, a pioglitazonnai (amit humán, nem inzulintól függő díahetes kezelésére alkalmaznak) kezelt 5 állat közül kettő 12 hét eltelte után életben maradt, azonban testtömegük 15-20 %-át elveszítették, Az állatokat All jelzésű vegyít lettel kezelve a kezelt 5 állat közül 4 még 12 hét eltelte után Is életben maradt, az állatok testtömege javult, és a normális határértékek között maradt.
az
A kísérletek kezdetén 19 hetes nőstény Balb/C egereknek több nagy dózisé STZ adagokat adunk (75 mg/kg i.p. 5 egymást kővető napon). Az, állatokat ezután két csoportra osztjuk (20 egér/eseport), a beosztásnál a >etes súlyosságát flgvelembevessz-ük, 4 nappal az utolsó STZ dózis
- 133 « »»*♦ beadása után kezdjük el a kezelést. Az egyik csoport vivőanyagot kap (0,4 ml 75 % HPMC, p.o.), a másik csoport 30 mg/kg/nap dózisa AA jelzésű vegyületet kap orálisan beadva. A kezelést naponta 3 hétig folytatjuk, a vívoanyag kontroll csoportban a kumulatív mortalitás ek5 kor 19/20 egér. Ezzel szemben az Á.Á jelzésű vegyülettel kezelt egerek közül csak 5/20 pusztult el ezen Idő alatt.
0) példa
Áz AA jelzésű vegyület csökkenti a spontán diabetes kialakulásának eseteit és a mortalitási arányokat az NOB egereknél
Az KÖD (nem elhízott diabetikus*) egereknél a hasnyálmirigy szigetsejtek spontán autoimmun elpusztítása után inzulintól függő diabetes alakul ki. 20-20 NŐD egér (6 hetesek) két csoportját naponta orálisan vivőanyaggal (0,4 ml 0,75 % hidroxi-propil-metil-celiulóz/víz,; HFMC) kezeljük; vagy az állatok HPMC-ben szuszpondált ÁH jelzésű vegyületet
1.5 kapnak (200 mg/kg/nap), Hét hónapon keresztül ellenőrizzük a spontán kifejlődött. Inzulintól függő súlyos diabetes esetekben a mortalitás arányát, Ezen kísérleti idő eltelte után a vivőanyaggal kezelt állatok közül 13/20 egér pusztult el, ezzel szemben az ÁH jelzésű vegyülettel kezelt állatok közül csak 5/20 állat pusztulása volt regisztrálható.
B) példa
Áz AW jelzésű vegyület csökkenti a hipergHeémiát és a feiperltpidémiát, továbbá javítja az elzsírosodott máj betegséget az óh/ob elhízott diabetikus egereknél
Az ob/ob egerek leptín génje hibás, a leptín az étvágy szabályozás sábau és az energia métából izmusban résztvevő fehérje, a hibás gént tartalmazó állatok hiperfágok, elhízottak és inzulin rezisztensek. Az állatoknál híperglicómia és elzslrosoáott máj betegség alakul ki. Mintegy 3 hetes korú sovány hím (oh/r heteroeigota) és elhízott (ob/ob homoeigota) CS7BL/Ő jelzésű egereket szereztünk be iaekson Lahs-túl
-134 φ>Φχ ** * * * χ *
Λ φ Φ Φ Φ φ 3 φ φφ χ * φ φφ * (Bar flarhor, ΜΕ), majd az állatokat ötös csoportokra osztottuk, ahol ; csoportos belöl az állatok testtömege és vércukor koncentrációja hasonló, Az állatokat szabályozott hőmérsékletű (23 *€)„ állandó relatív nedvességtartalmú (5Ö±S %) megvilágított (7h - 19fe) térben helyeztük el.
ahol víz és laboratóriumi állattáp (Formula Dint 5ŐÖ8, Qoality Láb Products, Elkrldge, MD) szabadon hozzáférhető volt, A vércukor koncentrációt rutinszerűen ellenőriztük glükóz vizsgáin es
Glucometór Elité XL- típusú készülékkel (Bayer rozott időpontokban vérmintákat vettünk le (mintegy a vérvételhez heparinnal kezelt kapilláris csövet a antro
a vérvétel a retro-orb is szinuszból történt, a vérmii szérum tokhoz használtuk, A szérum vizsgálatokat (glükóz, trlgiíceríd, koleszterin, BüN\ kreatinin, AST, ALT, SDK, CPK és szabad zsírsavak) Hitachi 717 analizáló készülék segítségével végeztük; a plazma inzulin és a hasnyálmirigy inzulin koneentráeíö vizsgálata elekírokemilnmineszcenciás immuno vizsgálattal történt (ömgen Analyzer, Igen, Inc., Gálthe r s búrg, M 0),
Az ob/ob egér csoportokat fentiek szerinti kezelési csoportokra osztottuk, majd az állat csoportok naponta orálisan AW jelzésű vegyüle20 tét (lö, 3Ö, IÖÖ, 150 vagy 300 mg-os dózisok), rozightazont (1, 3, 1Ö vagy 30 mg) vagy píogíitazoní (30 vagy 1ÖÖ mg) kaptak, A két utóbbi vegyüiet inzulinnal szemben érzékenyító gyógyszer, amit humán betegek kezelésére használnak a nem inzulintól függő diabetes mellhús esetében, e vegyületeket a találmány szerinti származékkal való összeha25 sonlitás céljából alkalmaztuk, A kísérleteknél alkalmazott dőziatartomány magában foglalta a szuboptimáüs és az esetleges szupraoptlmáiis d ő z i s okát e g y a r ánt,
Az AW jelzésű vegyüiet által előidézett vér glükóz koneentráeíö csökkenés mértékét összehasonlítottuk a ploglltazonnal és rozlgíltazon- 135 *00* * 0 *
* Φ 0 0 X «*Χ« *
nal elért eredményekkel, az adatokat a 3. táblázat mutatja be. Az AW jelzésű vegyületet naponta 1OO«3ÖÖ mg/kg dózisban beadva csökken a szérum triglicerid és zsírsav szint, a csökkenés nagyobb mértékű, mint ami a roziglitazon vagy pioglitazon optimális antihípergiieémiás dózi5 savai elérhető.
3, táblázat
AW jelzésű vegyület» piagíitazan (FG) és razígittaz®» (RSG) hatása a szérum glükóz» frigíieeríd és szabad zsírsav kaneentráeiéra ob/nb egereknél
- 136
Φ ΦΦ* ΦΦ φ ·» * » φ.
Φ Φ ♦ Φ X
Φ * Φ ΦΦΧΦ
Az ob/ob egereknél krónikus gyulladásos zsíros máj betegség alakul ki, és így áhatmodellként alkalmazhatók a nem alkoholos eredetű steaíohepatitís (NASH) vizsgálatára, ez olyan állapot, ami fokozatosan eirr Rózishoz és máj dlszfunkcióhoz vezethet. Az NASH esetében a zsír akkumuláció fokozza a máj gyulladásos betegségek iránti fogékonyságát, Az NASH egyik jellemző tünete a betegeknél, hogy nem mutatható kí vírusos fertőzés, sem alkoholizmus, továbbá megnövekszik azon enzárnék szérumszintje, amelyeket a károsodott hepatooílák bocsátanak ki, igy például az alaain-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-amino10 íranszferáz (ÁST), valamint szorbit-dehidrogenáz (SDH) koncentrációja. Az oh/ob egereknél ezen enzimek szintje a szokásosnál magasabb az elzslrosodott máj és másodlagos gyulladások következtében, Á 4. táblázatban mutatjuk be az AW jelzésű vegyülettel, pioglítazonnal és rozí gl i tazonnal kezelt egereknél mért ALT, AST és SDH szinteket, való lamint a sovány egereknél valamint a esak vivőanyaggal kezelt kontroll egereknél mért enzim szinteket. Az ATI.., AST és SDH szintek jelentősen megemelkednek az elhízott diabetikus ob/ob egereknél a sovány egereknél mért adatokhoz viszonyítva. Az AW jelzésű vegyülettel történő kezelésnél a dózis 30 mg/kg/nap és 300 mg/kg/nap kozott van, a ke20 zelés eredményeként a dózistól függően csökken a szérumhasi a máj enzimek koncentrációja. Ezzel szemben a piogiítazon (30 és 100 mg/kg/nap) és roztglftazoa (1-30 mg/kg/nap) hatására megnövekszik az ALT és AST koncentráció, és nem változik az SDH szint, Á szérumban mért máj enzim profilok összhangban állnak a máj szövettani vizsgáia25 iánál kapott eredményekkel. A vivőanyaggal kezeli ob/ob elhízott diabetikus egereknél jelentősen megnövekszik a zsír akkumuláció a májban és a zsír sejten belüli cseppek formájában jelenik meg. Az állatokat 4 hétig ÁW jelzésű vegyülettel kezelve jelentősen csökken a májban a zsírcseppek mennyisége, ezzel szemben sem a pioglitazon, sem a
- 137 ΦΦ X * rozigütazou nem csökkenti a diákban jelenlévő zslresepp sűrűséget.
vegySíet, pieglHazon és rezíglítazon hatása a máj károsodást jelző enzimek száram szintjére
SÍ &SY (li/t) 1 SEM
S£d
Sovány 106,4116,3 1 ...........25.612,7 j 23,214,5 ;
[Diabe ti kas 497,2163,4 [ 645,61194,8 745,8x162,4 [
2922-10 4 83,§±§1,9 653,41104,8 626,8193,8 |
|aW-30 1 320,2146,2 1 399,6174,4 | 333,0166,9 I
262,§13 8,0
143,8x30,4
121,2114,1 lAW-150 | 149,2x15,6 185,§±26,0
166,2120, iAW-300
188,2110,3
335,4144,8
207,0129,3
FG-30
FG-100
3-1 ;RSG~l·
713.6180.6 646,0156, i
668,8142,9
716.61.56.6 713,6186,5 646,0156,1
1024188,7
961,0149,3
798,0173,8
853,8143,8
024,0188,7 »WWWWW>W«\WWWWIA«,V - 901,2149,3
x.
782,0170,6
603,0127,3 >44,5151.6
5,4138,6 782,0170, 603,0127,3
Á 4 hétig tartó kezelési időszak alatt az ob/ob egerek testtömege megnövekedett. Mint az 5. táblázatból kitűnik, a pioglítazon és roziglhazon növelte a testtömeg növekedést a esak vivöanyaggal kezelt.
ΙΟ egerek adataihoz viszonyítva, ezzel szentben az AW jelzésű vegyülettel kezelt állatoknál a beadott dózistól függően a testtömeg növekedés csökkenése volt kimutatható.
133φ * φ* φ φ
φ φφ
-φ X
Φ. X φφ*
5. táblázat
Αχ A.W vegyblef? pieglitazno és rözlglltaxou hatása a testtömeg növekedésre nfe/ob egereknél
F) példa
A találmány szerinti vegyűletek által az akut feipoglkéntíára kifejtett batás vizsgálata diabetikus egereknél; 1» kísérlet A találmány szerinti vegyűletek akut anti-hiperglieéniiás hatást mutatnak a nem inzulintól függő diabeteaben szenvedő állatoknál,
Öb/ob diabetikus állatokat 5-ös csoportokra osztunk. A testtömeg
50-55 g, a vércukorszlat a táplálékfelvétel ntán mintegy 300 mg/dk A vizsgálati vegyületbői egyetlen orális dózist adunk be orális szondán keresztül, a hatóanyagoi 0,5 %-os karboxi-mctil-cellulóz vivőanyagban
MM 9»
- 139 szüszpendáljuk, A vér glükóz tartalmát véresappekhen határozzuk meg, a vérlevétel a farokvénából történik borotvapengével a farok végét lecsípve; a meghatározáshoz glükométer vizsgálati csíkokat és öíueometer Elité XL típusú készüléket (Bayer) alkalmazunk; a megható5 rozást a dózis beadását kővető 0» 0,5, 2, 4, 6 és 18 óra elteltével végezzük, Amennyiben a csak vivőanyaggal orálisan kezelt állatoknál mért adatokkal szemben a kezelt állatoknál 10 %-os véreukorsztnt csökkenés mérhető, őgy ezt pozitív eredménynek tekintjük. A véreukorszint csökkenése általában a hatóanyag beadása után ó óra elteltével mutatkozik ,m a x I m állanak.
ó. táblázat
A találmány szerinti vagy öletek akut btpnglieémiás hatása ob/nh elhízott diabetikus egereknél
Kezelt esupartek Yéreukerszint 6 ára eltelte után %-as csekke- nés/kontroH
Vívőauyag 297+35 0,0+11,8
AA vegyület 242±25 -18,5+8,4
AB vegyület 131119 ........................................................ -39,1+6,4 Ί
AF vegyület 314:+32 -24ső±7,7*
AG vegyület 222±23 -25,3±7,7
ÁH vegyület 223±íl -24,9±3,7
Al vegyület 25 5 ±9 -14,1 ±3,0
Al vegyület 190+14 ~36,0±4,7
AK vegyület 210±-T0 ~29s3±3,4
AL vegyület lő3+13 -43,4+4,4 j
* Ezen csoportban a vórenkorszint induláskor 416+29 mg/dh, ő óra eltelte után a leolvasott értékek a kezdeti értékre csökkennek, A kísérletnél a többi csoportban az átlagos kezdeti vórenkorszint <300 mg/dh ~ 1.40 G) példa
A találmány szerinti vegyítetek akut hipogöcémíás hatása diabetikus egereknél; 2, kísérlet
A találmány szerinti vegyületek akut antihípergiieémiás hatást ma5 tatnak nem inzulintól függő dlabeteshen szenvedő állatoknál,
50-55 g testtömegü hím ob/ob egereket (vercukorszint mintegy 3ÖÖ mg/dl) 5-ös csoportokra osztunk, az állatoknak egyetlen orális dózist adunk be (250 mg/kg hatóanyag), a hatóanyagot Ö,S % karboxi-metíl-cellulóz vivőanyagban szuszpendáijuk; a kontroll csoport kizárólag vi10 vőanyagot kap orálisan beadva, A vivőaayag és a vizsgálati anyag orális beadása után 6 óra elteltével vérmintákat veszünk le, a vérlevétel a farok vénából történik; a glükőztartalom meghatározását glükométerrel végezzük.
7é táblázat
A találmány szerinti vegyi letek akut hipaglieámiás hatása ub/nh elhízott diabetikus egereknél
Kezelt csoportúk Véren korszint ő óra eltelte ntán %»os csőkké» néa/kon troli
Vivöanyag kontroll ·”·’··................ .............................. 3O5±20 rng/di O,Ö±5,Ö ~ ]
------- - AN vegyület is2±n -50,2+4,5 %
AQ vegyület 220±17 -27,9±4,2 %
AR vegyület 179+14 -41,3+4,2 %
AS vegyület 1Ö7±2§ -45,2±2,0 %
AT vegyület 198+28 -35,.1 ±2,3 %
Áü vegyület 224±2ő -26,6+2,8 %
AV vegyület 207±23 -32,123,0 %
AW vegyület I43±15 -53,1 ±3,1. %
AX vegyület 165+23 -45,9+2,4 % -- _1
φ 4
141 -
i Kezelt csoportok t Véreuknrsziut 6 óra eltelte után %»os csőkké- nés/lron troli
AY vegyület 1 185±2,1 -39,322,9 % 1
AZ vegyület 18ÓZ10 -39,í)±ő,l % 1
Á találmány szerinti vegyületeket orális úton beadva az elhízott diabetikus egereknél akut antihiperglicémiás hatás volt kimutatható.
B) példa
A találmány szerinti vegyüietek antidlabetikus hatása dh/dh egereknél
A db/db egereknél defektus mutatkozik a leptln jelzésnél, ami blperfágiához, elhízottságboz és diabeteshez vezet. Ezen túlmenően eltérően azon ob/ob egerektől, amelyeknél viszonylag erőteljes szigetsej10 tek vannak jelen, ezen állatoknál a krónikus hiperglicemia hatására az ínznlintertaelő hasnyálmirigy szigetsejtek meghibásodnak, aminek következtében a hiperínzníínémiáhői (ami perifériás inzulin rezisztenciával van kapcsolatban) bipoinzulinémiás diahetes alakul ki,
A hím db/db egereknek naponta orálisan vivőanyagot (0,75 % hidroxi-propil-metil-celinlőzt) vagy lentiekben említett antidiabetíkus vegyületeket adunk. A szérum vizsgálatokhoz vérmintákat veszünk le a .retroorhítáiis szinuszból, vagy a farokvénáhól a glükóz vizsgálatokhoz, amit vizsgálati papírcsíkokkal és ginkométerrel végzünk.
Az AW vegyületet, valamint a BH vegyületet 4 hétig naponta óráit20 san beadva ez a kezelés a vércukor jelentős csökkenését eredményezi. Ezzel szemben a pioglltazonnal való kezelésnél az első három hétben a véren korszint csökkenése észlelhető, ezen hatóanyag hatása azonban a negyedik héten és ezt követően tnár nem észlelhető. Ezen kísérlethez alkalmazott pioglitazon dózisról a szakirodalomban leírják, hogy ez a
142
ΦΧΦΦ φ
Φ:
Φ
Φφ X Φ Α Φ
Φ Φ Φ * $ φ φφφφ db/db egereknél maximálisan hatásos dózis (Shintaya és munkatársai Metaholism, 49, 411-417 (2000)1 ,
A db/db egerekkel végzett második kísérletnél összehasonlítottuk a B1 vegyület hatását a roziglitazonéval, A 8 hétig végzett kezelés után azt találtuk, hogy a Bl-vel és rozigHlazonnal kezelt állatoknál a vér glükóz koncentráció és triglicerid szint lényegesen alacsonyabb volt, mint a esak vivőanyaggal kezelt kontroll csoportnál. A kísérletek során alkalmazott rozíglltazon dózisról a szakirodalomban megállapították, hogy ez a db/db egerek késői stádiumában optimális dózis érték [Lenhard és munkatársai, Diabetologla, 42, 545-554 11999)1; a kísérte15 lekhez 6-8 egérből álló állatcsoportokat alkalmaztunk.
9, táblázat
IBI vegyület »150 ntg/k
253±3Ö*
- 143 fcfcXX fcfc fc fc X fc fc φ X fc fc fc fc S fc fcfcfcfc * ~ kisebb, mint AHOVA), a vivőanyag kontroli érték, F <0,05 yrranyu gota) C57BL/Ksola egere0, az állatokat 5-7
OS
A dhZdh egereknél a kptin jelzésnél defektus mutatkozik, ami hiperfáglához, albizottsághoz és diabeteshez vezet, Ezen túlmenően eltérően a C57BL/Ó1 hátterű oh/ob egerektől, a C57BE/KS háttérrel rendelkező dh/dh egereknél defektus lép fel az inzulin-termelő hasnyálmilő rigy sziget béta sejteknél, ennek eredményeként a hiperinzulínémiából (perifériás inzulin rezisztenciával kapcsolatos) hipoinzulinémiás diahetes alakul ki, hetes koró elhízott hím (db/dl két Jackson Labs-tól szereztünk be (Bar állatból állő csoportokra osztottuk, az állatok testtömege 50-55 g, a szérum glükóz színt (>3ÖÖ mg/dl táplálkozás után) csoporton belől azonos; sovány hím egerek (db/r heteroeigota) szolgáltak kontrollként. Beérkezés után az állatokat legalább 7 napig hagyjuk adaptálódni. Mindegyik állatot szabályozott hőmérsékleten (23 °C), állandó relatív nedvesség20 tartalmú (5O±5 %) és megvilágított térben (7 h - 19 h) tartjuk, ahol víz és standard áliattáp (Formula Dlet 5ÖÖ8, Qnality Láb Products, Elkridge, MD) szabadon hozzáférhető,
A kezelt csoportoknak naponta orális úton adjuk be a dózisokat (1 % hldroxi-propil-metil-eeilulóz vivőanyagban), a BI, Bö, BF, BQ és BR találmány szerinti vegyületeket; a kezelést 2 hétig folytatjuk. A kezelési periódus lejárta után IÖÖ pl vénás vért veszünk le, ezt hepar innal kezelt kapilláris csövekbe fogjuk fel, a vérlevétei a szérum vizsgálathoz a retro-orbitális szinuszból történik a db/db egerek esetében.
ΧΦΦφ:
φ
- 144 A találmány szerinti vegyü,leteknek a sem koplaltatott állatoknál márt vércukor értékre kifejtett hatását a lö, táblázat szemlélteti; a szérum triglícerid szintre és szabad zsírsav szintre kifejtett hatást a Π, táblázat mutatja be.
ÍÜ» táblázat
RR Bö» BF, BQ és BR jelzésit találmány szerinti vegyületek hatása a véreakorazintre db/db egér modellnél
A vér glükóz szint a sovány, nem diabetikus db/-v heterooígota egereknél 2XS±Í5 mg/dl volt,
11» táblázat
A Sí, Bős BF> BQ vagy BR jelzésű találmány ssseriati vegyületek hatása a szérum glükóz koneentráelóra, valamint a triglkerlá és szabad zsfrsavszintre db/db egereknél
| Csoportok THglieemd ± SEM (mg/dl) Szabad zsírsav ± SEM (pmol/l)
[Sovány_ 142,4±6,3 2577,6±80,8
~ 145
sorért» e
A db/db egereknél a leptin jelzésnél, defektus mutatkozik, ami albizottsághoz és diabeteshez vezet. Ezen túlmenően eltérően a CS7BL7ŐJ hátterű ob/ob egerektől, a C57BL/KS háttérrel rendelkező db/db egereknél defektus lép fel az inzulin-termelő hasnyálmirigy sziget béta sejteknél, ennek eredményeként a biperinznlinémiából (perifériás inzulin reziszteneiávai kapcsolatos) hipoinzulinémiás hetes korú elhízott hím (db/db homoeigota) C57BL/Rsola egereket Jackson Lahs-tól szereztünk be (Bar Iderbor, ME). az állatokat 5-7 állatbél álló csoportokra osztottak, az állatok testtömege 50-55 gs a szé15 rum glükóz szint (>300 mg/dl táplálkozás után) csoporton belül azonos; a sovány hím egerek (db/4- heteroelgota) szolgáltak kontrollként, Beérkezés után az állatokat legalább 7 napig hagyjuk adaptálódni. Mindegyik állatot szabályozott hőmérsékleten (23 ’C), állandó relatív nedvességtartalmú (50±5 %) és megvilágított térben (7h - 19h) tartjuk, ahol víz és standard állattáp (Formula Diet 5008,
MD) szabadon hozzáférhető, φ*φφ φ * φ·
φφ
A kezelt csoportoknak naponta orális úton adjuk be (1 % bidroxi-ρη>ρίΙ~ηιο1ίΙ~οοΠη1όζ vivóanyagban), a BI, BSs BT, BU és BV jelzésű találmány szerinti vegyületeket vagy fenofihrátoí; a kezelést 2 hétig folytatjuk. A kezelési periódus lejárta után 10(1 μΐ vénás vért veszünk le, ezt heparlonal kezelt kapilláris csövekbe fogjuk fel, a vérlevétel a szérum vizsgálathoz a retro-orhítáíis szinuszból történik a db/db egerek esetében,
A találmány szerinti vegyületeknek a nem koplaitatott állaténál mért vércukor értékre kifejtett hatását a 12, táblázat szemlélteti; a széli) rum triglleerid és szabad zsírsav szintre kifejtett hatást a 13. táblázat mutatja be,
12. táblázat
ΒΙ» BS, BT, B2i és BV jelzésű találmány szerinti vegyűletek és fennfibrát hatása db/db egerekre
A vér glüközszint a sovány, nemdiabetikus db/+ heteroeigoía egereknél 2ÓS,5á:ö,d mg/dl.
XX
13. táblázat
A Βί» BS, BT, 00» BV jelzésű találmány szerinti vegyüietek és fenofíbrát hatása a szérum triglieerid és szabad zsírsav szintre db/db egereknél 5
Csoport ! Sovány Triglieerid ± SEM _(mg/dl)_[ 1.14,2+8,7 j Szabad zsírsav ± SEM ; 2315,8±238,3
Vivöanyag 232,8±2Ö,7 351 1,8+257,6
Bí 77,8±5,3 1997,2*196,4
j BS I32,ö±15,2 2867,4*267,7
|bt 211,5±21,S 3897,7*291,3
BU 172,5+9,9 3587,0+156,3
BV 153,2*14,2 | 3373,8±233,6
Fenofíbrát 109,3±9,l j .................3318,5+208,7
A találmány szerinti vegyüietek sziirkebályng képződést enyhítő hatása Zneker diabetikus zsír (ZBE) patkányuknál A szörkebályog képezi a látás fokozatos megromlásának és az idős korban és diabetikus betegeknél kialakuld vakság egyik fő okát, a humán szUrkehályoggal számos hasonlóságot mutat a Zneker diabetikuszsír (ZDF) patkány modell, ideértve a biokémiai változásokat, valamint a lencsében mutatkozó oxídaiív stresszt. Ezen patkányoknál azonban a szürkehályog kialakulása általában 14-16 botos korukban következik he.
IS ZOF patkányokat és hasonló korú Zneker sovány (ZL) állatokat (fa/* vagy -^/4-) a Genetíc Models Inc. cégtől (Indianapohs, IN) szoroztak be, az állatok 12 hetesek, a beérkezett állatokat a kísérletek kezdető elölt 1 hétig akklimatizáljuk. Az, állatokat szabályozott hőmérsékleten (23 eC) relatív nedvességtartalmú (5O±5 %) és megvilágított <7h - 19h) térben tartjuk, ahol esapvtz és standard álíattáp (Formula Diet 5008, Quality Láb Products, Elkridge, MÖ) szabadon hozzáférhető, A kezeit csoportoknak napi orális dózisban vivőanyagot és 100 mg./fcg BI vagy
-1480.0 ·<ΑΑ· »0 4 x χ 4 4 * 4 4 4
*. 0 4 444* * <
ΒΗ jelzésű vegyületet adunk 10 hétig. A testtömeg és vércukor értékeket rutinszerűen vizsgáljuk (hetente egyszer, általában délelőtt 10 óra:)< a glükóz vizsgálathoz a farok vénából veszünk le vért, a vizsgálaglükóz papírcsíkokkal és Glncometer Elité XL készülékkel (Bayer
Corporation) végezzük, Á kezelési periódus végén 100 μί vénás vért veszünk le (általában délelőtt 1.0 órakor), a farokvénából levett vért heparinnal kezelt esőbe fogjuk fel a szérum vizsgálatokhoz (Analyties, Inc., Gaithersburg, MD). A szérum összetétel [glükóz GL), triglieerid (TG), aszpartát aminoitanszferáz (AST), alanin amínetranszferáz (ALT), szerbit debidrogenáz (SDH) és szabad zsírsav (FFÁ)j vizsgálatukat Hiiaehi 717 Analyzer készülékkel végeztük (Analyties, íné., öaithersbarg. Ml)). A plazma inzulin tartalmának mérése elekírokemiluroineszeeneiás immunovizsgálattal történt (BCL, Origón Analyzer, Igen, Inc,, Gaithersburg, MD). Az állatokat feláldozzuk, a leneséből és májból
IS szövetet veszünk ki éa/vagy a szervet eltávolítják, lemérjük (nedves tömeg), majd a biokémiai vizsgálatokhoz felhasználjuk. A lenesében a lipid peroxidáció egy jelentősebb termékét, a malon-díaldehldet (MDA) Öhkawa és munkatársai szerint. [Ánslytieal Biocbent, 95, 351-358 (1979)) határézzuk meg.
A .14, táblázat szemlélteti a szemben észlelhető szürkehályeg megjelenését a ZDF patkányoknál, A 15, táblázat a szürkehályogra vonatkozó további kvantitatív jellemzőket Ismertet ugyanezen állatuknál.
φ*
X φ * * $ $ φ ... *
14. táblázat
A ΒΗ és Β1 jelzésű vegyületek szürkehályog kialakulás-esőkkente hatása XBB patkányoknál
15. táblázat
A BH és BI jelzésű vegyületek szűrkeháiyog kialaknlás-esökkentű hatása XBF patkányakaál
Bal lenese
15,777,4
Jobb len ese
59,0±0,4 íöJifj
I ÁllatLesepertek [Sovány Hordozó [any
Sf
Γβη
Tömeg (mg)
Méret (mm)
Bal lenese
3,ÖA0,2
I s9±ö,l
Jobb lenese
3,9±ö,l
rls MBA mmol/g lenese
0,4±0,0
2,4±0,2
54,9±1,2* j 3,4±0,2*
27,0±7,2 20,W j 2,510,3.......j 2,110,4
0,8±Ö,l#b
1259±ö,2 lö Az adatok átlagZSBM-eí jelentenek. * p < 0.05 a vivőanyag kontrollal (diabetikus) és a BH vegyülettel kezelt csoporttal Összehasonlítva. ** p < 0,05 a vtvöanyag kontrollal összehasonlítva, b# p < 0,05 a vívőnnyag kontrollal és BH vegyülettel kezeli jobb lencsével összehasonlítva (One Way ANÖVB, Tukey vizsgálat); mindegyik adat többszörös páros össze15 hasonlítással készült.
b) példa
-150**ϊ » *
A BI és BE jelzésű, orálisan beadott vegyületek csökkentik a vér triglieerid, szabad zsírsav, inzulin és leptin szintjét a magas zsírtartnlmd táppal kezelt C57©I/Ód egereknél
A magas zsírtartalmú táppal kezelt egerek modellként szolgálnak a 5 hipertriglícerídémia és magas vér zsírsav szint vizsgálatánál, valamint az elhízottságban, diaheteshen, szív- és érrendszeri, betegségben és egyéb rendellenességben szenvedő veszélyeztetett személyeknél az inzulin és leptin rezisztencia vizsgálatára. Mintegy 8 hetes korú hím CS7BI/63 egereket hatos csoportokra osztunk. Az állat csoportokat sza10 bályozott hőmérsékleten (23 SC), álilandő relatív nedvességtartalma 150±5 %) és megvilágítóit (7h-19h) térben tartjuk, ahol víz és táplálék szabadon hozzáférhető. Az állatokat magas zsírtartalma táppal etetjük (D l 2451 száma táp, ez 45 % kalóriát tartalmaz zsír formájában, (Research Diets, New Brunswick, NJ')>, a táplálást 6 hétig folytatják, ezután kezdődik a kezelés, ami vivőanyaggal (hidroxi-metiEeeliulúzzaí), valamint B.Í, BE, Wyl4 643 vagy rozíglitazon hatóanyaggal történik orális szondán keresztül megadott dózisokban 4 héten át, miközben folytatjuk a magas zsírtartalmú táppal való etetést. A 2 hétig tartó gyógyszeres kezelés után plazma vizsgálatot végzünk (Anaiytícs, Inc·.,
Gaithersburg, MD). A plazma szérum inzulin koncentrációt (1. ábra) és a leptin szintet (2. ábra) elektrokemííumineszeenoiás immuno vizsgálattal értékeljük (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) 4 héttel a gyógyszeres kezelés után.
A ΒΪ és BE jelzésű vegyületek eredményesnek mutatkoztak a szérum trigiíeeríd szint és zsírsavszint csökkentése vonatkozásában, valamint csökkentettek a szérum inzuünsziníet és leptinszíníeí is. Összehasonlításként szokásos laboratóriumi tápon tarlóit azonos származású egereknél megállapítottuk a szérum vizsgálati adatokat (sovány kent4 <4
-151- f .roll) (láp: Formulab Diet 5008, Qullty Láb Products, Blkrldge, MD). Az adatokat a 16, táblázat matatja bo.
36, táblázat
Trlgiieendek (mg/dl) Szabad zaíraavsfe (pmol/í)
V kőanyaggal kezelt i3S±40,l I686±359,3
BI (10 mg/kg) 68,8±5/7 1227±193,7
BI (30 mg/kg) 66,5-M 4,7 1292 ±2 31,4
BI(100 mg/kg) 37*4±8*3 992,8±1?2,1
BL (10 mg/kg) 80±12,2 1571,8±I00,9
BI..· (30 mg/kg) 66„3±13,7 1413,21228,7
BL (100 mg/kg) 41 ±5,6 1133,S±Í32,7
Roziglitázon (1 mg/kg) 76,6± 16,5 !537±256,3
Roziglitazon (3 mg/kg) 103,2±10,8 1833,21169,8
Roziglitazon (10 mg/kg) 129,5±48,7 1810,35:595
Roziglitazon (10O mg/kg.) 88Ϊ7/2 1568,5±19?
Wy 14643 (10 mg/kg) 70,6±10,8 1512,2±172,9
Wy 14643 (30 mg/kg) 88± 12,5 I676*237
Wy 14643 (100 mg/kg) [Rozi (3 W7Í464 3 |(100 mg/kg
Az aráiban adott BI jelzésű vegyület csökkenti a vérben láva triglíeerid, zsírsav* Inzulin és ícptinazíntet a magas zsírtartalmú táppal táplált Spragne-Bawky patkányoknál
A magas zsírtartalmú táppal kezelt patkányok Inzulin és leptin rezisztencia modellt képeznek, Á Spragne-Dawloy patkányok intakt leptin rendszerrel rendelkeznek, a magas zsírtartalmú táplálékra híperinznliné10
152miával reagálnak, ami annak a következménye, hogy a perifériás szövetekben, mint máj, zsírszövet és Izom, a normális inzulin válasz leszabályozó dik.
Mintegy 17 hetes korú hím Spr&gue-Dawley patkányokat szereztünk 5 be Jackson Labs-tól (Bar Harbor, ME), ezeket 5-7 állatból álló csoportokra osztottuk, csoporton belül azonos testtömegü patkányokat helyezve. Mindegyik állatot szabályozott hőmérsékletű (25 °C) helyiségben tartottuk, ahol 12 órás világos/sőtét ciklus váltakozott, a víz és táplálék szabadon hozzáférhető volt. A patkányokat magas zsi'rtartaimü táppal tápláltuk (táplálékszám: Dl2451, 45 %~os kalória tartalmú zsír formájában), (Research Díets, New Brunswick, NJ), a táplálást a hatóanyaggal való kezelést megelőzően 1 hónapig végezzük, ü állatból álló Spragne-Dawley patkány csoportokat napi egyszeri alkalommal vivöanyaggal (hidroxi-metil-cellulóz), B1 jelzésű vegynlet15 tel (10, 30 és 100 mg/kg) vagy roziglitazonnal (3 mg/kg) kezelünk ü hétig, miközben a magas zsírtartalmú táppal való kezelést fenntartjuk, A megadott időpontokban mintegy 100 pl vérmintát veszünk le a farokvénából a szérum vizsgálatokhoz,,
A B1 jelzésű vegyület (30 mg/kg dózisban) csökkenti a szérum in20 znlin és triglieerid szintet; a öl vegyület minden dózisban csökkenti a szab a d z s i r $ a vs z 1 n tét.
π:
.17. táblázat
A Βί jelzésű vegyüiet és roziglttazaa Itatása a száram glükázs inzulin, triglieerid és szabad zsírsav szintre magas zsírtartalmú táppal táplált Spragua-llawley patkánynüaál
Csapért J Glükóz I (mg/dl) Sovány U23,8±7,Ö Vivőanyag |i22,3±S,9 ’ΪΓΪΟ 1117,3 ±8,8 BI-30 fl27,3±22,2
BBÍOÖ |19,3±3,35 RÖ-3 jl 1 9,8±S,4
Inzulin f Trtglkeridek | Szabad zsírsav (ug/ml) | (tng/dl) i,72±Ö,l 117^0±72?3 l7?8±Ö3......[200,7239,2
fpmol/i) 743,5±S7^4 942?5±ϊϊϊ?0
923,721013 _____
72$ J±873 758.Ϊ±6Ϊ’0

Claims (17)

1. Biológiailag aktív hatóanyag, ahol a. hatóanyag (0 általános képietü vagy etet, vagy amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, őgy e vágyóiét gyógyászatilag megfelel© sója, ahol n értéke 1 vagy 2;
q értéke Övagyi;
t értéke 0 vagy 1:
R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
m értéke Θ vagy 1,
X ~CH2CR2- csoport és R's jelentése hidrogénatom vagy 1 ~7 szénatomos alkilcsoport.
A jelentése fenifcsoport, ami szobsztithátafen vagy 1 vagy 2 alábbiak közöl választott csoporttal van szubsztitoáiva; halogénatom, í vagy 2 szénatomos alkik pertiuon -motil-. 1 vagy 2 szénatomos aikcxl- és perncor-metoxl-osoport; vagy m értéke 0 vagy 1;
X -CH2CH(NHAc}~ csoport -ée R! jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos aikiiosoport,
A jelentése fénilosoport. ami szebsziifcalaiian vagy 1 vagy 2 alábbiak közöl választott csoporttal van szuhsztituáiva: halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkik pertloör-meiih 1 vagy 2 szénatomos alkoké és pertloor-metoxi-osoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyidet, ahol a képletben R· jelentése hidrogénatom vagy etitcsoport.
3. Az 1, igénypont szerinti vegyidet, ahol a képletben q értéké Ö.
4. Az 1. Igénypont szerinti vegyidet, ahol a képletben X jelentése -CHsCHj- csoport.
5. Az 1. Igénypont szerinti vegyidet amelynek képletében A jelentése fenliosoport, ami szohszíitoálatian vagy 1 vagy 2 alábbiak közül választott csoporttal van szobsziitoélva; halogénatom, 1 vagy 2 szénatomos alkik pertioor-metll·, í vagy 2 szánatomos alkoxh és pertluor-metoxi-csoport, ahol mindegyik halogénatom jelentése egymástői föggetlsníd flooratom vagy klóratom.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyidet, ahol az A hülyében átló íenilgyőrü két. fluoratommaí van szobsztituáiva.
7. Az 5. Igénypont szerinti vegyüiot amelyben az atkil- vagy alkoxiosoport egy szénatomos.
8. Az 1, igénypont szenntl vegyölet, ahol a képletben q értéke 1 és Rs jelentése metilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti biológiailag aktív hatóanyag, ahol a hatóanyag (1A) általános képietü vegyidet vagy amennyiben FV jelentése hidrogénatom:, úgy a vegyidet gyógyászatilag megfelelő sója. ahol az (IA) általános képletben n értéke 1 vagy 2;
m értéke δ vagy 1;
q értéke 0 vagy 1;
t értéke 0 vagy 1;
Rs jelentése 1 -3 szénatomos al kítosoport és
X jelentzése ~CH2CW2- csoport és R' jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos aikiioseport és R2 és Rs egyikének jelentése hidrogénatom, hatogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, perflwr-metít-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxl· vagy pedluor-metoxi-csoport, míg a másik .jelentése halogénatom, 1-2 szénatomos alkíl-, perfiüor-mebl-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxí- vagy perfiuor-metoxl-ceoport; vagy
X jelentése -CH2CH2- vagy -CH2CH(NHAo>· és R' jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkllcseport és R2 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil-, perbuor-mefií-, 1 vagy 2 szénatomos aikoxi-vágy perfiuor- m etoxí-csopert.
1ö> A 9, igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R^ jelentése hidrogénatom vagy etiicsoport.
11, A 10, igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet 4- f4-(2-fH-(2-Íuor-henzii)-N-metií“ -amlnoj-etoxii-fenilji -4-oxo-vajsav, (2RS>2-(N-scebl)~4“{d-(2!t>Pifioor-benziboxÍ)-fenli)-4-oxo-vajsav vagy 4-(3-(4-trifluor-metil-benzll-oxi)~ienlÍ)-4-oxo-vajsáv
12, A 1 0. igénypont szedné vegyüiet, ahol a vegyüiet 4-(3-(2.S~dimetoxl-benzil-Gxl)-fenil)-4-oxo-vajsav.
13, A 9. igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R2 és R3 közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy halogédatom, míg a másik jelentése halogénatom.
14, A 13. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet 4-(4>{3-fiuor-benzíi-oxf)-fenli)-4-oxo-vajsav, 4-{4-(44toor-henzíl~oxlÍ-fenil)-4-oxo~vajSáv vagy 4~<4-(2-kiór-benzii-oxí)-íenil}~4-oxö“ -vajsav.
IS. A 13, igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R2 jelentése feoratom és R3 jelentese hidrogénatom,
15. A 16. Igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet 4-(4-(2-f!Uor-benzll-oxí}-ten|l)~4~oxo-vajsav, 4-(4-(2-(2-ftoor-fenil)~etoxl)-tonilj-4-oxo-vajsav, etil-4-(4-(2-fioor-benzíl~oxl)-tonl0-4-oxo-butirát vagy etlí-4-(3-í2-fioor-benzil~öxí)~íenll}-4-oxo-batirát.
17, A 10. Igénypont szedné vegyüiet, amelynek képletében R2 jelentése ftooratem és R3 jelentése f bóratóm.
16, A 17. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a vegyüiet 4-(4-(2,5~difloor-benzll-oxi)-feníiP4-oxo-vajsav, 4-(442,4-dífiuor-benziS~oxf)-fenií}-4-oxo-vajsav vagy elil-4~(4~(2.,6-difloor-benzil~öxl)-fenííP3~oxo~butirét
19, A 10, igénypont szerinti vegyüiet, amelynek képletében R2 jelentése metllcsoport.
4 * '·· φ Φφ φφ * * 0 φ φΦφ > «
V Φ <
Φ*Χ ΦΧ* Φφ
Λ ν*Φ ·'· ·· ΦΓφ Λ • Φ :$ Φ Φ ν * * · ·>' χΦφ χ· χ-φ ν Φ Φ * *
ΦΦ * *^Φ Φ *Φ*Φ Φ φ ΦΦ#φ φ ·· Χφφφ
Φ Φ * ΦΦ k A 19, igénypont szerinti vegyi }~4~oxo-vajsav. eáí-4-(3-(2,6-dsmefii sxi}~feni|)-4-oxO’vajsav.
5 vegyüiet 4-(3-(2-1ΙηοΓ-6-ηιο0Ι-0οηζϋ-οχΙ}4η-benzil-oxij-fenslj-é-oxo'botirát vagy 4-(4-(2,6-dimetii-
22. A 17« igénypont szerinti hiológieiiag aktív hatóanyag, ahol a hatóanyag (lAla) általános képleté vegyüiet vagy amennyiben R' jelentése hidrogénatom, agy a vegyüiet gyógyászatiéig megfelelő sója, ahol az (lA1a) általános képletben n értéke 1 vagy 2;
í-oxij-feniO-ó-oxo-vaísav.
28. A 24. igénypont szerinti hatóanyag, amelynek képletében Rs jelentése metll-, meföxivagy pertloor-meái-osoport, és R3 jelentése hidrogénatom.
28, A 25. igénypont szerinti hatóanyag, ahol a vegyüiet 4~(4’(2-metoxt~benzil-exiHenii)-4-oxo-vajsav, 4“(4“(2-metil-benzil-oxi)-fensi) 4 oxo-vejaav, 4-(3-(2-metli-benzil-oxi)-tenil)-4~oxo-vajeav, etii-4-(4~(2~metihbeozli-oxl}-fenil)~4-o.xo-botlrát vagy 4~(4~(2~trifloer-rnatii-benzri-oxi)-
2S. A 27. igénypont szerinti hatóanyag, ahol a vegyüiet 4-(4-4-oxo-vajsav.
29« A 10« igénypont szerinti hatóanyag, amelynek képletébe? és R3 jelentése hidrogénatom.
Szerinti ahol
31. Áz 1 -30. igénypontok bárma kai ►SS' iy
32. A 31 igénypont szerinti alkalmazás, eltol a hatóanyag á 4-(3-(2,e~dlmetll-benzil-oxí)-fenli }~4~oxo~vajssv.
33. A 31. vagy 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászai készítmény orális beadáshoz kialakított.
34. Az 1-30, igénypontok bármelyike szerinti biológiailag hatásos hatóanyag Inzulin rezisztencia szindróma és diabeies, beleértve az i-es típusú és 11-es típusú diabetest, kezelésénél vagy magas vérzsír szint vagy zsíros máj betegség kezelésénél, vagy e betegségek kialakulást valószínűségének csökkentésénél történő alkalmazásra.
35. A 34, igénypont szerinti hatóanyag, ahol a wgyöleí a 4-(3-(2,ő-dlmetíl-benzií-oxi)4enill-A-oxo-vajsav,
3o. A 34. vagy 35. Igénypont szerinti hatóanyag, amely orális beadáshoz kialakított.
A meghatalmazott:
HU0600781A 2001-06-12 2002-06-12 Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU230352B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29728201P 2001-06-12 2001-06-12
US60/297,282 2001-06-12
PCT/US2002/018388 WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-06-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0600781A2 HUP0600781A2 (en) 2007-01-29
HU230352B1 true HU230352B1 (hu) 2016-02-29

Family

ID=23145636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600781A HU230352B1 (hu) 2001-06-12 2002-06-12 Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (20)

Country Link
US (23) US7329782B2 (hu)
EP (1) EP1461323B1 (hu)
JP (4) JP4711621B2 (hu)
KR (4) KR101059776B1 (hu)
CN (4) CN102140064A (hu)
AU (3) AU2002345625B2 (hu)
BR (1) BRPI0210383B1 (hu)
CA (1) CA2450221C (hu)
CZ (1) CZ20033394A3 (hu)
ES (1) ES2441874T3 (hu)
HK (2) HK1076805A1 (hu)
HU (1) HU230352B1 (hu)
IL (5) IL159320A0 (hu)
MX (1) MXPA03011558A (hu)
NO (2) NO333355B1 (hu)
NZ (1) NZ530051A (hu)
RU (2) RU2341513C2 (hu)
UA (2) UA104987C2 (hu)
WO (1) WO2002100341A2 (hu)
ZA (1) ZA200309627B (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US7329782B2 (en) 2001-06-12 2008-02-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2003059342A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-24 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
JP4697962B2 (ja) * 2003-02-13 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝性障害の処置のための化合物
PT1633340E (pt) * 2003-04-15 2011-02-22 Wellstat Therapeutics Corp Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos
ATE450496T1 (de) * 2003-04-22 2009-12-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
WO2004098496A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2004236173B2 (en) 2003-04-30 2008-07-03 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
US7348338B2 (en) * 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
JP4845730B2 (ja) 2003-07-17 2011-12-28 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
MXPA06001963A (es) * 2003-08-20 2006-05-31 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos.
WO2005092382A1 (ja) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company, Limited インスリン抵抗性改善剤を含有する糖尿病治療剤
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
WO2006050097A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US7531568B2 (en) * 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1896027A4 (en) 2005-06-10 2011-11-30 Donald E Scott TOPICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR INHIBITING SYMPTOMS RELATED TO CARPET TUNNEL SYNDROME, SURFACE FLUX, PSORIASIS, CANDLES, FIBROMYALGIA AND DIABETES
AU2006261841B8 (en) * 2005-06-27 2012-12-06 Exelixis Patent Company Llc Pyrazole based LXR modulators
TW200800872A (en) * 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US20070072904A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
US20080234349A1 (en) * 2005-09-07 2008-09-25 Jack Lin PPAR active compounds
US20070074300A1 (en) * 2005-09-28 2007-03-29 Suleiman Igdoura Sialidase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease
UA95613C2 (ru) * 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
CA2634940A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
KR20080086523A (ko) * 2006-01-25 2008-09-25 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
EP1976377A4 (en) * 2006-01-25 2010-06-23 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
CA2637373A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009525982A (ja) 2006-02-02 2009-07-16 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の治療のための化合物
EP1983972A4 (en) * 2006-02-13 2012-01-25 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
AU2007220868B2 (en) * 2006-02-28 2011-06-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007117791A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
US20070238183A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Stout Robert L Methods for assessment of cardiovascular disease risk
JP2009537559A (ja) * 2006-05-18 2009-10-29 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
CN101466266A (zh) * 2006-06-09 2009-06-24 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
AU2007285827A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
CA2674359A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN101679297B (zh) 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
ES2438768T3 (es) * 2007-04-11 2014-01-20 Omeros Corporation Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
JP5496913B2 (ja) * 2008-01-15 2014-05-21 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝異常の治療のための化合物
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
CN101969773B (zh) * 2008-03-13 2015-08-19 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的化合物和方法
KR101037178B1 (ko) * 2008-04-10 2011-05-26 건국대학교 산학협력단 비뉴클레오시드 계열의 ｃ형 간염 치료 또는 예방제
US8410154B2 (en) * 2008-04-30 2013-04-02 Wellstat Therapeutics Corporation Tetrazole compounds for reducing uric acid
EP2285777B1 (en) * 2008-05-05 2016-09-07 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid
EP2365746B1 (en) * 2008-11-04 2014-07-16 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
KR20120039742A (ko) 2009-07-31 2012-04-25 가부시끼가이샤 스텔릭 사이세이 이카가꾸 겐뀨쇼 지방성 간염-간암 모델 동물
WO2011046800A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Wellstat Therapeutics Corporation 3-substituted compounds for reducing uric acid
US20130331452A1 (en) 2010-09-08 2013-12-12 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
US20140107166A1 (en) * 2011-02-14 2014-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
FR2974065B1 (fr) * 2011-04-14 2013-05-10 Snecma Procede de montage d'un moteur d'aeronef sur un pylone et attache moteur pour la mise en oeuvre d'un tel procede.
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976942B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2999427B1 (fr) 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
CN105814012B (zh) * 2013-12-11 2018-01-26 拜耳作物科学股份公司 卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的制备方法
US20190038650A1 (en) * 2016-02-01 2019-02-07 Babak Razani Compositions and methods for the treatment of atherosclerosis and hepatosteatosis and other diseases
EP3278802A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-07 Metabolys New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
CN108610285B (zh) * 2017-03-17 2020-04-28 上海柏翱纳吉医药科技有限公司 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada
MA53188A1 (fr) * 2018-10-11 2021-12-31 Basf As Composés aromatiques et leurs utilisations pharmaceutiques
CN113134086B (zh) * 2020-01-20 2024-05-24 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035E (fr) 1902-08-29 1905-12-02 Paul Wilhelm Sieurin Engin à puiser à fond de cale des navires et à élever des matières
GB148830A (en) 1918-12-04 1921-11-10 Aegir Electrische Bordapp Und Device for signalling liquid levels at a distance
BE667498A (hu) * 1964-07-28 1965-11-16
CH560193A5 (hu) 1968-06-14 1975-03-27 Ciba Geigy Ag
JPS4725149U (hu) 1971-04-14 1972-11-21
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
GB1437781A (en) * 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
FR2191887A1 (en) 1972-07-07 1974-02-08 Ugine Kuhlmann 7-Substd 5-hydroxy-imidazo pyrimidines - antiinflammatories, and immuno-suppressives, from 2-aminoimidazoline and substd ethyl acetates
DE2252818A1 (de) * 1972-10-27 1974-05-09 Nippon Soda Co Aralkylarylaether oder -thioaether und ihre verwendung als regulatoren fuer das pflanzenwachstum
DE2309986A1 (de) 1973-02-28 1974-08-29 Menarini Sas N-(o-hydroxybenzoyl)-p-(2-dialkylaminoaethoxy)-phenylamine sowie osubstituierte derivate und quartaere salze derselben
NL7307100A (en) 1973-05-22 1974-11-26 1,3-dimethylpyrogallol derivs pharmaceutical inters - prepd. from (3,5-dimethoxy-benzyloxybenzoyl)acetic acid methyl ester and sulphurylchloride
GB1482195A (en) * 1973-08-23 1977-08-10 Beecham Group Ltd Biologically active phenyl(thio)ether derivatives
US4067892A (en) 1973-08-23 1978-01-10 Beecham Group Limited Substituted (4-carboxyphenoxy) phenyl alkane compounds
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
JPS5811874B2 (ja) 1974-03-25 1983-03-04 武田薬品工業株式会社 ピリド （３，４−ｄ） ピリダジンルイノ セイゾウホウ
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
GB1479759A (en) * 1974-11-23 1977-07-13 Lepetit Spa Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline
JPS5225734A (en) * 1975-08-23 1977-02-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of 4-(4'-halogenobenzyloxy)-bonzoyl acetate
JPS5515460A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel 2-substituted-benzoylpropionic acid derivative
US4268442A (en) * 1978-11-14 1981-05-19 Sagami Chemical Research Center Process for preparing aromatic acetic acid
JPS56115747A (en) 1980-02-19 1981-09-11 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 2- 2-hydroxyethylamino -3-substituted benzoylpropionic acid, its preparation and germicide
DE3012012A1 (de) 1980-03-28 1981-10-08 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
DK328382A (da) * 1981-07-22 1983-01-23 Syntex Inc Fremgangsmaade til fremstilling af antihypertensive midler
IT1171604B (it) 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
DE3370616D1 (en) * 1982-08-06 1987-05-07 Ube Industries Process for producing phenylacetones
US4474809A (en) * 1983-01-20 1984-10-02 American Cyanamid Company Arylglyoxals
JPS6140270A (ja) * 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピリダジノン誘導体
US4874777A (en) 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS63270661A (ja) 1987-04-28 1988-11-08 Taki Chem Co Ltd １−〔２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノイル〕−２−ピペリドン及びその製造法並びにそれを有効成分とするアルコ−ル発酵促進剤
DE3720317A1 (de) * 1987-06-19 1988-12-29 Sandoz Ag Neue allylaminderivate
JPS6438636A (en) * 1987-08-05 1989-02-08 Ajinomoto Kk Fluorescent analyzer
JPS6463570A (en) 1987-09-03 1989-03-09 Taki Chemical 1-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoyl)-2-piperidone, its production and plant growth regulator therefrom
JP2534744B2 (ja) 1988-01-13 1996-09-18 株式会社リコー カラ―画像符号化方式
US4845231A (en) * 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
JPH01216961A (ja) * 1988-02-25 1989-08-30 Takeda Chem Ind Ltd １２−リポキシゲネース阻害剤
GB8804457D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Ciba Geigy Ag Compositions
CA2012681A1 (en) 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US4911555A (en) * 1989-05-04 1990-03-27 The Jackson Laboratory Magnetic stirrer for multiple samples
DE3923093A1 (de) 1989-07-13 1991-01-24 Basf Ag Neue 3-methoximinopropionsaeureester und diese enthaltende fungizide
JPH0348603A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Wakayama Pref Gov 抗菌防臭材料
JP3310281B2 (ja) * 1989-11-08 2002-08-05 ベイラー カレッジ オブ メディシン ノーワーク及び関連のウィルスを検出し同定するための方法と試薬
CA2029219A1 (en) * 1989-11-08 1991-05-09 Mary K. Estes Methods and reagents to detect and characterize norwalk and related viruses
US6572862B1 (en) * 1989-11-08 2003-06-03 Baylor College Of Medicine Methods and reagents to detect and characterize Norwalk and related viruses
US5149737A (en) * 1990-06-18 1992-09-22 Eastman Kodak Company Carboxy containing monomers and polymers and latices prepared from same
DE69113874T2 (de) * 1990-06-21 1996-03-28 Zeneca Ltd Zyklische Ether-Derivate.
AU638840B2 (en) * 1990-07-05 1993-07-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivative
JPH0495049A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Asahi Chem Ind Co Ltd ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途
JPH04159266A (ja) 1990-10-19 1992-06-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジノン誘導体
CA2098020C (en) 1991-01-02 2003-10-21 Daniel Schirlin Anti-viral compounds
NL9100770A (nl) * 1991-05-03 1992-12-01 Hubertine Maria Emilie Aalders Opslagdoos voor een bril en contactlenzen.
TW201311B (hu) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
CZ287406B6 (cs) 1991-11-05 2000-11-15 Smithkline Beecham Corporation Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH05230009A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミジン誘導体
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW273551B (hu) 1993-05-24 1996-04-01 Wakiei Seiyaku Kk
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
EP0714391A1 (en) * 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
IL111613A0 (en) 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665387A (en) * 1994-09-01 1997-09-09 K.U. Leuven Research & Development Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US20020058931A1 (en) * 1995-06-27 2002-05-16 Jeffrey R. Parker Light delivery system and applications thereof
US6712481B2 (en) * 1995-06-27 2004-03-30 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US6185356B1 (en) * 1995-06-27 2001-02-06 Lumitex, Inc. Protective cover for a lighting device
US5975711A (en) * 1995-06-27 1999-11-02 Lumitex, Inc. Integrated display panel assemblies
US7108414B2 (en) * 1995-06-27 2006-09-19 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US5613751A (en) * 1995-06-27 1997-03-25 Lumitex, Inc. Light emitting panel assemblies
US20040135273A1 (en) * 1995-06-27 2004-07-15 Parker Jeffery R. Methods of making a pattern of optical element shapes on a roll for use in making optical elements on or in substrates
AU716582B2 (en) * 1995-10-17 2000-03-02 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
GB9521486D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Pharmacia Spa Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
GB9522615D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
NZ331801A (en) 1996-02-19 2001-01-26 Japan Tobacco Inc Therapeutic agent for diabetes
US6211215B1 (en) 1996-07-19 2001-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
KR100205768B1 (en) * 1996-08-24 1999-07-01 Choongwae Pharm Co Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
AU725403B2 (en) * 1996-09-13 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6121251A (en) * 1996-10-11 2000-09-19 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
JPH10130241A (ja) 1996-10-31 1998-05-19 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
BR9714385A (pt) 1996-12-09 2000-05-16 Warner Lambert Co Método para tratamento e prevenção de deficiência cardìaca e dilatação ventricular
IT1289238B1 (it) 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
US6038332A (en) 1997-09-05 2000-03-14 Digital Biometrics, Inc. Method and apparatus for capturing the image of a palm
CA2304713C (en) 1997-10-14 2003-06-10 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
AU9696198A (en) 1997-10-17 1999-05-10 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
JP3608929B2 (ja) 1997-12-19 2005-01-12 セントラル硝子株式会社 ポリイミド組成物
US6506757B1 (en) * 1998-03-10 2003-01-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
BR9802163A (pt) 1998-05-29 2000-11-28 Ind E Com De Prod Farmaceutico Composiçoes farmacêuticas para o tratamento de infecções virais compreendendo substâncias neoflavonoides (4-arilcumarinas)
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
AU4543899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6759662B1 (en) * 1998-07-28 2004-07-06 Ce Resources Pte. Ltd. Optical detection system
DK0997474T3 (da) * 1998-08-14 2004-02-09 Pfizer Antithrombotiske midler
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
US6752505B2 (en) * 1999-02-23 2004-06-22 Solid State Opto Limited Light redirecting films and film systems
ATE469699T1 (de) * 1999-02-23 2010-06-15 Caliper Life Sciences Inc Manipulation von mikroteilchen in mikrofluiden systemen
US7364341B2 (en) * 1999-02-23 2008-04-29 Solid State Opto Limited Light redirecting films including non-interlockable optical elements
US6827456B2 (en) * 1999-02-23 2004-12-07 Solid State Opto Limited Transreflectors, transreflector systems and displays and methods of making transreflectors
US20050024849A1 (en) * 1999-02-23 2005-02-03 Parker Jeffery R. Methods of cutting or forming cavities in a substrate for use in making optical films, components or wave guides
ATE299861T1 (de) 1999-04-19 2005-08-15 Coelacanth Corp Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
CA2373146A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Quantum Dot Corporation A method of detecting an analyte using semiconductor nanocrystals
EP1065210A1 (en) 1999-07-01 2001-01-03 ASTA Medica Aktiengesellschaft Novel xanthone compounds, their preparation and use as medicament
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20030092058A1 (en) * 1999-08-10 2003-05-15 Spaulding Glenn F. Novel flow cytometer
ATE316071T1 (de) * 1999-09-17 2006-02-15 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamid-derivate
JP2001181281A (ja) 1999-10-12 2001-07-03 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
WO2001036351A2 (en) 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6610351B2 (en) * 2000-04-12 2003-08-26 Quantag Systems, Inc. Raman-active taggants and their recognition
CA2407370A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
AU2001263083A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4h-benzo(1,4)oxazin-3-ones
WO2002002119A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002002101A1 (fr) * 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques
US7354954B1 (en) * 2000-08-10 2008-04-08 Meythaler Jay M Use of GABA agonists for treatment of spastic disorders, convulsions, and epilepsy
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
EP1362846A4 (en) 2001-01-26 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical AMINOETHANOLDERIVATE
JP2005509590A (ja) 2001-06-07 2005-04-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
US7329782B2 (en) * 2001-06-12 2008-02-12 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
JP2003248008A (ja) * 2001-12-18 2003-09-05 Inst Of Physical & Chemical Res 反応液の攪拌方法
EP1556085A4 (en) 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
JP4697962B2 (ja) 2003-02-13 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝性障害の処置のための化合物
PT1633340E (pt) * 2003-04-15 2011-02-22 Wellstat Therapeutics Corp Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos
ATE450496T1 (de) * 2003-04-22 2009-12-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
WO2004098496A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0314078D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1660428A1 (en) 2003-08-20 2006-05-31 Eli Lilly And Company Ppar modulators
US20050262567A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Itshak Carmona Systems and methods for computer security
US7319522B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-15 Finesse Solutions Llc. Systems and methods for in situ spectroscopic measurements
EP1846751B1 (en) * 2005-01-31 2020-04-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Methods and devices for characterizing particles in clear and turbid media
CA2602854C (en) 2005-04-01 2013-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007117791A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100031549A (ko) 2010-03-22
IL219396A0 (en) 2012-06-28
WO2002100341A2 (en) 2002-12-19
NO20130218L (no) 2004-02-11
US20070265323A1 (en) 2007-11-15
JP5477893B2 (ja) 2014-04-23
US8487000B2 (en) 2013-07-16
KR100965201B1 (ko) 2010-06-24
US20030149107A1 (en) 2003-08-07
US20070244171A1 (en) 2007-10-18
IL209842A0 (en) 2011-02-28
WO2002100341A3 (en) 2004-07-01
KR100959356B1 (ko) 2010-05-20
KR101009472B1 (ko) 2011-01-19
JP2009227690A (ja) 2009-10-08
NO333355B1 (no) 2013-05-13
NO20035526D0 (no) 2003-12-11
RU2004100306A (ru) 2005-06-10
US7041659B2 (en) 2006-05-09
US7045541B2 (en) 2006-05-16
CA2450221C (en) 2011-12-20
KR101059776B1 (ko) 2011-08-26
RU2502723C2 (ru) 2013-12-27
US20080027229A1 (en) 2008-01-31
KR20100110902A (ko) 2010-10-13
US20070244172A1 (en) 2007-10-18
AU2011201016A1 (en) 2011-03-31
AU2007203009A1 (en) 2007-07-19
KR20050030089A (ko) 2005-03-29
NZ530051A (en) 2006-12-22
CN102151262A (zh) 2011-08-17
JP2013129665A (ja) 2013-07-04
US20040236100A1 (en) 2004-11-25
RU2341513C2 (ru) 2008-12-20
US20070249696A1 (en) 2007-10-25
BR0210383A (pt) 2006-04-04
AU2007203009B2 (en) 2011-01-20
US20070105958A1 (en) 2007-05-10
HUP0600781A2 (en) 2007-01-29
EP1461323B1 (en) 2013-10-09
JP4711621B2 (ja) 2011-06-29
US9133073B2 (en) 2015-09-15
CN100344616C (zh) 2007-10-24
IL159320A (en) 2013-05-30
US6916848B2 (en) 2005-07-12
US7329782B2 (en) 2008-02-12
US20050004115A1 (en) 2005-01-06
US6946491B2 (en) 2005-09-20
HK1126987A1 (en) 2009-09-18
EP1461323A2 (en) 2004-09-29
US20080021109A1 (en) 2008-01-24
US7101910B2 (en) 2006-09-05
US8604083B2 (en) 2013-12-10
US7547802B2 (en) 2009-06-16
UA104987C2 (uk) 2014-04-10
US20130281705A1 (en) 2013-10-24
CN101444496B (zh) 2011-04-13
US7863475B2 (en) 2011-01-04
US20040092518A1 (en) 2004-05-13
IL159320A0 (en) 2004-06-01
US7012071B2 (en) 2006-03-14
US20070249719A1 (en) 2007-10-25
US20040077896A1 (en) 2004-04-22
US20040267025A1 (en) 2004-12-30
US20040242692A1 (en) 2004-12-02
IL219397A (en) 2013-10-31
US8552062B2 (en) 2013-10-08
CZ20033394A3 (cs) 2005-03-16
CA2450221A1 (en) 2002-12-19
CN101444496A (zh) 2009-06-03
US6858602B2 (en) 2005-02-22
US20070265322A1 (en) 2007-11-15
US7851494B2 (en) 2010-12-14
ES2441874T3 (es) 2014-02-06
HK1076805A1 (en) 2006-01-27
US20070244141A1 (en) 2007-10-18
US20080015209A1 (en) 2008-01-17
IL219397A0 (en) 2012-06-28
CN102140064A (zh) 2011-08-03
ZA200309627B (en) 2005-08-31
JP2009221232A (ja) 2009-10-01
US20040097585A1 (en) 2004-05-20
EP1461323A4 (en) 2009-11-11
US20040092516A1 (en) 2004-05-13
CN1608055A (zh) 2005-04-20
RU2008132204A (ru) 2010-02-10
PL367078A1 (en) 2005-02-21
US6924314B2 (en) 2005-08-02
KR20090061080A (ko) 2009-06-15
AU2002345625B2 (en) 2007-08-02
UA82831C2 (uk) 2008-05-26
US20050090555A1 (en) 2005-04-28
JP2005501012A (ja) 2005-01-13
US20050256333A1 (en) 2005-11-17
MXPA03011558A (es) 2004-03-26
BRPI0210383B1 (pt) 2015-08-04
AU2011201016B2 (en) 2011-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230352B1 (hu) Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees