JP5477893B2 - 代謝障害治療用化合物 - Google Patents

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Description

真性糖尿病は、罹患率および死亡率の主要な原因である。慢性的に上昇した血糖は、以
下の消耗性の合併症を導く：ネフロパシー（しばしば透析または腎移植を必要とする）；
周辺神経障害；失明に導く網膜障害；脚および足の潰瘍（切断を導く）；脂肪肝疾患（時
折、肝硬変へと進行する）；および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性。
糖尿病の２つの主な型が存在する。Ｉ型糖尿病、すなわち、インスリン依存性真性糖尿
病（ＩＤＤＭ）は、ランゲルハンス島におけるインスリン生産性β細胞の自己免疫破壊に
起因する。この疾患の開始は、通常、幼少期または青年期である。処置は、主に、インス
リン用量の調整を導くための、頻繁な血糖量の試験と合わせられた、毎日の複数回のイン
スリンの投与からなる。なぜなら、過剰量のインスリンは、低血糖症を引き起こし、その
結果、脳および他の機能の損傷を生じ得るからである。
ＩＩ型糖尿病、すなわち、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、代表的に
成人期に発生する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなグルコース使用
組織のインスリンの作用に対する耐性に関連する。最初に、ランゲルハンス島β細胞は、
過剰のインスリンを分泌することによって、代償する。結果として起こるランゲルハンス
島の機能不全は、代償不全および慢性高血糖症を生じる。逆に、適度なランゲルハンス島
の機能不全は、周辺インスリン耐性より先に、または同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの処
置のために有用な、以下のいくつかのクラスの薬物が存在する：１）インスリン放出物質
（これは、インスリン放出を直接刺激し、低血糖症の危険性を保持する）；２）食事イン
スリン放出物質（これは、グルコース誘導性インスリン分泌を増強し、そして各食事前に
摂取されなければならない）；３）メトホルミンを含むビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ
）（肝臓の糖新生（これは、糖尿病において逆説的に上昇する）を減少させる）；４）イ
ンスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン誘導体（ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌ
ｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）））（これは、イ
ンスリンに対する周辺応答を改善するが、体重増加、水腫、偶発的肝臓毒性にような副作
用を有する）；５）インスリン注射（ランゲルハンス島が慢性過剰刺激下で機能不全にな
った場合、ＮＩＤＤＭの末期においてしばしば必要である）。
インスリン耐性はまた、顕著な高血糖症なしに生じ得、そして一般的に、アテローム性
動脈硬化症、肥満、高脂質血症、および特発性高血圧と関連する。この異常性の群は、「
代謝症候群」または「インスリン耐性症候群」を構成する。インスリン耐性はまた、脂肪
肝（これは、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）に進行し得る）、線維
症、および肝硬変に関連する。累積的に、インスリン耐性症候群（糖尿病を含むがこれに
限定されない）は、罹患率および４０歳を超えたヒトの死の主要な原因の多くの基礎とな
る。
このような薬物の存在に関わらず、糖尿病は、主要かつ増加する大衆の健康問題のまま
である。糖尿病の合併症の末期は、国の健康管理財源の大部分を消費する。新規の経口活
性治療剤に対する必要性が存在し、この治療剤は、インスリン耐性の主な欠損および現存
する薬物よりもより少なくまたはより緩やかな副作用を有してランゲルハンス島機能不全
を効率的に対処する。
現在、脂肪肝疾患のための安全かつ効率的な治療薬は存在しない。従って、このような
治療薬は、この状態の処置において価値がある。
（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ９ は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、お
よびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルで
あるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロア
ルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルも
しくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、および
Ｏから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族
環であって、該へテロ芳香族環が、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合さ
れている、ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｘは−ＣＨ ２ −であり、Ｑは−ＯＲ １ であり、そしてＲ １ はエチルであるか；Ｘは−Ｃ
Ｈ ２ ＣＲ １２ ＣＲ １３ −またはＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であって、Ｒ １２ およびＲ １３
の各々が、独立して、水素またはメチルであり、ＱはＯＲ １ であり、そしてＲ １ は水素ま
たは１〜７個の炭素原子を有するアルキルであるか；あるいは、Ｘは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −で
あり、ＱはＮＲ １０ Ｒ １１ であって、Ｒ １０ およびＲ １１ の一方が水素、１〜３個の炭素
原子を有するアルキルまたはヒドロキシであり、他方は水素または１〜３個の炭素原子を
有するアルキルである、薬剤。
（項目２）
項目１に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：
ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしく
は２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される、１
もしくは２個の基で置換されたフェニルであるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有
するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは
２個の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキル
であるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を
有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式Ｉの化合物の
残りの部分に環炭素により共有結合されている、ヘテロ芳香族環であり；そして
Ｘは−ＣＨ ２ −であり、Ｒ １ はエチルであるか；またはＸは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −もしくは
−ＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ １ は水素または１〜７個の炭素原子を有するアル
キルである、薬剤。
（項目３）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目２に記載の薬剤。
（項目４）
ｑが２０である、項目２に記載の薬剤。
（項目５）
Ｘが−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −である、項目２に記載の薬剤。
（項目６）
Ａが、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有す
るアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およ
びペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルであ
る、項目２に記載の薬剤。
（項目７）
各ハロが、独立して、フルオロまたはクロロである、項目６に記載の薬剤。
（項目８）
フェニル環Ａ上の各ハロ置換基がフルオロである、項目７に記載の薬剤。
（項目９）
フェニル環Ａが、２個のフルオロ基で置換される、項目８に記載の薬剤。
（項目１０）
前記アルキルまたはアルコキシが、１個の炭素原子を有する、項目６に記載の薬剤。
（項目１１）
Ａが、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルが非置
換であるか、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルにより
一置換されている、項目２に記載の薬剤。
（項目１２）
前記シクロアルキルが非置換であるか、または式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合され
た前記環炭素に隣接する１つもしくは両方の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチル
により一置換されている、項目１１に記載の薬剤。
（項目１３）
Ａが非置換シクロプロピルである、項目１２に記載の薬剤。
（項目１４）
ｑが１であり、そしてＲ ５ がメチルである、項目２に記載の薬剤。
（項目１５）
項目２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ ２ およびＲ ３ は、各々独立して、水素、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するア
ルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペ
ルフルオロメトキシから選択され；
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ｘは−ＣＨ ２ −であり、Ｒ １ はエチルであるか；またはＸは−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −もしくは
−ＣＨ ２ ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ １ は水素または１〜７個の炭素原子を有するアル
キルである、薬剤。
（項目１６）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目１５に記載の薬剤。
（項目１７）
前記化合物が、４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）
エトキシ）フェニル）］−４−オキソ酪酸である、項目１６に記載の薬剤。
（項目１８）
前記化合物が、（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベン
ジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、項目１６に記載の薬剤。
（項目１９）
前記化合物が、４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソ酪酸である、項目１６に記載の薬剤。
（項目２０）
項目１５に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは１であり、Ｒ １ はエチルであるか；または、ｐは２であり、Ｒ １ は水素もしくは１
〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ２ およびＲ ３ は、各々独立して、水素、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するア
ルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペ
ルフルオロメトキシから選択される、薬剤。
（項目２１）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目２０に記載の薬剤。
（項目２２）
前記化合物が、４−［３−（２，６−（ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸である、項目２１に記載の薬剤。
（項目２３）
Ｒ ２ およびＲ ３ のうちの一方が水素またはハロであり、そして他方がハロである、項目
２０に記載の薬剤。
（項目２４）
前記化合物が、４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
である、項目２３に記載の薬剤。
（項目２５）
前記化合物が、４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
である、項目２３に記載の薬剤。
（項目２６）
前記化合物が、４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
である、項目２３に記載の薬剤。
（項目２７）
Ｒ ２ がフルオロであり、そしてＲ ３ が水素である、項目２３に記載の薬剤。
（項目２８）
前記化合物が、４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
である、項目２７に記載の薬剤。
（項目２９）
前記化合物が、４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−
オキソ酪酸である、項目２７に記載の薬剤。
（項目３０）
前記化合物が、エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートである、項目２７に記載の薬剤。
（項目３１）
前記化合物が、エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートである、項目２７に記載の薬剤。
（項目３２）
Ｒ ２ がフルオロであり、そしてＲ ３ がフルオロである、項目２１に記載の薬剤。
（項目３３）
前記化合物が、４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸である、項目３２に記載の薬剤。
（項目３４）
前記化合物が、４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸である、項目３２に記載の薬剤。
（項目３５）
前記化合物が、エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチ
ル−３−オキソブチレートである、項目３２に記載の薬剤。
（項目３６）
Ｒ ２ がメチルである、項目２１に記載の薬剤。
（項目３７）
前記化合物が、４−（３−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−
４−オキソ酪酸である、項目３６に記載の薬剤。
（項目３８）
前記化合物が、エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートである、項目３６に記載の薬剤。
（項目３９）
前記化合物が、−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸である、項目３６に記載の薬剤。
（項目４０）
前記化合物が、４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
である、項目２に記載の薬剤。
（項目４１）
Ａが２，６−ジメチルフェニルであり；ｔが０であり、ｑが０であり、ｎが１であり、ｍ
が０であり、ｘが−ＣＨ ２ ＣＲ １２ Ｒ １３ −であり、Ｒ １２ が水素であり、そしてＲ １３
が水素である、項目１に記載の薬剤。
（項目４２）
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
−２，２−ジメチル酪酸である、項目４１に記載の薬剤。
（項目４３）
前記化合物が、４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェ
ニル］−４−オキソ酪酸である、項目４１に記載の薬剤。
（項目４４）
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
ブタンカルボヒドロキサム酸である、項目１に記載の薬剤。
（項目４５）
前記化合物が、−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
チルアミドである、項目１に記載の薬剤。
（項目４６）
項目３２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｍは、０であり；
Ｒ １ は、Ｈまたは１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
（項目４７）
前記化合物が、４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸である、項目４６に記載の薬剤。
（項目４８）
前記化合物が、エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソブチレートである、項目４６に記載の薬剤。
（項目４９）
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸である、項目４６に記載の薬剤。
（項目５０）
前記化合物が、４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸である、項目４６に記載の薬剤。
（項目５１）
Ｒ ２ およびＲ ３ のうちの一方がメチル、メトキシ、またはペルフルオロメチルであり、そ
して他方が水素またはメチルである、項目２１に記載の薬剤。
（項目５２）
Ｒ ２ がメチル、メトキシ、またはペルフルオロメチルであり、そしてＲ ３ が水素である、
項目５１に記載の薬剤。
（項目５３）
前記化合物が、４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸である、項目５２に記載の薬剤。
（項目５４）
前記化合物が、４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸で
ある、項目５２に記載の薬剤。
（項目５５）
前記化合物が、４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸で
ある、項目５２に記載の薬剤。
（項目５６）
前記化合物が、エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
ブチレートである、項目５２に記載の薬剤。
（項目５７）
前記化合物が、４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソ酪酸である、項目５２に記載の薬剤。
（項目５８）
Ｒ ２ がメチルであり、そしてＲ ３ がメチルである、項目５１に記載の薬剤。
（項目５９）
前記化合物が、４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸である、項目５８に記載の薬剤。
（項目６０）
前記化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸である、項目５８に記載の薬剤。
（項目６１）
Ｒ ２ が水素であり、そしてＲ ３ が水素である、項目２１に記載の薬剤。
（項目６２）
前記化合物が、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、請求
項６１に記載の薬剤。
（項目６３）
項目２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
Ｒ １ は、Ｈまたは１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
（項目６４）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目６３に記載の薬剤。
（項目６５）
前記化合物が、４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸である、項目６４に記載の薬剤。
（項目６６）
前記化合物が、４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸である、項目６４に記載の薬剤。
（項目６７）
項目２に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤が、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５
もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＣの化合物の残りの
部分に環炭素により共有結合されている、薬剤。
（項目６８）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目６７に記載の薬剤。
（項目６９）
前記化合物が、４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸である、項目６８に記載の薬剤。
（項目７０）
前記化合物が、４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸である、項目６８に記載の薬剤。
（項目７１）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；
ｍは０であり、ｒが１であるか、またはｍが１であり、ｒが０であり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、お
よびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルで
あるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロア
ルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、メチルもしくはエチ
ルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択
される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族環であって
、該へテロ芳香族環が、式ＩＩの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている
、ヘテロ芳香族環であり；
Ｚは、
Figure 0005477893
 であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ４ は、水素；−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ ；−ＮＨＣＨ ３ ；または−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ
２ である、薬剤。
（項目７２）
Ａが、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルが非置
換であるか、または式ＩＩの化合物の残りの部分に隣接する１つもしくは両方の環炭素が
、メチルもしくはエチルにより一置換されている、項目７１に記載の薬剤。
（項目７３）
Ａが、非置換フェニルであるか、あるいは、以下：フルオロ、１もしくは２個の炭素原子
を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ
、およびペルフルオロメトキシから選択される、１または２個の基で置換されたフェニル
である、項目７１に記載の薬剤。
（項目７４）
項目７３に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
ｍは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
Ｚは、
Figure 0005477893
 であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ４ は、水素；−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ ；−ＮＨＣＨ ３ ；または−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ
３ であり；
Ｒ ３ は、水素またはハロである、薬剤。
（項目７５）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目７４に記載の薬剤。
（項目７６）
前記化合物が、３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メトキシチオ
］プロピオン酸である、項目７５に記載の薬剤。
（項目７７）
前記化合物が、３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メトキ
シチオ］プロピオン酸である、項目７５に記載の薬剤。
（項目７８）
前記化合物が、３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２
−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールである、項目７５に記載
の薬剤。
（項目７９）
前記化合物が、（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロ
ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソエチル］チオプロピオン酸である、項目７５
に記載の薬剤。
（項目８０）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、お
よびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルで
あるか；あるいは、１つまたは両方の環炭素が、独立して、メチルもしくはエチルで一置
換されている、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、
Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘ
テロ芳香族環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＩＩの化合物の残りの部分に環炭素に
より共有結合されている、ヘテロ芳香族環である、薬剤。
（項目８１）
Ａが、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有す
るアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およ
びペルフルオロメトキシから選択される、１または２個の基で置換されたフェニルである
、項目８０に記載の薬剤。
（項目８２）
前記化合物が、５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル
］−１Ｈ−テトラゾールである，項目８１に記載の薬剤。
（項目８３）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、またはＲ １ が水素の場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
、
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、薬剤。
（項目８４）
Ｒ １ が水素またはエチルである、項目８３に記載の薬剤。
（項目８５）
前記化合物が、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸である、項目８
４に記載の薬剤。
（項目８６）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ １４ は、ヒドロキシまたは水素であり；そして
Ａは、非置換フェニルであるか、または、以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、お
よびペルフルオロメトキシから選択される、１もしくは２個の基で置換されたフェニルで
あるか；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロア
ルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルも
しくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、および
Ｏから選択される１もしくは２個の環へテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロ芳香族
環であって、該へテロ芳香族環が、式ＩＩＩの化合物の残りの部分に環炭素により共有結
合されている、ヘテロ芳香族環である、薬剤。
（項目８７）
項目８６に記載の生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
（項目８８）
項目８７に記載の生物学的に活性な薬剤であって該薬剤は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ２ およびＲ ３ は、水素、ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフル
オロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ
からそれぞれ独立して選択される、薬剤。
（項目８９）
項目８８に記載の薬剤であって、Ｒ １ は、水素またはエチルである、薬剤。
（項目９０）
項目８９に記載の薬剤であって、前記化合物は、エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−
４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートであ
る、薬剤。
（項目９１）
項目８６に記載の薬剤であって、前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチルベンジ
ルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸である、薬剤。
（項目９２）
生物学的に活性な薬剤、該薬剤は、以下の式；
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
（項目９３）
項目９２に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチル
ベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸である、薬剤。
（項目９４）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式；
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
（項目９５）
項目９４に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−（３−（２，６−ジメチル
ベンジルオキシ）フェニル）ブテン酸である、薬剤。
（項目９６）
生物学的に活性な薬剤であって、該薬剤は、以下の式；
Figure 0005477893
 の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ １ は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ １５ は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ９ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであ
り；
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって式Ｉの化合物の残部に共有結合される、薬剤。
（項目９７）
項目９６に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−［５−［［Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ
酪酸である、薬剤。
（項目９８）
項目９６に記載の薬剤であって、ここで前記化合物は、４−［５−［［Ｎ−（２，６−
ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸で
ある、薬剤。
（項目９９）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１００）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｍは、１であり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０１）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｍは、１であり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０２）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０３）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ ６ は、１〜７の炭素原子を有
するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０４）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０５）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０６）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０７）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０８）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｙ １ は、クロロであり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１０９）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１０）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１１）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｙ １ は、クロロであり；ｎは、
１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１２）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１３）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１４）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；ｎは、１または２であり；ｔは
、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１５）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１６）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで
ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；そして
Ａは、ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される
１または２個の基で置換されていないかまたは置換されたフェニルであるか；あるいは、
３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは置換
されていないか、または１もしくは２個の環炭素が、独立してメチルもしくはエチルで一
置換されているか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個の環へテ
ロ原子を有する５員または６員の複素環式芳香環であって、該複素環式芳香環は、環炭素
によって該化合物の残部に共有結合される、化合物。
（項目１１７）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている
、
化合物。
（項目１１８）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている
、
化合物。
（項目１１９）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換されて
いる、
化合物。
（項目１２０）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、
から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
（項目１２１）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
ている、
化合物。
（項目１２２）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ６ は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
ている、
化合物。
（項目１２３）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、
から選択される１または２個の基により置換されている、
化合物。
（項目１２４）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
ている、
化合物。
（項目１２５）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｙ １ は、クロロであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
ている、
化合物。
（項目１２６）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、
ｎは、１または２であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の基により置換されている
、
化合物。
（項目１２７）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ６ は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
；
該プロセスは、以下：
Figure 0005477893
 の式の化合物を、塩基の存在下で、式ＢｒＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ の化合物と反応させて、対応
する式ＸＩの化合物を生成する工程を包含し、ここで、Ｒ ６ 、ｎ、ｔおよびＡは、上記の
通りである、
プロセス。
（項目１２８）
前記式ＸＩの化合物を加水分解して、Ｒ ６ を除去し、対応する酸を生成する工程をさらに
包含する、項目１０６に記載のプロセス。
（項目１２９）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ６ は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
；
該プロセスは、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を、アルカリ金属シリルアミドの存在下で、式ＢｒＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ の化合物と
反応させて、対応する式ＸＸＶの化合物を生成する工程を包含し、ここで、Ｒ ６ 、ｎ、ｔ
およびＡは、上記の通りである、
プロセス。
（項目１３０）
前記式ＸＸＶの化合物を加水分解して、Ｒ ６ を除去し、対応する酸を生成する工程をさら
に包含する、項目１２９に記載のプロセス。
（項目１３１）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１または２個
の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル；
または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１また
は２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に共
有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され；
該プロセスは、以下：
Figure 0005477893
 の式の化合物を、ジエチルアセトアミドマロエートのナトリウム塩と反応させて、対応す
る式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する工程を包含し、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りであ
る、
プロセス。
（項目１３２）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ １ は、エチルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：ハロ、１または２
個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有する
アルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか、または１もしくは２
個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されている、シクロアルキル
；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１ま
たは２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によって該化合物の残部に
共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１または２個の基により置換され
；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を、ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −ＯＨの化合物、
またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −Ｙの化合物のいずれかと反応させて、対応する以下
の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程であって、
ここで、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りであり、そしてＹは、脱離基である、工程；
ｂ）該式ＬＸＩの化合物を加水分解して、対応する以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程；
ｃ）該式ＬＸＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させて、対応する以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程であって、
ここで、Ｙ １ は、クロロである、工程；
ｄ）ＥｔＯＣＯＣＨ ２ ＣＯＯＨを約２当量のブチルリチウムで処理する工程；ならびに
ｅ）該式ＬＸＩＩＩの化合物を、工程ｄ）で生じた生成物と反応させて、式ＬＸＶの化
合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１３３）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、
Ｒ １ は、エチルであり；
Ｒ ５ は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ｔは、０または１であり；そして
Ａは、フェニルであり、該フェニルは、非置換であるかまたは以下：
ハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２
個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシ；または、３〜６個の環
炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルが、非置換であるか
、または１もしくは２個の環炭素が、独立して、メチルまたはエチルにより一置換されて
いる、シクロアルキル；または、５または６員のヘテロ芳香族環であって、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ芳香族環が、環炭素によ
って該化合物の残部に共有結合されている、ヘテロ芳香族環、から選択される１〜２個の
基により置換され；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物と反応させて、対応する以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程であって、ここでＹ １ が、ハロであり、Ｒ ５ 、ｎおよびｔが上記
の通りである、工程；
ｂ）式ＬＸＶＩの化合物を加水分解して、対応する以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程；
ｃ）該式ＬＸＶＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させて、対応する以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成する工程であって、ここで、Ｙ １ は、クロロである、工程；
ｄ）ＥｔＯ ２ ＣＨ ２ ＣＯＯＨを約２当量のブチルリチウムで処理する工程；ならびに
ｅ）該式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、工程ｄ）で生じた生成物と反応させて、式ＬＸＩＶ
の化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１３４）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ ５ は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり：
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と、Ｙ １ がハロ、そしてＲ ５ 、ｎ、ｔおよびＡが上記のようである、以下の式
Figure 0005477893
 の化合物とを反応させて、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｂ）選択的臭素化条件下で式ＸＸＩＶの化合物をＣｕＢｒ ２ 処理し、以下の式
Figure 0005477893
 の化合物を得る工程；
ｃ）アセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩と式ＬＸＸの化合物を反応させ、式Ｌ
ＸＸＩの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
（項目１３５）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ １ は水素であり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と：ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −ＯＨの化合物
、またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −Ｙの化合物の、いずれかを反応させて、ｎ、ｔお
よびＡが上記のようであり、そしてＹが脱離基である、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＶの化合物とＨＢｒとを反応させて、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＶＩの化合物とアセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩とを反応させ
て、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｄ）式ＬＸＸＶＩＩの化合物を脱エステル化して、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を得る工程
；
を含む、プロセス。
（項目１３６）
項目１３５に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物と、Ｒ ７ が１個〜７
個の炭素原子を有するアルキルであるＲ ７ −ＯＨとを反応させ、ｎ、ｔ、Ｒ ７ およびＡが
上記のようである、式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程をさらに含む、プロセス。
（項目１３７）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ １ は水素であり；
Ｒ ５ は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と、Ｒ ５ 、ｎ、ｔおよびＡが上記のようであり、そしてＹ １ がクロロである、以
下の式
Figure 0005477893
 の化合物とを反応させて、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＸの化合物とＨＢｒとを反応させて、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＸＩの化合物とアセトアミドマロン酸ジエチルのナトリウム塩とを反応させ
て、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｄ）式ＬＸＸＸＩＩの化合物を脱エステル化して、式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を得る工程
；
を含む、プロセス。
（項目１３８）
項目１３７に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物と、Ｒ ７ が１個〜７
個の炭素原子を有するアルキルであるＲ ７ −ＯＨを反応させ、ｎ、ｔ、Ｒ ５ 、Ｒ ７ および
Ａが上記のようである、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程をさらに含む、プロセス。
（項目１３９）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ ６ は１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；そして
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と：ｉ）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での、式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −ＯＨの化合物
、またはｉｉ）式Ａ（ＣＨ ２ ） ｔ＋ｎ −Ｙの化合物の、いずれかとを反応させて、ｎ、ｔ
およびＡが上記のようであり、そしてＹが脱離基である、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＶの化合物と、Ｒ ６ が上記のようであるＢｒ−ＣＨ ２ −ＣＯ ２ Ｒ ６ とを反応
させて、式ＬＸＸＸＶの化合物を得る工程；
を含む、プロセス。
（項目１４０）
項目１３９に記載のプロセスであって、式ＬＸＸＸＶの化合物をさらに脱エステル化し
て、Ｒ ６ を除去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
（項目１４１）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ １ はエチルであり；
Ｒ ５ は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と、Ｙ １ がクロロ、そしてｍ、ｎ、ｔ、Ｒ ５ およびＡが上記のようである、以下
の式
Figure 0005477893
 の化合物とを反応させて、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｂ）式ＬＸＸＸＶＩの化合物を加水分解して、以下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｃ）式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物と塩化チオニルとを反応させて、Ｙ １ がクロロである、以
下の式
Figure 0005477893
 の対応する化合物を得る工程；
ｄ）酸ハロゲン化物とメルドラム酸とを反応させて、式ＬＸＸＸＩＸの化合物を得る工程
：
を含む、プロセス。
（項目１４２）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
Ｒ ５ は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ ６ は１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは１または２であり；
ｔは０または１であり；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、以下：
ａ）以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と、Ｂｒ−ＣＨ ２ −ＣＯ ２ Ｒ ６
の化合物とを反応させ、式ＸＣの化合物を得る工程であって、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、ｎ、ｔおよび
Ａが上記のようである、工程；
を含む、プロセス。
（項目１４３）
項目１４１に記載のプロセスであって、式ＸＣの化合物を脱エステル化して、Ｒ ６ を除
去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
（項目１４４）
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、
ｎは１または２；および
Ａは、置換されないか、またはハロ、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、ペ
ルフルオロメチル、１個または２個の炭素原子を有するアルコキシおよびペルフルオロメ
トキシから選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニル；あるいは、シクロアル
キルが置換されないか、または１つもしくは２つの環炭素が独立して、メチルもしくはエ
チルにより１置換される、３個〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル；あるいは、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有し、ヘテロ芳香族環が
環炭素により該化合物の残りの部分と共有結合される、５員または６員のヘテロ芳香族環
であり；
該プロセスは、ｎおよびＡが上記のようである、以下の式
Figure 0005477893
 の化合物と、アジ化ナトリウムとを、ジメチルホルムアミド中で、塩化アンモニウム存在
下で反応させ、式ＩＩＩの対応する化合物を得る工程を含む、プロセス。
（項目１４５）
Ｒ ６ が１個から７個の炭素原子を有するアルキルである、以下の式
Figure 0005477893
 の化合物を生成するためのプロセスであって、２’、６’−ジフルオロアセトフェノンと
、Ｒ ６ が上記のようであるＢｒ−ＣＨ ２ −ＣＯ ２ Ｒ ６ とを反応させ、式ＬＶＩの化合物を
得る工程を含む、プロセス。
（項目１４６）
項目１４５に記載のプロセスであって、式ＬＶＩの化合物を脱エステル化して、Ｒ ６ を
除去し、対応する酸を得る工程をさらに含む、プロセス。
（項目１４７）
インスリン耐性症候群、ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群
から選択される状態の処置のため；あるいはアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満
症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の潰瘍（ｆｏ
ｏｔ ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）または糖尿病と関連した白内障の処置または進行機会の減
少のため；あるいは高脂血症、悪液質および肥満症からなる群から選択される状態の処置
のための医薬の製造における、項目１〜項目９８のいずれか１項に記載の、生物学的
に活性な薬剤の使用。
（項目１４８）
項目１４７に記載された使用であって、前記薬剤が、以下：
４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオン酸；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート
；
４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェ
ニル］−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート
；
エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレート；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチ
レート；
４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピオ
ン酸；
４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキソ
ブチレート；
３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル
）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール；
５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル］−１Ｈ−テト
ラゾール；
（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ
）フェニル）オキソエチル］チオプロピオン酸；
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）
フェニル）ブタ−２−エノアート；
（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フ
ェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチレ
ート；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナトリウム
塩；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カリウム塩
；
４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，２−ジメ
チル酪酸；
４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸；
４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オ
キソ酪酸；
４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メト
キシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メトキシ］
フェニル］−４−オキソ酪酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタンカルボヒ
ドロキサム酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミド；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
；および
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸
からなる群から選択される、使用。
（項目１４９）
項目１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（４−（２，６−ジフルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
（項目１５０）
項目１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（３−（２，６−ジフルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
（項目１５１）
項目１４８に記載の使用であって、前記薬剤が４−（３−（２，６−ジメチルベンジル
オキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸である、使用。
（項目１５２）
項目１４７〜１５１のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬が経口投与向けに
処方される、使用。
（項目１５３）
状態の処置に有効な適当な量の、項目１〜９８のいずれか１項に記載の生物学的に活性
な、薬剤の被験体への投与を含む、インスリン耐性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾
患、悪質液、肥満症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化からなる群から選択される
状態にある哺乳動物の被験体を、処置するための方法。
（項目１５４）
項目１５３に記載の方法であって、薬剤が経口で投与する、方法。
（項目１５５）
項目１５３に記載の方法であって、前記被験体がヒトである、方法。
（項目１５６）
項目１５５に記載の方法であって、１日あたり１ｍｇから４００ｍｇまでの量で薬剤が
投与される、方法。
（項目１５７）
項目１５３に記載の方法であって、前記状態がインスリン耐性症候群またはＩＩ型糖尿
病である、方法。
（項目１５８）
項目１５３に記載の方法であって、前記状態がＩ型糖尿病である、方法。
（項目１５９）
項目１５３に記載の方法であって、前記処置が糖尿病の症状または糖尿病の症状が進行
する機会を減少させ、ここで、該症状は、糖尿病と関連した、アテローム性動脈硬化症、
肥満症、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、足の腫瘍お
よび白内障からなる群から選択される、方法。
（項目１６０）
インスリン耐性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満症、アテローム性
動脈硬化症、動脈硬化からなる群から選択された状態の処置に用いる、項目１から請求
項９８のいずれか１項に記載されるを、１ｍｇから４００ｍｇまでを含有する、経口投与
に適応させた、薬学的組成物。
（項目１６１）
本発明は、本質的には、上記に記載された通りである。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここでｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ｑは０または１
であり；ｔは０または１であり；Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、非置
換フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオ
ロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキ
シ基、から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３
〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換され
ていないかまたは１もしくは２個の環炭素が、メチルまたはエチルによって独立して１置
換されているか；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を
有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によっ
て式Ｉの化合物の残りに共有結合されており；そしてＸは−ＣＨ２−であり、Ｑは−ＯＲ
１であり、そしてＲ１はエチルであり；またはＸは−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−もしくは−
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ここでＲ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素ま
たはメチルであり、ＱはＯＲ１であり、そしてＲ１は水素または１〜７個の炭素原子を有
するアルキルであり；あるいはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＱはＮＲ１０Ｒ１１であり
、ここでＲ１０およびＲ１１の１つは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
はヒドロキシであり、そして他方は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；ｔは０または１であり；ｍは０であり
、そしてｒは１であり、またはｍは１であり、そしてｒは０であり；Ａは、非置換フェニ
ルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル
基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、か
ら選択される１もしくは２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個
の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、ここでこのシクロアルキル基は、非置換
であるかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルもしくはエチルによって１置換されてお
り；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１または２個の環へテロ原子を有する５また
は６員環のヘテロ原子環であり、そしてこのヘテロ原子環は環炭素によって式ＩＩの化合
物の残りに共有結合されており；Ｚは、
Figure 0005477893
 であり、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ４は水素；
−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；−ＮＨＣＨ３；または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、あるい
はＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ａは非置換フェニルまたはハロ、１も
しくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素
原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基、から選択される１もしくは２
個の基によって置換されたフェニル；あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、ここで一方または両方の環炭素は、メチルまたはエチルによって独立して１置
換され；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を有する５
もしくは６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉ
ＩＩの化合物の残りに共有結合される。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここでＲ１は、水素または１〜７個の炭素原子を有するアルキルである
か；またはＲ１が水素である場合、この化合物の薬学的に受容可能な塩である。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜７個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ１４はヒドロキシまたは水素であり；そしてＡは、非置換の
フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロ
メチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ
基、から選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；あるいは３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでこのシクロアルキルは、置換され
ていないかまたは１もしくは２個の炭素原子がメチルもしくはエチルによって独立して１
置換されており；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環へテロ原子を
有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によっ
て式Ｉの化合物の残りと共有結合され；あるいは、この化合物の薬学的に受容可能な塩を
提供する。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ａは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１または２個の炭素
原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１または２個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、および過フルオロメトキシ基、からから選択される１または２個の基によって置
換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり
、ここで、このシクロアルキルは、置換されていないかまたは１もしくは２個の環炭素が
メチルもしくはエチルによって独立して１置換されており；あるいはＮ、ＳおよびＯから
選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ原子環であり、
このヘテロ原子環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りに共有結合されており；あるい
はこの化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であり、ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子
を有するアルキルであり；そしてＡは、非置換フェニルまたは以下：ハロ、１もしくは２
個の炭素原子を有するアルキル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルコキシ基、および過フルオロメトキシ基から選択される１もしくは２個の基によ
って置換されたフェニルであり；あるいは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、ここで、このシクロアルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の環炭素が
メチルもしくはエチルによって独立して１置換されており；あるいは、Ｎ、ＳおよびＯか
ら選択された１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり
、そしてこのヘテロ芳香環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合するか；あ
るいは、この化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明は、生体活性因子を提供し、ここでこの因子は、式：
Figure 0005477893
 の化合物を提供し、ここでｎは０、１または２であり；Ｒ１は、水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり；Ｒ１５は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり；Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシであり；Ａは、非置換フェニルまたはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアル
キル基、過フルオロメチル基、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基、および
過フルオロメトキシ基から選択される１もしくは２個の基によって置換されるフェニルで
あり；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここでこのシクロ
アルキルは、非置換であるかまたは１もしくは２個の環炭素がメチルまたはエチルによっ
て独立して１置換されているか；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１または２個の
環ヘテロ原子を有する５または６員環のヘテロ芳香環であり、そして、ヘテロ芳香環は、
環炭素によって式Ｉの化合物の残りに共有結合されているか；あるいはこの化合物の薬学
的に受容可能な塩を提供する。
上記される生体活性因子は、下記される１つ以上の生物学的な活性のアッセイにおいて
活性を有し、このアッセイは、ヒト糖尿病およびインスリン耐性症候群の確立された動物
モデルである。従って、このような因子は、糖尿病およびインスリン耐性症候群の処置に
おいて有用である。試験された全ての例示的化合物は、生物学的な活性のアッセイまたは
これら化合物が試験されたアッセイにおいて活性を示す。
本発明は、インスリン耐性症候群、糖尿病、悪液質、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、
アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症の処置のための薬物の製造において上記される
生体活性因子の使用を提供する。本発明はまた、インスリン耐性症候群、糖尿病、黒液質
、高脂質血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を罹患する
哺乳類被験体を処置する方法を提供し、この方法は、本発明に従う有効量の生体活性因子
を被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、本発明の生体活性因子および薬学的
に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明は、特定の新規中間体を提供し、この新規中間体は、本発明の生体活性因子の製
造に有用である。本発明はまた、この生体活性因子および中間体を製造するプロセスを提
供する。
ビヒクル（ネガティブコントロール）、化合物ＢＩ、化合物ＢＬ、Ｗｙ１４６４３またはロシグリタゾンを受容した高脂肪摂取Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血清インスリンレベル。 ビヒクル（ネガティブコントロール）、化合物ＢＩ、化合物ＢＬ、Ｗｙ１４６４３またはロシグリタゾンを受容した高脂肪摂取Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおける血清レプチンレベル。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基
を意味する。特定数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定数の炭素を有す
る任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピル
またはイソプロピルであり得；そして４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」とは、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロ
モ、およびヨードを指す。
本明細書中で使用される場合、パーフルオロメチルまたはパーフルオロメトキシにおけ
るような用語「パーフルオロ」とは、当該基が、そのすべての水素原子の代わりにフッ素
原子を有することを意味する。
本明細書中で使用される場合、「Ａｃ」とは、基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を指す。
本発明の生物学的に活性な化合物の例が、以下に列挙される。これらの化合物は、その
化学名または以下に示される二文字コードによって、言及される。
ＡＡ ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＢ ４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＣ ３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］プロピ
オン酸；
ＡＤ ４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＥ ４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＦ ４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＧ ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＨ ４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＡＩ ４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＪ ４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸；
ＡＫ エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチ
レート；
ＡＬ ４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＭ ４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキ
シ）フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＡＮ ４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＯ エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブ
チレート；
ＡＰ エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキソブチ
レート；
ＡＱ エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシル）フェニル）−４−オ
キソブチレート；
ＡＲ ４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＳ ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＴ ４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＵ ４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＡＶ ４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＡＷ ４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＡＸ ４−（４−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＡＹ ４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸；
ＡＺ ３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］
プロピオン酸；
ＢＡ ４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＢＢ エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３
−オキソブチレート；
ＢＣ ３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキ
ソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール；
ＢＤ ５−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル］−１
Ｈ−テトラゾール；
ＢＥ （２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸；
ＢＦ エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジル
オキシ）フェニル）ブト−２−エノエート；
ＢＧ （２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオ
キシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＨ ４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＩ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＪ ４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸；
ＢＫ エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシル）フェニル）−４−オキ
ソブチレート；
ＢＬ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸ナ
トリウム塩；
ＢＭ ４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＮ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸カ
リウム塩；
ＢＯ ４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
；
ＢＰ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２，
２−ジメチル酪酸；
ＢＱ ４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸；
ＢＲ ４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
ＢＳ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸；
ＢＴ ４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］
−４−オキソ酪酸；
ＢＵ ４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−
２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＢＶ ４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２−メ
トキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸；
ＢＷ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン
カルボヒドロキサミン酸；
ＢＸ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル
アミド；
ＢＹ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−２−
ブテン酸；および
ＢＺ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸。
本明細書中で使用される場合、移行部（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｔｅｒｍ）である
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）。この用
語を利用する請求項は、そのような請求項に記載される要素に加えて、要素を含み得る。
（活性化合物の詳細な説明）
式Ｉ’の薬剤の実施形態において、その薬剤は、式:
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩であ
る。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であ
り；ｔは、０または１であり；Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ａ
は、非置換フェニルであるか、あるいは、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するア
ルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、および
パーフルオロメトキシから選択される、１個または２個の基で置換されたフェニルである
か；あるいは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキル（このシクロアルキルは、
非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素原子が、独立して、メチルもしくはエ
チルで一置換されている）であるか；あるいは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個も
しくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環（このヘテロ芳香
族環は、式Ｉの化合物の残りの部分に環炭素により共有結合されている）；そしてＸは−
ＣＨ２−であり、そしてＲ１はエチルであるか；Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ
（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は、水素であるかもしくは１個〜７個の炭素原子を有するア
ルキルである。
式Ｉの薬剤の異なる実施形態において、Ｒ１が水素またはエチルであり；ｑは、０であ
り；またはＸは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、あるいは、ハロ
、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２
個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される、１個ま
たは２個の基で置換されたフェニルであり、各ハロは、独立してフルオロまたはクロロで
ある。特定の実施形態において、フェニル環Ａ上の各ハロ置換基は、フルオロである。よ
り特定の実施形態において、フェニル環Ａは、２個のフルオロ基により置換されている。
特定の実施形態において、そのアルキル、パーフルオロアルキル、またはパーフルオロア
ルコキシは、１個の炭素原子を有する。
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、Ａは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアル
キルであり、このシクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素
原子が、独立して、メチルもしくはエチルで一置換されている。特定の実施形態において
、そのシクロアルキルは、非置換であるか、または式Ｉの化合物の残りの部分に共有結合
した環炭素に隣接する一方もしくは両方の環炭素が、メチルまたはエチルにより独立して
一置換されている。より特定の実施形態において、Ａは、非置換シクロプロピルである。
式Ｉの薬剤の別の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ５はメチルである。
別の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩であ
る。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｑは、０または１であ
り；ｔは、０または１であり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もしくは２個の炭素
原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアル
コキシ、およびパーフルオロメトキシから独立して選択され；Ｒ５は、１〜３個の炭素原
子を有するアルキルであり；Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＲ１はエチルであるか；Ｘは
−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ１は、水素であるか、もし
くは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ１
は、水素またはエチルである。式ＩＡの化合物の例としては、化合物ＡＭおよび化合物Ｂ
Ｇが挙げられる。
特定の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素の場合は、その化合物の薬学的に受容可能な塩であ
る。ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、０または１であり；ｐは１であり、そして
Ｒ１はエチルであるか；あるいはｐは２であり、そしてＲ１は、水素であるか、または１
個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もし
くは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原
子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから各々独立して選択される。より
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。なおより特定の実施形態に
おいて、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素またはハロであり、そして他方はハロである。そ
のような化合物の例としては、化合物ＡＤ、化合物ＡＥおよび化合物ＡＩが挙げられる。
別のなおより特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロであり、そしてＲ３は水素である
。そのような化合物の例としては、化合物ＡＡ、化合物ＡＪ、化合物ＡＫ、および化合物
ＡＯが挙げられる。別のなおより特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロであり、そし
てＲ３はフルオロである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＵ、化合物ＡＶ、お
よび化合物ＢＢが挙げられる。
より特定の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩で
ある。ここで、ｎは１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭
素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、化合物ＡＨ、化合物Ａ
Ｑ、化合物ＡＷ、および化合物ＢＡが挙げられる。なおより特定の実施形態において、Ｒ
２およびＲ３の一方は、メチル、メトキシ、またはパーフルオロメチルであり、他方は、
水素またはメチルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、メチル、メトキシまたはパ
ーフルオロメチルであり、そしてＲ３は水素である。そのような化合物の例としては、化
合物ＡＢ、化合物ＡＬ、化合物ＡＮ、化合物ＡＰ、および化合物ＡＹが挙げられる。別の
実施形態において、Ｒ２はメチルであり、そしてＲ３はメチルである。そのような化合物
の例としては、化合物ＡＴおよび化合物ＢＩが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ２
は水素であり、そしてＲ３は水素である。そのような化合物の例としては、化合物ＡＧが
挙げられる。
別の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩で
ある。ここで、Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキル
である。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物
の例としては、化合物ＡＸおよび化合物ＢＨが挙げられる。別の実施形態において、その
薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物である。ここで、ｎは、１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１
個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてＨｅｔは、Ｎ、ＳおよびＯから選択
される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり
、そのヘテロ芳香環が、環炭素により式ＩＣの化合物の残りに共有結合している。特定の
実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合物の例としては、
化合物ＡＦおよび化合物ＡＲが挙げられる。
式ＩＩの薬剤の実施形態において、Ａは、３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、そのシクロアルキルは、非置換であるか、または式ＩＩの化合物の残りに隣接
した環炭素の一方もしくは両方が、メチルもしくはエチルにより一置換されている。式Ｉ
Ｉの薬剤の別の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、またはフルオロ、１
個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の
炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される、１個もしく
は２個の基により置換されている。
別の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩で
ある。ここで、ｍは０または１であり；ｒは０または１であり；Ｚは、
Figure 0005477893
 であり、Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の炭素原子を有するアルキルであり
；Ｒ４は、水素であるか、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３であるか、−ＮＨＣＨ３であるか
、もしくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は、水素もしくはハロである。特定の実施形
態において、Ｒ１は、水素であるかまたはエチルである。そのような化合物の例としては
、化合物ＡＣ、化合物ＡＺ、化合物ＢＣおよび化合物ＢＥが挙げられる。
式ＩＩＩの薬剤の実施形態において、Ａは、非置換フェニルであるか、またはハロ、１
個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の
炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される１個もしくは
２個の基により置換された、フェニルである。そのような化合物の例としては、化合物Ｂ
Ｄが挙げられる。
式ＩＶの薬剤の実施形態において、Ｒ１は、水素またはエチルである。そのような化合
物の例としては、化合物ＡＳが挙げられる。
式Ｖの薬剤の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはＲ１が水素である場合、その化合物の薬学的に受容可能な塩で
ある。ここで、ｎは、１または２であり；Ｒ１は、水素であるか、もしくは１個〜７個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ａは、非置換フェニルであるか、またはハロ、１個も
しくは２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素
原子を有するアルコキシ、およびパーフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個
の基により置換された、フェニルであるか、または３個〜６個の環炭素原子を有するシク
ロアルキル（このシクロアルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の環炭素
は、メチルもしくはエチルにより一置換されている）であるか；あるいはＮ、Ｓ、および
Ｏから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳
香族環（このヘテロ芳香族環は、式Ｉの化合物の残りに環炭素により共有結合している）
である。
式Ｖの薬剤の実施形態において、その薬剤は、式：
Figure 0005477893
 の化合物であるか、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩である。ここで、ｎは、１
または２であり；Ｒ１は、水素であるか、または１個〜７個の炭素原子を有するアルキル
であり；Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル
、パーフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびパーフ
ルオロメトキシから各々独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素ま
たはエチルである。そのような化合物の例としては、化合物ＢＦが挙げられる。
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン耐性症候群および糖尿病（原発性の本態性糖尿病（例えば、Ｉ型
糖尿病またはＩＩ型糖尿病）および続発性の非本態性糖尿病からなる群から選択される状
態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置
するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与
する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発生の
機会（例えば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高類脂質血症、脂肪肝疾患、腎
症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍、および白内障（このような症状の各々は、糖尿病に
関係する））は、軽減され得る。本発明はまた、高類脂質血症を処置するための方法を提
供し、この方法は、この状態を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的
に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合
物は、高類脂質血症動物における血清トリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少する。本
発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、悪液質を処置するため
に有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程
を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態
を処置するために有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体
に投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症か
ら選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、この状態を処置するため
に有効な、本明細書中に記載される生物学的に活性な薬剤の量を、被験体に投与する工程
を包含する。本発明の活性な薬剤は、被験体が糖尿病またはインスリン耐性症候群を有し
ていようといまいと、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化
症または動脈硬化症を処置するのに有効である。薬剤は、全身投与の従来の経路のいずれ
かによって投与され得る。好ましくは、この薬剤は経口投与される。本発明に従って用い
られ得る投与の他の経路としては、直腸、非経口、注射（例えば、静脈注射、皮下注射、
筋肉内注射または腹腔内注射）、または経鼻が挙げられる。
本発明の処置の使用および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な
薬剤の実施形態のいずれか１つを投与する工程を包含する。不必要な重複を避けるために
、このような薬剤および薬剤の群の各々は、繰り返されないが、これらは、あたかもこれ
が繰り返されるように、処置の使用および方法のこの説明において援用される。
本発明の化合物により扱われる疾患および障害の多くは、２つの広範なカテゴリーに分
けられる：インスリン耐性症候群および慢性高類脂質血症の結果。糖尿病（持続性高血糖
症）自体の非存在下で生じ得る、エネルギー源代謝（ｆｕｅｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）
の調節不全、特に、インスリン耐性は、高類脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、
本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）、および、特に、癌ま
たは全身性の炎症性疾患、悪液質の状況を含む種々の症状と関係する。悪液質はまた、Ｉ
型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の状況で生じ得る。組織のエネルギー源代謝を改善する
ことにより、本発明の活性な薬剤は、本実施例中で動物において実証されるように、イン
スリン耐性と関係する疾患および症状を予防または軽減するために有用である。インスリ
ン耐性と関係する徴候および症状のクラスターが、個々の患者において共存し得る一方で
、多くの症例において、インスリン耐性により影響される多くの生理学的系の脆弱性にお
ける個々の差異に起因して、唯一の症状が優性であり得る。それにもかかわらず、インス
リン耐性は、多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるので、この細胞性不全および
分子不全を取扱う薬物は、インスリン耐性に起因し得るか、またはこれにより増悪され得
る任意の器官系における実際の任意の症状の予防または軽減のために有用である。
インスリン耐性および膵島による不適切なインスリン同時産生が、十分に重篤である場
合、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を規定する、慢性の高類脂質血症が生じる。
上に示されるインスリン耐性に関係する代謝障害に加えて、高類脂質血症の次の疾患症状
がまた、ＮＩＤＤＭを有する患者において生じる。これらとしては、腎症、末梢神経障害
、網膜障害、微小血管障害、四肢の潰瘍形成、およびタンパク質の非酵素的グリコシル化
の結果（例えば、コラーゲンおよび他の結合組織の損傷）が挙げられる。高血糖症の減弱
は、糖尿病のこれらの結果の発症および重篤度を減少させる。本実施例において実証され
るように、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病における高類脂質血症を減少する
ことを助けるので、これらは、慢性の高類脂質血症の合併症の予防および軽減に有用であ
る。
ヒト被験体および非ヒト哺乳動物被験体の両方は、本発明の処置方法に従って処置され
得る。特定の被験体のための本発明の特定の活性な薬剤の適切な用量は、当業者による臨
床設定において実証され得る。インスリン耐性、糖尿病、高類脂質血症、脂肪肝疾患、悪
液質、または肥満に関係する疾患の処置のための、ヒトに対する経口投与の場合、薬剤は
、一般的に、１ｍｇ〜４００ｍｇの日用量で投与される（１日に一回または二回投与され
る）。ヒトに対する経口投与について、化合物ＡＨの予想される好ましい日用量は、１０
０ｍｇ〜４００ｍｇであり；化合物ＡＷの予想される好ましい日用量は、３０〜３００ｍ
ｇであり；そして化合物ＢＩの予想される好ましい日用量は、１０〜２００ｍｇである。
マウスに対する経口投与の場合、薬剤は、一般的に、体重１ｋｇあたり１〜３００ｍｇの
薬剤の日用量で投与される。本発明の活性な薬剤は、糖尿病またはインスリン耐性症候群
における単独療法としてか、またはこれらの型の糖尿病における有用性を有する他の薬物
（例えば、インスリン放出薬剤、粗食事性インスリン放出剤、ビグアナイド、またはイン
スリン自体）の１つ以上と組合わせて、用いられる。このようなさらなる薬物は、標準的
な臨床試験に従って投与される。いくつかの場合、本発明の薬剤は、薬物の他のクラスの
効力を改善し、より低い（従って、毒性の低い）用量のこのような薬剤が、治療結果を満
たすように、患者に投与されることを許容する。代表的な化合物についてヒトにおける確
立された安全かつ有効な用量範囲は以下である：メトホルミン ５００〜２５５０ｍｇ／
日；グリブリド １．２５〜２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリ
ブリドとの組み合わせ処方） １．２５〜２０ｍｇ／日のグリブリドおよび２５０〜２０
００ｍｇ／日のメトホルミン；アトルバスタチン １０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン
１０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン １０〜４０ｍｇ／日；ならびにシンバスタチン
５〜８０ｍｇ／日；クロフィブラート ２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジル １２００
〜２４００ｍｇ／日、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ） ４〜８ｍｇ／日
；ピオグリタゾン １５〜４５ｍｇ／日；アカルボース ７５〜３００ｍｇ／日；レパグ
リニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ） ０．５〜１６ｍｇ／日。
Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病を有する患者は、インスリン投与の用量とタイミングの適
切な調整を可能にするために、血糖を頻繁にモニタリングをしながら、１日あたり１〜数
用量のインスリンの自己投与により、主に、疾患を管理する。慢性の高類脂質血症は、腎
症、神経障害、網膜障害、足の潰瘍形成、および若死のような合併症を導き；過剰なイン
スリン投薬に起因する低血糖症は、認識障害または意識消失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿
病を有する患者は、錠剤形態またはカプセル形態で、単回用量または分割用量のいずれか
として、１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性な薬剤（例えば、５０〜４００ｍｇ／日の化
合物ＡＨ）で処置される。予想される効果は、満足な範囲で血糖を維持するために必要と
されるインスリンの投与の用量および頻度の減少、ならびに低血糖のエピソードの頻度お
よび重篤度の低下である。臨床的結果は、血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月
の期間にわたって調整された血糖制御の妥当性の指標）の測定により、ならびに糖尿病の
代表的な合併症の低下した頻度および重篤度によりモニターされる。本発明の生物学的に
活性な薬剤は、島移植と組合せて投与されて、島移植の抗糖尿病効力を維持することを助
ける。
ＩＩ型真性糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的な患者は、ダイエット
およびエクササイズのプログラムにより、ならびにメトホルミン、グリブリド、レパグリ
ニド、ロジグリタゾン、またはアカルボースのような医薬（これらの全ては、ある程度の
患者における血糖制御において、ある程度の改善を提供するが、疾患の進行に起因する副
作用または最終的処置の失敗のないものはない）の摂取により、糖尿病を維持する。島不
全は、大部分の患者においてインスリン注射を必要とする、ＮＩＤＤＭを有する患者にお
いて長期間生じる。本発明の活性な薬剤での（抗糖尿病医薬のさらなるクラスのあり、ま
たはなしでの）毎日の処置は、血糖制御を改善し、島不全の割合を低下し、そして糖尿病
の代表的な症状の頻度および重篤度を低下することが、予想される。さらに、本発明の活
性な薬剤は、上昇した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減少し、それにより、心血管疾
患（糖尿病患者の死の主な原因）の危険性を低下する。ＮＩＤＤＭの処置（単独治療とし
て、または他の抗糖尿病薬物との組み合わせのいずれか）のための本発明の選択された化
合物に適切な日用量の範囲は、５０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍ
ｇの化合物ＡＷ、または５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＢＩである。糖尿病について全ての
他の治療剤の場合、用量最適化は、要求、臨床効果、および副作用に対する感受性に従っ
て、個々の患者においてなされる。
高脂質血症：血液における上昇したトリグリセリドレベルおよび遊離の脂肪酸レベルは
、集団の実質的な部分に影響し、そして、アテローム性動脈硬化症および心筋不全症につ
いての重要な危険因子である。本発明の活性な薬剤は、高脂質血症患者において循環する
トリグリセリドおよび遊離の脂肪酸を減少するために有用である。高トリグリセリド血症
の処置のための本発明の選択された化合物についての適切な日用量は、５０ｍｇ〜４００
ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物ＡＷ、または５ｍｇ〜２００ｍｇの化
合物ＢＩである。高脂質血症の患者はまた、しばしば、上昇した血中コレステロールレベ
ルを有し、上昇した血中コレステロールレベルはまた、心血管疾患の危険性を増加する。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）のようなコレステロール低下
薬物は、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて、同じ薬学的組成物に組み込んで、高脂質
血症の患者に投与され得る。
脂肪肝疾患：集団の実質的部分は、脂肪肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ
）としても知られている）に罹患しており；ＮＡＳＨは、しばしば、肥満および糖尿病に
関係する。肝臓脂肪症（肝細胞と共にトリグリセリドの液滴が存在する）は、肝臓を、繊
維症および肝硬変を導き得る慢性の炎症（炎症白血球の浸潤として、生検サンプルにおい
て検出される）になりやすくする。脂肪肝疾患は、一般的に、肝細胞損傷の指標として働
く、トランスアミナーゼＡＬＴおよびトランスアミナーゼＡＳＴのような肝臓特異的酵素
の上昇した血清レベルの観察により、ならびに、しばしば、生検を必要とする確定診断を
通じた、肝臓の領域における疲労および疼痛を含む症状の提示により、検出される。本実
施例に示されるように、本発明の化合物（例えば、化合物ＡＷ）は、ＮＡＳＨの確立され
た動物モデル（ｏｂ／ｏｂ肥満マウス）における血清の肝臓トランスアミナーゼおよび肝
臓脂肪の含有量を低下し、従って、脂肪肝疾患の処置に有用である。脂肪肝疾患の処置の
ための化合物ＡＷの適切な用量範囲は、１５〜３００ｍｇ／日である。予想される利益は
、肝臓炎症および脂肪含有量の低下であり、このことは、繊維症および肝硬変に対するＮ
ＡＳＨの進行の減衰、停止、または逆行を生じる。
（薬学的組成物）
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可
能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態
は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避け
るために、このような薬剤および薬剤の群の各々は繰り返されないが、これらは、あたか
もこれが繰り返されるように、薬学的組成物のこの説明において援用される。
好ましくは、組成物は、例えば、錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチン
カプセルまたは軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で、経
口投与に適用される。一般的に、経口組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのこのような薬剤を
含む。１日あたり１または２錠の錠剤、コーティングした錠剤、糖衣錠、またはゼラチン
カプセルを嚥下することが被験体に都合が良い。従って、ヒトの処置のために好ましい経
口組成物は、５０ｍｇ〜４００ｍｇの化合物ＡＨ、１５ｍｇ〜３００ｍｇの化合物ＡＷ、
または５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物ＢＩを含む。しかし、組成物はまた、例えば、座剤の
形態での、直腸、例えば、注射溶液の形態での、非経口、または経鼻を含む、全身投与の
任意の他の従来の手段による投与に適用され得る。
生物学的に活性な化合物は、薬学的組成物の製造のための、薬学的に不活性な、無機ま
たは有機のキャリアと共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチもしくはそれらの
誘導体、滑石、ステアリン酸もしくはその塩などが、例えば、錠剤、コーティングされた
錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルのためのキャリアとして、用いられ得る。軟
質ゼラチンカプセルに適切なキャリアは、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体
のポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセルの
場合、軟質ゼラチン自体以外のキャリアは、通常、必要とされない。溶液およびシロップ
の製造に適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである
。座剤に適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体または液体
のポリオールなどである。
さらに、薬学的組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、風味料、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤
を含み得る。これらはまた、本発明の化合物の効果の基礎を成すもの以外の機構を通じて
作用する、さらに他の治療的に価値のある物質（特に、抗糖尿病剤または抗高脂質血症剤
）を含み得る。単一処方において本発明の化合物と優位に組合され得る薬剤としては、以
下が挙げられるが、これらに限定されない：ビグアニド（例えば、メトホルミン）、イン
スリン放出剤（例えば、スルホニルウレアインスリン放出剤であるグリブリド、および他
のスルホウレアインスリン放出剤）、コレステロール低下薬物（例えば、「スタチン」）
、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトロバスタチン、ロバスタチン
、プラバスタチンおよびシンバスタチン）、ＰＰＡＲ−αアンタゴニスト（例えば、クロ
フィブラートおよびゲムフィブロジル）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、チアゾリジ
ンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン））、α−グルコシダーゼイン
ヒビター（例えば、アカルボース）（これは、デンプン消化を阻害する）、および食事性
インスリン放出剤（例えば、レパグリニド）。単回処方において本発明の化合物と組み合
わされた補助薬剤の量は、標準的な臨床試験において使用される用量に従う。特定の代表
的な化合物について、確立された安全かつ有効な用量の範囲は、上に示される。
（反応スキーム）
本発明の生物学的に活性な化合物は、以下の反応スキームに従って作製され得る。
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、ｑおよびｍは、０
であり、ｔは、０または１であり、そしてｎは、１または２であり、Ｒ９は、水素、ハロ
、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１であり、ここで、
Ｒ１は、水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルであり、すなわち、以下の式の化
合物：
Figure 0005477893
 ここで、Ａは、上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素、または１〜７個の炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはメチルである）は
、スキームＩの反応スキームを介して式ＶＩの化合物から調製され得る
スキームＩの反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、およびＲ９は、上記のとおりである
。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立し
て、水素またはメチルであり、そしてＹは脱離基である。
式ＶＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを
使用する、ＶＩとＶＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合を用いる工程（ａ）の反応を介して
、式ＶＩＩＩの化合物へと転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において従来用いられる
任意の条件は、工程（ａ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＶＩＩＩの化合物はまた、工程（ｂ）の反応として、式ＶＩの化合物を式ＩＸの化合
物を用いてエーテル化またはアルキル化することにより調製され得る。式ＩＸの化合物に
おいて、Ｙは、メシルオキシ、トシルオキシ、またはハロゲン化物のような、任意の従来
の脱離基であり得る。ハロゲン化物または脱離基との反応を介するヒドロキシル基のエー
テル化の任意の従来の方法は、工程（ｂ）の反応を実行するために利用され得る。工程（
ｂ）の反応は、式ＩＸの化合物が容易に利用可能である場合、工程（ａ）よりも好ましい
。
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘの化合物を用いてアルキル化するこ
とによる工程（ｃ）の反応を介して、式ＸＩの化合物へと転換される。この反応は、アセ
トフェノンを３−ケトエステル（すなわち、γ−ケトエステル）に転換する、従来の塩基
を利用して実行される。この目的のための任意の従来の塩基は、工程（ｃ）において利用
され得る。この反応を実行する際、塩基として、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属
塩（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を利用することが一般的に好ま
しい。一般的に、この反応は、不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン：１，３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５：１））中で実
行される。このようなアルキル化反応において従来の任意の条件は、工程（ｃ）の反応を
実行するために利用され得る。
式ＸＩの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含
むアルキル基である。式ＸＩの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち
、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に転換され得る。エステル加水分解の任意
の従来の方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
一般式ＶＩＩの化合物は、式Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＣＯ２Ｈの対応する酸を還元する
ことによって調製され得る。この反応は、初めに、式Ａ−（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＣＯ２Ｈの
ヨウ化メチルを用いるエステル化、次いで、不活性な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ランなど）中で、通常の塩基（例えば、水素化リチウムアルミニウムなど）を用いる還元
によって、実行され得る。このような還元反応において標準的な任意の条件が、この反応
を実行するために利用され得る。
（スキーム１）
Figure 0005477893
 式ＶＩＩの化合物（ここで、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである）は、スキーム２
の反応スキームを介して、式ＸＣＩの化合物から調製され得る。
スキーム２において、式ＸＣＩの化合物は、ヨウ化メチルを用いるエステル化、次いで
、工程（ｒ’’）の反応を介して、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元によって、
式ＶＩＩの化合物へと転換され得る。工程（ｒ’’）の反応は、従来の還元剤を利用して
実行され得る。この反応を実行する際、還元剤として水素化リチウムアルミニウムを利用
することが一般的に好ましい。還元反応において標準的な任意の条件が、この反応を実行
するために利用され得る。
（スキーム２）
Figure 0005477893
 式Ｉの化合物（ここで、Ｘは−ＣＨ２−であり、ｑは０であり、ｍは１であり、ｔは０
または１であり、そしてｎは１または２であり、すなわち、以下の式の化合物であり：
Figure 0005477893
 ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ１はエチルであり、そしてＲ９は、水素、ハロ、ま
たは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）は、スキーム３の反応スキームを介し
て、式ＸＩＩ（ここで、ｍは上記のとおりである）の化合物から調製され得る
スキーム３において、Ａは、上記のとおりであり、Ｙは、ハロゲン化物、メシルオキシ
、またはトシルオキシのような脱離基である。Ｙ１は、クロロである。
スキーム３において、式ＸＩＩの化合物は、工程（ｄ）の反応を介してエタノールを用
いて式ＸＩＩＩのエチルエステルへと転換される。酸をエチルエステルへと転換する任意
の従来の方法は、この反応を実行するために利用され得る。
式ＸＩＩＩの化合物は、上で工程（ａ）または（ｂ）の反応に関して記載されるのと同
じ様式で、式ＸＩＶの化合物へと転換され得る。
（ｆ）の工程において、式ＸＩＶの化合物は加水分解されて、式ＸＶの化合物を生成す
る。エステルを加水分解するための、塩基性加水分解の任意の通常の方法が、この反応を
行うために利用され得る。
式ＸＶの化合物は、工程（ｇ）の反応を介して、塩化チオニルとの反応によって、式Ｘ
ＶＩの酸塩化物に転換される。酸を酸ハロゲン化物に転換する任意の通常の方法が、工程
（ｇ）のこの反応を実施するために利用され得る。
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩの酸塩化物と反応されて、工程（ｈ）の反応を介して
、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する。任意の通常の塩基が、この反応を実施するために利
用され得、好ましい塩基は、ピリジンである。得られるアシル化メルドラム酸を単離せず
、その代わりに、後処理の後に、これらの酸を、無水エタノール中で還流して、２−ケト
エステルを得た。工程（ｈ）の反応を実施するための任意の通常の条件が、利用され得る
。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１がエチルである、式Ｉの化合物である。
Figure 0005477893
 ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘが−ＣＨ２Ｃ
Ｒ１２Ｒ１３−であり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２で
ある、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 であって、ここで、Ａが上記の通りであり、Ｒ１が水素、または１〜７個の炭素原子を有
するアルキルであり、そしてＲ１２およびＲ１３が独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ＱがＯＲ１で
あり、ここでＲ１は水素、または１〜７個の炭素を有するアルキルである、化合物は、ｔ
およびＡが上記の通りである式ＸＩＸの化合物から、スキーム４の反応スキームを介して
調製され得る。
スキーム４において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ５は、上記の
通りである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｙ１は、クロロで
ある。
スキーム４において、式ＸＩＸの化合物は、工程（ｉ）の反応を介して、メシル化され
て式ＸＸの化合物を与える。メシル化を実施するための任意の通常の条件が利用され得る
。次いで、式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物とともに加熱されて、式ＸＸＩＩの化合
物を生成する。アミノアルコールを生成するために通常の任意の条件が、工程（ｊ）の反
応において利用され得る。
次いで、式ＸＸＩＩの化合物において、式ＸＸＩＩの化合物を塩化チオニルで処理する
ことによって、アルコールが、クロロによって置き換えられ、工程（ｋ）の反応を介して
、式ＸＸＩＩＩの化合物を生成する。ハロでアルコールを置き換えるための任意の通常の
方法が、この反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＩＩＩの化合物は、塩基の存在下で、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用し
て、工程（ｌ）の反応を介して式ＶＩの化合物と反応され、式ＸＸＩＶの対応する化合物
を生成する。式ＶＩの化合物における置換基の位置は、式ＸＸＩＶの化合物における置換
基の位置を決定する。塩基の存在下（好ましくは、塩基は炭酸カリウムである）でヒドロ
キシル基をハロゲン化物でエーテル化する任意の通常の方法が、工程（ｌ）の反応を実施
するために利用され得る。式ＸＸＩＶの化合物は、工程（ｍ）の反応を介して、塩基とし
てアルカリ金属シリルアミド（例えば、ヘキサメチルジシランリチウムまたはヘキサメチ
ルジシランナトリウム）の存在下で、式ＸＸＩＶの化合物を式Ｘの化合物でアルキル化す
ることによって、式ＸＸＶの化合物に転換される。この反応は、スキーム１の工程（ｃ）
の反応に関連して記載されたものと同じ様式で実施される。
式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｉ’の
化合物である。式ＸＸＶの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ
１がＨである、式Ｉ’の化合物）に転換され得る。エステル加水分解の任意の通常の方法
により、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物が生成される。
Figure 0005477893
 Ｘが−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）であり、ｍが０であり、ｑが０であり、ｔが０または１
であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、Ａが上記の通りであり、Ｒ１が水素、または１〜７個の炭素
原子を有するアルキルであり、そしてＲ９が水素、ハロ、または１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシであり、ＱがＯＲ１であり、ここでＲ１が水素、または１〜７個の炭素を
有するアルキルである、化合物は、スキーム５の反応スキームを介して、式ＶＩＩＩの化
合物から調製され得る。
スキーム５において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記の通りである。Ｒ７は、１
〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応に関連して、本明
細書中で先に記載されたものと同じ様式で、調製される。
式ＶＩＩＩの化合物は、工程（ｎ）の反応を介して、式ＶＩＩＩの化合物をＣｕＢｒ２
で処理することによる、メチルケトン部分の選択的ブロモ化によって、式ＸＸＶＩの化合
物に転換される。メチルケトンを１−ブロモケトンに転換する任意の選択的ブロモ化条件
が、工程（ｎ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＶＩの化合物は、工程（ｏ）の反応を介して、式ＸＸＶＩの化合物を、エタノー
ル中で式ＸＸＶＩＩの化合物のナトリウム塩で処理することによって、式ＸＸＶＩＩＩの
化合物に転換され得る。このアルキル化反応のための任意の通常の条件が、この反応を実
施するために利用され得る。
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｐ）の反応を介して、４当量の水酸化ナトリウムを
使用する脱エステル化によって、式ＸＸＩＸの化合物に転換される。最初のモノ脱エステ
ル化、引き続く残りのエチルエステルのゆっくりした加水分解が、観察された。溶媒の除
去および酢酸中での残渣のインキュベーションにより、式ＸＸＩＸの化合物が生成した。
式ＸＸＩＸの化合物は、Ｒ１がＨである、式Ｉ’の化合物である。
式ＸＸＩＸの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
使用して、式ＸＸＸの化合物でカルボン酸をエステル化することによって、Ｒ７が１〜７
個の炭素原子を有するアルキル鎖である式ＸＸＸＩの化合物に転換され得る。この反応の
ために通常の任意の条件が、工程（ｑ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖である、式Ｉ’
の化合物である。
Figure 0005477893
 Ｘが−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１
または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 であって、ここで、ｔ、ｎ、およびＡが上記の通りであり、Ｒ９が水素、ハロ、または１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてＲ１がエチルである、化合物は、式
ＬＸの化合物から、スキーム６の反応スキームを介して調製され得る。
スキーム６の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記の通りであり、Ｙ
は、脱離基であり、そしてＹ１は、クロロである。
スキーム６において、式ＬＸの化合物は、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応
に関連して本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、式ＬＸＩの化合物に転換され
る。
工程（ｑ’）において、式ＬＸＩの化合物は、スキーム３の工程（ｆ）の反応に関連し
て記載されたものと同じ様式で加水分解されて、式ＬＸＩＩの化合物を生成する。
式ＬＸＩＩの化合物は、スキーム３の工程（ｇ）の反応に関連して記載されたものと同
じ様式で、工程（ｒ’）の反応を介して、式ＬＸＩＩＩの化合物に転換される。
式ＬＸＩＶの化合物は、まず２当量のｎ−ブチルリチウムで低温で処理され、次いで式
ＬＸＩＩＩの化合物が添加されて、式ＬＸＶの化合物を生成する（Ｗｅｉｒｅｎｇａ，Ｗ
．；Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９７９，４４，３１０−３１１）。式Ｌ
ＸＶの化合物は、Ｒ１がエチルである、式１の化合物である。
Figure 0005477893
 ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−で
あり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉの化合
物、すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、Ａは上記の通りであり、Ｒ９が水素、ハロ、または１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシであり、そしてＲ１がエチルである、化合物は、スキーム
７の反応スキームを介して、式ＬＸの化合物から調製され得る。
スキーム７の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記の通りであり、Ｙ
１は、クロロである。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
スキーム７において、式ＬＸの化合物は、工程（ｔ’）の反応を介して、式ＸＸＩＩＩ
の化合物（スキーム４において記載されたものと同じ様式で調製された）と反応されて、
式ＬＸＶＩの化合物を生成する。この反応は、スキーム４の工程（ｌ）の反応に関連して
本明細書中で先に記載されたものと同じ様式で、実施される。
工程（ｕ’）において、式ＬＸＶＩの化合物は、スキーム３の工程（ｆ）の反応におい
て記載されたものと同じ様式で加水分解され、式ＬＸＶＩＩの化合物を生成する。
式ＬＸＶＩＩの化合物は、スキーム３の工程（ｇ）の反応に関連して記載されたものと
同じ様式で、工程（ｖ’）の反応を介して、式ＬＸＶＩＩＩの化合物に転換される。
式ＬＸＩＶの化合物は、まず２当量のｎ−ブチルリチウムと低温で処理され、次いで式
ＬＸＩＩＩの化合物が添加されて、式ＬＸＶの化合物を生成する（Ｗｅｉｒｅｎｇａ，Ｗ
．；Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｉ．Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９７９，４４，３１０−３１１）。
式ＬＸＩＸの化合物は、Ｒ１が２個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｉ’の化
合物である。
Figure 0005477893
 ｑが１であり、Ｒ５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ１が水素、ま
たは１〜７個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の炭
素原子を有するアルコキシであり、ＱがＯＲ１であり、ここでＲ１が水素、または１〜７
個の炭素を有するアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ｍが０であ
り、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２である、式Ｉ’の化合物、すなわち、
以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１が上記の通りである、化合物は、スキ
ーム８の反応スキームを介して、式ＶＩの化合物から調製され得る。
スキーム８において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記の通りである。Ｒ７は、１
〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基である。Ｙ１は、クロロである。
式ＸＸＩＶの化合物は、スキーム４の工程（ｌ）の反応に関連して本明細書中で先に記
載されたものと同じ様式で、調製される。
式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物をＣｕＢｒ２で処理することによる、工程
（ｘ’）の反応を介するメチルケトン部分の選択的ブロモ化によって、式ＬＸＸの化合物
に転換される。メチルケトンを１−ブロモケトンに転換するための任意の選択的ブロモ化
条件が、工程（ｘ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＬＸＸの化合物は、式ＬＸＸの化合物を、エタノール中で式ＸＸＶＩＩの化合物のナ
トリウム塩で処理することによって、工程（ｙ’）の反応を介して、式ＬＸＸＩの化合物
に転換され得る。任意の通常の条件が、アルキル化反応を実施するために利用され得る。
式ＬＸＸＩの化合物は、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化によって、
工程（ｚ’）の反応を介して、式ＬＸＸＩＩの化合物に転換される。これは、最初のモノ
脱エステル化、引き続く残りのエチルエステルのゆっくりとした加水分解を示した。溶媒
の除去および酢酸中での残渣のインキュベーションにより、式ＬＸＸＩＩの化合物が生成
した。
式ＬＸＸＩＩの化合物は、Ｒ１がＨである、式Ｉ’の化合物である。
式ＬＸＸＩＩの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を使用して、式ＸＸＸの化合物でカルボン酸をエステル化することによって、Ｒ７が１〜
７個の炭素原子を有するアルキル基である式ＬＸＸＩＩＩの化合物に転換され得る。この
反応のために通常の任意の条件を利用して、工程（ａ”）の反応を実施し得る。
式ＬＸＸＩＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式
Ｉ’の化合物である。
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、Ｒ９は、水素、
ハロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１
は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキルである）であり、ｍは１であり、ｑは０
であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の
化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、１〜７個の炭素を有する水素または
アルキルである）を、スキーム９の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製
し得る。
スキーム９において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は、
１〜７個の炭素を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基である。
式ＬＸＸＩＶの化合物を、Ｍｕｒｐｈｙら Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ １，１９８０
，１５５５−１５６６に記載される方法に従って調製し得る。
式ＬＸＸＩＶの化合物をアルキル化して、スキーム１の反応工程（ａ）に関して記載さ
れる方法と同一の方法を使用する式ＶＩＩの化合物、または炭酸カリウムをアルキル化の
塩基として使用する式ＩＸの化合物のいずれかを使用する工程（ｂ’’）の反応を介して
、式ＬＸＸＶの化合物を生成し得る。この反応を、スキーム４の工程（１）の反応に関し
て本明細書中に前記される様式と同一の様式で行った。
次いで、式ＬＸＸＶの化合物を、酢酸滴下中に３０重量％のＨＢｒを使用して０℃で選
択的に臭素化し、工程（ｃ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩの化合物を生成する。置換
アセトンを１−ブロモアセトンに選択的に変換するための任意の慣用的方法を利用して、
この工程（ｃ’’）の反応を行い得る。
式ＬＸＸＶＩの化合物を、スキーム５の工程（ｏ）の反応に関して本明細書中に前記さ
れる様式と同一の様式で、工程（ｄ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩＩの化合物に変換
する。
式ＬＸＸＶＩＩの化合物を、４当量の水酸化ナトリウムを使用する脱エステル化によっ
て工程（ｅ’’）の反応を介して式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物に変換する。最初のモノ脱エ
ステル化、続く残りのエチルエステルの緩やかな加水分解を、観察した。溶媒の除去およ
び酢酸中の残渣のインキュベーションによって、式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を生成した。
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）である。
式ＬＸＸＶＩＩＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水剤とし
て使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって式ＬＸＸＩＸの化合
物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。この
反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｆ’’）の反応を行い得る。
式ＬＸＸＩＸの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を有
するアルキル基である）である。
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＡｃ）−であり、ｍは１であり、ｔは、おまたは
１であり、ｎは、１または２であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素を有
するアルキルである）である）、すなわち、以下の式の化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素または１〜７個の炭素を有する
アルキルである）を、スキーム１０の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調
製し得る。
スキーム１０において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は
、１〜７個の炭素を有するアルキル基である。Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基である。Ｙ１はクロロである。
式ＬＸＸＩＶの化合物を、Ｍｕｒｐｈｙら Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ １，１９８０
，１５５５−１５６６に記載される方法に従って調製し得る。
スキーム１０において、式ＬＸＸＩＶの化合物を（スキーム４に記載される様式と同一
の様式で調製した）式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させて、工程（ｇ’’）の反応を介して
、式ＬＸＸＸの化合物を生成する。この反応を、スキーム４の工程（１）の反応に関して
本明細書中に前記される様式と同一の様式で行った。
次いで、式ＬＸＸＸの化合物を、酢酸滴下中に３０重量％のＨＢｒを使用して０℃で選
択的に臭素化し、工程（ｈ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩの化合物を生成する。置換
アセトンを１−ブロモアセトンに変換するための任意の慣用的方法を利用して、この工程
（ｈ’’）の反応を行い得る。
式ＬＸＸＸＩの化合物を、スキーム５の工程（ｏ）の反応に関して本明細書中に前記さ
れる様式と同一の様式で、工程（ｉ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩＩの化合物に変換
する。
式ＬＸＸＸＩＩの化合物を、スキーム５の工程（ｐ）の反応において記載される様式と
同一の様式で、工程（ｊ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物に変換する。
式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）である。
式ＬＸＸＸＩＩＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水剤とし
て使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって式ＬＸＸＸＩＶの化
合物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。こ
の反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｋ’’）の反応を行い得る。
式ＬＸＸＸＩＶの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基である）である。
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ９は、水素、ハ
ロまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は
、１〜７個の炭素を有する水素またはアルキルである）であり、ｑは０であり、ｍは１で
あり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化
合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ａは上記のとおりであり、そしてＲ１は、水素または１〜７個の炭素を有する
アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはメチルである）を、スキ
ーム１１の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
スキーム１１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３およびｎは、上
記のとおりである。Ｒ６は、１〜７個の炭素を有するアルキル基であり、そしてＹは、脱
離基である。
式ＬＸＸＶの化合物を、スキーム９の工程（ｂ’’）の反応に関して本明細書中に前記
される様式と同一の様式で、式ＬＸＸＩＶの化合物から生成する。
次いで、式ＬＸＸＶの化合物を式Ｘの化合物と選択的にアルキル化することによって、
工程（１’’）の反応を介して式ＬＸＸＶの化合物を式ＬＸＸＸＶの化合物に変換する。
置換ケトンをγ−ケトエステルに変換する慣用的な塩基を利用して、この反応を行う。こ
の反応を行う際に、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として利用することが一般に好
ましい。アルキル化は、ほとんど干渉しないメチル基で生じる。一般に、この反応を、不
活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン）中にて−７
８℃で行う。
式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含
むアルキル基である）である。式ＬＸＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化
合物（ここで、Ｒ１は、エステル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加
水分解の任意の慣用的方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎ
は１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシであり、そしてＲ１は、エチルである）を、スキーム１２の反応スキーム
を介して式ＸＩＩＩの化合物（ここで、ｍは上記のとおりである）から調製し得る。
スキーム１２において、Ａは、上記のとおりである。Ｙ１はクロロである。
式ＸＩＩＩの化合物（スキーム３の工程（ｄ）の反応に関して本明細書中に前記される
様式と同一の様式で調製した）を、本明細書中前記のスキーム４の工程（１）の反応に関
して記載される様式と同一の様式で、工程（ｍ’’）の反応を介して式ＬＸＸＸＶＩの化
合物に変換し得る。
工程（ｎ’’）において、式ＬＸＸＸＶＩの化合物を加水分解して、式ＬＸＸＸＶＩＩ
の化合物を生成する。エステルを加水分解するための塩基性加水分解の任意の慣用的方法
を利用して、この反応を行い得る。
式ＬＸＸＸＶＩＩの化合物を、チオニルクロリドを用いる反応によって工程（ｏ’’）
の反応を介して式ＬＸＸＸＶＩＩＩの酸クロリドに変換する。酸を酸クロリドに変換する
任意の慣用的方法を利用して、この反応を行い得る。
式ＸＶＩＩの化合物を、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、工程（ｐ’’）の
反応を介して式ＬＸＸＸＩＸの化合物を生成する。任意の慣用的塩基を使用して、この反
応を行い得る。好ましい塩基はピリジンである。工程（ｐ’’）の反応を行うために、任
意の慣用的条件が利用され得る。
式ＬＸＸＸＩＸの化合物は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１はエチルである）である。
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、Ｘは、−ＣＨ２ＣＲ１２Ｒ１３−であり、Ｒ９は、水素、ハロまたは１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｑは、ＯＲ１（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭
素を有する水素またはアルキルである）であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、
そしてｎは１または２である）、すなわち、以下の式の化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ａは上記のとおりであり、Ｒ１は、水素または１〜７個の炭素を有するアルキ
ルであり、そしてＲ１２およびＲ１３は、独立して水素またはメチルである）を、スキー
ム１３の反応スキームを介して式ＬＸＸＩＶの化合物から調製し得る。
スキーム１３において、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ５、Ａ、ｔおよびｎは、上記のとお
りである。Ｒ６は、１〜７個の炭素を有するアルキル基である。
式ＬＸＸＸの化合物を、スキーム１０の工程（ｇ’’）の反応に関して本明細書中に前
記される様式と同一の様式で、式ＬＸＸＩＶの化合物から生成する。
式ＬＸＸＸの化合物を式Ｘの化合物とアルキル化することによって、工程（ｑ’’）の
反応を介して、式ＬＸＸＸの化合物を式ＸＣの化合物に変換する。ケトンを３−ケトエス
テルに変換する慣用的な塩基を利用して、この反応を行う。この反応を行う際に、リチウ
ムジイソプロピルアミドを塩基として利用することが一般に好ましい。アルキル化は、ほ
とんど干渉しないメチル基で生じる。一般に、この反応を、不活性な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン）中にて−７８℃で行う。
式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアル
キル基である）である。式ＸＣの化合物を、遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物（ここで
、Ｒ１は、エステル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加水分解の任意
の慣用的方法は、式Ｉ’の化合物（ここで、Ｒ１はＨである）を生成する。
Figure 0005477893
 式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは以下
Figure 0005477893
 であり、ｍは０であり、ｒは１であり、ｑは０であり、ｔは０または１であり、そしてｎ
は１または２であり、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨ
ＣＨ２ＣＨ３である）、すなわち、以下の式の化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、ＡおよびＲ１は上記のとおりである）を、スキーム１４の反応スキームを介し
て式ＸＸＶＩの化合物から調製し得る。
スキーム１４において、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記のとおりである。Ｒ７は、１〜
７個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ８は、１〜２個の炭素原子を含むアルキル
基である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。
スキーム１４において、式ＸＸＶＩの化合物（スキーム５の工程（ｎ）の反応に関して
本明細書中に前記される様式と同一の様式で調製した）を、塩基の存在下で式ＸＸＸＩＩ
の化合物と反応させて、工程（ｒ）の反応を介して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を生成する。
この反応を行う際に、塩基としてトリエチルアミンを利用することが一般に好ましい。Ｂ
ｏｃ−ｃｙｓ−ＯＥｔをハライドと反応させる任意の慣用的方法を利用して、この反応を
行い得る。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３
）３であり、そしてＲ１はエチルである）である。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１はエス
テル加水分解によるＨである））に変換し得る。エステル加水分解の任意の慣用的方法は
、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ１はＨであり、そしてＲ４は−ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３
である）を生成する。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、トリフルオロ酢酸を使用してｔ−ブトキシ基を脱保護する
ことによって、工程（ｓ）の反応を介してまず式ＸＸＸＶの化合物に変換し、工程（ｔ）
の反応を介して１〜２個の炭素原子を有する低級アルキルで置換する。アミンをアルキル
ハライドと縮合させる任意の慣用的方法を使用して、この反応を行い得る。
式ＸＸＸＶの化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有す
るアミンであり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である）である。式
ＸＸＸＶの化合物を、遊離酸（すなわち、式ＸＸＸＶＩの化合物（ここで、Ｒ１は、工程
（ｕ）の反応を介する塩基性加水分解によるＨである））に変換し得る。式ＸＸＸＶＩの
化合物は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３で
あり、そしてＲ１はＨである）である。
式ＸＸＸＶＩの化合物を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを脱水縮合剤とし
て使用する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって、式ＸＸＸＶＩＩの
化合物（ここでＲ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である）に変換し得る。
この反応に慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｖ）の反応を行い得る。
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキルでありかつＲ
４が−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩの化合物である。
Figure 0005477893
 式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
Figure 0005477893
 であり、ｍおよびｑは０であり、ｒは１であり、ｔは０または１であり、ｎは１または２
である）すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（Ａは、上記の通りである）は、スキーム１５中の反応スキームを介して、式Ｖ
ＩＩＩの化合物（ここで、ｔ、ｎおよびＡは、上記の通りである）から調製され得る。
スキーム１５において、式ＶＩＩＩの化合物（スキーム１中の工程（ａ）または（ｂ）
の反応と組み合わせて、本明細書の以下で記載されるのと同一の様式で調製される）は、
スキーム５中の工程（ｎ）の反応において記載したのと同一の様式で式ＸＸＶＩの化合物
に変換される。
式ＸＸＶＩの化合物を、塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）の存在下で
、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させ、式ＸＸＸＩＸの化合物を生成する。チオールを
ハライドと反応させる任意の従来の方法は、工程（ｗ）の反応を実施するために使用され
得る。
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
Figure 0005477893
 であり、ｍは０であり、ｒは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２で
あり、Ｒ４はＨである）、すなわち以下：
Figure 0005477893
 の式の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りである）は、スキーム１５
中の反応スキームを介して式ＶＩＩＩの化合物から調製され得る。
スキーム１５の反応スキームにおいて、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りである。
Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＶＩＩＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応に関連して、本明
細書中の上記と同一の様式で調製する。
式ＸＸＶＩの化合物を、スキーム５の工程（ｎ）の反応に関連して、本明細書中の上記
と同一の様式で、式ＶＩＩＩの化合物から調製する。
式ＸＸＶＩの化合物を、塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）の存在下で
、式ＸＬの化合物と反応させ、式ＸＬＩの化合物を生成する。１−ブロモケトンとチオー
ルを反応させる任意の従来の方法を、工程（ｘ）の反応を実施するために利用し得る。
式ＸＬＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を
含むアルキル基である。式ＸＬＩの化合物を、エステルの加水分解により、遊離酸（すな
わち、式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ１は、Ｈである）に変換し得る。エステルの加水分解
の任意の従来の方法により、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、水素である。
（スキーム１５）
Figure 0005477893
 式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
Figure 0005477893
 であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２で
ある）すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｎ、ｔおよびＡは、上記の通りである）は、スキーム１６中の反応ス
キームを介して式ＸＬＩＩの化合物から調製され得る。
スキーム１６において、ｔ、ｎ、およびＡは、上記の通りである。Ｙは、脱離基（例え
ば、ハライド、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、
ブロモである。
スキーム１６において、式ＸＬＩＩの化合物を、ハロゲンによる１級アルコールのヒド
ロキシル基の選択的置換によって、工程（ｙ）の反応を介して、式ＸＬＩＩＩの化合物に
変換する。任意の従来のハロゲン化剤を使用して、この反応を実施し得る（好ましいハロ
ゲン化剤は、三臭化リンである）。この反応を、低温で実施する。この方法のための従来
の任意の条件を利用して、工程（ｙ）の反応を実施し得る。式ＸＬＩＩＩの化合物を、さ
らなる精製なしで直後に使用した。
式ＸＬＩＩＩの化合物を、式ＸＬＩＶの化合物を生成するために、塩基の存在下で、式
ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させる。チオールを、ハライドと縮合させる任意の従来の
方法を利用して、工程（ｚ）の反応を実施し得る。任意の従来の塩基を使用して、この反
応を実施し得る（好ましい塩基は、トリエチルアミンである）。
式ＸＬＩＶの化合物を、工程（ａ’）の反応を介して、式ＶＩＩの化合物との反応によ
り、式ＸＬＶの化合物に変換する。この反応を、スキーム１の工程（ａ）の反応に関連し
て、本明細書中の上記と同一の様式で実施する。
式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
Figure 0005477893
 であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２で
あり、Ｒ４はＨである）すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ＡおよびＲ１は、上記の通りである）は、スキーム１６中の反応スキ
ームを介して、式ＸＬＩＩの化合物から調製され得る。
スキーム１６において、ｔ、ｎ、およびＡは、上記の通りである。Ｙは、脱離基（例え
ば、ハライド、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、
ブロモである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＸＬＩＩの化合物を、工程（ｙ）の反応に関連して、本明細書中の上記と同一の様式
で、式ＸＬＩＩＩの化合物に変換する。
式ＸＬＩＩＩの化合物を、スキーム１５中の工程（ｘ）の反応に関連して記載されるよ
うな工程（ｂ’）の反応を介して、式ＸＬの化合物と反応させる。
式ＸＬＶＩの化合物を、工程（ｃ’）の反応を介して、式ＸＬＶＩＩの化合物に変換す
る。この反応を、スキーム１中の工程（ａ）または（ｂ）の反応において記載されるのと
同一の様式で実施される。
式ＸＬＶＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物（Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含むアルキ
ル基である）である。式ＸＬＶＩＩの化合物は、エステルの加水分解によって、遊離酸（
すなわち、式ＩＩの化合物、ここで、Ｒ１は、Ｈである）に変換し得る。
（スキーム１６）
Figure 0005477893
 式ＩＩの化合物（ここで、Ｚは、以下：
Figure 0005477893
 であり、ｒは０であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１または２で
ある）すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りであり、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２
Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である）は、スキーム１７の反応ス
キームを介して、式ＸＬＩＩＩの化合物から調製され得る。
スキーム１７において、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りでありる。Ｙは、ハロゲ
ン、メシルオキシまたはトシルオキシのような脱離基である。Ｒ７は、１〜７個の炭素原
子を有するアルキル基であり、そしてＲ８は、１〜２個の炭素原子を含むアルキル基であ
る。Ｙ１は、ハロ、好ましくは、ブロモである。
スキーム１７において、式ＸＬＩＩＩの化合物（スキーム１６、工程（ｙ）の反応にお
いて、本明細書において上記と同一の様式で調製した）を、塩基の存在下で式ＸＸＸＩＩ
の化合物と反応させて、工程（ｄ’）の反応を介して式ＸＬＶＩＩＩの化合物を調製する
。この反応を実施する際に、塩基としてトリエチルアミンを利用することが、一般に、好
ましい。Ｂｏｃ−ｃｙｓｔ−ＯＥｔをハライドと反応させる、任意の従来の方法は、この
反応を実施するために利用され得る。
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を式ＶＩＩまたはＩＸの化合物と反応させることによって、式
ＸＬＩＸの化合物を生成した。この反応を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応
において記載したのと同一の様式で実施する。
式ＸＬＩＸの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３であり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＸＬＩＸの化合物を、エステルの加水分解によって、遊離酸（すなわち、式ＩＩの化
合物）に変換し得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分解の任意の従来の方法
により、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ４は、ＮＨＣＯ
２Ｃ（ＣＨ３）３である。
式ＸＬＩＸの化合物を、最初に、トリフルオロ酢酸を使用して、ｔ−ブトキシ基を脱保
護し、そして工程（ｇ’）の反応を介して、１〜２個の炭素原子を含む低級アルキルによ
って置換することによって、工程（ｆ’）の反応を介して式Ｌの化合物に変換する。アル
キルハライドとアミンを縮合する任意の従来の方法を使用して、この反応を実施し得る。
式Ｌの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有す
るアミンであり、そしてＲ１は、２個の炭素原子を有するアルキル基である。
式Ｌの化合物を、工程（ｈ’）反応を介する塩基性加水分解によって、遊離酸（すなわ
ち、式ＬＩの化合物）に変換し得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
式ＬＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ３または−Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分解の任意の従来の方法によ
り、式ＩＩの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
式ＬＩの化合物は、脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミドを使用
する、カルボン酸と式ＸＸＸの化合物とのエステル化によって、式ＬＩＩの化合物に変換
され得、ここで、Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。この反応のた
めの任意の条件が、工程（ｉ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＬＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基であり、そしてＲ４は、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である
。
（スキーム１７）
Figure 0005477893
 （ここで、ｎは、１または２であり、そしてＡは、上記の通りである）は、スキーム１８
における反応スキームを介して、式ＬＩＩＩの化合物から調製され得、ここで、ｎ、Ａお
よびＹは、上記の通りである。
スキーム１８において、式ＬＩＩＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）
との反応と組み合わせて記載されるのと同一の様式で、式ＬＩＶの化合物に変換する。
式ＬＩＶの化合物を、ジメチルホルムアミド中の塩化アンモニウムの存在下で、式ＬＩ
Ｖの化合物をアジ化ナトリウムと共に加熱することによって、工程（ｋ’）の反応を介し
て、式ＩＩＩの化合物に変換する。ニトリルをテラゾールに変換するための任意の従来の
条件を利用して、この反応を実施し得る。
（スキーム１８）
Figure 0005477893
 式ＩＶの化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、Ｒ１は、上記の通りである）は、スキーム１９の反応スキームを介して、２’
，６’−ジフルオロアセトフェノンから調製され得る。
スキーム１９において、Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＬＶの化合物を、スキーム１の工程（ｃ）の反応と組み合わせて、本明細書中の上記
と同一の様式で、工程（ｌ’）の反応を介して、式ＬＶＩの化合物を変換する。
式ＬＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物であり、ここで、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基である。式ＬＶＩの化合物は、エステルの加水分解により、遊離酸（す
なわち、式ＩＶの化合物）に変換され得、ここで、Ｒ１は、Ｈである。エステルの加水分
解の任意の従来の方法により、式ＩＶの化合物を生成し、ここで、Ｒ１は、Ｈである。
（スキーム１９）
Figure 0005477893
 式Ｖの化合物：
Figure 0005477893
 （ここで、ｎ、ＡおよびＲ１は、上記の通りであり、そしてＲ１４は、ヒドロキシルであ
る）は、スキーム２０の反応スキームを介して、式ＶＩの化合物から調製され得る。
スキーム２０において、ｎ、Ａは上記の通りである。Ｙは、脱離基（例えば、ハライド
、メシルオキシまたはトシルオキシ）である。Ｒ７は、１〜７個の炭素原子を有するアル
キル基であり、そしてＲ８は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＶＩの化合物を、スキーム１の工程（ａ）または（ｂ）の反応と組み合わせて、本明
細書上記で記載されるのと同一の様式で、式ＶＩＩＩの化合物に変換する。
新たに調製したナトリウムアルコキシドの存在下で、工程（ｍ’）の反応を介して、式
ＶＩＩＩの化合物を式ＬＶＩＩの化合物と室温で反応させて、式ＬＶＩＩＩの化合物を生
じる。このアルキル化反応のための任意の従来の条件を利用して、反応を実行し得る。
式ＬＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｖの
化合物である。工程（ｎ’）の反応を介したエステル加水分解によって、式ＬＶＩＩＩの
化合物を、遊離酸（すなわち、Ｒ１がＨである式Ｖの化合物）へと転換し得る。エステル
加水分解についての任意の従来の方法は、Ｒ１がＨである式Ｖの化合物を生成する。
脱水縮合剤としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、式ＸＸＸの化
合物とのカルボン酸のエステル化によって、式ＬＶＩＩＩの化合物を、Ｒ７が１〜７個の
炭素原子を有するアルキル基である式ＬＩＸの化合物へと転換し得る。この反応について
慣習的な任意の条件を利用して、工程（ｏ’）の反応を実行し得る。
式ＬＩＸの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である、式Ｖの化
合物である。
（スキーム２０）
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ９が水素、ハロま
たは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑおよびｍが０であり、ｔが０また
は１であり、そしてｎが１または２である化合物、すなわち、式
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、Ｑは、Ｒ１０が水素でありＲ１１がヒドロキシル基であるＮＲ１０Ｒ
１１であり、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りである）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２１の反応スキームを介して調製し得る。
スキーム２１の反応において、Ａ、ｔ、Ｒ９、Ｒ６およびｎは上記の通りである。
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で
調製する。
有機溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフランなど）中でヒドロキシルアミンヒ
ドロクロライドを用いて式ＸＩの化合物を処理することによる反応工程（ｓ”）を介して
、式ＸＩの化合物を、式ＸＣＩＩの化合物へと転換し得る。この反応を、有機塩基（例え
ば、水酸化カリウムなど）を使用して実行する。ヒドロキサム酸の合成について慣用的な
任意の条件を利用して、この反応を実行し得る。
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０で
あり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ９は水素、ハロまたは１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物、すなわち、式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０およびＲ１
１が水素であるＮＲ１０Ｒ１１である）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２１の反応スキームを介して調製し得る。
スキーム２１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ
１はＨであり、Ｒ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で
調製する。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基である、
式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＩの化合物を、遊離酸（すなわ
ち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
有機溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中での、例え
ばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム（ｂｅｎｚｏｔｉ
ｒａｚｏｌｅ−１−ｙｌｏｘｙｔｒｉｓｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ
）ヘキサフルオロホスフェートなどによって最初に活性化し、引き続いて、水酸化アンモ
ニウム水溶液またはアンモニアの添加によって活性化する反応工程（ｔ”）を介して、式
ＸＩの化合物を式ＸＣＩＩＩの化合物へと転換し得る。この反応を、有機塩基（例えば、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して実行する。アミドを合
成するのに慣用的な任意の条件を利用して、工程（ｔ”）の反応を実行し得る。
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑおよびｍが０で
あり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシである化合物、すなわち、式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０およびＲ１
１が独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるＮＲ１０Ｒ１１であ
る）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２１における反応スキームを介して調製し得る。
スキーム２１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ
１は水素であり、そしてＲ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式で
調製し得る。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基である
式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＩの化合物を、遊離酸（すなわ
ち、Ｒ１はＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
塩素化試薬（例えば、チオニルクロライドなど）と最初に反応させ、次いで対応するア
ミンとハロゲン化物を反応させることによって、式ＸＩの化合物を、式ＸＣＩＶの化合物
へと転換し得る。酸ハロゲン化物とアミンを縮合する、任意の反応の従来の方法を利用し
て、工程（ｕ”）の反応を実施し得るか、または縮合剤として１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを使用して、式ＸＩの化合物と対応するアミンとを縮合することにより、
実行し得る。
酸とアミンとを縮合する任意の従来の方法を利用して、工程（ｕ”）の反応を実行し得
る。
（スキーム２１）
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ
５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが
１または２である化合物、すなわち、式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、Ｑは、Ｒ１０が水素でありそしてＲ１１がヒドロキシル基であるＮＲ
１０Ｒ１１であり、Ａ、ｔ、ｎおよびＲ９は上記の通りである）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
反応スキーム２２において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ
６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式
で調製する。
式ＸＸＶの化合物を、スキーム２１の反応工程（ｓ”）において記載された様式と同様
の様式で、反応工程（ｖ”）を介して、式ＸＣＶの化合物に転換し得る。
スキーム２１の反応工程（ｓ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（
ｖ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶの化合物へと転換し得る。
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ
５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが
１または２であり、Ｒ１がＨである化合物、すなわち、式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０
およびＲ１１が水素であるＮＲ１０Ｒ１１である）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
スキーム２２の反応スキームにおいて、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通り
である。Ｒ１は水素であり、そしてＲ６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式
で調製する。式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である、
式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＸＶの化合物を、遊離酸（すな
わち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
反応スキーム２１の反応工程（ｔ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工
程（ｗ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶＩの化合物へと転換し得る。
式Ｉ’の化合物であって、ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ｑが１であり、Ｒ
５が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９が水素、ハロまたは１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシであり、ｍが０であり、ｔが０または１であり、そしてｎが
１または２である化合物、すなわち、式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記の通りであり、Ｑは、Ｒ１０
およびＲ１１が独立して水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであるＮＲ１０
Ｒ１１である）を、式
Figure 0005477893
 の化合物から、スキーム２２における反応スキームを介して調製し得る。
反応スキーム２２において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは上記の通りである。Ｒ
６は１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ１はＨである。
式ＸＸＶの化合物を、スキーム４の反応スキームにおいて記載された様式と同様の様式
で調製する。式ＸＸＶの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキル基であ
る、式Ｉ’の化合物である。エステル加水分解によって、式ＸＸＶの化合物を、遊離酸（
すなわち、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物）へと転換し得る。
反応スキーム２１の工程（ｕ”）において記載された様式と同様の様式で、反応工程（
ｘ”）を介して、式ＸＸＶの化合物を式ＸＣＶＩＩの化合物へと転換し得る。
（スキーム２２）
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０
または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０は水素であり、Ｒ１１は
ヒドロキシル基であり、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりである）））を、スキーム
２３の反応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、
１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で
調製する。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム２１の反応工程（ｓ’’）に記載されるのと同様の
様式で、反応工程（ｙ’’）を通じて式ＸＣＶＩＩＩの化合物に変換し得る。
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０
または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１
であり、ここでＲ１０はおよびＲ１１は、水素である）））を、スキーム２３の反応スキ
ームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ
１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で
調製する。式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は、１〜７個の
炭素原子を有するアルキルである。式ＬＸＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、
遊離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に変換され得る。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｔ’’）に記載されるのと同
様の様式で反応工程（ｚ’’）を通じて式ＸＣＩＸの化合物に変換し得る。
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｍは１であり、ｑは０であり、ｔは０
または１であり、そしてｎは１または２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１
であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルである）））を、スキーム２３の反応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２３において、Ａ、ｔ、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである。Ｒ１はＨ
である。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、スキーム１１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で
調製する。式ＬＸＸＸＶの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は、１〜７個の
炭素原子を含むアルキルである。式ＬＸＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、遊
離酸（すなわち、式Ｉ’の化合物、ここで、Ｒ１はＨである）に変換され得る。
式ＬＸＸＸＶの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｕ’’）に記載されるのと同
様の様式で反応工程（ａ’’’）を通じて式Ｃの化合物に変換し得る。
（スキーム２３）
Figure 0005477893
 式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１
または２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、Ｑは、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０は水素であり、そしてＲ
１１はヒドロキシル基であり、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりである）））
を、スキーム２４の反応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ５、Ｒ９およびＲ６は、上記のとおり
である。
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製す
る。
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｓ’’）に記載されるのと同様の様
式で反応工程（ｂ’’’）を通じて式ＣＩＩの化合物に変換し得る。
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は水素、ハロまたは
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１ま
たは２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ
１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は水素である）））を、スキーム２４の反
応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである
。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製す
る。式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含む
アルキル基である。式ＸＣの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式
Ｉ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｔ’’）に記載されるのと同様の様
式で反応工程（ｃ’’’）を通じて式ＣＩＩＩの化合物に変換し得る。
式Ｉ’の化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ９は、水素、ハロまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｑは１であり、Ｒ５は、１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基であり、ｍは１であり、ｔは０または１であり、そしてｎは１
または２である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｑ、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ５およびＲ９は上記のとおりであり、Ｑは、ＮＲ
１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０およびＲ１１は、独立して水素または１〜３個の炭素原
子を有するアルキルである）））を、スキーム２４の反応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２４において、ｑ、Ａ、ｔ、Ｒ５、Ｒ９およびｎは、上記のとおりである
。Ｒ１はＨである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＸＣの化合物を、スキーム１３の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製す
る。式ＸＣの化合物は、式Ｉ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含む
アルキル基である。式ＸＣの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、式
Ｉ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。
式ＸＣの化合物を、反応スキーム２１の反応工程（ｕ’’）に記載されるのと同様の様
式で反応工程（ｄ’’’）を通じて式ＣＩＶの化合物に変換し得る。
（スキーム２４）
Figure 0005477893
 式Ｖ’の化合物（ここで、ｎは１または２であり、ｔは０であり、Ｒ１、Ｒ９および
Ｒ１４は水素である（すなわち以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物（ここで、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ９、Ｒ１４およびＲ１は上記のとおりである）））を
、スキーム２５の反応スキームを通じて、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製し得る。
反応スキーム２５において、Ａ、ｔ、およびｎは、上記のとおりである。Ｒ６は、１〜
７個の炭素原子を含むアルキル基である。
式ＸＩの化合物を、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同様の様式で調製する
。
式ＸＩの化合物を、有機溶媒（例えば、エーテル、四塩化炭素であり、好ましい有機溶
媒はエーテルである）中で臭素などで式ＸＩの化合物を処理することによって、反応工程
（ｅ’’’）を通じて式ＣＶの化合物に変換し得る。
反応温度としては、室温までの氷冷（ｉｃｅ ｃｏｏｌｉｎｇ）が使用され得、好まし
くは氷冷である。
式ＣＶの化合物は、脱水臭素化（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）によって、
反応工程（ｆ’’’）を通じて、式ＣＶＩの化合物に変換され得る。この反応は、有機溶
媒（例えば、四塩化炭素など）中で通常の塩基（好ましい塩基は、トリエチルアミンなど
である）を使用して実行される。脱水臭素化における任意の通常の条件は、反応工程（ｆ
’’’）を実行するために使用され得る。
式ＣＶＩの化合物は、式Ｖ’の化合物であり、ここでＲ１は１〜７個の炭素原子を含む
アルキル基である。式ＣＶＩの化合物を、エステル加水分解により、遊離酸（すなわち、
式Ｖ’の化合物、ここでＲ１はＨである）に変換し得る。エステル加水分解の任意の通常
の方法は、式Ｖ’の化合物（ここでＲ１はＨである）を生成する。
（スキーム２５）
Figure 0005477893
 式ＣＸＶＩの化合物（ここで、Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−、ｔは０または１、ならびにｎ
は１または２であり、Ｒ’およびＲ９はＨである、（すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 であって、ここで、ｔ、ｎ、ＡおよびＲ９は上記のとおりであり、Ｒ１はＨである））は
、スキーム２６の反応スキームによって以下の式
Figure 0005477893
 の化合物から調製され得る。
２６の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎおよびＲ９は、上記のとおりである。Ｒ１は
、Ｈである。Ｒ６は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。
式ＸＩの化合物は、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同一の様式で調製され
る。式ＸＩの化合物は、Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含むアルキル基である、式Ｉ’の化
合物である。式ＸＩの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１が
Ｈである式Ｉ’の化合物）に転換され得る。エステル加水分解の従来どおりの任意の方法
によって、Ｒ１がＨである式Ｉ’の化合物を生成する。
式ＸＩの化合物は、例えば、エチレングリコールなどの有機溶媒中においてヒドラジン
水和物および水酸化カリウムによって式ＸＩの化合物を処理することによる、Ｗｏｌｆｆ
−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を介する反応工程（ｇ’’’）を介して、式ＣＶＩＩの化合物に転
換される。Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元における従来どおりの任意の条件を利用して
、工程（ｇ’’’）の反応を実施し得る。
（スキーム２６）
Figure 0005477893
 式ＸＣＩの化合物（ここで、ｎは１または２、Ｒ９はＨおよびＲ１は水素または１〜３
個の炭素原子を有するアルキルである、（すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物であって、ここで、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１は上記のとおりである））は、スキ
ーム２７の反応スキームを介して以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物から調製され得る。
スキーム２７の反応スキームにおいて、Ｒ９は水素原子、ｔは０、Ｒ６は１〜７個の炭
素原子を有するアルキルであり、Ａおよびｎは、上記のとおりである。
式ＸＩの化合物は、スキーム１の反応スキームに記載されるのと同一の様式で調製され
る。
式ＸＩの化合物は、アルコールへのケトン基の選択的還元による反応工程（ｈ’’’）
を介して、式ＣＩＩＩの化合物に転換され得る。この反応は、例えば、水素化ホウ素ナト
リウムを含有するエタノール、ビス−３−メチル−２−ブチル−ボランを含むテトラヒド
ロフランなどの従来の還元剤を使用して実施される。このような選択的な還元反応におけ
る従来どおりの任意の反応条件を利用して、工程（ｈ’’’）の反応を実施し得る。
式ＣＶＩＩＩの化合物は、例えば、三臭化リン酸を含有するテトラヒドロフランまたは
ジオキサン、臭化水素を含有する酢酸またはジオキサン、三臭化炭素およびビス−（１，
２−ジフェニルホスフィノ）エタンなどのブロム化試薬を用いる式ＣＶＩＩＩの化合物の
ブロム化によって、反応工程（ｉ’’’）を介して式ＣＩＸの化合物に転換され得る。こ
のようなブロム化反応における従来どおりの任意の反応を利用して、工程（ｉ’’’）の
反応を実施し得る。
式ＣＩＸの化合物は、脱水ブロム化（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）によっ
て、反応工程（ｊ’’’）を介して式ＣＸの化合物に転換され得る。この反応は、従来の
塩基を使用して実施され、好ましい塩基は、トリメチルアミンなどを含有する有機溶媒（
例えば、四塩化炭素など）である。このような脱水ブロム化反応において従来通りの任意
の条件を利用して、工程（ｊ’’’）の反応を実施し得る。
式ＣＸの化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である、式ＸＣＩの化
合物である。式ＣＸの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（すなわち、Ｒ１が
Ｈである式ＸＣＩの化合物）に転換され得る。エステル加水分解の従来の任意の方法によ
って、Ｒ１がＨである式ＸＣＩの化合物を生成する。
（スキーム２７）
Figure 0005477893
 式ＣＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびｎは０または２、Ｒ
１５は水素または１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、Ｒ９はヒドロキシ、水素
、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｒ１は水素または１〜３個
の炭素原子を有するアルキルである（すなわち、以下の式：
Figure 0005477893
 であって、ここで、ｎ、Ａ、Ｒ９およびＲ１５は上記のとおりである））は、スキーム２
８の反応スキームを介して、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物を、以下の式：
Figure 0005477893
 の化合物と反応させることによって調製され得る。
スキーム２８の反応スキームにおいて、Ａ、ｎ、Ｒ９、Ｒ１５は上記のとおりであり、
Ｒ６は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＣＸＩの化合物は、例えば、ジエチルシアノホスフェート、１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどを含有する有機溶媒（例えば、塩化メチ
レン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような縮合剤によって式ＣＸＩの化合物を処理
し、その後式ＣＸＩＩの化合物を添加することによって、反応工程（ｋ’’’）を介して
式ＣＸＩＩＩの化合物に転換され得る。
この反応温度は、０℃〜室温であり得る。
式ＣＸＩＩＩの化合物は、式Ｘの化合物を用いて式ＣＸＩＩＩの化合物をアルキル化す
ることによって工程（ｌ’’’）の反応を介して式ＣＸＩＶの化合物に転換され得る。こ
の反応は、反応スキーム１の反応工程（ｃ）に記載されるのと同一の様式で実施される。
式ＣＸＩＶの化合物は、Ｒ９が１〜３個の炭素原子、ハロゲン原子を有するアルコキシ
基である、式ＣＸＶＩＩの化合物である。このＲ９は、例えば、三臭化ホウ素を含有する
塩化メチレンなどを使用することによる脱メチル化を介してヒドロキシに転換され得る。
このような脱メチル化反応における従来通りの任意の条件を利用して、この反応を実施し
得る。
式ＣＸＩＶの化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である、式ＣＸ
ＶＩＩの化合物である。式ＣＸＩＶの化合物は、エステル加水分解によって、遊離酸（す
なわち、Ｒ１がＨである式ＣＸＶＩＩの化合物）に転換され得る。任意のエステル加水分
解の従来法を使用して、Ｒ１がＨである式ＣＸＶＩＩの化合物を生成する。
一般式ＣＸＩの化合物は、アルキルハライドを使用することによる式ＣＩ：
Figure 0005477893
 （ここで、Ｒ１６は１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、Ｒ９はヒドロキ
シ基である）の化合物のエステル化、その後のエステル加水分解によって調製され得る。
式ＣＩの化合物とアルキルハライドとの間の反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭
酸セシウムなど）を使用して、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）
中で実施され得る。このようなアルキル化反応において、任意の慣用的条件を利用して、
この反応を行い得る。エステル加水分解は、例えば、塩酸、もしくは有機溶媒（例えば、
エタノール）と混合した塩酸または酢酸などを使用する酸性条件下で、行なわれ得る。こ
の反応は、室温から溶媒還流温度で実施され得る。酸性エステル加水分解のための従来ど
おりの任意の条件は、この反応を実施するのに利用され得る。さらに、必要な場合、エス
テル加水分解は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液または有機溶媒（例えば、エタノール
など）との水酸化ナトリウム混合溶液のような塩基性条件を使用して実施され得る。塩基
性加水分解のための従来どおりの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
一般式ＣＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を塩素化剤（例えば、塩化トリメチルシ
リル、塩化チオニルなど）を含む有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなど）と反応させることによって調製され得る。この反応温度は、室
温から有機還流温度（ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
であり得る。塩素化反応のための従来どおりの任意の条件を利用して、この反応を実施し
得る。
クロロメチル中間体を、フタルイミドカリウムを含有する有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）によって、クロロメチル中間体を処理すること
によって、Ｇａｂｒｉｅｌ合成を介して式ＣＸＩＩの化合物に転換した。次いで、このフ
タルイミドを有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサンなど）中での交換反応によって
ヒドラジンと反応させ、式ＣＸＩＩの化合物を生成する。Ｇａｂｒｉｅｌ合成に使用され
る従来通りの任意の条件を利用して、この反応を実施し得る。
（スキーム２８）
Figure 0005477893
 本発明は、本明細書中に記載される本発明を例示するが、限定するものではない以下の
実施例を参照することによってより理解される。
（化学合成例）
（実施例１：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチ
ル酸
Figure 0005477893
 の合成）
（工程Ａ：４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）：
４−ヒドロキシアセトフェノン（２．８０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を溶解した乾燥ＤＭ
Ｆ（１５ｍｌ）を、室温で、ＮａＨ（６０％（油中）、０．７９４ｇ）を懸濁した乾燥Ｄ
ＭＦ（２０ｍｌ）に添加した。水素の発生が止まると、２−フルオロベンジルブロミド（
３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で６次間攪拌し、飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ中に取
りだし、そして水およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題の化合物を
得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）
−４−オキソブチレートの調製）：
４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、１．５ｇ、６．１ｍｍ
ｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ）の攪拌溶液に、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、７ｍｌ）の溶液をアルゴン下、−６０
℃で加えた。−６０℃での攪拌１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．７５
ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次い
で、４時間で室温まで温めた。この粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に取りだし、そして水およ
びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで一度以上抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル
酸の調製）：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレート（工程Ｂ、１．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２５
ｍｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で３時間
攪拌し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５
：５（酢酸でスパイク（ｓｐｉｋｅ）された））でのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製を行ない、白色粉末として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２：４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチ
ル酸
Figure 0005477893
 の合成）
（工程Ａ：４−（２−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）：
２−メトキシベンジルアルコール（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を攪拌溶解した乾
燥ＴＨＦ（５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を、４−ヒドロキシアセトフェノン（３
．２５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．３６ｇ、２８．０ｍｍｏ
ｌ）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（４．５１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を溶解
した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に５〜１０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で２時間攪
拌し、室温まで温めて減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ３で二度洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシ
リカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９９：１）でのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して白色の固体として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
ブチレートの調製）：
４−（２−メトキシベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、１．２２ｇ、４．７ｍ
ｍｏｌ）を溶解した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ）の攪拌溶液に、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌ．０Ｍ、５ｍｌ）の溶液をアルゴン下、−６
０℃で加えた。−６０℃での攪拌１０分後、エチルブロモアセテート（２．５９ｇ、１５
．６ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、室温
まで２時間暖めた。粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、そして水で洗浄した。水層を
ＥｔＯＡｃで１度以上抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）でのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製を行い、白色の固体として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製）
無水（ａｂｓ）エタノール（２０ｍｌ）中のエチル４−（４−（２−メトキシベンジル
オキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ、１．４９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）溶
液を、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、
次いで、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた白色固体を濾過し、冷水で洗浄し、そして
減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例３：３−［（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ］
プロピオン酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−ヒドロキシベンジルブロミドの調製）
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＰＢｒ３（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−
５℃にて、無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）中の無水ピリジン（０．２０１ｍｌ）溶液を添加し
た。無水ＴＨＦ（２３ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．８９ｇ、１５
．２ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に滴下して添加した。この反応混合物を、室温
で１８時間静置させ、次いで、ＴＨＦで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した
。この濾液をエバポレートし、得られた半固体を、無水トルエン（１６ｍｌ）中に再溶解
した。この溶液を、−２０℃で２時間維持し、次いで、セライトパッドを通して濾過して
、淡黄色溶液として表題化合物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
（工程Ｂ：エチル３−（（４−ヒドロキシフェニル）−メチルチオ）プロピオネートの
調製）
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％分散、０．７３１ｇ、２１．７ｍｍｏ
ｌ）溶液に、エチル３−メルカプトプロピオネート（２．６６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を
添加した。水素の発生が停止したところで、工程Ａの４−ヒドロキシベンジルブロミドを
添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そ
して減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗
浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：酢酸エチル、９５：５）によって行い、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチ
オ）プロピオネートの調製）
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％分散、０．０５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ
）の溶液に、エチル３−（（４−ヒドロキシフェニル）−メチルチオ）プロピオネート（
工程Ｂ、２．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が停止したところで、２−
フルオロベンジルブロミド（０．２６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合
物を、室温で４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗
製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで２回洗浄した。水層を、Ｅｔ
ＯＡｃでもう一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして
濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈ
ｅｘ）：酢酸エチル、４：１）によって行い、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチルチオ）プ
ロピオン酸の調製）
エタノール（５ｍｌ）中のエチル３−（（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニ
ル）−メチルチオ）プロピオネート（工程Ｃ、０．１２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液
に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、
１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得、これを、シリカゲル
カラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９２．５：７．
５、酢酸でスパイクした）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
Figure 0005477893
 （実施例４：４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、３−フルオロベンジルブロミドを出発物質として用
いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−
４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例５：４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（４−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用して、４−フルオロベンジルブロミドを出発物質として
用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−
４−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例６：４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）アセトフェノンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（１．９９ｇ、１４．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ懸濁物（油中６０％、０．６０４ｇ
）に、室温で添加した。水素の発生が停止したところで、２−ピコリルクロライド塩酸塩
（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中
に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わ
せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲ
ルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって
精製して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）
−４−オキソブチレートの調製）
無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）およびＤＭＰＵ（４ｍｌ）中の４−（（２−ピリジニル）−メ
トキシ）アセトフェノン（工程Ａ、０．９６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、リチ
ウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、５ｍｌ）の溶液を、−６０℃で、ア
ルゴン下で添加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテー
ト（２．６４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０分
間攪拌し、次いで、室温まで４時間にわたって温めた。この粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ中
に取り、そして水およびブラインで洗浄した。この水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラ
ムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製し
て、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（（２−ピリジニル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
の調製）
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−ピリジニル）−
メトキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、１．２７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）
の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。この混合物を、周囲温度で３時間攪
拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によって行い、白
色固体として表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例７：４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、ベンジルブロミド出発物質をとして用いて、表題化
合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
チレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例８：４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．６１ｇ、２６．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮａＨ懸濁物（油中６０％、１．２１ｇ）
に、室温にて添加した。水素の発生が停止したところで、２，６−ジフルオロベンジルブ
ロミド（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。この反応混合物を、室温で６
時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を
、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう
一回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残
渣を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２
：１）によって精製し、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニ
ル）−４−オキソブチレートの調製）
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベ
ンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、０．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、
リチウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、３０ｍｌ）の溶液を、−６０℃
にてアルゴン下で添加した。−６０℃での１０分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモア
セテート（８．９７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０
分間攪拌し、次いで、４時間にわたって室温まで温めた。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取
り、そして水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃでもう一回洗浄した。合わ
せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）によって精製し、表題化
合物を白色固体として得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸の調製）
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，６−ジフルオロベ
ンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ、４．７６ｇ、１２．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を、周囲温度で
３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によって
行い、表題化合物を白色粉末として得た。
Figure 0005477893
 （実施例９：４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２−クロロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例１、工程Ａの方法を使用し、２−クロロベンジルブロミドを出発物質として用い
て、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソブチレートの調製）
実施例１、工程Ｂの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調
製）
実施例１、工程Ｃの方法を使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１０：４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４
−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）アセトフェノンの調製）
実施例２、工程Ａの方法を使用し、２−フルオロフェネチルアルコールを出発物質とし
て用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フ
ェニル）−４オキソブチレートの調製）
実施例２、工程Ｂの方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを出発物質とし
て用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸の調製）
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−フルオロフ
ェニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程２、１．２ｇ、３．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度
で４時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルカラムでのフラッシュク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸でスパイクした）によっ
て行い、白色固体として表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１１：エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
チレートの調製：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１６ｍｌ）中の４−（２−フルオロベンジル
オキシ）アセトフェノン（７．２６ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で
−６０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，３５ｍｌ）の溶液を添
加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（１０．１２ｇ，６０
．５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物をさらに１０分間攪拌し、ついで４時
間室温に温めた。この粗混合物を、ＥｔＯＡｃ中にとり、そして水およびブラインで洗浄
した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅ
ｘ：酢酸エチル，４：１）によって精製して、表題化合物を白色粉末として提供した。
Figure 0005477893
 （実施例１２：４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａの方法を用い、２−メチルベンジルオキシブロミドを開始物質として
用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートの調製：
実施例１、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の調製
：
実施例１、工程Ｃの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１３：４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）
エトキシ）フェニル］−４−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：２−フルオロベンジルメタンスルホネートの調製：
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−フルオロベンジルアルコール（１０ｇ，７
９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアルゴン下でトリメチルアミン（１２．０３ｇ，１
１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（１０．７１ｇ，９３．５ｍ
ｍｏｌ）を、０℃で上記反応混合物に添加し、そしてさらに３時間攪拌し続けた。水（１
００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで２回抽出した
。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄した。この反応混合物をＮａ２Ｓ０４で乾
燥させ、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製
をせずに使用した。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エタノールの調
製：
２−フルオロベンジルメタンスルホネート（工程Ａ，５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）および
２−（メチルアミノ）−エタノール（１８．４ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７
時間攪拌しながら１２０℃でアルゴン下で過熱した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮
した。この粗残渣を、シリカゲルカラム（トリエチルアミンでスパイクした、クロロホル
ム：メタノール，９０：１０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題
化合物を提供した。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）−エチルクロリド
の調製：
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−エタノール（工程Ｂ，７．５１ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（
１６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そして濃縮した。この
粗混合物をクロロホルムで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄
した。この有機層を、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して表題化合物を提
供し、これをさらなる精製をせずに使用した。
Figure 0005477893
 工程Ｄ：４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）
アセトフェノンの調製：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
）−エチルクロリド（工程Ｃ，７．４８ｇ，３７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアセト
フェノン（１０．０７ｇ，７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．７７ｇ，５６．２
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間８０℃で加熱し、冷却し、水でクエンチして
、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、
そして濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エチルアセテート，２：１）で
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を明るい黄色油状物として
提供した。
Figure 0005477893
 工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−オキソブチレートの調製：
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌ．０Ｍ，２０ｍｌ）を、アルゴン下で−
６５℃で乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１５ｍｌ）中の４−（２−（Ｎ−（２
−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）アセトフェノン（工程Ｄ，４．９
１ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ゆっくりと１０分間にわたって添加した。１５
分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．３５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を
迅速に添加した。攪拌を−６５℃でさらに１０分間攪拌し続け、次いで反応物を２時間室
温に温め、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、シリ
カゲルカラム（ｈｅｘ：エチルアセテート，１：１）でのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して表題の化合物を提供した。
Figure 0005477893
 工程Ｆ：４−［４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］−４−オキソブチル酸の調製：
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２−（Ｎ−（２−フル
オロベンジル）−Ｎ−メチルアミン）エトキシ）フェニル］−４−オキソブチレート（工
程Ｅ，２．２３ｇ，５．３ｍｏｌ）の溶液を、トルフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した
。この反応混合物を、２時間周囲の温度で攪拌し、そして減圧下で濃縮した。精製を、シ
リカゲルカラム（酢酸でスパイクした、クロロホルム：メタノール，９２．５：７．５〜
９０：１０）上のフラッシュクロマトグラフィーによって実施して表題化合物を提供した
。
Figure 0005477893
 （実施例１４：４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル
酸の合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：３−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１２、工程Ａの方法を用い、３−ヒドロキシアセトフェノンを開始材料として用
いて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）
；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｍ
，２Ｈ）．
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートの調製：
実施例１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチル酸の
調製：
実施例１、工程Ｃの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１５：エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：３−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１、工程Ａを用い、３−ヒドロキシアセトフェノンを開始物質として使用して、
表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（３−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
チレートの調製：
実施例１１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１６：エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの調製）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例１２、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチ
レートの調製：
実施例１１、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１７：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソブチレートの合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例８、工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製：
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベ
ンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ，．．６ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にア
ルゴン下−６０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，３０ｍｌ）の
溶液を添加した。−６０℃で１０分間攪拌した後、エチルブロモアセテート（７．６１ｇ
，４５．６ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。この反応混合物を、さらに１０分間攪拌し、次
いで４時間室温に温めた。粗混合物をＥｔＯＡｃ中にとり、そして水およびブラインで洗
浄した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，４：１）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を白色固体として提供した。
Figure 0005477893
 （実施例１８：４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブ
チル酸の合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２−（２−チエニル）エトキシ）アセトフェノンの調製：
実施例２、工程Ａの方法を用い、２−（２−チエニル）エタノールを開始物質として用
い、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，３：１）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソ
ブチレートの調製：
実施例２、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：４−（４−（２−（２−チエニル）エトキシ）フェニル）−４−オキソブチル
酸の調製：
実施例２、工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例１９：４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチル酸の合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチレー
トの調製：
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（８ｍｌ）中の２，６−ジフルオロアセトフェ
ノン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で−６０℃でリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１．０Ｍ，４５ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃で１０分間の
攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６．９９ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を迅速に
添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで４時間室温に温めた。粗混合物を
ＥｔＯＡｃにとり、水およびブラインで洗浄した。水層を、もう一度ＥｔＯＡｃ出抽出し
た。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカ
ラム（ｈｅｘ：酢酸エチル，２：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て表題化合物を提供した。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：化合物ＡＳの調製：
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロフェニル）
−４−オキソブチレート（工程Ａ，９．５２ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフル
オロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を周囲の温度で３時間攪拌し、そして濃縮
した。精製を、シリカゲルカラム（酢酸でスパイクした、クロロホルム：メタノール，９
５：５）上のフラッシュクロマトグラフィーによって実施して、表題化合物を白色固体と
して得た。
Figure 0005477893
 （実施例２０：４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
ブチル酸の合成）
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例８、工程Ａの方法を用い、２，５−ジメチルベンジルクロリドを開始物質として
用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの調製：
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチ
ル酸の
調製：
無水エタノール（３０ｍｌ）中のエチル４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ
）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ，２．６２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に
、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、３時間攪拌し、次
いで１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生じた白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下
で乾燥させて表題化合物を白色固体として提供した。
Figure 0005477893
 （実施例２１：４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キシ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として２，５−ジフルオロベンジルブロ
ミドを用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル−４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ
酪酸の調製：）
無水エタノール(１００ｍｌ)中のエチル４−（４−（２，５−ジフルオロベンジルオキ
シ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｂ，１６．５１ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）の
溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４０ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物を３時間攪拌し
、１ＭのＨＣｌで酸性とし、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を、クロロホルム中で回
収しそして水を用いて洗浄した。この水層を、クロロホルムを用いてもう１回。あわせた
有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この精製を、シリカゲルカ
ラム上のフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、酢酸でスパイクし
た９５：５）によって実施して表題の化合物を白色固体として得た。
Figure 0005477893
 （実施例２２：４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キシ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例８の工程Ａの方法を使用して、出発物質として２，４−ジフルオロベンジルブロ
ミドを用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ
酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２３：４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キシ酪酸の調製：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として３−ヒドロキシアセトフェノンを
用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル−４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキシ
酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２４：４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（（シクロプロピル）−メトキシ）アセフェノンの調製：）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質としてシクロプロピルメチルブロミドを
用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−
４−オキソブチレートの調製）
実施例８の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（（シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製：）
実施例８の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２５：４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の工程Ａの方法を使用して、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを
出発物質として用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フ
ェニル）−４−オキシブチレートの調製：）
実施例８の方法の工程Ｂを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸の調製：）
実施例８の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２６：３−[（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチ
ルチオ]プロピオン酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−ヒドロキシルベンジルブロミドの調製：）
実施例３の方法の工程Ａを使用して、さらなる精製をすることなしに使用される表題化
合物を得た。
（工程Ｂ：エチル３−［（４−（ヒドロキシフェニル）−メチルチオ］プロピオネート
の調製：）
実施例３の方法の工程Ｂを使用して、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル］メチ
ルチオ）プロピオネートの調製：）
実施例３の方法の工程Ｃを使用して、２，６−ジフルオロベンジルブロミドを出発物質
として用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：エチル３−［（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メ
チルチオ]プロピオン酸の調製）
実施例３の方法の工程Ｄを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２７：４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例８の方法の工程Ａを使用して、出発物質として２−ヒドロキシアセトフェノンを
用いて表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートの調製：）
実施例１７の方法の工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸の調製：）
実施例２１の方法の工程Ｃを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例２８：エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メ
チル−３−オキソブチレートの合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：エチル４−ヒドロキシベンジレートの調製：）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコールの溶液（４ｇ，２６．
２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
６．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水ＥｔＯＨ（３．２６ｇ，７８．
８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間攪拌して、次いで、濾過
した。この濾液を減圧下で濃縮し、そして、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，
２：１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジレートの調製）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（オイル中で６０％分散している，０．３９３ｇ，
９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル４−ヒドロキシベンジレート（工程Ａ，１．５９ｇ，
８．８ｍｍｏｌ）を加えた。水素の発生がおさまってから、２，６−ジフルオロベンジル
ブロミド（１．６４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間
攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ中で回収し、そして、水およびブラインで２回洗浄した。この有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム上（ヘキサン：酢酸エチル，
２：１）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジル酸（ｂｅｎｚｙｌｉｃ
ａｃｉｄ）の合成：）
無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のエチル４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベン
ジレート（工程Ｂ，２．１４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０
ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を、３時間攪拌し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、そし
て濾過した。この白色沈殿物を水で洗浄し、そして、高度に減圧して乾燥し表題の化合物
を提供した。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジルカルボニルクロリドの
調製：）
チオニルクロリド（１０ｍｌ）を、４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジ
ル酸（工程Ｃ，１．６１ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、３時間
還流して減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物（これはさらなる精製なしに使用した）を提供
した。
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）メチル−３−オキ
ソブチレート：
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＭｅｌｄｒｕｍ酸（０．８４６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃で１０分間に亘ってピリジン（２ｍｌ）を添加した。この溶液に対して、ジ
クロロメタン（５ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンジルカルボ
ニルクロリド（工程Ｄ，１．７１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、これによって、橙色溶
液を得た。暗橙色溶液を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温させて、そしてさらに１時間
攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、２ＭのＨＣｌおよび氷に
注いだ。これらの相を分離して、そしてこの水相をジクロロメタンを用いて２回抽出した
。あわせた有機層を、２ＭのＨＣｌおよびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、そして、固体に濃縮した。この固体を無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中に懸濁し、
そして、２．５時間還流した。この溶媒を減圧下で除去して暗色の油状物を得た。この残
渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として提供した。
Figure 0005477893
 （実施例２９：３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−
２−オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールの合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例８の工程Ａを使用して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）
−１−エタノンの調製：）
酢酸エチル（２０ｍｌ）中の臭化（２）銅（３．７０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の攪拌し
た溶液に対して、室温にてクロロホルム（２０ｍｌ）中の（４−（２，６−ジフルオロベ
ンジルオキシ）アセトフェノンの溶液（工程Ａ，２．７４ｇ，１０．４ｍｌ）を添加した
。この反応混合物を、１６時間還流して、ついで、水を添加した。この粗混合物を、Ｅｔ
ＯＡｃで２度抽出した。この有機層を合わせてそして、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル，４
：１）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色の薄片状の固体として表題の化
合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：３−（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−
オキソエチル）チオ−（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾールの調製：）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１Ｈ−１，２，４）−トリアゾール−３−チオ
ール（０．２５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５０ｇ，２．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に対して、室温での乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−ブロモ−１−
（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノン（工程Ｂ，０．
８５１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０分間攪拌して、ついで
、減圧下で濃縮した。この粗混合物を、ＥｔＯＡｃで回収し、そして０．１Ｍ ＨＣｌお
よびブラインで洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そし
て、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール，９：１）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例３０：５−（（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチ
ル）−１Ｈ−テトラゾールの合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）アセトニトリルの
調製）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンジルシアニド（５ｇ，３７．５ｍｍｏ
ｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７４ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロ
ベンジルブロミド（７．７７ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温
で４時間攪拌して、そして、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ＥｔＯＡｃで回収して、
そして水およびブラインで洗浄した。この水層を、もう１回ＥｔＯＡｃで洗浄した。この
あわせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して白色固体として
表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：５−（（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−メチル）−
１Ｈ−テトラゾールの調製：
乾ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−
アセトニトリル（工程Ａ、５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．３ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱
した。溶媒を減圧下で除き、そして油状残渣をＥｔＯＡｃと水（濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性
化した）との間で分けた。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そし
て濃縮して茶色の半固形物を得た。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９：
１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を明るいクリーム状
の固形物として提供した。
Figure 0005477893
 実施例３１：（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベ
ンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸の合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
乾ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（４．３３ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジフルオロベ
ンジルブロミド（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５時間攪
拌し、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃに入れ、そし
て水およびブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチ
ル、２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−
１−エタノンの調製：
実施例２９の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：エチル（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオ
ロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオネートの調製：
乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８．３９ｇ、８３ｍｍｏｌ）中
に２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタ
ノン（工程Ｂ、２．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＥｔ（
２．９４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして減
圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃに入れ、１Ｍ ＨＣ１およびブラインで洗浄し
た。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロ
ロホルム：メタノール、９７．５：２．５）上でフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｄ：（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−（４−（２，６−ジフルオロベン
ジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロピオン酸の調製：
ａｂｓ ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のエチル（２ＲＳ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３−［２−
（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル］チオプロ
ピオネート（工程Ｃ、０．７６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍ
ｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして
減圧下で濃縮した。粗製残渣をクロロホルム中に入れ、そして水およびブラインで洗浄し
た。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロ
ロホルム：メタノール、９２．７：７．５）上でフラッシュクロマログラフィーによって
精製して表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 実施例３２：エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベン
ジルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートの合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）ブト−２−エノエートの調製：
４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ａ、５．６４ｇ、２
１．５ｍｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（３．１４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合
物を、ａｂｓ ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の氷冷したＮａＯＥｔ（０．４９０ｇ、２２．４
ｍｍｏｌのメタリックＮａ）の溶液に添加した。室温で一晩放置させた後、混合物を、水
（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回（ｔｈｒｉｃ
ｅ）抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃
縮し、そしてシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）上でフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 実施例３３：（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）４−オキソ酪酸の合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：２−ブロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−
１−エタノンの調製：
実施例２９の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：ジエチル（Ｎ−アセチル）（２−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ
）フェニル）−２−オキソエチル）プロパンジオエートの調製：
ａｂｓ ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中のジエチルアセトアミドマロネート（０．９４９ｇ、
４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（０．３０１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブ
ロモ−１−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−１−エタノン（工
程Ｂ、１．４２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、
そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃと０．０１Ｎ ＮａＯＨとの間で分け
た。有機層を、水および０．００１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、そして濃縮した。シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）上でフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｄ：（２ＲＳ）２−（Ｎ−アセチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンジル
オキシ）フェニル）−４−オキソ−酪酸の調製：
水（２０ｍｌ）中のジエチル（Ｎ−アセチル）（２−（４−（２，６−ジフルオロベン
ジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）プロパンジエート（工程Ｃ、１．２８ｇ、
２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．５２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を、１６時間還流し、次いで、氷酢酸（１８ｍｌ）を添加し、そしてさらに３
時間還流し続けた。混合物を、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（クロロホルム
：メタノール、９：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物
を得た。
Figure 0005477893
 実施例３４：４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：３−（（シクロプロピル）−メトキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３１の工程Ａの方法を用い、シクロプロピルメチルブロミドおよび３−ヒドロキ
シアセトフェノンを開始材料として用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−
４−オキソブチレートの調製：
実施例８の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：４−（３−（（シクロプロピル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製：
実施例８の工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 実施例３５：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸の合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
ジメチルホルムアミド（６７ｍｌ）中の２，６−ジメチル安息香酸（１０ｇ、６６．５
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１８ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中のヨ
ードメチル（８．２８ｍｌ，１３３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１６時間
攪拌した。反応混合物に、トルエンおよび水を添加し、そして有機層を３％Ｋ２ＣＯ３、
１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そ
して濃縮した。油状残渣を、乾ＴＨＦ（１３５ｍｌ）で再溶解し、ＬｉＡｌＨ４（３．７
９ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）に添加し、そして氷浴中で４時間攪拌した。反応混合物に、１
Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加し、次いで酢酸エチルを添加し、そして有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この油状残渣を、さらなる精
製をせずに使用した。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
乾ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の３’−ヒドロキシアセトフェノン（８．０７ｇ、５９．２
４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６．９３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、周囲の温度で、乾ＴＨＦ（４５ｍｌ）および乾ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の２，６−
ジメチルベンジルアルコール（８．０５ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（１１．２４ｇ、６４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。周囲の温度で１．
５時間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、そして水、１Ｎ ＮａＯＨおよびブ
ラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラ
ム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
の調製：
ａｂｓ エタノール（１６０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジル
オキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、１２．３１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ
）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を、３時間攪拌
し、次いで１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生じた白色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そし
て減圧下で乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。
Figure 0005477893
 実施例３６：４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソ酪酸の合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：２−フルオロ−６−メチル安息香酸の調製：
国際特許公開番号 ＷＯ９７／３４８９３、４３頁の実施例８９（ｄ）に記載されるよ
うに合成した。
工程Ｂ：２−フルオロ−６−メチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｄ：エチル４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−
４−オキソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｅ：４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸の調製：
ａｂｓ エタノール（１００ｍｌ）中のエチル４−（３−（２−フルオロ−６−メチル
ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｄ、８．５６ｇ、２４．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、３時
間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。残渣を、クロロホルムに入れ、そ
して０．１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮
した。シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール ９５：５、酢酸を加える）上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を白色固形物として得た。
Figure 0005477893
 実施例３７：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの合成：
Figure 0005477893
 工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチレートの調製：
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 実施例３８：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸ナトリウム塩の調製：
Figure 0005477893
 工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ
）；７．０−７．１５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸ナトリウム塩の調製）
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ
、５．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、穏やかに温めることによって無水エタノール（２０
ｍｌ）に溶解し、その後０℃にてＮａＯＨ（０．７０５ｇ）を添加した。この反応混合物
を１時間攪拌し、減圧下にて濃縮し、そして凍結乾燥して白色固体を得た。
Figure 0005477893
 （実施例３９：４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４０：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ酪酸カリウム塩の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸カリウム塩の調製）
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ
，６．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、穏やかに温めることによって無水エタノール（２０
ｍｌ）中に溶解し、その後０℃にてＫＯＨ（１．２１ｇ）を添加した。この反応混合物を
１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して白色固体として表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４１：４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−
オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ
酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４２：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ−２，２−ジメチル酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ−２，２−ジメチルブチレートの調製）
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ）中の、３−（２，６−ジメチルベ
ンジルオキシ）アセトフェノン（工程Ｂ、４．１１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
、−６０℃にてアルゴン下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１
７．７４ｍｌ）の溶液を添加した。−６０℃での１０分間の攪拌後、エチル２−ブロモイ
ソブチレート（４．７３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をすばやく添加した。この反応混合物を
さらに１０分間攪拌し、次いで、室温まで４時間にわたって温めた。粗混合物を、ＥｔＯ
Ａｃ中にとり、そして水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで一回以上抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル
カラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）によって精製
し、そして白色固体として表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−
２，２−ジメチル酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４３：４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）
−４−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）アセトフェノンの調製
）
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドお
よび３−ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル
）−４−オキソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）−４
−オキソ酪酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４４：４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：３−（（シクロブチル）−メトキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３１の工程Ａの方法を用いて、シクロブチルメチルブロミドおよび３−ヒドロキ
シアセトフェノンを出発物質として用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：エチル４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ
ブチレートの調製）
実施例３５の工程Ｃの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：４−（３−（（シクロブチル）−メトキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸の
調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４５：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸の合成
）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製）
実施例１７の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の調製）
実施例３６の工程Ｅの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸の調製）
エチレングリコール（１２ｍｌ）中、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）
フェニル）−４−オキソ酪酸（工程Ｄ、３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１．４１
ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．６１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶
液を、４時間にわたって還流し、水（１８ｍｌ）および６Ｎ ＨＣ１（１０ｍｌ）をその
反応混合物に添加した。粗反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水
およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。精製を、
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸でスパイクした、クロロホル
ム：メタノール ９５：５）によって実行し、白色固体として表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４６：４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フ
ェニル］−４−オキソ酪酸の合成）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製）
実施例３５の工程Ａの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシアセトフェノンの
調製）
実施例３５の工程Ｂの方法を用いて、表題化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］
フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニ
ル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４７：４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボ
ニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：メチル２−メトキシ−５−アセチルベンゾエートの調製：）
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−５−アセチルベンソエート（１２ｇ
、６１．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（２４．１５ｇ、７４．１ｍｍｏ
ｌ）およびＭｅＩ（９．６４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を、０℃で１６時間にわたり攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２
Ｓ２Ｏ５水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして濃縮
した。精製を、シリカゲルカラム上（酢酸エチル：ヘキサン １：２）のフラッシュクロ
マトグラフィーにより実施して、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：２−メトキシ−５−アセチル安息香酸の調製：）
メチル２−メトキシ−５−アセチルベンゾエート（工程Ａ、３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）
を酢酸（８０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｃＨＣｌ（２８ｍｌ）で処理した。反応混合物
を、４時間にわたり還流し、減圧下で濃縮し、そして凍結乾燥して、クリーム色の固体と
して表題の化合物を得、これを、さらなる精製をせずに用いた。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：５−アセチル−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メチル］ベンズアミドの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−アセチル安息
香酸（工程Ｂ、２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２．０８ｇ、１５．
４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、４−
（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２．４８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そ
して混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次い
で、酢酸エチル中に再溶解した。有機層を、３％のＫ２ＣＯ３、１ＮのＨＣｌおよびブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。精製を、シリカ
ゲルカラム上（クロロホルム：メタノール ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィー
により実施して、白色の固体として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：エチル４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカル
ボニル］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：４−［５−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル
］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４８：４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］
−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）フタルイミドの調製：）
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（工程Ａ、６.５９ｇ
、４８．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温で、クロロトリメチルシラン（１５．７５
ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１時間にわたり攪拌した。この反応
混合物に、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を
通して乾燥し、ろ過しそして濃縮して油状物を得た。油状の残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）
中に再溶解し、そしてフタルイミドカリウム（１０．７６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌し、酢酸エチルを添加し、そして有機
層を、３％Ｎａ２ＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し
、濃縮して白色の固体を得た。精製を、シリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール
９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーにより実施して、白色の固体として表題の
化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：２，６−ジメチルベンジルアミンの調製：）
エタノール（８０ｍｌ）中のＮ−（２，６−ジメチルベンジル）フタルイミド（工程Ｂ
、７．７７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（２．１６ｍ
ｌ、４４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、３．５時間にわたり還流した
。この反応混合物に、ｃＨＣｌを添加してｐＨを１にし、そしてさらに３．５時間にわた
り還流し、水を添加し、そして反応混合物をろ過し、濾液を濃縮し、そして２ＮのＮａＯ
Ｈを用いてｐＨを１０に調製した。残渣を、塩化メチレン中にとり、そしてブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物を得、これを、さらなる精
製をせずに使用した。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：５−アセチル−２−メトキシ−Ｎ−［［２，６−ジメチル）フェニル］メチ
ル］ベンズアミドの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−アセチル安
息香酸（実施例４７、工程Ｂ、２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０８ｇ、
１５．４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に
、２，６−ジメチルベンジルアミン（工程Ｃ、１．７２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し
、そして混合物を、室温で１６時間にわたり攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、
次いで酢酸エチル中に再溶解した。有機層を、３％ Ｋ２ＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌ、および
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、シリカゲ
ルカラム上（クロロホルム：メタノール ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーに
より実施して、白色の固体として表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：エチル４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル
］−２−メトキシ］フェニル］−４−オキソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｆ：４−［５−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−２
−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸の調製：）
実施例３６、工程Ｅの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （実施例４９：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブタンカルボヒドロキサム酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
タンカルボヒドロキサム酸の調製：）
無水エタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン溶液に、３５℃で、無水エタノール中の水
酸化カリウムの溶液を添加した。混合物を冷却し、そしてエチル４−（３−（２，６−ジ
メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ）を添加し、水酸化
カリウムの粉末を添加した。
２〜３時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして塩酸で中和し、ろ過し、そして再結
晶して表題の化合物を得ることができる。
（実施例５０：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソブチルアミドの合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸の調製：）
実施例３５、工程Ｄの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブ
チルアミドの調製：）
ＤＭＦ中の４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪
酸（工程Ｄ）の溶液に、トリエチルアミンおよびＢＯＰを添加し、数時間の攪拌の後、反
応混合物を、−４０℃で液体アンモニアに添加し得、得られた混合物を、１６時間にわた
り暖めて、表題の化合物を得ることができる。
（実施例５１：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ−３−ブロモ−ブチレートの調製：）
無水エーテル（７０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）
フェニル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ、３ｇ、９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、エ
ーテル（３０ｍｌ）中に希釈した臭素（０．７９７１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。
４時間の攪拌の後、反応混合物を、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ：Ｈ
ｅｘ １：４）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｅ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソ−２−ブテノエートの調製：）
トリエチルアミン（５．９５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍｌ）中の
エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−３−ブ
ロモ−ブチレート（工程Ｄ、２．４７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温での
４時間の攪拌の後、反応混合物を、シリカゲルパッドに２〜３回通してろ過し、そして濃
縮して、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｆ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ−
２−ブテン酸の調製：）
無水エタノール中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）
−４−オキソ−２−ブテノエート（工程Ｅ）の溶液に、低温で、水酸化ナトリウム水溶液
を添加し、１時間後に、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（クロロホルム：メタノール
９５：５、酢酸でスパイクした）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
（実施例５２：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテ
ン酸の合成：）
Figure 0005477893
 （工程Ａ：２，６−ジメチルベンジルアルコールの調製：）
実施例３５、工程Ａの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：）
実施例３５、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｃ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オ
キソブチレートの調製：）
実施例１７、工程Ｂの方法を用いて、表題の化合物を得た。
Figure 0005477893
 （工程Ｄ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ヒ
ドロキシ−ブチレートの調製：）
テトラヒドロフラン中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニ
ル）−４−オキソブチレート（工程Ｃ）の溶液に、水中に溶解したホウ化水素ナトリウム
を添加する。室温での３〜４時間の攪拌の後、酸を用いてクエンチする。有機層を、ジク
ロロメタン中にとり、水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４を通して乾燥し、ろ過し、濃縮し得る。必要な場合、この化合物を、シリカゲルカラム
上（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
（工程Ｅ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−ブ
ロモ−ブチレートの調製：）
ジオキサン中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４
−ヒドロキシ−ブチレート（工程Ｄ）の溶液に、ジオキサン中の三臭化リンを滴下する。
室温での１６時間にわたる撹拌の後、水およびクロロホルムを用いてクエンチする。２〜
３分後、反応混合物を、マイルドな塩基水溶液により中和し、有機層をＮａ２ＳＯ４を通
して乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
（工程Ｆ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブ
チラノエートの調製：）
トリエチルアミンを、四塩化炭素中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオ
キシ）フェニル）−４−ブロモ−ブチレート（工程Ｅ）の溶液に添加する。約４時間の撹
拌後、混合物を、シリカゲルパッドに通して２〜３回ろ過し、そして濃縮して、表題の化
合物を得ることができる。
工程Ｇ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブテン酸の
調製
低温のａｂｓエタノール中にあるエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ
）フェニル）−３−ブテノエート（工程Ｆ）の溶液に、水性水酸化ナトリウムを添加し、
１時間後に、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール ９５：５（酢酸でスパイクされた））によって、濃縮および精製した。
（生物学的活性の実施例）
（実施例Ａ．化合物ＡＨは、インスリン依存性糖尿病において代謝異常を改善する）
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、インスリンを産生する膵ベータ細胞を選択的に破壊
する毒素であり、そして実験動物においてインスリン依存性糖尿病を誘導するために広範
に使用されている。
雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（８週齢；１８〜２０ｇ体重）に、ストレプトゾトシン（ＳＴ
Ｚ）（連続した５日間の各日に、ｉ．ｐ．で５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。ＳＴＺの最後
の投薬から１４日後に、血中グルコースを測定してその動物が糖尿病であることを確認し
、そしてマウスを、それぞれ５匹の動物の２群に分け、１つの群は、経口栄養法により毎
日化合物ＡＨ（２５０ｍｇ／ｋｇ）を受容し、そして他の群は、ビヒクル（水中にある０
．７５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（懸濁剤））を受けた。ＳＴＺを受けな
かった同じコホート由来の非糖尿病マウスの群もまたモニターした。血中グルコース濃度
の測定のために周期的に血液サンプルをとり、そして体重もまた記録した。
数週間の処置後に、経口化合物ＡＨで処置されたマウスにおける血中グルコース濃度は
、ベースラインの方に向かって減少し始めたが、ビヒクル処置されたコントロール動物に
おける血中グルコースは、上昇し続けた。薬物処置の開始から１４週間後の体重、ならび
に血中のグルコースの濃度、トリグリセリドの濃度およびコレステロールの濃度を、表１
に示す。
表１ １４週間にわたり経口化合物ＡＨで処置されたストレプトゾトシン糖尿病マウス
における血清化学および体重
Figure 0005477893
 ＊＝ＳＴＺ糖尿病群から有意に差がある、ｐ＜０．００１。
経口化合物ＡＨでの処置により、インスリン依存性糖尿病に関連した代謝異常の有意な
改善が生じた。
（実施例Ｂ．経口化合物ＡＨは、致死的なインスリン依存性糖尿病を有するマウスの生
存率を改善する）
雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１４週齢）に、単回用量のストレプトゾトシン（１７５ｍｇ
／ｋｇ ｉ．ｐ．）で処置をして、重篤なインスリン依存性糖尿病を誘導した。７日後、
マウスを３つの処置群に分けた：化合物ＡＨ、ピオグリタゾン、およびビヒクル。経口栄
養法を介して毎日マウスを処置し、そして経時的に生存率をモニターした。
表２：１２週間目の生存率
Figure 0005477893
 経口ビヒクルで処置されたすべての糖尿病動物は、重篤な制御不能の糖尿病により死滅
した。非インスリン依存性糖尿病を有するヒトを処置するために使用された抗糖尿病性イ
ンスリン感作物質であるピオグリタゾンで処置された５匹の動物のうちの２匹は、１２週
間目に生存していたが、その体重を１５〜２０％減少していた。経口化合物ＡＨで処置さ
れた５匹の動物のうちの４匹は、１２週間目に生存しており、そしてその体重は回復し、
そして正常範囲内に維持された。
（実施例Ｃ：経口化合物ＡＡは、重篤なインスリン依存性糖尿病における死亡率を減少
させる）
雌性ｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時に１９週齢）に、複数回の高用量のＳＴＺ（連続
した５日間に、ｉ．ｐ．で７５ｍｇ／ｋｇ）でチャレンジした。次いで、動物を糖尿病の
重篤度に対応させた２群（２０マウス／群）に分けた。ＳＴＺの最後の投薬から４日後に
、処置を開始した。１つの群はビヒクル（０．４ｍｌの０．７５％ＨＰＭＣ、ｐ．ｏ．）
を受け、そして他の群は、経口化合物ＡＡ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を受けた。３週間にわ
たる毎日の処置の後で、ビヒクルコントロール群における累積的な死亡率は１９／２０マ
ウスであった。対照的に、この時間の間に死滅した化合物ＡＡマウスは、わずか５／２０
であった。
（実施例Ｄ：化合物ＡＨは、自然発症性糖尿病の発生数およびＮＯＤマウスにおける死
亡率を減少させる）
かなりの割合のＮＯＤ（「非肥満性糖尿病」）マウスは、膵島細胞の自然発症的な自己
免疫破壊の結果として、インスリン依存性糖尿病を発症する。２０匹のＮＯＤマウス（６
週齢）の２群を、経口ビヒクル（水中にある０．４ｍｌの０．７５％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース；ＨＰＭＣ）またはＨＰＭＣ中に懸濁された化合物ＡＨ（２００ｍｇ／
ｋｇ／日）のいずれかで毎日処置した。重篤なインスリン依存性糖尿病の自然発症的な発
症に起因する死亡の発生数を、７ヶ月間の期間にわたりモニターした。この時間の終了時
に、ビヒクルで処置された１３／２０匹のマウスが、制御不能の糖尿病により死滅したが
、化合物ＡＨで処置されたマウスではわずか５／２０匹が死滅した。
（実施例Ｅ．化合物ＡＷは、高血糖症および高脂血症を減少させ、そしてｏｂ／ｏｂ肥
満性糖尿病マウスにおいて脂肪肝疾患を改善する）
ｏｂ／ｏｂマウスは、食欲の調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質であるレ
プチンの遺伝子に欠損を有し、そして過食であり、肥満であり、そしてインスリン抵抗性
である。ｏｂ／ｏｂマウスは、高血糖症および脂肪肝を発症する。雄性のリーン（ｏｂ／
＋ヘテロ接合体）および肥満（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）のＣ５７ＢＬ／６マウス（約８週
齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして
、体重および血中グルコース濃度が群間で類似するように、５匹の動物の群へと無作為に
割り当てた。すべての動物を、温度（２３Ｃ）、相対湿度（５０±５％）、および光（７
：００〜１９：００）の制御下に維持し、そして水および実験用固形飼料（Ｆｏｒｍｕｌ
ａｂ Ｄｉｅｔ ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄ
ｇｅ、ＭＤ）に自由に行き来させた。血中グルコースを、グルコース試験ストリップおよ
びＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ）により慣用的に決定した。選択された時点で、血液サンプル（約１００μｌ）を、
血清化学分析のために後眼窩洞（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｓｉｎｕｓ）を介して、
ヘパリン化されたキャピラリーチューブにより得た。血清化学（グルコース、トリグリセ
リド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫ、およ
び遊離脂肪酸）分析を、Ｈｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒで実施し、そして血
漿のインスリンおよび膵臓のインスリンを、電気化学発光イムノアッセイ（Ｑｒｉｇｅｎ
Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により測
定した。
ｏｂ／ｏｂマウスの群を、以下に示されるような処置コホートに分け、そして毎日、経
口用量の化合物ＡＷ（１０、３０、１００、１５０、または３００ｍｇ）、ロシグリタゾ
ン（１、３、１０または３０ｍｇ）、ピオグリタゾン（３０または１００ｍｇ）を与えた
。後者の２つの化合物は、非インスリン依存性真性糖尿病を有するヒト患者の処置に使用
されるインスリン感作薬物であり、そして本発明の化合物の効力および安全性についての
比較物として使用される。この実験における化合物の用量範囲は、最適以下の用量および
潜在的に最適以上（ｓｕｐｒａｏｐｔｉｍａｌ）の用量の両方を含むように選択された。
化合物ＡＷは、表３に示されるように、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンにより達
成されるのに匹敵する血中グルコースの減少を生じさせた。１００〜３００ｍｇ／ｋｇ／
日の用量で、化合物ＡＷは、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのいずれかを、それら
の最適な抗血糖上昇用量で使用した場合よりも良好に、血清のトリグリセリドおよび脂肪
酸を減少させた。
表３ ｏｂ／ｏｂマウスにおける血清のグルコース、トリグリセリド、および遊離脂肪
酸に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾン（ＰＧ）およびロシグリタゾン（ＲＳＧ）の効果
Figure 0005477893
 ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症性脂肪肝疾患を発症し、そして非アルコール性脂肪肝炎
（ＮＡＳＨ）（進行性の肝硬変および肝機能不全へと導き得る状態）の動物モデルである
と考えられる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪の蓄積は、炎症性損傷に対する肝臓の感受性を増
加させる。患者におけるＮＡＳＨの１つの特徴的な徴候は、ウイルス感染もアルコール中
毒もない状況における、損傷を受けた肝細胞から放出される酵素（例えば、アラニンアミ
ノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
およびソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ））の血清レベルの上昇である。これらの
酵素は、脂肪肝および二次的な炎症の結果として、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて上昇する。
表４では、化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンで処置されたマウス由来の
血清サンプル中におけるＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨを示し、正常なリーンマウス由来
およびビヒクルのみで処置された糖尿病コントロールマウス由来の血清中における酵素レ
ベルもまた示す。ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨは、肥満性糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスにお
いて、リーンマウスと比較して有意に上昇する。３０ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲の用量での化合物ＡＷによる処置は、血清肝臓酵素の用量依存的な減少を生じ
させた。対照的に、ピオグリタゾン（３０および１００ｍｇ／ｋｇ／日）およびロシグリ
タゾン（１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、ＡＬＴおよびＡＳＴの上昇を誘導したが、ＳＤＨ
は変化させなかった。血清肝臓酵素のプロフィールは、肝臓の組織学と相関した。ビヒク
ル処置されたｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスは、肝臓において、別々の細胞内小滴での著
しい脂肪蓄積を有した。４週間にわたり毎日化合物ＡＷで処置することにより、肝臓脂肪
小滴の著しい減少が引き起こされたが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのいずれも
、肝細胞における脂肪小滴のサイズも密度も減少させなかった。
表４：肝臓損傷の血清酵素指標に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグリタ
ゾンの効果
Figure 0005477893
 ｏｂ／ｏｂマウスは、４週間の処置期間の間に体重を増加した。表５に示されるように
、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンは、ビヒクル処置マウスと比較して体重増加を激
化させたが、化合物ＡＷは、体重増加の用量依存的な減衰を誘導した。
表５ ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加に対する化合物ＡＷ、ピオグリタゾンおよびロシグ
リタゾンの効果
Figure 0005477893
 （実施例Ｆ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験１）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物において、急性抗高血糖活
性を示す。
雄性のｏｂ／ｏｂ糖尿病マウスを、各々５匹の動物の群へと無作為化した。体重は、５
０〜５５ｇであり、そして血中グルコースは、摂食状態で約３００ｍｇ／ｄＬであった。
０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中に懸濁された試験物質の単回経口用量を
、栄養法により投与した。血中グルコースを、初回投薬の０、０．５、２、４、６および
１８時間後に、グルコメーター試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ
ＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ）を用いて、カミソリで尾静脈に切り目を入れることにより
得られた血液小滴において測定した。血中グルコースの経口ビヒクルに対する１０％の減
少を、陽性のスクリーニング結果とみなす。血中グルコースの減少は、一般的に、薬物投
与から６時間後に最大となった。
表６：ｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果
Figure 0005477893
 ＊この群の最初の血中グルコースは、４１６±２９ｍｇ／ｄＬであった。そして６時間の
読み取りを、この最初の値に対して正規化する。この実験におけるすべての他の群におい
て、最初の血中グルコースの平均は、３００ｍｇ／ｄＬ以下であった。
（実施例Ｇ：糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果：実験２）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物において、急性抗高血糖活
性を示す。
雄性のｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５ｇ；血中グルコース 約３００ｍｇ／ｄＬ）を、
それぞれ５匹の動物の群に分け、そして０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中
に懸濁された試験薬物（２５０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量を与えた；コントロール群は
、経口ビヒクルのみを受けた。試験薬物またはビヒクル（コントロール）の経口投与から
６時間後に、血液サンプルを尾静脈から獲得し、そしてグルコース含量をグルコメーター
で決定した。
表７ ｏｂ／ｏｂ肥満性糖尿病マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖効果
Figure 0005477893
 本発明の化合物による経口処置は、肥満性糖尿病マウスにおいて急性抗高血糖効果を誘
発する。
（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達において欠損を有し、過食、肥満および糖
尿病へと導かれる。さらに、比較的頑健な島を有するｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、イン
スリンを産生するそれらの膵島細胞は、慢性高血糖の間に障害を受け、その結果、それら
は、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関連する）から低インスリン性糖尿病へ
と移行する。
雄性ｄｂ／ｄｂマウスは、ビヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
）または以下に示されるような抗糖尿病性化合物での経口処置を毎日受けた。血液サンプ
ルを、血清化学分析のために後眼窩洞を介してか、または試験ストリップおよびグルコメ
ーターを用いるグルコース測定のために尾静脈を介して獲得した。
４週間にわたる毎日の経口投薬の後に、化合物ＡＷおよび化合物ＢＨは、血中グルコー
スにおいて有意な減少を誘発した。ピオグリタゾンは最初、初めの３週間にわたって血中
グルコースを減少させたが、その活性は、４週間目の時点およびその後には大きく損なわ
れた。この実験に使用されたピオグリタゾンの用量は、文献において、ｄｂ／ｄｂマウス
の処置のために最大限に有効な用量であることが報告された（Ｓｈｉｍａｙａら（２００
０）、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４９：４１１−７）。
表８
Figure 0005477893
 ＊ビヒクルコントロール値未満、ｐ＜０．０５。
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験では、化合物ＢＩの抗糖尿病活性を、ロシグリタ
ゾンの抗糖尿病活性と比較した。８週間の処置後、血中のグルコースおよびトリグリセリ
ドは、化合物ＢＩまたはロシグリタゾンのいずれかで処置された動物において、ビヒクル
処置されたコントロールと比較して有意に低下した。この研究に使用されたロシグリタゾ
ンの用量は、公開された文献において、後期ｄｂ／ｄｂマウスに対する最適用量として報
告された（Ｌｅｎｈａｒｄら、（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４２：５４５−
５４）。それぞれの群は、６〜８匹のマウスからなった。
表９
Figure 0005477893
 ＊＝ビヒクルコントロール値未満、ｐ＜０．０５（一元ＡＮＯＶＡ）。
（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、摂食亢進、肥満および糖尿病をもたらす、レプチンシグナル伝達
における欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウス
と異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生ラ
ンゲルハンス島β細胞が欠損しており、高インスリン血症（抹消インスリン抵抗性を伴う
）から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じる。
雄性肥満（ｄｂ／ｄｂ同型接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊ
ａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして体重（５０
〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給食状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群の間で
同様になるように５〜７匹の動物群に無作為に割り当てた；雄性痩せ型（ｌｅａｎ）（ｄ
ｂ／＋異型接合体）マウスは、コホートコントロールとして使用した。最少７日を、到着
後の順応のために与えた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）
および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ
Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ
，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせた。処置コホートに、２週間、（１％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの経口用量を毎
日与えた。処置期間の終わりに、血清化学分式のために、ｄｂ／ｄｂマウスの眼窩後部洞
から１００μｌの静脈血をヘパリン化細管に抜き取った。非絶食血中グルコースに対する
本発明の化合物の効果を、表１０に示す；血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対する
効果を表１１に示す。
表１０：ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける血中グルコースに対する化合物ＢＩ、ＢＯ、
ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの効果
Figure 0005477893
 痩せ型非糖尿病ｄｂ／＋異型接合体マウスにおける血中グルコースレベルは、２２５±１
５ｍｇ／ｄＬであった。
表１１：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清グルコース、トリグリセリド、および遊離脂肪
酸に対する化合物ＢＩ、ＢＯ、ＢＰ、ＢＱまたはＢＲの効果
Figure 0005477893
 （実施例Ｊ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、摂食亢進、肥満および糖尿病をもたらすレプチンシグナル伝達に
おける欠陥を有する。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスと
異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生ラン
ゲルハンス島細胞が欠損しており、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性を伴う）か
ら低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じる。
雄性肥満（ｄｂ／ｄｂ同型接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊ
ａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして体重（５０
〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給食状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群の間で
同様になるように５〜７匹の動物群に無作為に割り当てた；雄性痩せ型（ｌｅａｎ）（ｄ
ｂ／＋異型接合体）マウスは、コホートコントロールとして使用した。最少７日を、到着
後の順応のために与えた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）
および照明（７：００〜１９：００）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ
Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ
，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせた。
処置コホートに、２週間、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化
合物ＢＩ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶまたはフェノフィブレート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ
）の経口用量を毎日与えた。処置期間の終わりに、血清化学分式のために、ｄｂ／ｄｂマ
ウスの眼窩後部洞から１００μｌの静脈血をヘパリン化細管に抜き取った。
非絶食血中グルコースに対する本発明の化合物の効果を、表１２に示す；血清トリグリ
セリドおよび遊離脂肪酸に対する効果を表１３に示す。
表１２：ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＢＩ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶおよびフェノ
フィブレートの効果
Figure 0005477893
 痩せ型非糖尿病ｄｂ／＋異型接合体マウスにおける血中グルコースレベルは、２０８．５
±６．６ｍｇ／ｄＬであった。
表１３：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対化合物Ｂ
Ｉ、ＢＳ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶおよびフェノフィブレートの効果
Figure 0005477893
 （実施例Ｋ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内
障発生減少）
白内障は、加齢および糖尿病に関連する進行性視力衰弱および失明の主要な原因の一つ
であり、そしてＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満（ＺＤＦ）モデルは、ヒト白内障発生と多くの類
似点を有し、これらとしては、水晶体における生化学的変化および酸化的ストレスが挙げ
られる。しかし、これらのラットは、代表的に１４〜１６週齢の間で白内障発生を経験す
る。
雄性ＺＤＦラットおよびそれらの年齢の一致したＺｕｃｋｅｒ痩せ型（ＺＬ）相対物（
ｆａ／＋または＋／＋）（１２週齢）を、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉ
ｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そして研究の前１週間順応させた。全ての
動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：０
０）下に維持し、そして標準的な餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌ
ｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および任意に水道水に自
由にアクセスさせた。処置コホートに、ビヒクルおよび１００ｍｇ／ｋｇのＢＩまたはＢ
Ｈの経口用量を１０週間毎日与えた。体重および血中グルコースを、尾の出血からグルコ
ース試験ストリップおよびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒ Ｅｌｉｔｅ ＸＬデバイス（Ｂａｙｅ
ｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて通常の手順で決定した（週１回、通常１０：００
ＡＭ）。処置期間の終わりに、１００μｌの静脈血を、尾の静脈から血清化学分析（Ａｎ
ｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）のためにヘパリン化管に
収集した（通常１０：００ＡＭ前後）。血清化学（グルコース（ＧＬ）、トリグリセリド
（ＴＧ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトラン
スフェラーゼ（ＡＬＴ）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、および遊離脂肪酸
（ＦＦＡ））分析を、Ｈｉｔａｃｈｉ ７１７ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ
，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で行った。血漿インスリンを、電気化学
発光イムノアッセイ、ＥＣＬ（Ｏｒｉｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により測定した。これらの動物を死亡させ、そして組
織および／または器官（水晶体および肝臓）を、摘出し、重量（湿性重量）を測り、そし
て生化学的分析のために処理した。脂質過酸化の主要な生成物であるマロンジアルデヒド
（ＭＤＡ）を、Ｏｈｋａｗａら（１９７９），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ
９５，３５１−３５８）に従って水晶体でアッセイした。
表１４は、ＺＤＦラットの眼における目に見える白内障の発生率を示す。表１５は、同
じ動物における白内障発生のさらなる定量的指標を示す。
表１４：ＺＤＦラットにおける化合物ＢＨおよびＢＩによる白内障発生の減少
Figure 0005477893
 表１５：ＺＤＦラットにおけるＢＨおよびＢＩによる白内障発生の減少
Figure 0005477893
 データは、平均値±ＳＥＭである。＊ビヒクルコントロール（糖尿病）群および化合物
ＢＨ処置群とそれぞれ比較してｐ＜０．０５；＊＊ビヒクルコントロールと比較してＰ＜
０．０５；‡ビヒクルコントロールおよび化合物ＢＨ右水晶体とそれぞれ比較してｐ＜０
．０５（一方向ＡＮＯＶＡ，Ｔｕｋｅｙ試験）全て対で複数比較する。
（実施例Ｌ：経口ＢＩおよびＢＬは、高脂肪給餌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスにおいて循環
トリグリセリド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンを低下させる）
高脂肪給餌マウスは、高トリグリセリド血症および高循環脂肪酸レベル、ならびにイン
スリンおよびレプチン抵抗性についてのモデルであり、これらは、肥満、糖尿病、心臓血
管疾患および他の障害の危険性がある人々およびこれらを有する人々において見出される
。雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウス（約８週齢）を、６匹の動物群に無作為に割り当てた。こ
れらを、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：０
０）下に維持し、そして餌および任意に水に自由にアクセスさせた。マウスに、高脂肪食
（餌番号Ｄ１２４５１、カロリーの４５％を脂肪として含有する（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄ
ｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ））を６週間給餌した。６週後、マウス群
に、ビヒクル（ヒドロキシメチルセルロース）、ＢＩ、ＢＬ、Ｗｙｌ４，６４３またはロ
シグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のいずれかを、経口栄養により、示された
用量で高脂肪食を続けながらさらに４週間与えた。血漿化学（Ａｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎ
ｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を、薬物処置の２週後にアッセイした。血漿血
清インスリン（図１）およびレプチン（図２）を、電気化学発光イムノアッセイ（Ｏｒｉ
ｇｅｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に
より薬物処置の４週後に測定した。
ＢＩおよびＢＬは、血清トリグリセリドおよび脂肪酸ならびにインスリン血清レベルお
よびレプチン血清レベルの低下において有効であった。通常の研究用餌（Ｆｏｒｍｕｌａ
ｂ Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇ
ｅ，ＭＤ）で維持された同じコホート（「痩せ型（リーン）コントロール」）由来のマウ
スからの血清値を、比較のために示す。
表１６：
Figure 0005477893
 （実施例Ｍ：経口ＢＩは、高脂肪給餌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて循
環トリグリセリド、遊離脂肪酸、インスリンおよびレプチンを低下させる）
高脂肪給餌ラットは、インスリンおよびレプチン抵抗性についてのモデルである。Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、インタクトなレプチン系を有し、そして末梢組織（
例えば、肝臓、脂肪組織および筋肉）における正常なインスリン応答の下方調節に起因し
て、高脂肪食に対して高インスリン血症で反応する。
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約１７週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ
ｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、そして５〜７匹の動物群に無作為に割り
当てた；群間で体重は同様であった。全ての動物を、１２時間の照明／暗所周期を厳守し
た、温度制御した（２５℃）施設に維持し、そして水および餌に自由にアクセスさせた。
ラットに、薬物処置の前１ヶ月間、高脂肪食（餌番号Ｄ１２４５１（カロリーの４５％を
脂肪として含有する）Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎ
Ｊ）を給餌した。
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群を、高脂肪食を維持しながら、ビヒク
ル（ヒドロキシメチルセルロース）、ＢＩ（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１０
０ｍｇ／ｋｇ）、またはロシグリタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）の単回日用量で６週間処置した
。示された時点において、血液サンプル（約１００μｌ）を、血清化学分析のために尾か
ら採取した。
ＢＩ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、血清インスリン、トリグリセリドを減少させた；全ての用
量におけるＢＩは、遊離脂肪酸を減少させた。
表１７：高脂肪給餌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける血清グルコース、イ
ンスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸に対するＢＩおよびロシグリタゾンの効果
Figure 0005477893

Claims (2)

  1. 以下の式：
    Figure 0005477893
     の化合物であって、ここで
    ｍは、１であり；ｎは、１または２であり；ｔは、０または１であり；
    Ａは、２個の基によって置換されたフェニルであって、該２個の基が、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、およびペルフルオロメトキシから選択され；そして
    −（ＣＨ ２ ） ｍ −ＣＯ ２ Ｈが、メタ位である、化合物。
  2. ｎは、１であり；ｔは、０であり；そしてＡは、１もしくは２個の炭素原子を有する２つのアルキル基によって置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
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