UA82831C2 - Сполуки для лікування розладів обміну речовин - Google Patents

Сполуки для лікування розладів обміну речовин Download PDF

Info

Publication number
UA82831C2
UA82831C2 UA20031211545A UA20031211545A UA82831C2 UA 82831 C2 UA82831 C2 UA 82831C2 UA 20031211545 A UA20031211545 A UA 20031211545A UA 20031211545 A UA20031211545 A UA 20031211545A UA 82831 C2 UA82831 C2 UA 82831C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
compound
group
atom
Prior art date
Application number
UA20031211545A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Шаліні Шарма
Борштель Рід У. фон
Кірвін Л. Ходж
Майкл К. Беймат
Стівен Д. Вулп
Original Assignee
Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн filed Critical Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн
Publication of UA82831C2 publication Critical patent/UA82831C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/12—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxylic acid ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Розкрито сполуки, придатні для лікування різних розладів обміну речовин, наприклад, синдрому інсулінорезистентності, діабету, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу та артеріосклерозу.

Description

Опис винаходу
Цукровий діабет є однією з головних причин захворюваності та смертності. Наслідком хронічно підвищених 2 рівнів цукру в крові є ускладнення, що послаблюють здоров'я: нефропатія, яка обумовлює необхідність діалізу або трансплантації нирок; периферична невропатія; ретинопатія, що веде до сліпоти; утворення виразок на ногах та ступнях, що веде до ампутації; жирова інфільтрація печінки, яка іноді прогресує до цирозу; та схильність до ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда.
Існує два головні типи діабету. Тип І, або інсулінозалежний цукровий діабет (І0ОМ), обумовлюється 70 автоїмунним руйнуванням інсулінпродукуючих бета-клітин острівців Лангерганса. Ця хвороба починається, як правило, у дитячому або підлітковому віці. Лікування полягає, головним чином, у численних щоденних ін'єкціях інсуліну у поєднанні з частим визначенням рівнів цукру в крові для здійснення регулювання доз інсуліну, оскільки надлишкова кількість інсуліну може спричинити гіпогліксемію і наслідкове порушення діяльності головного мозку та інших функцій. 12 Тип ІІ, або інсулінонезалежний цукровий діабет (МІООМ), розвивається, як правило, у період статевого дозрівання або в зрілому віці. МІООМ пов'язується з резистентністю тканин, що використовують цукор, наприклад, жирової тканини, м'язів та печінки, до дії інсуліну. На початковій стадії бета-клітини острівців
Лангерганса забезпечують компенсацію шляхом секретування надлишкових кількостей інсуліну. Наслідком остаточного порушення функцій острівців Лангерганса є декомпенсація та хронічна гіперглікемія. І, навпаки, помірна недостатність острівців Лангерганса може передувати периферичній інсулінорезистентності або співпадати з нею. Існує кілька класів лікарських засобів, придатних для лікування МІООМ: 1) лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які безпосередньо стимулюють виділення інсуліну з ризиком виникнення гіпоглікемії; 2) "обідні" лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які підсилюють індуковане цукром секретування інсуліну і повинні прийматись перед кожним прийманням їжі; 3) бігуаніди, у тому числі метформін, с які послаблюють печінковий глюконеогенез (який є парадоксально підвищеним при діабеті); 4) ге) інсуліносенсибілізатори, наприклад, похідні тіазолідиндіону - розіглітазон та піоглітазон, які поліпшують периферичну реактивність на інсулін, однак, мають побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряки та можливу токсичність для печінки; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях МІООМ, коли функціонування острівців Лангерганса виявляється остаточно порушеним унаслідок хронічної гіперстимуляції. -
Інсулінорезистентність може мати місце також без явно вираженої гіперглікемії і пов'язується, як правило, с з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпідемією та первинною артеріальною гіпертензією. Ця комбінація відхилень від норми становить "метаболічний синдром" або "синдром інсулінорезистентності". Інсулінорезистентність со пов'язується також з жировою інфільтрацією печінки, яка може прогресувати до хронічного запалення (МАН; сі "неалкогольний жировий гепатит"), фіброзу та цирозу. Сукупно, синдроми інсулінорезистентності, в тому числі діабет (але не тільки він), є першопричиною багатьох основних причин захворюваності та смерті людей віком со понад 40 років.
Незважаючи на існування таких лікарських засобів, діабет залишається однією з головних проблем громадської охорони здоров'я, яка постійно ускладнюється. Діабетичні ускладнення пізніх стадій поглинають « значну частку національних ресурсів медично-санітарної допомоги. Існує потреба у нових придатних для 70 перорального застосування терапевтичних засобах, які ефективно спрямовуються на подолання первинних о, с дефектів інсулінорезистентності та порушення функцій острівців Лангерганса з меншими або слабшими з» побічними ефектами, порівняно з існуючими лікарськими засобами.
На сучасному етапі не існує безпечних та ефективних способів лікування жирової інфільтрації печінки.
Таким чином, такий спосіб мав би велике значення при лікуванні цього захворювання.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: со юю В 9 до | о о; о | / У а Акснуюомсн)т о І сШВ-В- т (СН), А о ? ,
ГФ) деп-1 або2; т -О або 1; 4-0 або 1; 1 - О або 1; В - алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; З - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або дні заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 до том або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки вь формули Г вуглецевим атомом циклу; та Х - -СНо-, 2 - -ОК' та БК" - етил; або Х - «СНоСВ'?В"»- чи -СН.СН(МНАс)-, де кожен з К"? та КЗ незалежно один від одного є воднем або метилом, 2 - ОК" та В! -
водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або Х - -СНоСНе- та С - МА'9В, де один із 'є та В"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; або у разі, коли КЕ! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: то І Ї / уУубснокбснува щ ду / пін , й й У й - деп-1 або2;51-0 або 1; т - 0 та г - 1 або т - 1 та г - 0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або с ов ОДИН ЧИ два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та (о)
О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ФІ вуглецевим атомом циклу; 2 є «-- 4 м со 1 Ше со чвільньй
СН.СНСОК. або Х с
Зо со мВ й 7
В! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; В - водень; -ХНСООС(СНУ)»; -МНОН»; або « -МНСНоСН»; або у разі, коли КЕ! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. - с Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: . з Х / і як юю й т со й НМ--. я АЯСН М бо з ко де п - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або
Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка (Ф; складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки з формули ЇЇ вуглецевим атомом циклу.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: 60 б5
, 15 . де В! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: 7 о Ви / ючи Ов! щу сч 7 о
Б вн ші о чи зо (С
А(СНІЇв са ? (ге) , де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; в'я - гідроксигрупа або Є
З5 Водень; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з со галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 « 70 Гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно З7З с зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули М вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. :з» Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: ов! 45 їх в Кк о о х ХСІ ко (ее) пн 50 АСВ о бе У "- , де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми
Ге) вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу незалежно один від ле одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно 60 зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ХСІ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: б5
- / х ов! о тре схМ мені о 2 10, де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий 72 циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б-ч-ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули СХМІ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: о
З Х ов! сч / СХУП о
А(СНІЮТТМ -|е о
Х в - к!? с 2 (ге) , деп-0, 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; "5 - водень або алкіл, СМ
ЩО містить від 1 атому до З атомів вуглецю; ВЗ - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить со від 1 атому до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу « 70 незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи б-членний гетероароматичний цикл, пн») с що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний й цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули СХМІЇ вуглецевим атомом циклу; або «» фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Згадані біологічно активні агенти, опис яких наведено вище, виявляють активність у одному чи кількох випробуваннях біологічної активності, опис яких наведено нижче, виконуваних на загальновизнаних тваринних
Го! моделях людського діабету та синдрому інсулінорезистентності. Таким чином, згадані агенти можуть бути придатними для лікування діабету та синдрому інсулінорезистентності. Усі сполуки, застосовані як приклади при ле випробуваннях, демонстрували активність у випробуванні чи випробуваннях біологічної активності, яким вони оо піддавалися.
Цей винахід пропонує застосування згаданих біологічно активних агентів, опис яких наведено вище, для о виготовлення лікарського засобу для лікування синдрому інсулінорезистетності, діабету, кахексії, ко гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу. Цей винахід пропонує також способи лікування пацієнта-ссавця із синдромом інсулінорезистетності, діабетом, кахексією, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, ожирінням, атеросклерозом або артеріосклерозом, що
Включають введення в організм згаданого пацієнта ефективної кількості біологічно активного агента за цим винаходом. Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, що містить біологічно активний агент за (Ф) цим винаходом та фармацевтично прийнятний носій. з Цей винахід пропонує певні нові проміжні хімічні сполуки, які є придатними для одержання біологічно активних агентів за цим винаходом. Цей винахід пропонує також способи одержання згаданих біологічно бо активних агентів та проміжних хімічних сполук.
Фіг.1: Рівні інсуліну у сироватці мишей лінії С57В1/6), що одержують раціон із високим вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку ВІ, Сполуку ВІ, УУу14643 або розіглітазон.
Фіг.2: Рівні лептину у сироватці мишей лінії С57В1/6), що одержують раціон із високим вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку ВІ, Сполуку ВІ, УУуІ4643 або розіглітазон. 65 Визначення
Термін "алкіл" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Алкільна група, визначена як така, що містить певну кількість атомів вуглецю, означає будь-яку алкільну групу, що містить відповідну кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкілом, що містить три атоми вуглецю, може бути пропіл або ізопропіл; а алкілом, що містить чотири атоми вуглецю, може бути н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або трет-бутил.
Термін "галоїд" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає один або кілька атомів фтору, хлору, брому та йоду.
Термін "перфтор" у значенні, використовуваному в цьому описі, наприклад, перфторметил або перфторметоксигрупа, означає, що згадана група містить атоми фтору замість усіх атомів водню. 70 Термін "Ас" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає групу СНзС(О)-.
Приклади біологічно активних сполук за цим винаходом наведені нижче. Ці сполуки згадуються у цьому описі за їхньою хімічною назвою або за дволітерним кодом, наведеним нижче.
АА 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АВ 4-(4-(-2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АС 3-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-метилтіо|пропіонова кислота;
Ар 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АЕ 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АР 4-(4-(2-піридиніл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
Ас 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АН 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
А 4-(4--2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
А) 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АК етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират;
АГ. 4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; с
АМ 4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)феніл|-4-оксомасляна кислота;
АМ 4-(3--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; (8)
АО етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират;
АР етил-4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутират;
АС етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; - зо Ак 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
А5 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляна кислота; со
АТ 4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; со
Аи 4-(4--2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АМ 4-(4-(-2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; с
АМУ 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; со
АХ 4-(4-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
АУ 4-(4-(-2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
А7 3-((4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-метилтіо|пропіонова кислота;
ВА 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; «
ВВ етил-4-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-3-оксобутират; з с вс 3-2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-1Н-1,2,4-триазол; во 5(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метил/|-1Н-тетразол; з ВЕ (2К5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетилі|гіопропіонова кислота;
ВЕ етил-2-гідрокси-4-оксо-4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат; во (2к5)-2-(М-ацетил)-4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; со ВН 4-(3-(циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
ВІ 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; ко во 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; о ВК етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират;
ВІ 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти натрієва сіль; со ВМ 4-(4--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; га ВМ 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти калієва сіль; во 4-(3-2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
ВР 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2.2-диметилмасляна кислота; во 4-(3-(4-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; вк 4-(3-(циклобутил)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
ГФ) вз 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота;
Ф вт 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл|-4-оксомасляна кислота; ви 4-3-((4-трифторметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляна кислота; во вм 4-3-((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляна кислота;
ВМ 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамова кислота; вх 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирамід; ву 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенова кислота; та
В 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутенова кислота. 65 Перехідний термін "що включає" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає, що наведений після нього перелік не є вичерпним. Пункт формули винаходу, у якому застосовується цей термін, може включати додаткові елементи, окрім вказаних у такому пункті формули винаходу.
Детальний опис активних сполук
Відповідно до варіанта втілення агента Формули !, згаданим агентом є сполука формули: 5 і; / х о о роми 1 и, (сн СХ ОВ 2 де п-- 1 або 2; т - б або 1; 4-0 або 1; 1 - 0 або 1; В - алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, З та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули І вуглецевим атомом циклу; та Х - -СНо- і В! - етил; або Х - -«СНоСНо- або -СН.СН(МНАС)- і В - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Відповідно до різних варіантів втілення агента Формули І, ВЕ! - водень або етил; 4 - 0; або Х - -СНоСН»-.
Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули І, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою с або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, де о кожним галоїдом є, незалежно від інших, фтор або хлор. Відповідно до конкретного варіанта втілення, кожним замісником-галоїдом при фенільному циклі А є фтор. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, фенільний цикл А заміщений 2 атомами фтору. Відповідно до специфічного варіанта втілення, алкіл, «- зо перфторалкіл, алкокси- або перфторалкоксигрупа містить 1 атом вуглецю.
Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули І, А - циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих (9 атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один со від одного заміщені метилом або етилом. Відповідно до специфічного варіанта втілення, циклоалкіл. є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу, сусідні з вуглецевим атомом циклу, ковалентно зв'язаниміз С рештою згаданої сполуки формули І, незалежно один від одного заміщені метилом або етилом. Відповідно до со більш специфічного варіанта втілення, А - незаміщений циклопропіл.
Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули І, 4 - 1 та В - метил.
Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: я « - 5 с А В у о о ї» (сндаоксню- щі Х Ж а 1 -(Снуд СХ00ООК ві со " з де п - 1 або 2; т - 0 або 1; д - 0 або 1; ї - 0 або 1; кожен з В? та КЗ незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, (ог) алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; КЕ? - алкіл, що містить від 1 з 20 атому до З атомів вуглецю; та Х - -СН»о- і В! - етил; або Х - -СНоСН»- або -СНоСН(МНАс)- і В" - водень або х алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої " сполуки. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, В - водень або етил. Прикладами сполук
Формули ІА є Сполука АМ та Сполука ВО.
Відповідно до специфічного варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: о д ко / З / З Ї й тт ра Ж й рони рин вишу І (Сніда (стю 8
Кз з бо де п - 1 або 2; т - Об або 1; р - 1 та В" - етил; або р-2 і В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; кожен з В2 та З незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, В - водень або етил. Відповідно до ще більш специфічного варіанта втілення, один із 2 та ВЗ є воднем або галоїдом, а другий є галоїдом. Прикладами таких сполук є Сполука АЮ, Сполука АЕ та Сполука АЇ. Відповідно до іншого ще більш специфічного варіанта втілення,
В? - фтор і КЗ - водень. Прикладами таких сполук є Сполука АА, Сполука А), Сполука АК і Сполука АО.
Відповідно до іншого ще більш специфічного варіанта втілення К2 - фтор і З - фтор. Прикладами таких сполук й є Сполука А), Сполука АМ і Сполука ВВ.
Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули:
ЕК
/ Х о сьЬ.- о ( зі Ж. св! п-к- ОН) таза
Е о деп-1або2; т- 0; В! - Н або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Прикладами таких сполук є Сполука АН, Сполука АОС, сч
Сполука АМУ та Сполука ВА. Відповідно до ще більш специфічного варіанта втілення, один із Б? та КЗ є метилом, метоксигрупою або перфторметилом, а інший є воднем або метилом. Відповідно до одного із варіантів (о) втілення, 22 - метил, метоксигрупа або перфторметил, а КЗ - водень. Прикладами таких сполук є Сполука АВ,
Сполука АГ, Сполука АМ, Сполука АР та Сполука АУ.
Відповідно до іншого варіанта втілення, 22 - метил і КЗ - метил. Прикладами таких сполук є СполукаАТ і пе
Сполука ВІ. Відповідно до іншого варіанта втілення, 22 - водень і ВЗ - водень. Прикладами таких сполук є
Сполука АС. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: со о (ге) с
Х ов! (ее) о - с 2 ;» де ВК! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли В! - водень, 15 фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта втілення, Б 7 - водень со або етил. Прикладами таких сполук є Сполука АХ та Сполука ВН. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: ко со о (55) о "-
Не(св ІС
Ф) ко 60 о й ов з де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; та Неї - 5-ч-ленний або б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та
О, і де згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою сполуки формули ІС вуглецевим атомом циклу. Відповідно до специфічного варіанта втілення, ЕК" - водень або етил. Прикладами таких сполук є
Сполука АЕ та Сполука АК.
Відповідно до варіанта втілення агента Формули ІІ, А - циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним, або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу, прилеглі до решти згаданої сполуки формули ІІ є заміщені метилом або етилом. Відповідно до 70 іншого варіанта втілення агента Формули ІІ, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи.
Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: о
Е ЇЇ
/ х о (Сн ССНо) 8-2
ПА в.
Кк де т - О або 1; г - 0 або 1; 7 - с 7 4 о
Ї І! - СНСНСОВ. або -
Мн ій т со з с
В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; В - водень; -МНСООС(СН»)»з; -МНОН»; с або -МНСНоСН»; ВЗ - водень або галоїд; або у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта втілення, В - водень або етил. Прикладами таких сполук є
Сполука АС, Сполука А7, Сполука ВС та Сполука ВЕ. «
Відповідно до варіанта втілення агента Формули І, А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми - с вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. "з Прикладами таких сполук є Сполука ВО. " Відповідно до варіанта агента Формули ІМ, ВЕ! - водень або етил. Прикладом такої сполуки є Сполука АБ.
Відповідно до варіанта втілення агента Формули У, згаданим агентом є сполука формули: со он ко со ов! бо 29 /й х ра га 9) ри » мені о (Ф) з ко де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений 60 або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів циклу, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, бо вибрані з групи, яка складається з М, З та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули М вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
Відповідно до варіанта втілення агента Формули У, згаданим агентом є сполука формули: й (В; он
АЖ А ов то о х ї / ри сну о
У а (СНО) УА і,
ХК рий в? з де п -- 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; кожен з К?тав3 незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, або сч фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта втілення, Б 7 - водень або етил. Прикладом такої сполуки є Сполука ВЕ. о
Застосування у способах лікування
Цей винахід пропонує спосіб лікування пацієнта-ссавця у стані, вибраному з групи, що включає синдром інсулінорезистентності та діабет (як основний (первинний) діабет, наприклад, діабет типу І або діабет типу - ще
Ії, так Її симптоматичний (вторинний) діабет) який включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Ме,
Відповідно до способу за цим винаходом, симптом діабету або ймовірність розвитку симптому діабету, с наприклад, атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками стоп та катаракти, де кожен такий симптом пов'язується з се діабетом, можуть бути зменшені. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, що включає со введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Як показано у Прикладах, сполуки знижують рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці гіперліпідемічних тварин. Цей винахід пропонує також спосіб лікування кахексії що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, « 70 опис якого наведено вище, ефективної для лікування кахексії. Цей винахід пропонує також спосіб лікування - с ожиріння, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, й опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Цей винахід пропонує також спосіб "» лікування стану, вибраного з групи, яка складається з атеросклерозу або артеріосклерозу, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Згадані активні агенти за цим винаходом є ефективними для
Го! лікування гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від того, містить чи ні згаданий пацієнт діабет або синдром ко інсулінорезистентності. Згаданий агент можна вводити будь-яким традиційним шляхом системного введення. За
Го! варіантом, якому віддається перевага, згаданий агент вводиться перорально. Інші шляхи введення, які можна застосовувати у відповідності до цього винаходу, включають ректальний, парентеральний, шляхом ін'єкції се (наприклад, внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньоочеревинної ін'єкції) або ко інтраназальний.
Подальші варіанти кожного зі згаданих способів застосування та способів лікування за цим винаходом включають введення будь-якого з варіантів втілення біологічно активних агентів, опис яких наведено вище.
Задля запобігання непотрібної надмірності, кожен такий агент та група агентів не вказується повторно, однак вони включаються до цього опису способів - застосування та способів лікування так, якби вони згадувалися (Ф. повторно. з Численні захворювання або розлади, для лікування яких призначені сполуки за цим винаходом, розподіляються на дві широкі категорії: синдром інсулінорезистентності та наслідки хронічної гіперглікемії. бо Розрегулювання енергетичного метаболізму, зокрема, інсулінорезистентність, яке само по собі може мати місце за відсутності діабету (стійка гіперглікемія), пов'язується з різноманітними симптомами, у тому числі гіперліпідемією, атеросклерозом, ожирінням, первинною артеріальною гіпертензією, жировою інфільтрацією печінки (МА5Н; неалкогольним жировим гепатитом) і, зокрема, у контексті раку або системної запальної хвороби, кахексією. Кахексія може також мати місце у контексті діабету типу | або пізньої стадії діабету типу І. 65 Завдяки поліпшенню тканинного енергетичного метаболізму, активні агенти за цим винаходом є придатними для профілактики або полегшення захворювань або симптомів, пов'язаних з інсулінорезистентністю, що демонструється на тваринах у Прикладах. Незважаючи на те, що у окремого пацієнта може співіснувати комбінація ознак та симптомів, що пов'язуються з інсулінорезистентністю, у багатьох випадках може домінувати лише один симптом, унаслідок індивідуальних відмінностей у сприйнятливості багатьох фізіологічних систем, на які негативно впливає інсулінорезистентність. Незважаючи на це, оскільки інсулінорезистентність є головним чинником багатьох хворобливих станів, лікарські засоби, що спрямовуються на цей клітинний та молекулярний дефект, є придатними для профілактики або полегшення, фактично, будь-якого симптому будь-якої органної системи, який може бути обумовлений або загострений інсулінорезистентністю.
Коли інсулінорезистентність та супровідне неадекватне продукування інсуліну острівцями Лангерганса є 7/0 досить тяжкими, виникає хронічна гіперглікемія, що визначає початок цукрового діабету типу Ії (МІООМ). На додаток до вказаних вище розладів обміну речовин, що пов'язують з інсулінорезистентністю, у пацієнтів із
МІСОМ з'являються також симптоми захворювання, що є наслідком гіперглікемії. Ці симптоми включають нефропатію, периферичну невропатію, ретинопатію, мікросудинні захворювання, вкривання кінцівок виразками та наслідки не ферментативного глікозилування білків, наприклад, пошкодження колагену та інших сполучних /5 тканин. Послаблення гіперглікемії зменшує кількість випадків виникнення цих наслідків діабету та їхню тяжкість. Оскільки, як демонструється Прикладами, активні агенти та композиції за цим винаходом сприяють послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є придатними для профілактики та полегшення ускладнень хронічної гіперглікемії.
Відповідно до способу лікування за цим винаходом, лікувати можна як людей, так і інших пацієнтів-ссавців, 2о що не належать до людей. Оптимальну дозу конкретного активного агента за цим винаходом для конкретного пацієнта може визначати у клінічних умовах досвідчений лікар-консультант. У разі перорального введення людині для лікування розладів, пов'язаних з інсулінорезистентністю, діабетом, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, кахексією або ожирінням, згаданий агент, як правило, вводять у добовій дозі від мг до 40Омг один раз або двічі на добу. Для перорального введення людині очікувана добова доза Сполуки АН, якій с віддається перевага, становить від 100мг до 40Омг; Сполуки АМУ від ЗОмг до ЗбОмг; і Сполуки ВІ від 1Омг до 200мг. У разі перорального введення миші згаданий агент вводять, як правило, у добовій дозі від їмг до ЗООмг (о) згаданого агента на кілограм маси тіла. Активні агенти за цим винаходом при діабеті або синдромі інсулінорезистентності застосовують для лікування лише одним препаратом або у поєднанні з одним або кількома іншими лікарськими засобами, придатними для лікування захворювань цих типів, наприклад, - зо лікарськими речовинами, що сприяють виділенню інсуліну, "обідніми" лікарськими речовинами, що сприяють виділенню інсуліну, бігуанідами або самим інсуліном. Такі додаткові лікарські засоби вводять відповідно до со звичайної клінічної практики. У деяких випадках агенти за цим винаходом будуть поліпшувати ефективність со лікарських засобів інших класів, уможливлюючи застосування менших (і, таким чином, менш токсичних) доз таких лікарських засобів для введення пацієнтам при задовільних терапевтичних результатах. Встановлені безпечніта СМ ефективні діапазони доз у людей для репрезентативних сполук є такими: метформін (тейогтіп) від 50Омг/добу со до 255Омг/добу; глібурид (діубигіде) від 1,25мг/добу до 20мг/добу; СОГОСОМАМСЕ (комбінована композиція метформіну та глібуриду) від 1,25мг/добу до 20мг/добу глібуриду та від 250мг/добу до 2000мг/добу метформіну; аторвастатин (айюгмазіайп) від ТОмг/добу до 8Омг/добу; ловастатин (Іомавзіаййп) від 1Омг/добу до 8Омг/добу; правастатин (ргамавзіаййп) від 1Омг/добу до 4Омг/добу; та сімвастатин (зітмавіаййп) від 5мг/добу до 8Омг/добу; « клофібрат (сіойргає) - 200Омг/добу; гемфіброзил (детіїбгогії) від 1200мг/добу до 240Омг/добу; розіглітазон - с (гозідійагопе) від 4мг/добу до д8мг/добу; піоглітазон (ріодійагопе) від 15мг/добу до 45мг/добу; акарбоз (асагрозе) від 75мг/добу до Зб0Омг/добу; репаглінід (герадіїпіде) від О,5мг/добу до 1бмг/добу. з Цукровий діабет типу І: Пацієнти з діабетом типу | лікуються, головним чином, шляхом самостійного введення від однієї до кількох доз інсуліну на добу з частим контролюванням рівня цукру в крові для забезпечення можливості відповідного регулювання дози та періодичності введення інсуліну. Хронічна со гіперглікемія веде до виникнення ускладнень, наприклад, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання ніг виразками та ранньої смертності; гіпоглікемія, що є наслідком надмірного введення інсуліну, може спричинити ко розлад пізнавальної здатності або втрату свідомості. Пацієнта з діабетом типу І лікують активним агентом за о цим винаходом у дозі від мг/добу до 40Омг/добу, наприклад, від 5ХОмг/добу до 400мг/добу Сполуки АН, у формі таблеток або капсул одноразовою дозою або частковими дозами, які вводять через певні проміжки часу. со Очікуваним ефектом є зменшення дози або частоти введення інсуліну, необхідних для підтримування рівня га цукру крові у задовільному діапазоні та зменшення кількості випадків та тяжкості гіпоглікемічних епізодів.
Клінічні наслідки контролюють шляхом визначення рівня цукру в крові та глікозильованого гемоглобіну (показник адекватності контролювання рівня цукру в крові, узагальнений на протязі періоду часу, що становить кілька місяців), а також за зменшенням кількості випадків та тяжкості типових діабетичних ускладнень. Біологічно активний агент за цим винаходом можна вводити в поєднанні з трансплантуванням острівців Лангерганса для
ГФ) забезпечення підтримки антидіабетичної ефективності трансплантування острівців Лангерганса.
Ф Цукровий діабет типу ІІ: Типовий пацієнт із діабетом типу ІІ (МІООМ) долає це захворювання дієтичним харчуванням та фізичними вправами, а також вживанням лікарських засобів, наприклад, метформіну, глібуриду, бо репаглініду, розіглітазону або акарбозу, котрі забезпечують деяке поліпшення контролювання рівня цукру в крові у деяких пацієнтів, однак жоден із них не вільний від побічних ефектів або можливого несприятливого кінця лікування внаслідок прогресування захворювання. З часом у пацієнтів, що страждають на МІООМ, виникає порушення функціонування острівців Лангерганса, що обумовлює необхідність інсулінових ін'єкцій значній частині пацієнтів. Очікується, що щоденне лікування активним агентом за цим винаходом (із застосуванням 65 антидіабетичних лікарських засобів інших класів або без них) поліпшить регулювання рівня цукру в крові, зменшить інтенсивність порушення функціонування острівців Лангерганса та зменшить кількість випадків та тяжкість типових діабетичних симптомів. На додаток до цього, активні агенти за цим винаходом забезпечують зниження підвищених рівнів тригліцеридів та жирних кислот у сироватці, і, тим самим, зменшують ризик виникнення серцево-судинних захворювань, які є головною причиною смертності пацієнтів-діабетиків.
Відповідний діапазон добових доз для окремих сполук за цим винаходом, призначених для лікування МІОМ (що застосовуються як єдиний препарат для лікування або у поєднанні з іншими антидіабетичними лікарськими засобами), становить від 50мг до 400Омг для Сполуки АН, від 15мг до З0Омг для Сполуки АМУ або від 5мг до 200мг для Сполуки ВІ. Як і в разі всіх інших терапевтичних засобів для лікування діабету, оптимізація дози для окремих пацієнтів здійснюється з урахуванням до потреби, клінічного ефекту та чутливості до побічних ефектів. 70 Гіперліпідемія: Підвищені рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот у крові виявляються у значної частини населення і є важливим фактором ризику виникнення атеросклерозу та інфаркту міокарда. Активні агенти за цим винаходом є придатними для зниження рівнів циркулюючих тригліцеридів та вільних жирних кислот у гіперліпідемічних пацієнтів. Відповідний діапазон добових доз окремих сполук за цим винаходом, призначених для лікування гіпертригліцеридемії, становить від 5Омг до 400мг для Сполуки АН, від 15мг до ЗООмг /5 для Сполуки АМУ або від 5мг до 200мг для Сполуки ВІ. Гіперліпідемічні пацієнти часто мають також підвищені рівні холестерину у крові, що також підвищує ризик виникнення серцево-судинних захворювань. Окрім агентів за цим винаходом, гіперліпідемічним пацієнтам можна вводити лікарські засоби, призначені для зниження рівнів холестерину, наприклад, інгібітори НМО-СоА-редуктази ("статини"), факультативно включені до складу тієї самої фармацевтичної композиції.
Жирова інфільтрація печінки: Значна частина населення страждає на жирову інфільтрацію печінки, відому також як неалкогольний жировий гепатит (МАЗН); МАН часто пов'язується з ожирінням та діабетом. Жирова дегенерація печінки, присутність краплинок тригліцеридів у гепатоцитах, обумовлює схильність печінки до хронічного запалення (виявляється на біопсійних пробах як інфільтрація запальних лейкоцитів), що може призвести до фіброзу та цирозу. Жирова інфільтрація печінки виявляється, як правило, спостереженням с ов Підвищених сироваткових рівнів гепатоспецифічних ферментів, наприклад, трансаміназ АЛТ та АСТ, які є показниками пошкодження гепатоцитів, а також виникненням симптомів, які включають втомлюваність та біль у о ділянці печінки, хоча для встановлення точного діагнозу часто необхідна біопсія. Як показано у Прикладах, сполуки за цим винаходом, наприклад, Сполука АМУ, знижують сироваткові рівні трансаміназ та вміст жиру у печінці на загальновизнаній тваринній моделі МАЗН (миші з ожирінням лінії ор/об) і є, таким чином, придатними -- зо для лікування жирової інфільтрації печінки. Відповідний діапазон доз Сполуки АМУ для лікування жирової інфільтрації печінки становить від 15мг/добу до ЗбОмг/добу. Очікуваним корисним ефектом є послаблення со запалення печінки та зниження вмісту жиру, наслідком чого є послаблення, припинення або обернення розвитку с
МАЗН в напрямку фіброзу та цирозу.
Фармацевтичні композиції с
Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить біологічно активний агент, опис якого со наведено вище, та фармацевтично прийнятний носій. Додаткові варіанти втілення фармацевтичної композиції за цим винаходом включають будь-який з варіантів втілення біологічно активних агентів, опис яких наведено вище.
Задля запобігання непотрібної надмірності, кожен такий агент та група агентів не згадуються повторно, однак вони включаються до цього опису фармацевтичних композицій так, якби посилання на них повторювались. «
За варіантом, якому віддається перевага, згадана композиція адаптована для перорального введення, - с наприклад, у формі таблетки, таблетки з оболонкою, драже, твердої або м'якої желатинової капсули, розчину, емульсії або суспензії. У типовому випадку пероральна композиція містить від їмг до 400мг такого агента. з Пацієнту зручно проковтнути одну або дві таблетки, таблетки з оболонкою, драже або желатинові капсули на добу. Відповідно, пероральні композиції для лікування людей за варіантом, якому віддається перевага, містять від 5Омг до 400мг Сполуки АН, від 15мг до З0Омг Сполуки АМУ або від 5мг до 200мг Сполуки ВІ. Згадана оо композиція, однак, може також бути адаптованою для введення будь-якими іншими традиційними засобами системного введення, у тому числі ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, парентерально, наприклад, у ко форму ін'єкційних розчинів, або інтраназально. о Для одержання фармацевтичних композицій згадані біологічно активні сполуки можна піддавати обробці 5о бпільно з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями. Як такі носії для таблеток, з таблеток з оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можуть застосовуватись, наприклад, лактоза, га кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо. У залежності від природи активного інгредієнта, жоден із носіїв, окрім самої м'якої желатини, однак, звичайно
ВИЯВЛЯЄТЬСЯ непотрібним у разі м'яких желатинових капсул. Придатними носіями для продукування розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо. Придатними носіями для супозиторіїв є,
ГФ) наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо.
Ф До складу фармацевтичних композицій можуть, крім того, входити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні речовини, емульгатори, підсолоджуючі речовини, барвні речовини, коригенти, солі бо для змінювання осмотичного тиску, буферні речовини, покривні речовини або антиоксиданти. Вони можуть містити також інші терапевтично цінні речовини, зокрема, антидіабетичні або гіполіпідемічні засоби, механізм дії яких відрізняється від того, який лежить у основі ефектів сполук за цим винаходом. До речовин, які можна із забезпеченням переваги об'єднувати зі сполуками за цим винаходом в одній лікарській формі, належать (але ними не обмежуються) бігуаніди, наприклад, метформін (тебогтіп), речовини, що сприяють виділенню інсуліну, 65 наприклад, глібурид (діуригіде) - засіб на основі сульфонілсечовини, що сприяє виділенню інсуліну, та інші засоби на основі сульфонілсечовини, що сприяють виділенню інсуліну, лікарські засоби, що сприяють зниженню рівня холестерину, наприклад, "статинові" інгібітори НМО-СоА-редуктази, такі як атровастатин (аїгомавіаїйп), ловастатин (Іомавіаййп), правастатин (ргамавзіайп) та сімвастатин (зітмавіайп), агоністи РРАК-альфа (альфа-рецепторів, активованих проліфераторами пероксисом), наприклад, клофібрат (сіоїйргаге) та гемфіброзил (детійргогії), агоністи РРАК-гамма (гамма-рецепторів, активованих проліфераторами пероксисом), наприклад, тіазолідиндіони (наприклад, розіглітазон (гозідійагопе) та піоглітазон (ріодійагопе)), інгібітори альфа-глюкозидази, наприклад, акарбоз (асагрозе) (який пригнічує розщеплення крохмалю) та "обідні" лікарські речовини, що сприяють виділенню інсуліну, наприклад, репаглінід (герадіїпіде). Кількості додаткових речовин, що об'єднуються зі сполуками за цим винаходом у одних композиціях, відповідають дозам, що застосовуються у 70 звичайній клінічній практиці. Встановлені безпечні та ефективні діапазони доз для деяких репрезентативних сполук були наведені вище.
Схеми реакцій
Біологічно активні сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за наведеними нижче схемами реакцій.
Сполуку формули !, де Х - -«СНАСК"2вВЗ., дта т - 0,1 - 0 або 1 та п - 1 або 2, КЗ - водень, галоїд або 75 алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, с - ОВ", де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: я ть --со-снуСнтВ ооо ра сч 25 о
Сон А. з «-- 30 де А відповідає визначенню, наведеному вище, та ВЕ" - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 с атомів вуглецю, К'7 та К"З незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули МІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 1. с
На схемі реакції, що наведена на Схемі 1, А, ї, п та ЕЗ відповідають визначенню, наведеному вище. 25 - сч алкільна група, до складу якої входить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, В"? та В"З незалежно один від одного є 35 воднем або метилом і У - рухома група. со
Сполуку формули МІ перетворюють в сполуку формули МІ за реакцією стадії (а) шляхом конденсації за
Міцунобу сполуки МІ зі сполукою МІ із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату. Для здійснення реакції стадії (а) можуть застосовуватись будь-які умови, що традиційно застосовуються у реакціях «
Міцунобу. 40 ре . -
Сполуку формули МІІЇ також можна одержати шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули МІ с сполукою формули ІХ, як у реакції стадії (65). У сполуці формули ІХ, М може бути будь-якою звичайною рухомою з групою, наприклад, мезилоксигрупою, тозилоксигрупою або галоїдом. Для здійснення реакції стадії (5) можна застосовувати будь-який звичайний метод етерифікації гідроксигрупи шляхом реакції з галоїдом або рухомою групою. Реакції стадії (5) віддається перевага над реакцією стадії (а) у разі, якщо сполука формули ІХ є легкодоступною. со Сполуку формули МІ перетворюють у сполуку формули Хі! за реакцією стадії (с) шляхом алкілування
Кз сполуки формули МІІЇ сполукою формули Х. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює ацетофенон у складний З-кетоефір (тобто складний гамма-кетоефір). У реакції стадії (с) може со застосовуватись будь-яка звичайна основа, придатна для цієї мети. У разі здійснення цієї реакції перевага, як со 50 правило, віддається застосуванню як основ солей лужних металів із гексаметилдисилазаном, наприклад, біс(триметилсиліл)аміду літію. Як правило, цю реакцію здійснюють в інертному розчиннику, наприклад, суміші "-ь (5:11) тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)піримідиноном. Реакції стадії (с) можна виконувати в будь-яких умовах, що традиційно застосовуються при таких реакціях алкілування.
Сполукою формули ХІ є сполука формули !, де БК! - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ХІ можна перетворювати у вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, дев - Н, (Ф) шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули !, де К" - Н, можна одержати за допомогою будь-якого з звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Сполуку загальної формули МІ можна одержати шляхом відновлення відповідної кислоти формули бо А-«СНо)наи-СОоН. Згадану реакцію здійснюють шляхом естерифікації сполуки формули А-СН 2)-СОоНн метилиодидом із подальшим відновленням із застосуванням звичайної основи, наприклад, алюмогідриду літію тощо, в інертному органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані тощо. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення таких відновних реакцій. б5
Схема 1 я 5 реч (в) Са пн нн от ло лен ситі фури --(КХ --сОсН; р АСНінк он -Ад . с слу (У) он зд (є) | віск сов
Ох) м ось сь с --со-снусвв --сосн; (о) | На снизвів. со і2різ 6 Ж сч зв - сит) Ві-СВ В со бо о (їх) оч т
О-СНадна й ці СНонне
Сполуку формули МІЇ, де А - 2,6-диметилфеніл, можна одержати зі сполуки формули ХСІ за схемою реакції, - що наведена на Схемі 2. с
За Схемою 2, сполуку формули ХСІ можна перетворювати у сполуку формули МІЇ шляхом естерифікації метилиодидом з подальшим відновленням алюмогідридом літію за реакцією стадії (г")- Реакцію стадії (г") со можна здійснювати із застосуванням звичайного відновника. При здійсненні цієї реакції, перевага, як правило, сі віддається застосуванню як відновника алюмогідриду літію. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення таких відновних реакцій. со
Схема 2 ся «
Їй ї" Сп - с (Снданиу 7 СОН (Спо он нини щі ;»
СН сна й со хо) С) ко
Сполуку формули І, де Х - -СНо-, 4-0, т - 1, 1- 0 або 1 та п - 1, тобто сполуки формули: со со га З --О4СНдниА ж
Ф) ко 1 во Сн. со-СснисСОожВ де А відповідає визначенню, наведеному вище, КЕ" - етил та ВУ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули ХІЇ, де т відповідає визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 3. 65 На Схемі ЗА відповідає визначенню, наведеному вище, У - рухома група, така як галоїд, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. М - хлор.
За Схемою З сполуку формули ХІІ перетворюють в етиловий складний ефір формули ХІЇ! із застосуванням етанолу за реакцією стадії (4). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в етиловий складний ефір.
Сполуку формули ХІЇ можна перетворювати у сполуку формули ХІМ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) або (Б).
На стадії () сполуку формули ХІМ піддають гідролізу з одержанням сполуки формули ХУ. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу сладного ефіру можна застосовувати будь-який звичайний спосіб основного гідролізу.
Сполуку формули ХМ перетворюють у хлорангідрид формули ХМ/І за реакцією стадії (д) шляхом реагування із 7/0 тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції стадії (4) можна застосовувати будь-які звичайні способи перетворення кислоти в галоїдангідрид.
Сполуку формули ХМІІ вводять в реакцію з хлорангідридом формули ХМІ з одержанням сполуки формули
ХМ за реакцією стадії (п). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, причому основою, якій віддається перевага, є піридин. Одержані ациловані кислоти Мелдрама (Меїагит асіав) у75 Не виділяли, а натомість, після відповідної обробки, нагрівали зі зворотним холодильником в абсолютному етанолі з одержанням складних 2-кетоефірів. Цю реакцію стадії (п) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах.
Сполукою формули ХМІЇЇ є сполука формули І, де В - етил. 20 Схема 3
С оцнсов Ф | тбнакосювь сч 25 нн що - Ж (о) са) Сил) он «-- 30 со
АЧСНІНниХ ФО со оЯ
А(Сно)ниОМ (У) см 35 й со | Є оддисон 8 | ЗІ ндксоюдь 2 с
І осо 4 ого и?
О4СнантиА СнадниА со по Ф) со со І щ ОЗ | (о ре ---ОНа со пн, понти Др 4 сна СОо-сн-сСоК - Кислота Меллрама 7 (У (У т - о ОЧснднв щи ко (ХУ) 60
Сполуку формули Г!, де д - 1, КО - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, де Х - -сн.Св'?в З. т - 0, К- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: б5
-«о0осНнУсв сов і де А відповідає визначенню, наведеному вище, ЕВ! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів т вуглецю, та 272 ії ВЗ незалежно один від одного - водень або метил, КО - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, С - ОВ", де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули ХІХ, де ї та А відповідають визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 4.
На Схемі 4 ї, п, А, В", КУ, ВК", КЗ та 2? відповідають визначенню, наведеному вище. К9 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. У" - хлор.
За Схемою 4 сполуку формули ХІХ мезилюють з одержанням сполуки формули ХХ за реакцією стадії (і).
Мезилювання можна виконувати в будь-яких звичайних умовах. Після цього сполуку формули ХХ нагрівають зі сполукою формули ХХІ із одержанням сполуки формули ХХІЇ. Реакцію стадії (|) можна виконувати в будь-яких сеч звичайних умовах для одержання аміноспирту.
Після цього спиртову групу у сполуці формули ХХІ! замінюють хлором шляхом обробки сполуки формули о
ХХІ! тіонілхлоридом з одержанням сполуки формули ХХІ! за реакцією стадії (К). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб заміни спиртового гідроксилу галоїдом.
Сполуку формули ХХІ вводять в реакцію зі сполукою формули МІ у присутності основи із застосуванням «-- диметилформаміду як розчинника, за реакцією стадії (І) з одержанням відповідної сполуки формули ХХ/ІМ.
Положення замісників у сполуці формули МІ визначає положення замісників у сполуці формули ХХІМ. Для о здійснення реакції стадії () можна застосовувати будь-який звичайний спосіб етерифікації гідроксигрупи с галоїдом у присутності основи (основою, якій віддається перевага, є карбонат калію). Сполуку формули ХХІМ перетворюють у сполуку формули ХХМ за реакцією стадії (т) шляхом алкілування сполуки формули ХХІМ се сполукою формули Х у присутності силіламіду лужного металу як основи (наприклад, гексаметилдисілану літію со або гексаметилдисілану натрію). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (с) Схеми 1.
Сполукою формули ХХМ є сполука формули !, де К' - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів « вуглецю. Сполуку формули ХХМ можна перетворювати у вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, дев - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Будь-який звичайний спосіб гідролізу складного ефіру забезпечує одержання - с сполуки формули Г!, дек - Н. . и? со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 4 я и
О ві СЕ | су п -
Ас ОС А(СНУКОМВО А(СНуИСоу осо ю-чн(сндКОоН ах) Со СХ) 7 1, до е щ о (д ї --сОСН о А(СНДЄМ (СН ее а С СОсІ)
Осн М СН А -Е8 (СУ с го (щ)| вісн в со о ць! «-- реч ій --со-снуск в Зсрве -д- 5
Ї сі щі ОЧСНьм- М (СнагА со
Оу) « "Сполуку формули Г, де Х - -«СНоСН(МНАСс), т - 0, 4-0, К- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: -о с 8 ;» рев - -сосн,Усн(їнАвсоа со тю Ж со с 50 «Спдних "- ч ря де А відповідає визначенню, наведеному вище, ЕВ! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та ЕЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, с - ОВ'дев! -
ГФ) водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули МІ за ко схемою реакції, що наведена на Схемі 5.
На Схемі 5 ї, п, А, ЕЗ та В! відповідають визначенню, наведеному вище. В - алкільна група, що містить во від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули МІЇІЇ одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (а) або (Б) на Схемі 1.
Сполуку формули МІ перетворюють у сполуку формули ХХМІ селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (п) шляхом обробки сполуки формули МІ СиВг». Для здійснення реакції стадії (п) д5 / Можна-застосовувати будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону на 1-бромкетон.
Сполуку формули ХХМІ можна перетворювати в сполуку формули ХХМІІ за реакцією стадії (о) шляхом обробки сполуки формули ХХМ! натрієвою сіллю сполуки формули ХХМІЇ в етанолі. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення реакції алкілування.
Сполуку формули ХХМІІІ перетворюють у сполуку формули ХХІХ за реакцією стадії (р) шляхом відщеплення групи складного ефіру із застосуванням 4 еквівалентів гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули ХХІХ одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті.
Сполукою формули ХХІХ є сполука формули !, де В! - Н.
Сполуку формули ХХІХ можна перетворювати в сполуку формули ХХХІ, де В" - алкільна група, що містить 70 від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Цю реакцію стадії (ад) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення цієї реакції.
Сполукою формули ХХХІ є сполука формули !, де К' - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Схема 5 їх т о (в) ка | - сосн, -- - ж | ---00 Сни ' А сем
СН СН А о сут) ос»
Й - зо (о) | МІ(АСІСН(СОЬСЬНІ» со (ге) с ве Гі со 1 -СО-СНСНМНАє (2) | "тр ооснфнна п Інни - р со « - с Оса "» О(СнуьнтА п хро СУ)
Ії со 7 тю (ФІ к-он со з «й ре Т
З сосноІнанию
Й -
Ф) ді СНоннгА 60 охо
Сполуку формули !, де Х - -«СНо-, дтат-0,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: б5 р й | У осно 7 де ї, п та А відповідають визначенню, наведеному вище, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить 75 від 1 атому до З атомів вуглецю та КЕ! - етил, можна одержати зі сполуки формули ІХ за схемою реакції, що наведена на Схемі 6.
На схемі реакції, що наведена на Схемі 6, А, ї, ЕЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище, У - рухома група і У - хлор.
За Схемою б сполуку формули І Х перетворюють у сполуку формули ІХІ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (а) або (Б) на Схемі 1.
На стадії (4) сполуку формули ІХІ гідролізують з одержанням сполуки формули ІХІЇ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (У) на Схемі 3.
Сполуку формули ІХІЇ перетворюють на сполуку формули І ХІЇЇ за реакцією стадії (г) таким саме чином, як сч описано у зв'язку із реакцією стадії (9) на Схемі 3.
Сполуку формули І ХІМ спочатку обробляють 2екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чогододають (У сполуку формули ІХІЇЇ із одержанням сполуки формули І ХМ |Віренга В. (УУеігепда МУ.), Скулнік Г. (ЗКиїпіск Н.У),
Н.І.3У.О.С, 1979, 44, 310-311.
Сполукою формули І ХМ є сполука формули І, де В - етил. «- со (ге) с со - с ;» со ко со з "-
Ф) ко 60 б5
Схема 6
В ку (Сн оюЮ в оз або Кк --00902Не | сосан,
А(СНошг ОН СП) до 4 (р)
Н (Снаний 18 (СХ) хо (Ф) ко є а: (в) ж, - со -Ж--- -- | --сожн сч - Вр (о)
ОСидний ЯСНанний - с ву (Сх) (ге) 2 екв. н-бутиллітію с
Зо (8) | вососнКОон со (ХМ) - « - - ть,
З | -русоснсож ж що О4СНожнгА ко со с» а ХУ)
Сполуку формули І, де 4 - 1, КЕ? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, де Х - -СНо-, т "» -0,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули:
Ф) ко 60 б5 р: --соснсов 70 ря в 5 де А відповідає визначенню, наведеному вище, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю та КЕ! - етил, можна одержати зі сполуки формули І Х за схемою реакції, що наведена на Схемі 7.
На схемі реакції, що наведена на Схемі 7, А, ї, КЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище, У1- хлор. В - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю.
За Схемою 7 сполуку формули І! Х вводять в реакцію зі сполукою формули І ХІІ (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули ХМ! за реакцією стадії (М). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на Схемі 4. Га
На стадії (/), сполуку формули І ХМІ гідролізують з одержанням сполуки формули І ХМІЇ таким саме чином, як о описано у зв'язку із реакцією стадії ()) на Схемі 3.
Сполуку формули І ХМІІ перетворюють у сполуку формули І ХМІЇЇ за реакцією стадії (у) таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (9) на Схемі 3.
Сполуку формули І ХІМ спочатку обробляють 2екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чого додають чаш сполуку формули І ХІІ із одержанням сполуки формули І ХМ хВіренга В. (Ууекепда МУ.), Скулнік Г. (ЗКиїпіск Н.У),
Н.І.3У.О.С., 1979, 44, 310-311. о
Сполукою формули І ХІХ є сполука формули Г!, де В! - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю. (ге) с со - с ;» со ко со з "-
Ф) ко 60 б5
Схема 7 в в | вх 1 ех з АІСНДСМНСНІКУ З божа --сосн : (ХХІ) --
ЕЕ пан пп оплат й ді " (0
Он , т Осно НА їх ХМ) (п) вс 5
Кт є сь сої --с0зн - с
Ж Ж о
Ї й !
СНОМ СН СН) «-- а ХУ) НАЦІ с 2 екв. бутиллітію со
СУ) | вюсоснютн сч (ХІМ) со ть 4 и | срооснісоди З с -
І» Гй 1 О4СНадв Сн оА со ах і Сполуку формули Г, де 4 - 1, В? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, Б" - водень (о е| або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, ЕКЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 с 50 атому до З атомів вуглецю, С - ОВ", де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, Х - -СНоСН(МНАс), т - 0, г - 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: "« ре о | - А ООСНУСННАє ко ра бо Ї (Сп СНнА 2 65 де їЇ, п, А та В! відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули МІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 8.
На Схемі 8 ї, п, А, ЕЗ та В! відповідають визначенню, наведеному вище. В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, В: - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю. М" - хлор.
Сполуку формули ХХІМ одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на
Схемі4.
Сполуку формули ХХІМ перетворюють у сполуку формули ХХ селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (х) шляхом обробки сполуки формули ХХІМ СиВго. Для здійснення реакції стадії (х) можуть застосовуватись будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону в 1-бромкетон.
Сполуку формули І ХХ можна перетворювати в сполуку формули І ХХІ за реакцією стадії (у) шляхом обробки 70 сполуки формули І ХХ натрієвою сіллю сполуки формули ХХМІ! в етанолі. Для здійснення реакції алкілування можна застосовувати будь-які звичайні умови.
Сполуку формули ЇХХІ перетворюють у сполуку формули ІЇХХІІ за реакцією стадії (7) шляхом деестерифікації із застосуванням 4екв. гідроксиду натрію. Під час реакції відбувалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку 75 формули І ХХІЇ одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті.
Сполукою формули І ХХІ! є сполука формули Г, дев - Н.
Сполуку формули І ХХІ можна перетворювати в сполуку формули ІХХІЇ, де К' - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (а") можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції.
Сполукою формули І ХХІ є сполука формули !, де В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. с 7 о «-- (зе) (ге) с
Зо со - с . и? со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 8
І Ї реч А(СНДЕМА(СН Я р | - -сосн; пасе ВИШ | з р ФО вв он Сноу СН й м; боах с) ре зол МНАССТСОСНЮ ре --боОсн с | птроо сн еннА ---9М5. | ж щі (о) --- Со во в г
Осн (СН сА - зо ОСНО сСНА (зе)
ХХІ) ХХ) (ге) (2) см со в 7 В В
Уа поз в/-он о Ї" -і соснуйНМнАс 609, | бо-СНа СНАЧНАє « ра во (83 Ж до шщ я 15 І ХХП ІхХКІ (ее) « з Сполуку формули ", де Х - -СНоСН(МНАСс), КО - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до
З атомів вуглецю, С - ОВ", де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, т - 1, 4 - со 0О,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: щ ве "- хе
З еоопсоснийнанАє о д- ко їй ССНд на. з де А відповідає визначенню, наведеному вище, та В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули І ХХІМ за схемою реакції, що наведена на Схемі 9. 65 На Схемі 9 ї, п, А, ЕЗ та В! відповідають визначенню, наведеному вище. В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, КЗ - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю.
Сполуку формули ЇХХІМ можна одержати за способом, опис якого наведено Мерфі (Мигрпу) та іншими (9.С.5.Регкіп 1, 1980, 1555-1566).
Сполуку формули І ХХІМ можна алкілувати з одержанням сполуки формули І ХХМ за реакцією стадії (Б6") із використанням сполуки формули МІ та застосуванням того саме методу, опис якого наведено у зв'язку із реакційною стадією (а) на Схемі 1, або сполуки формули ІХ із застосуванням карбонату калію як основи для алкілування. Реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на схемі 4.
Після цього сполуку формули ЇХХМ піддають селективному бромуванню при температурі 09С шляхом додавання крапля за краплею 3095 (мас.) розчину НВг в оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули І ХХМІ за /о реакцією стадії (с"). Для здійснення цієї реакції стадії (с") можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення селективно заміщеного ацетону на 1-бромацетон.
Сполуку формули І ХХМІ перетворюють у сполуку формули І ХХМІЇ за реакцією стадії (а") таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5.
Сполука формули ГХХМІІ перетворюють у сполуку формули ІЇХХМІИЇ за реакцією стадії (е") шляхом 7/5 деестерифікації із застосуванням 4екв. гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули ІХХМІЇЇ одержали шляхом видалення розчиннику та витримування залишку у оцтовій кислоті.
Сполукою формули І ХХМІЇ! є сполука формули !, де ВК - Н.
Сполуку формули ІЇХХМІЇЇ можна перетворювати в сполуку формули І ХХІХ, де К' - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії () можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції.
Сполукою формули ХХІХ є сполука формули Г, де БК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. з. (8) «-- (зе) (ге) с
Зо со - с . и? со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 9 рія А(СнднгХ ФО) ось, --онЖосн» -018бо с, | -- СНО -д- А(СНідни ОН (У) 4 70 | (3 он | б ОХСНонеА хх) (ЕХХУ) (с) 2 ре сок МНКАЄСНІСО Са, бо ' тр онасоснь б ннАс « СУ | --снісосноВ д-О со (г) са сч й о 000 деснунтА аххУю | о аЖХМІ) - в їй е . . (ге) с | в со
Бк оон! В'-он р: о фоя - бНІСо-сНУСНЧНАЄ соою | - сиююснисннАс «
Ж (2 Ж 2 с 2 "ОС най . (Снадний ау аххх) со т Сполуку формули Г, де 4 - 1, КЕ? - алкільна група, що містить від 1 до З атомів вуглецю, де Х - -«СНСН(МНАСс), т-1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, В? - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів со 50 вуглецю, С - ОК", де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: со а - й ре уоа - | Со - енібо-сниСНМНАЄ
Ф -- б ко бо й «Сп МеСНуКА , де А відповідає визначенню, наведеному вище, та В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 б5 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули І ХХІМ за схемою реакції, що наведена на Схемі 10.
На Схемі 10 ї, п, А, 29 та КЕ! відповідають визначенню, наведеному вище. В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, В: - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю. М" - хлор.
Сполуку формули ЇХХЕМ можна одержати за способом, опис якого наведено |Мерфі (Мигрпу) та іншими,
У.С.85.Регкіп 1, 1980, 1555-1566).
За Схемою 10 сполуку формули І ХХІМ вводять в реакцію зі сполукою формули ХХІЇ!Ї (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули І ХХХ за реакцією стадії (д"). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (1) на Схемі 4.
Після цього сполуку формули ХХХ піддають селективному бромуванню при температурі 09С шляхом додавання крапля за краплею 3095 (мас.) розчину НВг у оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули І ХХХІ за 70 реакцією стадії (п"). Для здійснення реакції стадії (п") можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення заміщеного ацетону в 1-бромацетон.
Сполуку формули І ХХХІ перетворюють у сполуку формули І ХХХІ! за реакцією стадії (і") таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5.
Сполуку формули І ХХХІ! перетворюють у сполуку формули І ХХХІ! за реакцією стадії ()") таким саме чином, 75 як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (р) на Схемі 5.
Сполукою формули І ХХХІЇ! є сполука формули !, де ВК - Н.
Сполуку формули І ХХХІ можна перетворювати в сполуку формули І ХХХІМ, де В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (К") можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції.
Сполукою формули ЇХХХІМ є сполука формули Г, де К" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. с (8) ч- со (ге) с со - с ;» со ко со з "-
Ф) ко 60 б5
Схема 10 й Ї всю АісНдеМ-(СсН Бе і нен ЛИН ---ОНСОСН 70 --оНІЮЮСНе р (87 д- : т Нам СНуА (СХХХ)
ХХІХ) . (5) т -е сть Фож МНАСНСОХЯНЕ 0 ос й | -Ї1 снісосну нє соку) | --снюоснх см те-то нен он петтт нн лья -Аї ї бо б Ж ї о осв (СНасА очСНоди Сн гА - (оса) их) є (ге) 0 с с
Бе ' вон т, т «
За сок а сок дю | . ЗІ с снкосниїнннм 5 | --ОМусоснисН НА - с » І й щі 15 СНІ МАСА Со МСНо А со ХХХ) й ххх) о Сполуку формули !, де Х - -«СНЯСВ "В "3., З - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до (ог) З атомів вуглецю, С - ОВ", де КЕ! -- водень або алкіл," що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, 4 - 0, т - с 20. 1,1-0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: --он500-онРОВВ.соа (Ф) юю т бо -А з 65 де А відповідає визначенню, наведеному вище, В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та 272 їв незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули
ЇХХ/ІМ за схемою реакції, що наведена на Схемі 11.
На схемі реакції, що наведена на Схемі 11, А, ї, 29, 72, ВЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище.
В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю та У - рухома група.
Сполуку формули І ХХМ одержують зі сполуки формули І ХХТМ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (6") на Схемі 9.
Сполуку формули ЇХХМ перетворюють у сполуку формули ІЇХХХМ за реакцією стадії (І) шляхом селективного алкілування сполуки формули ІЇХХМ сполукою формули Х. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює заміщений кетон на складний гамма-кетоефір. У разі 70 Здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню діїзопропіламіду літію як основи.
Алкілування буде відбуватись на найменш стерично утрудненій метальній групі. Як правило, цю реакцію здійснюють у інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або 1,2-диметоксіетані, при температурі -7826.
Сполукою формули ЇХХХМ є сполука формули Г, де Б" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули І ХХХМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули !, де 19 В - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули Г, де Б! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Схема 11 2о ре А(Снодни-у (Х) т або Ех ---ОНСОСН» шт | - ОонасОснь - А(СНдни ОН (УП) д- зв (5 ій
І (8) . Сильний хх ооо ' ч- со ' (ау | Віск" соде со ів сч со ке . | У опеоснончнтссл « --О :ш с 2» , О4ЄНажнгь а ХУХУ) со Сполуку формули Г, де д - 1, В? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, де Х - -СНо-, т ко -1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: со 5 с 50 ве їй з ----(СНно)т СОСНУ СОК
Й й ве ю ко
Осн оно 60 з де А відповідає визначенню, наведеному вище, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю та ВЕ! - етил, можна одержати зі сполуки формули ХІЇЇ, де т відповідає визначенню, наведеному вища, за схемою реакції, що наведена на Схемі 12.
На Схемі 12 А відповідає визначенню, наведеному вище. У1- хлор. бо Сполуку формули ХІПІ (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) на
Схемі 3) можна перетворювати в сполуку формули І ХХХМ/І за реакцією стадії (т") таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (І) на Схемі 4.
На стадії (п"), сполуку формули І ХХХМІ піддають гідролізу із одержанням сполуки формули ІХХХМІЇ. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу складного ефіру можна застосовувати будь-який звичайний спосіб основного гідролізу.
Сполуку формули І ХХХМІІ! перетворюють у хлорангідрид формули ІХХХМІЇ за реакцією стадії (0") шляхом реагування із тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в галоїдангідрид. 70 Сполуку формули ХМІІ вводять в реакцію зі сполукою формули І ХХХМІІ із одержанням сполуки формули
ЇХХХІХ за реакцією стадії (р"). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, при цьому основою, якій віддається перевага, є піридин. Для здійснення реакції стадії (р") можна застосовувати будь-які звичайні умови.
Сполукою формули І ХХХІХ є сполука формули І, де В - етил. з5 «ЄСхема 12 ро пе | І о » о А(СНСМСН) у ость, мини ІС й (пен совнь ост | -ренюоюдь - о Чт пн нні в (тм) Я сч 25 о она м (СНожА ; айХКХУВ «-- 30 (1) со (ге) те с 35 р: У с --нснісом (07 | -- оно
Бо пня ни питні - де ря « 40 | т - с ОчСНнаиНСНоА Спам (СНогА . ,» а ХХХУШ) йїХХХМІ 45 со (р) | Кислота Мелдрама
ССУВ) ко со ге со о ще | ---(Снажсо-снусОзвИ т Ї о Осн МІСНІ А ко
ІхХхг) 60
Сполуку формули !, де 4 - 1, В? - алкільна група, що містить від ї атому до З атомів вуглецю, де Х - -сн.св'""в"З., КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, С - ОК", де в! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, т - 1, Її - О або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: б5 бач 13 67 тесту сну ВІВ СО
Ї сно СноКА й де А відповідає визначенню, наведеному вище, ЕВ! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, та 272 ї ВЗ незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули
ЇХХ/ІМ за схемою реакції, що наведена на Схемі 13.
На схемі реакції, що наведена на Схемі 13, БУ, "2, КЗ, ВУ, А, ї та п відповідають визначенню, наведеному вище. В? - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули І ХХХ одержують зі сполуки формули І ХХІМ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (д") на Схемі 10.
Сполуку формули ХХХ перетворюють у сполуку формули ХС за реакцією стадії (д") шляхом алкілування сполуки формули ХХХ сполукою формули Х. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює кетон на складний З-кетоефір. У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається Га застосуванню діїзопропіламіду літію як основи. Алкілування буде відбуватись на найменш стерично утрудненій о метальній групі. Як правило, цю реакцію здійснюють у інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або 1,2-диметоксіетані, при температурі -7896.
Сполукою формули ХС є сполука формули !, де К' - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ХС можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Ї, де - Н, (їж шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули !, де КК" - Н, можна одержати за допомогою будь-якого Го! звичайного способу гідролізу складного ефіру. со
Схема 13 сч во со 6 ох Віск сОВ вх - й сНІСОСНЬ со | - онісо-сну св зви сов « и и и и то Ей во (43 ЙО во но. - . "» осно сНноКА Оо4СНанАНСНогА 0) (Хо) со ю Сполуку формули ПІ, де 7, - со ві о і 1 ще яєнеснсОо
Сполуку формули ЇЇ, де 7 -
Ф) ко 60 б5
Схема 13 в 6 ох Віск сОВ вх р тонусооНь 09 | -А-онсо-снусв вх соте и и и и ю 7 (4) її
Осно сно очСнУЖ (СН)
Сполуку формули ПІ, де 7, - ві -жнииснеож! т-0,г-1,4-0,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, В" - -ЯНСОС(СНа)5-, -МНОН»з або -МНСНоСН», тобто сполуки формули: с о " і й й ра чі «о (ге) с
О-(Снуни А, з (ге) де А та В! відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули ХХМІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 14. «
На Схемі 14 ї, п, А та КЕ! відповідають визначенню, наведеному вище. В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. КЗ - алкільна група, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. У" - галоїд, за - с варіантом, якому віддається перевага, бром. "» За Схемою 14, сполуку формули ХХМІ (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією " стадії (п) на Схемі 5) вводять в реакцію зі сполукою формули ХХХІЇ у присутності основи з одержанням сполуки формули ХХХІ за реакцією стадії (г). У разі здійснення цієї реакції перевага, взагалі, віддається застосуванню триетиламіну як основи. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний (ог) спосіб реагування Вос-суз-ОЕЇ із галоїдом. ко Сполукою формули ХХХІЇ! є сполука формули ІІ, де 7 - -«МІНСО»С(СНа)з та В! - етил.
Сполуку формули ХХХІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули ІІ, де В - Н, со вд Шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ІІ, де В - Н та В" - -ЧНСОоС(СНа)з, можна одержати за
Оз допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. хм Сполуку формули ХХХІ перетворюють у сполуку формули ХХХМ спочатку за реакцією стадії (85) шляхом " відщеплення захисної Їбутоксигрупи за допомогою трифтороцтової кислоти та заміни її на нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, за реакцією стадії (Ї). Для здійснення цієї реакції можна вв Застосовувати будь-який звичайний спосіб конденсування аміну з галоїдалкілом.
Сполукою формули ХХХМ є сполука формули ІІ, де В" - амін, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, (Ф) та В! - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю. Сполуку формули ХХХМ можна перетворювати в вільну ко кислоту, тобто сполуку формули ХХХМІ, де БК" - Н, шляхом основного гідролізу за реакцією стадії (и).
Сполукою формули ХХХМІ є сполука формули ІІ, де В" - -МНСНаз або -МНСНоСнН» та В! - Н. 60 Сполуку формули ХХХМІ можна перетворювати в сполуку формули ХХХМІІ, де Б/ - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (у) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції.
Сполукою формули ХХХМІЇ є сполука формули ІІ, де Б" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 бо атомів вуглецю, та КЕ" - -МНСНуз або -МНСНоСН».
Схема 14
І і
Й з Вос-Сув-ОЄ т в - -с0сн щ- і соснуВ - 8 - є Ж Мноозс(сно) 710 О-(СядегА осн А 0-2 " (в) ім
ФО | ссоту
З соя (в) з божа | среосн т шт | --00-сни5 - Мне 4 чне
О(снднА Сади сч ооо) рос (о)
Ки Вон «-
СУ) Ге) со
З сож'" сч - МНЕ
ОсСнангА «
ОХ) -о с Сполуку формули ЇЇ, де 7 - з щ Ж юю р
М о з о тта4д-0,г-1,1-0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: "« --со-сниВ і М (Ф) р т іо) бо
СНанеА. 7 де А відповідає визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули МІ, дей, п та А 65 відповідають визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 15.
За Схемою 15 сполуку формули МІ! (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (р) або (5) на Схемі 1) перетворюють у сполуку формули ХХМІ таким саме чином, як описано у реакції стадії (п) на Схемі 5.
Сполуку формули ХХМІ вводять в реакцію зі сполукою формули ХХХМІЇ у присутності основи, де основою, якій віддається перевага, є триетиламін, з одержанням сполуки формули ХХХІХ. Для здійснення реакції стадії (м) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції тіолу з галоїдною сполукою.
Сполуку формули ЇЇ, де 7 -
І Е сноінсод з т-0,г-1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, БК - Н, тобто сполуки формули: й | -- Осн В СНоСНиСОВ с -А (8) де ї, п, А та В! відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули МІ, за схемою реакції, що наведена на Схемі 15. чт
На схемі реакції, що наведена на Схемі 15, ї, п, А та ЕЕ! відповідають визначенню, наведеному вище. 25 - с алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули МІЇЇ одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) або (Б) ге) на Схемі 1. сч
Сполуку формули ХХМІ одержують зі сполуки формули МІ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (п) на Схемі 5. (со)
Сполуку формули ХХМІ вводять в реакцію зі сполукою формули Хі. у присутності основи, де основою, якій віддається перевага, є триетиламін, з одержанням сполуки формули ХІІ. Для здійснення реакції стадії (х) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції тіолу з 1-бромкетоном. «
Сполукою формули ХІІ! є сполука формули ІІ, де ВЕ! - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів 70 вуглецю. Сполуку формули ХІ! можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули ІІ, де В! - Н, о, с шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ІІ, де КК! - Не можна одержати за допомогою будь-якого з звичайного способу гідролізу складного ефіру. со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 15
М бе рес
І | тр осн р м-н 70 ГадниА
ХХХ) 1Н-1,2,4-триазол-3-тіол
Сх) - СХХУШ) "хх й: (п) | --00-СНуВг -БЗ- сосну пеня стіну р й с
А, ? Ніни, Й (5)
Сх) (У) (| не-снІ-со, - б о (ге) | - соонуз(снднотв со ! - « - с у з
Сполуку формули ЇЇ, де 7 - (ог) ! и М Мн (ог) с 50 з газ "-0, т-1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: чх ивлтньстьнит с (Ф) Ж шт бо 2 де п, та А відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули ХІІ за схемою бо реакції, що наведена на Схемі 16.
На Схемі 16 ї, п та А відповідають визначенню, наведеному вище. У - рухома група, наприклад, галоїд, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. У" - галоїд, за варіантом, якому віддається перевага, бром.
За Схемою 16 сполуку формули ХІІ перетворюють у сполуку формули ХІІ за реакцією стадії (у) шляхом селективної заміни гідроксигрупи первинного спирту галоїдом. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний галоїдувальний агент, де галоїдувальним агентом, якому віддається перевага, є трибромід фосфору. Цю реакцію здійснюють при низькій температурі. Для виконання реакції стадії "у) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цього способу. Сполука формули ХІПІ була використана негайно без додаткового очищення. 70 Сполуку формули ХІІ вводять в реакцію зі сполукою формули ХХХМІЇ у присутності основи з одержанням сполуки формули ХІМ. Для здійснення реакції стадії (7) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб конденсування тіолу з галоїдною сполукою. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, при цьому основою, якій віддається перевага, є триетиламін.
Сполуку формули ХІМ перетворюють у сполуку формули ХМ шляхом проведення реакції зі сполукою 75 Формули МІ! за реакцією стадії (а). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) на Схемі 1.
Сполуку формули ЇЇ, де 7 - 1 -«сНАСНСОК. а с г-0О, т -1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, В - Н, тобто сполуки формули: Ге) -- сн. снУиснУсов - - со (ге) с
ОЯСсНнаніА, со з де А та ВЕ! відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули ХІІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 16. « 20 На Схемі 16 і, п та А відповідають визначенню, наведеному вище. У - рухома група, наприклад, галоїд, З7З с мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. У - галоїд, за варіантом, якому віддається перевага, бром. В З - алкільна група, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. з Сполуку формули ХІІ перетворюють у сполуку формули ХГ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (у).
Сполуку формули ХІПІ вводять в реакцію зі сполукою формули Хі за реакцією стадії (Б), як описано у со зв'язку із реакцією стадії (х) на Схемі 1.
Сполуку формули ХІ!МІ перетворюють у сполуку формули ХІМ! за реакцією стадії (с). Цю реакцію ко здійснюють таким саме чином, як описано у реакції стадії (а) або (Б) на Схемі 1.
Го! Сполукою формули ХІМІЇ є сполука формули ІІ, де В! - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполука формули ХІ МІ! можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Ії, дев - Н, о шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ІІ, де В! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого - звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Ф) ко 60 б5
Схема 16
М. ке й: сх
Зене--К А-«(СНнуни ОН СУ) | З се й в зни пи нн он рах) СОУ (2 1Н-1,2,4-триазол-3-їюлЛ
СУ)
М () й: - й с 7 бал) болю) о . (53 | не-(СсНо»-СОов - ба) со
А«Снднаи-ї ФО со або
З АЧСН)н ОН (У ШЕ с | сно | сниа«Ссндк со со - (3 й « й - ;»
Сполуку формули ЇЇ, де 7 - в в м Ід ко -снУСн-сов! со бо "-0, т-1,1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: "- й со (Ф) ра ко 60 з де ї, п, А та ВЕ! відповідають визначенню, наведеному вище, В - -МНСОоС(СН»)з, -МНОН», -МНОНоСН», можна одержати зі сполуки формули ХІІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 17. 65 На Схемі 17 ї, п, А та КЕ! відповідають визначенню, наведеному вище. У - рухома група, наприклад, галоїд, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. ВК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю та КЗ -
алкільна група, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. У - галоїд, за варіантом, якому віддається перевага, бром.
За Схемою 17, сполуку формули ХІІ (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (у) на Схемі 16) вводять в реакцію зі сполукою формули ХХХІЇ у присутності основи з одержанням сполуки формули ХІМІЇ за реакцією стадії (4). У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню триетиламіну як основи. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції Вос-сувзі-ОЕЇ з галоїдною сполукою.
Сполуку формули ХІ ЇХ одержують шляхом реагування сполуки формули ХІМІЇ зі сполукою формули МІ! або 70 формули ІХ. Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано у реакції стадії (а) або стадії (б) на Схемі 1.
Сполукою формули ХХ є сполука формули ІІ, де В" - -«ЧІНСОС(СНа)з та В - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю.
Сполуку формули ХИЇХ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули ІІ, де В! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ІІ, де ВК - Н та К7 - --ІНСОоС(СНУ)з, можна одержати за допомогою 72 будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ХІЇХ перетворюють у сполуку формули | спочатку за реакцією стадії (Г) шляхом відщеплення захисної трет-бутоксигрупи за допомогою трифтороцтової кислоти та заміни на нижчий алкіл, що містить від 17 атому до 2 атомів вуглецю, за реакцією стадії (9). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб конденсування аміну з галоїдалкілом.
Сполукою формули І! є сполука формули ІІ, де ВК" - амін, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю та Б! - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю.
Сполуку формули І можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули І, де В" - Н, шляхом основного гідролізу за реакцією стадії (Й). сч
Сполукою формули І є сполука формули ІІ, де КЕ - -МНСН»з або -МНОН»оСН» та В! - Н. Сполуку формули Ії, де В! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. (8)
Сполуку формули І! можна перетворювати в сполуку формули ІІ, де ВК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням
М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для проведення реакції стадії (ї) «-- можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції.
Сполукою формули ІІ є сполука формули ІІ, де ВК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів со вуглецю та К7 - -МНСН» або -МНСНоСН»а. с с
Зо со - с . и? со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 17
Вос-СумОБІ з з сода 2 | -Ї снум бос) | не пень -0--й (а) га МНСОгС(СНаа
Кк Н
Саллі сало) А(Сндниї ФО (6) | або
АЯСН)то ОВ (У дО ри и ооо | Зеєр ти авт ен ть -щ- май (У (г) -й МАСОССНЬВ
СНонеА. СНониА с о ' І) о) (в) «-- со (ге) к М "У 7 хна в/н ос) | А сн р сч "Мр іннніініні почорніння д- со « п ІА; - с Сполуку формули ПІ . и? хх - / ЦІ со | сна " со о ОСНгА "- з де п - 1 або 2 та А відповідає визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули МІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 18, де п, А та У відповідають визначенню, наведеному вище.
За Схемою 18 сполуку формули ШІ перетворюють у сполуку формули І ЇМ таким саме чином, як описано у
ГФ) зв'язку із реакцією стадії (а) або стадії (5) на Схемі 1.
Сполуку формули ГІМ перетворюють у сполуку формули ІІІ за реакцією стадії (К) шляхом нагрівання сполуки ді формули ІПМ з азидом натрію в диметилформаміді у присутності хлориду амонію. Для здійснення цієї реакції во можна застосовувати будь-які традиційні умови перетворення нітрилу в тетразол. б5
Схема 18 ; АСК п
З або й нон АЯСНЛеОН (І) | С снисм
Ї, в пп напливи
Осн (л) ЧІМ) т в уд
НМ
(8) й - зо с) їй
Сполуку формули ІМ (ге) с ї со
Е з - с ц де В відповідає визначенню, наведеному вище, можна одержати із 2'6':дифторацетофенону за схемою "» реакції, що є наведена на Схемі 19.
На Схемі 19 К5 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули ЇМ перетворюють у сполуку формули ІМІ за реакцією стадії (Ї) таким саме чином, як о описано вище у зв'язку із реакцією стадії (с) на Схемі 1. з Сполукою формули І МІ є сполука формули ІМ, де В" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули І МІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули М, дев - Н, со шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ІМ, де ВК! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого со 50 звичайного способу гідролізу складного ефіру. "-
Ф) ко 60 б5
Схема 19 т о і сн, - ню снаснисожве
ВеСснІСсОде й б Е
У , п)
Сполуку формули У - сосна сов - "А сч 7
Сполуку формули М о
Схема 19 т ч- о с
Фу со сн, - ню снаснисожве
Весн,-сове см со й б Е ам, ' ЯМ) « - с Сполуку формули У ;» б 1 | - сосна сов (сг) -- ко со "А " ен де п, А та В! відповідають визначенню, наведеному вище, в'лї- гідроксигрупа, можна одержати зі сполуки - формули МІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 20.
На Схемі 20 п, А відповідають визначенню, наведеному вище. У - рухома група, наприклад, галоїд, мезилоксигрупа або тозилоксигрупа. ВК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю та КЗ - 22 алкільна група, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. о Сполуку формули МІ перетворюють у сполуку формули МІ таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (а) або стадії (5) Схеми 1. іо) Сполуку формули МІІЇ вводять в реакцію зі сполукою формули ІМІ!Ї за реакцією стадії (п") у присутності свіжоодержаного алкілату натрію при кімнатній температурі з одержанням сполуки формули ІМІЇ. Для 60 здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови виконання цієї реакції алкілування.
Сполукою формули І МІ є сполука формули М, де В" - алкільна група, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. Сполуку формули ІМІІЇ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули М, дев! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру за реакцією стадії (п). Сполуку формули М, де БК! - Н, можна одержати за в5 допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ІМТІ! можна перетворювати в сполуку формули ГІХ, де К/ - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули ХХХ із застосуванням М,М-дициклогексилкарбодіїміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для здійснення реакції стадії (о) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення цієї реакції.
Сполукою формули ЇХ є сполука формули М, де В" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Й
Схема 20 з АЧСНднї (І) й: -- сосні (5) | - сосну або р поновити - 15 . АСОМ СУ) (г) СНодниА
СУ (УШ) й (т) | (СОМ, сч ' ах о «-- і. ; (07, (03 Моя їй - СоснесонІсоВ СОСНА о ря Вон Й Ж с щі осо кі о СнознуА най « йо ' САН) шо с ц Сполуку формули Г!, де Х- -СНЬСН»о-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З ,» атомів вуглецю, д тат -0, - О або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: со Ше ю | -сНньсоо со ра со "-
ОСА ве 2 (Ф; де О - МА"ОВ", де ВО - водень та В"! - гідроксигрупа, ї, п, А та ВЗ відповідають визначенню, наведеному з вище, можна одержати зі сполуки формули 60 б5 ж
І за схемою реакції, що наведена на Схемі 21.
На схемі реакції 21 А, ї, З, ве та п відповідають визначенню, наведеному вище.
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції на Схемі 1.
Сполуку формули ХІ можна перетворювати в сполуку формули ХСІЇ за реакцією стадії (5") шляхом обробки сполуки формули ХІ розчином гідрохлориду гідроксиламіну в органічному розчиннику, наприклад, етанолі, тетрагідрофурані тощо. Згадану реакцію здійснюють із застосуванням органічної основи, наприклад, гідроксиду калію тощо. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови синтезу гідроксамових кислот.
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СНо-, 4 та т - 0, 1 - 0 або 1 та п - 1 або 2, ВЗ -- водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 до З атомів вуглецю, тобто сполуки формули: сч о, о
Ї. т пиечаннняй соснеснсой - - со (ге) с зе «Спуня А Хо со а де ї, п, А та ЕЗ відповідають визначенню, наведеному вище, С - МЕ'ОВ", де Б'О та ВК"! - водень, можна одержати зі сполуки формули « - с З, . щ | - -6с0-ОНиСНи со ра со ко т я Основ Ж о "а за схемою реакції, що наведена на Схемі 21.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 21, А, ї, ЕЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. в!-н, 5 вк алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції на Схемі 1. Сполукою
ГФ) формули ХІ є сполука формули Г!, де В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку
Ф формули ХІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули !, де БК! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. во Сполуку формули ХІ можна перетворювати в сполуку формули ХСЇЇЇ за реакцією стадії (Ї) шляхом попередньої активації, наприклад, гексафторфосфатом бензотриазол-1-ілокситриспіролідинофосфонію або іншим агентом в органічному розчиннику, наприклад, метиленхлориді, М,М-диметилформаміді тощо з подальшим доданням водного розчину гідроксиду амонію або аміаку. Згадану реакцію здійснюють із застосуванням органічної основи, наприклад, триетиламіну, діїізопропілегиламіну тощо. Для здійснення реакції стадії (г) 65 Можна застосовувати будь-які звичайні умови синтезу аміду.
Сполуку формули !, де Х - -СНо-СНо-,д та т - 0,1 - 0 або 1 та п - 1 або 2, ВЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, тобто сполуки формули: і ре --со-сниснсой 70 щ і де ї, п, А та ЕЕ? відповідають визначенню, наведеному вище, С) - МВВ, де КО та ВЕ"! незалежно один від одного є воднем або алкілом, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули 7 т - СОСНУ СН сов с 2 Ех о
О«ОНа вий. ЩІ - (зе) за схемою реакції, що наведена на Схемі 21. со
На схемі реакції, наведеній на Схемі 21, А, ї, ЕЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. в!-н, 5 - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. с
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції на Схемі 1. Сполукою со формули ХІ є сполука формули Г!, де В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ХІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули !, де БК! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. «
Сполуку формули ХІ можна перетворювати в сполуку формули ХСІМ шляхом проведення реакції з хлорувальним реагентом, наприклад, тіонілхлоридом тощо, з подальшим проведенням реакції галоїдангідриду 3 /п-) с відповідним аміном. Для здійснення реакції стадії (и") можна застосовувати будь-який звичайний спосіб ц конденсування аміну з галоїдангідридом або конденсування відповідного аміну зі сполукою формули Хі із "» застосуванням 1,3-дициклогексилкарбодіїміду як конденсаційного агента.
Для здійснення реакції стадії (и") можна застосовувати будь-який звичайний спосіб конденсування аміну з
КИСЛОТОЮ. со ко со о "-
Ф) ко 60 б5
Схема 21
І | -«бониснАСОМА ВИ! дня А (с) - їй те ес см о ї з о --сосниснисо птн рр | - с0осниснАСОМнНОН . - Ж - с
ОСпуниА «Снід со о) сю см (ге) о « "т х - с з - вена го Сни со " -Б- со "- о Сніду А хе) (Ф) Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СН»о-, 4 - 1, БК? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів ке вуглецю, КЗ . водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 0, ї - ОО або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: бо б5
, з
Ї г де О - МЕ"ОВ", де КО - водень та КЕ! - гідроксигрупа, А, ї, п та КЗ відповідають визначенню, наведеному /5 Вище, можна одержати зі сполуки формули аз , - -60-сн-снисО ще сч | о «-- за схемою реакції, що наведена на Схемі 22.
На схемі реакції 22, а, А, ї, 5, З та п відповідають визначенню, наведеному вище. 25 - алкіл, що містить со від 1 до 7 атомів вуглецю. с
Сполуку формули ХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 4.
Сполуку формули ХХМ можна перетворювати в сполуку формули ХОМ за реакцією стадії (М) таким саме сч чином, як описано у реакції стадії (8") Схеми 21. со
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СН»о-, 4 - 1, БК? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, КЗ . водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 0, ї - ОО або 1 та п - 1 або 2, К! - Н, тобто сполуки формули: « - с : 2» | со-снесн-сой -- со ко во (Снам-М- (сна ХОМ, со а де а, ї, п, А, ЕР та КУ відповідають визначенню, наведеному вище, С) -МК'9В", де КО та КЕ"! - водень, " можна одержати зі сполуки формули г в й о вк й ю | --о0снуснусов бо ж я осно СнНеоКА КУ б5 за схемою реакції, що наведена на Схемі 22.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 22, 4, А, ї, 5, З та п відповідають визначенню, наведеному вище. В -
Н та В? - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули ХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 4.
Сполукою формули ХХМ є сполука формули !, де БК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ХХМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, дев - Н, шляхом гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ХХМ можна перетворювати в сполуку формули ХОМ за реакцією стадії (м") таким саме 70 чином, як описано на стадії (г) схеми реакції 21.
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СН»о-, 4 - 1, БК? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, КЗ . водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 0, ї - ОО або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: 5 й - и СоснУснисОой ра с
ООН) (ОНА Хей о з де а, ї, п, А, В? та ЕЗ відповідають визначенню, наведеному вище, О - МАЕ", де ВО та В"! незалежно один від одного є водень або алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули - в Фо
М со -- со осли Он ХХХ з с ч» за схемою реакції, що наведена на Схемі 22. " На схемі реакції 22 4, А, 6, 2», ВЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. 2 - алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. в7-н. 15 Сполуку формули ХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 4. со Сполукою формули ХХМ є сполука формули !, де БК! - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів іо) вуглецю. Сполуку формули ХХМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, дев! - Н, со шляхом гідролізу складного ефіру. 20 Сполуку формули ХХМ можна перетворювати в сполуку формули ХСМІ! за реакцією стадії (х") таким саме бо чином, як описано на стадії (и") схеми реакції 21. "-
Ф) ко 60 б5
Схема 22 в ? р й со-снг сну сОМАюВИ шт т «СН СНІ А (СХСУп) х" ' пс , ето й | - сосну 00 | --ооснисниСОМНОН о - во -д6й- Ї зо сндкнснісА они СнадрА ій
У) (СУ) со ' с (ге) кл « - с
І» со | --со-снУснУСОМН; со 20 Осно (стад со «з АХСУВ
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СН»-, 4 - 1, ВЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т -1, 4-0, 1- 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули:
Ф) ко 60 б5 -БО0-
І
ОЗ
О4 дн ХхСсУШ з де СО - МВЕ'ОВ", де ВО - водень, В 7! - гідроксигрупа, ї, п, А та ЕЗ відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули 7 КО е - онуСО-СНУСснУСОВ ще с о
Осн їХХХУ «-- за схемою реакції, що наведена на Схемі 23.
На схемі реакції 23 А, її, КЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. 25 - алкіл, що містить від 1 со атому до 7 атомів вуглецю. с
Сполуку формули І ХХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 11.
Сполуку формули ЇХХХМ можна перетворювати в сполуку формули ХСМІЇІ за реакцією стадії (у") таким саме сч чином, як описано у реакції стадії (8") Схеми 21. со
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СНе-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 1, 4-0, 1 - О або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули: во " « ко: - - ---онебоснУсньсой 2» - со ко
С-(СНодняеА хХаТх (ог) т ч бо де ї, п, А та ЕЗ відповідають визначенню, наведеному вище, С - МЕ'ОВ", де Б'О та ВК"! - водень, можна га одержати зі сполуки формули й з о | -снУСОсНеснІ СО іо) а 60 зна ІХХХУ б5 - й за схемою реакції, що наведена на Схемі 23.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 23, А, ї, 22, ВЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. В -
Н. 859 - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули І ХХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 11. Сполукою формули ЇХХХМ є сполука формули !, де Б - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ЇХХХМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули !, де В! -
Н, шляхом гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ЇХХХМ можна перетворювати в сполуку формули ХСІХ за реакцією стадії (2") таким саме чином, як описано на стадії (ГЕ) схеми реакції 21.
Сполуку формули Г!, де Х- -СН.-СНе-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 1, 4-0, 1 - О або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули:
С
-- они соОснУСНьСОС о де ї, п, А та ЕЕ? відповідають визначенню, наведеному вище, С) - МВВ, де КО та ВЕ"! незалежно один від одного є воднем або алкілом, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули в ч- чи 4 со 2 7 2 (ге)
Ж сч 35 . со
Осн ІХУХУ « за схемою реакції, що наведена на Схемі 23. шщ с На схемі реакції 2З3А,ї, ЕЗ та п відповідають визначенню, наведеному вище. 27 - Н. в - алкіл, що містить ч» від 1 атому до 7 атомів вуглецю. " Сполуку формули І ХХХМ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 11.
Сполукою формули ЇХХХМ є сполука формули Г!, де КЕ! - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ЇХХХМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули !, де В! - со Н, шляхом гідролізу складного ефіру. ка Сполуку формули ЇХХХМ можна перетворювати в сполуку формули С за реакцією стадії (а") таким саме чином, як описано на стадії (и") схеми реакції 21. со з "-
Ф) ко 60 б5
Схема 23 р І дн . " І
О4сСно)наи А
Го | . с 20 . в | ве реч ус Уа --сниоснУснисо п, ИН | - и -6нсосниснАСОМНОН Га - Й НЕ о
ОСА . " ! о СнднагА . ч- (СХХХУ) (Хом) с
Я " (ге) , с г (со) « - "» Ех о " | - У оноСо-онНиСНисСОМНа дО со . . . хе) СНівуА со . сах) , со га Сполуку формули Г!, де Х- -СН.-СНе-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, ад - 1, КЕ? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 1, - 0 або 1 та п - 1 або 2, тобто сполуки формули:
Ф) ко 60 б5
, сь --онисоснУсНиСОП
ОС М (СНнІА си і де 2 - МА 9В", де 279 - водень, ВЕ"! - гідроксигрупа, Є, п, А, Е? та КЗ відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули й в, Са, --снисосниснУ СО с т ро т о ч- зо Осн СА Хо їй за схемою реакції, що наведена на Схемі 24. со
На схемі реакції 244, А, її, п, 25, 29 та 5 відповідають визначенню, наведеному вище. с
Сполуку формули ХС одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 13.
Сполуку формули ХС можна перетворювати в сполуку формули СІЇ за реакцією стадії (рБ") таким саме чином, со як описано у реакції стадії (8") Схеми 21.
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СНе-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, 4 - 1, КЗ - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 1, Е - 0 або 1 та « 40.1 1 або 2, тобто сполуки формули: - с о 2» Ос й | --сНУсоснисниСОЙ о ра йо де со с 50 й «Сноу она гА СШ " і де а, ї, п, А, ЕР та КЗ відповідають визначенню, наведеному вище, ОО - МЕ'ОВ"!, де КО та В"! - водень, вв Можна одержати зі сполуки формули
Ф) ко 60 б5 -Б4-
Он - сни сСоснсНсСОоВ ь за схемою реакції, що наведена на Схемі 24.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 24, 4, А, ї, 5, З та п відповідають визначенню, наведеному вище. В -
Н. В - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули ХС одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 13.
Сполукою формули ХС є сполука формули Г, де К" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполука формули ХС можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, де В! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ХС можна перетворювати в сполуку формули СІЇЇ за реакцією стадії (с") таким саме чином, як описано на стадії (Є) схеми реакції 21.
Сполуку формули Г, де Х - -СНо-СНе-, КЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З с атомів вуглецю, ад - 1, КЕ? - алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, т - 1,41- 0 або 1 та. (3 п - 1 або 2, тобто сполуки формули: до
Хо ч- са ій нт пи Сосна СНнІ СО (ге) -- с
Ї со
ОчсНои СНІ А су « 7 70 5 9 ві : 10р11 10 11 о, с де а, їЇ, п, А, К" та КУ відповідають визначенню, наведеному вище, С) - МКК, де КК" так" незалежно один від одного є воднем або алкілом, що містить від 17 атому до З атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки :з» формули . С. со рах т | --сонУсоснисниссв со ж шк о: щкч й Осн (СНоЖА хо
ГФ) за схемою реакції, що наведена на Схемі 24.
Ф На схемі реакції 24 4, А, 6, 22, В та п відповідають визначенню, наведеному вище. 27- Н. в - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. во Сполуку формули ХС одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 13.
Сполукою формули ХС є сполука формули Г, де ЕК" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули ХС можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, де В - Н, шляхом гідролізу складного ефіру
Сполуку формули ХС можна перетворювати в сполуку формули СІМ за реакцією стадії (й") таким саме 65 чином, як описано на стадії (и") схеми реакції 21.
Схема 724
Кк з - нн сни сосну СНУ СОМА ОВ ' Спам сна А , (СУ) а" й
Щщ й І ко? - сі ж ь- аз -ЯОНАСО СНИ СНУ СО 0 поюнннннсн зро | --онУсоснуснуСОННОН сч - . Ї 0-ї Ї | о
ЯСНА О-(СНаде М (СН кА - ч- зо (хо) | (сш й " . І со с" . с , ' со . « 0, реч . -в с | ни ОНУ ОО СНУ СНУ СОН з жд в , . | - со осно иСна А о (сш) со б Сполуку формули У, де п - 1 або 2, 1- 0, В", ВУ та "4 - Н, тобто сполуки формули: (6) 1 вії -х о, . їй | Зв сосна соді! (Ф, ж ко бо
О4Спадний СМ 7 де ї, п, А, ВУ, ВЕ" та ВЕ! відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули б5 -Бв-
в - -о0-снУСНСсОо
О4СНінаи А ХІ за схемою реакції, що наведена на Схемі 25.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 25, А, ї та п відповідають визначенню, наведеному вище. 25 - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю.
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 1.
Сполуку формули ХІ можна перетворювати в сполуку формули СМ за реакцією стадії (е") шляхом обробки сполуки формули Хі розчином брому тощо в органічному розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі, чотирихлористому вуглеці, де органічним розчинником, якому віддається перевага, є діетиловий ефір.
Щодо температури проходження реакції, можна застосовувати температуру в межах від температури охолодження льодом до кімнатної температури, при цьому перевага віддається охолодженню льодом.
Сполуку формули СМ можна перетворювати в сполуку формули СМ! за реакцією стадії ("7") шляхом сеч дегідробромування. Згадану реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, де основою, якій віддається перевага, є триетиламін тощо, у органічному розчиннику, наприклад, чотирихлористому вуглеці тощо. Для о здійснення реакції стадії (77) можна застосовувати будь-які звичайні умови для здійснення дегідробромування.
Сполукою формули СМІ є сполука формули М, де В - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули СМІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули М, де Б - Н, ж шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули М, де КК" - Н, можна одержати за допомогою будь-якого со звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Схема 25 со , я с 35 . (ге) ось 7 от со-снвесну СОН в - я-- тс - соснуснисоя 002000 --т- | я 40 . . - с Син п СН т я (со
Го! - з - ' со Ї о : "- о | з-й СО СНЕСН-СОВЙ 60 - - Оси
Сх) в5 Сполуку формули СХМІ, де Х - -СНо-СНе»-, І - 0 або 1 та п - 1 або 2, В! та ВЗ - Н, тобто сполуки формули:
ка тн СН СНУ СНО 2 де ї, п, А та Е? відповідають визначенню, наведеному вище, В - Н, можна одержати зі сполуки формули о 1 о | соснУСНІСОМ " сч о
ОсиднгА Хі за схемою реакції, що наведена на Схемі 26. «--
На схемі реакції 26 А, ї, п та З та п відповідають визначенню, наведеному вище. 2К!- Н. в - алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. со
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 1. с
Сполукою формули Хі є сполука формули Г, де Б" - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів сч вуглецю. Сполуку формули ХІ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули Г, дей - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули !, де КК" - Н, можна одержати за допомогою будь-якого со звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Сполуку формули ХІ перетворюють у сполуку формули СМІЇ за реакцією стадії (97) (реакція відновлення
Вольфа-Кіжнера) шляхом обробки сполуки формули Хі гідратом гідразину та гідроксидом калію в органічному « розчиннику, наприклад, в етиленгліколі тощо. Для здійснення реакцій стадії (д") можна застосовувати с 70 будь-які звичайні умови проведення реакції відновлення Вольфа-Кіжнера. о, . Схема 26 "» , со | -Яоосонеснисов в | -- ониснУснесов! нина щі о . 2 СН. «М ПІ Й (СУТ) .
Сполуку формули ХСІ, п - 1 або 2, КУ - Н та ЕК! - водень або алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, тобто сполуки формули:
Ф) ко 60 б5 о -снесМ-снусож 70 "
СНіжА 2,4 . 19 9 1 відпові і де п, А, К"та К" відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули оч б
Ї ния, по о Пінінний тбосниснисСож с (8)
Сини А ХІ «-- за схемою реакції, що наведена на Схемі 27.
На схемі реакції, наведеній на Схемі 27, КЗ - атом водню, - 0, 25 - алкіл, що містить від 1 атому до 7 со атомів вуглецю, А та п відповідають визначенню, наведеному вище. с
Сполуку формули ХІ одержують таким саме чином, як описано на схемі реакції, наведеній на Схемі 1.
Сполуку формули ХІ можна перетворювати в сполуку формули СМ за реакцією стадії ("7") шляхом сч селективного відновлення кетогрупи до гідроксилу. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайних со відновників, наприклад, боргідриду натрію в етанолі, біс-3-метил-2-бутилборану у тетрагідрофурані тощо. Для здійснення реакції стадії (п") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій селективного відновлення. «
Сполуку формули СМ можна перетворювати в сполуку формули СІХ за реакцією стадії (Ї") шляхом бромування сполуки формули СМІІЇ бромувальними реагентами, наприклад, розчином триброміду фосфору у ї- с тетрагідрофурані або діоксані, розчином броміду водню в оцтовій кислоті або діоксані, чотирибромистим ц вуглецем та біс-(1,2-дифенілфосфін)етаном тощо. Для здійснення реакції стадії (ї") можна застосовувати ,» будь-які звичайні умови проведення таких реакцій бромування.
Сполуку формули СіІХ можна перетворювати в сполуку формули СХ за реакцією стадії (Ї") шляхом Ддегідробромування. Згадану реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, де основою, якій віддається
Го | перевага, є розчин триетиламіну тощо в органічному розчиннику, наприклад, чотирихлористому вуглеці тощо.
Для здійснення реакції стадії ((") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій ді дегідробромування. (се) Сполукою формули СХ є сполука формули ХСІ, де БК! - алкільна група, що містить від 1 до З атомів сз 20 вуглецю. Сполука формули СХ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули ХСІ, дев! - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули ХСІ, де В! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого "а звичайного способу гідролізу складного ефіру.
Ф) ко 60 б5
Схема 27 роя (Б) р: . - СО сНУСНиСОВ 0 | -Яононуснусну со 70 " І
ОСА . «ОСА, со ! - (су й " Є
Те,
І ре (до оч, ! ' - снеснснусодй й | т сН(ВА-сНа сн сооне сч р . - о
СНо)-А ода сніг - (сю , (сх, с
Сполуку формули СХМІЇ, де Х - -СНо-СН»- та п - 0 або 2, КЗ - водень або нижча алкільна група, що містить со від 1 атому до З атомів вуглецю, во - гідроксигрупа, водень, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, атом галоїду, В! - водень або алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, тобто сполуки с
БО формули, 54000000, -- со 40 . - с | сну Ссов ;» Ж дії м СН) СХ є о оз 250 де п, А, ЕВ? та В"? відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати шляхом реагування сполуки формули га пар и и ин и и м не и р т о з з во Ж 5 сон СУХІ зі сполукою формули
Кк
Ааснон схи 70 за схемою реакції, що наведена на Схемі 28.
На схемі реакції, що наведена на Схемі 28, А, п, З, В"? відповідають визначенню, наведеному вище, б - алкіл, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю.
Сполуку формули СХІ можна перетворювати в сполуку формули СХІЇ! за реакцією стадії (К") шляхом обробки сполуки формули СХІ конденсаційним агентом, наприклад, розчином діетилціанофосфату, 15. 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодімміду тощо, в органічному розчиннику, наприклад, метиленхлориді,
М,М-диметилформаміді, з подальшим доданням сполуки формули СХІЇ.
Температура проходження реакції може бути у межах від 02С до кімнатної температури.
Сполуку формули СХІЇ можна перетворювати в сполуку формули СХІМ за реакцією стадії (І") шляхом алкілування сполуки формули СХІЇЇ сполукою формули Х. Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано у реакції стадії (с) схеми реакції 1.
Сполукою формули СХІМ є сполука формули СХМІІ, де КО - алкоксигрупа, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, атом галоїду. Групу Б? можна перетворювати в гідроксигрупу шляхом деметилювання із застосуванням, наприклад, розчину триброміду бору у метиленхлориді тощо. Для здійснення згаданої реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення таких реакцій деметилювання. с
Сполукою формули СХІМ є сполука формули СХМІЇ, де БК" - алкільна група, що містить від 1 атому до З (о) атомів вуглецю. Сполуку формули СХІМ можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули СХМІЇ, де В" - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули СХМІЇ, де В! - Н, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. «- зо Сполуки загальної формули СХІ можна одержати шляхом етерифікації сполуки формули СІ із застосуванням алкілгалоїдіду з подальшим гідролізом складного ефіру. «о (ге) с з с со ув « -8Е - с . й со Сі ? со де В"9 - нижча алкільна група, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю. ВЗ - гідроксигрупа. ко Реакцію між сполукою формули СІ та галоїдалкілом можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, бо М,М-диметилформаміді тощо, із застосуванням основи, наприклад, карбонату калію, карбонату цезію тощо. Для 5р проведення згаданої реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення таких реакцій алкілування. с» Гідроліз складного ефіру можна здійснювати в кислотних умовах, наприклад, у хлористоводневій кислоті або у га хлористоводневій кислоті, змішаній з органічним розчинником, наприклад, етанолом, або із застосуванням оцтової кислоти тощо. Згадану реакцію можна здійснювати у межах температур від кімнатної температури до температури кипіння органічного розчинника. Для здійснення згаданої реакції можна застосовувати будь-які
Звичайні умови кислотного гідролізу складного ефіру. Крім того, у разі потреби, гідроліз складного ефіру можна здійснювати із застосуванням основних умов, наприклад, у водному розчині гідроксиду натрію або (Ф) змішаному розчині гідроксиду натрію у органічному розчиннику, наприклад, етанолі тощо. Для здійснення т згаданої реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови основного гідролізу.
Сполуки загальної формули СХІЇ можна одержати шляхом проведення реакції сполуки формули МІЇ із бо хлорувальним агентом, наприклад, триметилсилілхлоридом, тіонілхлоридом тощо, в органічному розчиннику, наприклад, диметилсульфоксиді, М,М-диметилформаміді тощо. Згадану реакцію можна здійснювати у межах температур від кімнатної температури до температури кипіння органічного розчинника. Для здійснення згаданої реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови реакцій хлорування.
Проміжну хлорметильну похідну перетворювали в сполуку формули СХІІ за реакцією синтезу Габріеля б5 шляхом обробки проміжної хлорметильної похідної фталімідом калію в органічному розчиннику, наприклад,
М,М-диметилформаміді, діоксані тощо. Після цього проводили реакцію обміну між фталімідом та гідразином в органічному розчиннику, наприклад, етанолі, діоксані тощо, з одержанням сполуки формули СХІЇ. Для здійснення згаданої реакції можна застосовувати будь-які звичайні умови реакції синтезу Габріеля.
Схема 28 . в в А«СНОН | в б з | ре -- 0 АХ ------єя ж пня соснв сОсн» 16 15 . ' в созн ОМАН А ще
Й І
6 12 | ВІ-СН.-СО,В. о (2) см 7 . (8) г. р - т й в -- епОоОСНснсСОок со в" с 35 . ОМ-(СН-й, со
Цей винахід буде більш зрозумілим з наведених нижче прикладів, які ілюструють, але не обмежують « описаний винахід. -о с Приклади хімічного синтезу хз Приклад 1: Синтез 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти п со юю о он со з
Стадія А: Одержання 4-(2-фторбензилокси)ацетофенону "а Розчин 4-гідроксіацетофенону (2,80г, 20,бммоль) у безводному ОМЕ (15мл) додавали при кімнатній температурі до суспензії Ман (6095 у маслі, 0,794г) у безводному ОМЕ (20мл). Після припинення виділення водню крапля за краплею додавали 2-фторбензилбромід (Зг, 15,6ммоль). Реакційну суміш перемішували при 99 кімнатній температурі протягом бгод, реакцію припиняли насиченим водним розчином МН Асі, і концентрували у
Ф! вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у Е(ЮАс і промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили над
Ма»зО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із де силікагелем (гексан'етилацетат, 2:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої во твердої речовини. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2-7,3 (т, 1Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
До розчину 4-(2-фторбензилокси)ацетофенону (Стадія А, 1,5г, 6, їммоль) у безводному ТНЕ (20мл) та ОМРИ (бБмл) при температурі -602С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс (триметилсиліл) аміду 65 літію (1,0М, 7мл). Після 1ї0хв перемішування при температурі -60 «С швидко додавали трет-бутилбромацетат (4,75г, 24 4ммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували протягом 10Охв, після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у Е(Ас і промивали водою і розсолом.
Водний шар ще раз екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5зО,, фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:'етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (в, 9Н); 2,7 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 51 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2-7,3 (т, 1Н); 7,4 (ї, 1Нн); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Розчин трет-бутил-4-(4--2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату 70 (Стадія В, 1,27г, 4,2ммоль) у дихлорметані (25мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (5мл). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом Згод і концентрували у вакуумі. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору.
ТН яЯМР (270МГц, СОСІ:сО300): 2,6 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2-7,3 (т, 1Н); 7,4 (62Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 2: Синтез 4-(4-(-2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
ОН
. с
Стадія А: Одержання 4-(2-метоксибензилокси)ацетофенону ге)
Розчин 2-метоксибензилового спирту (2,99г, 21,/7ммоль) у безводному ТНЕ (мл) та безводному ОМЕ (5мл) додавали при перемішуванні до розчину 4-гідроксіацетофенону (3,25г, 23,8ммоль), трифенілфосфіну (7,З6г, 28,0ммоль) та діетилазодикарбоксилату (4,51г, 25,9ммоль) у безводному ТНЕ (20мл) при температурі 5-10960.
Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 09С протягом 2год, нагрівали до кімнатної -- температури і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли у Е(ЮАс і двічі промивали насиченим «У розчином МанНсСО»з. Органічний шар сушили над Ма»5О,), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 99:11) з одержанням вказаної в со заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. Га
ТН ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (в, ЗН); 3,9 (з, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,3 (т, 1Н); 7,4 (а, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(-2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксобутирату со
До розчину 4-(2-метоксибензилокси)ацетофенону (Стадія А, 1,22г, 4,7ммоль) у безводному ТНЕ (20мл) та
ОМРИО (бмл) при температурі -602С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, бмл). Після 10хв перемішування при температурі -602С швидко додавали « 20 етилбромацетат (2,59г, 15,б6ммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували протягом 1Охв, після -о с чого нагрівали до кімнатної температури протягом 2год. Неочищену суміш розчиняли у Е(Ас і промивали водою. Водний шар ще раз екстрагували Е(ОАс, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО»54, фільтрували і з концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан: етилацетат, 4:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "ЯН яЯМР (270МГгц, СОС): 1,2 (6 3); 2,6 (5 2Н); 3,2 (6 2Н); 3,8 (в, ЗН); 4,1 (4, 2); 51 (в, 2Н); бо 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,1-7,3 (т, 2Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти ко Розчин етил-4-(4-(-2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія В, 1,49г, 4, Зммоль) в абсолютному со етанолі (2О0мл) обробляли 1-н. розчином Маон (бмл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній 5р температурі протягом 2год, після чого підкислювали 1М НС. Одержану тверду речовину білого кольору с» фільтрували, промивали холодною водою і сушили під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки. шк ТН яЯМР (270МГгц, СОСІ:СО3О0): 2,6 (6 2); 3,2 (6 2Н); 3,8 (в, ЗН); 5(в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,8 (а, 2Н).
Приклад 3: Синтез 3-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-метилтіо|-пропіонової кислоти
Е
Ф) з 0-4 У " он 60
Стадія А: Одержання 4-гідроксибензилброміду
До розчину РВгз» (1,38г, 5,Оммоль) у безводному ТНЕ (2мл) при температурі -529С3 додавали при перемішуванні розчин безводного піридину (0,201мл) у безводному ТНЕ (0,4мл). До одержаної реакційної суміші крапля за 65 краплею додавали розчин 4-гідроксибензилового спирту (1,89г, 15,2ммоль) у безводному ТНЕ (2Змл). Реакційну суміш відстоювали при кімнатній температурі протягом 18год, після чого розбавляли ТНЕ і фільтрували через шар целіту. Фільтрат випарювали, одержану напівтверду речовину повторно розчиняли у безводному толуолі (1бмл). Розчин витримували при температурі -202С протягом 2год, після чого фільтрували через шар целіту з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді розчину світло-жовтого кольору, який використовували без додаткового очищення.
Стадія В: Одержання етил-3-((4-гідроксифеніл)метилтіо)пропіонату
До розчину Ман (6095 дисперсія у маслі, 0,731г, 21,7ммоль) у безводному ОМЕ (15мл) додавали етил-З-меркаптопропіонат (2,6бг, 19,8ммоль). Після припинення виділення водню додавали 4-гідрокси-бензилбромід, одержаний на Стадії А. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 7/0 протягом 16бгод, реакцію припиняли насиченим розчином МНСІ, і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли в Е(ОАс і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз промивали Е(Ас. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (дихлорметан: етилацетат, 95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»в): 1,2 (ї, ЗН); 2,4-2,6 (т, 4Н); 3,6 (в, 2Н); 4,1 (д, 2Н); 6,7 (9, 2Н); 7,2 (9, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-3-((4-(2-фторбензилокси)феніл)метилтіо)-пропіонату
До розчину Ман (6095 дисперсія у маслі, 0,054г, 1,3ммоль) у безводному ЮОМЕ (1Омл) додавали етил-3-((4-гідроксифеніл)метилтіо)-пропіонат (Стадія В, 2,5г, 1,0ммоль). Після припинення виділення водню додавали 2-фторбензилбромід (0,263г, 1,3ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, реакцію припиняли насиченим розчином МНАСІ, і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у Е(Ас і двічі промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз промивали ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О;, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:етилацетат, 4:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. с
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІВ): 1,2 (5 ЗН); 2,4-2,6 (т, 4Н); 3,6 (з, 2Н); 4,2 (а, 2Н); 5,15 (в, 2Н); 6,9 (а, о 2Н); 7,2-7,4 (т, 5Н); 7,5 (ї, 1Н).
Стадія Ю: Одержання 3-((4-(2-фторбензилокси)феніл)метилтіо)-пропіонової кислоти
До розчину етил-3-(4-(2-фторбензилокси)феніл)метилтіо)пропіонату (Стадія С, 0,122г, О,35ммоль) у етанолі (5мл) при кімнатній температурі додавали 1-н. розчин Маон (0,5мл). Одержану реакційну суміш перемішували че протягом Згод, підкислювали 1М НСЇІ і концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини білого кольору, яку очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 92,5:7,5 (з с домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого с кольору. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4-2,6 (т, 4Н); 3,7 (8, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9 (9, 2Н); 7,2-7 4 (т, 5Н); 7,5 (ї, 1Н). с
Зо Приклад 4: Синтез 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти со он « - с . ;» " Стадія А: Одержання 4-(3-фторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням 395 З-фторбензилброміду як вихідного матеріалу. со "ІН ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,0 (т, ЗН); 7,2-7,3 (Її, 2Н); 7,4 (т, 1); 7,9 (а4,2Н). ко Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату со Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (в, 9Н); 2,7 (5 2); 3,2 (6 2Н); 51 (в, 2Н); 7,0 (т, ЗН); 7,2 (Б 2Н); бо 7,4 (т, 1Нн); 8,0 (а, 2Н). газ Стадія С: Одержання 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІвВ): 2,8 (6 2); 3,2 (6 2Н); 51 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, ЗН); 7,2-7,3 (т, 2Н);7,4 (ад, 5 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 5: Синтез 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти о й й УК он 60 ве о
Стадія А: Одержання 4-(4-фторбензилокси)ацетофенону 65 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням 4-фторбензилброміду як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,5 (з, ЗН); 5,1 (з, 2Н); 7,0 (й, 2НУ; 7,1 (, 2Н); 7,4 (т, 2Н); 7,9 (д, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,4 (в, 9); 2,8 (5 2Н); 3,2 (6 2Н); 51 (з, 28); 7,0 (т, 2Н); 7,2 (6 2Н); 7,4 (т, 2Н); 8,0 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІвВ): 2,8 (6 2); 3,2 (6 2Н); 51 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 2Н); 7,2-7,3 (0, 2Н);7,4 (т, 70. 2Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 6: Синтез 4-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти он . , й й
Стадія А: Одержання 4-((2-піридиніл)метокси)ацетофенону
Розчин 4-гідроксіацетофенону (1,99г, 14,бммоль) у безводному ЮОМЕ (бмл) додавали при кімнатній температурі до суспензії Ман (6095 у маслі, 0,604г) у безводному ОМЕ (20мл). Після припинення виділення водню додавали дигідрохлорид 2-піколілхлориду (2г, 12,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній с температурі протягом 1бгод, реакцію припиняли насиченим водним розчином МН СІ, і концентрували. у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у ЕЮАс і промивали водою і розсолом. Водний шар двічі промивали (о)
ЕЮОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:етилацетат, 1:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. «- зо ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 283; 7,0 (9, 2); 7,2 (т, 71); 7,5 (а, 1Н); 7,7 (5 МН); 7,9 (а, 2Н); 8,6 (в, 1Н). со
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксобутирату со
До розчину 4-((2-піридиніл)метокси)ацетофенону (Стадія А, 0,968г, З,бммоль) у безводному ТНЕ (1бмл) та
ОМРИО (4мл) при температурі -609С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин ЄМ біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 5мл). Після 1О0хв перемішування при температурі -609С швидко додавали со трет-бутилбромацетат (2,64г, 13,5ммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували протягом 10Охв, після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4 год. Неочищену суміш розчиняли у Е(ЮАс і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо,, фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем « (гексан'етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 2 с ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (в, 9Н); 2,7 (5 2); 3,2 (Б 2Н); 5,3 (в, 2Н); 7,0 (0, 2Н); 7,2 (т, 1Н); а 7,5(а, 1Н); 7,7 (, 1Н); 7,9 (а, 2Н); 8,6 (в, 1Н). "» Стадія С: Одержання 4-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Розчин трет-бутил-4-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія В, 1,27г, 4,2ммоль) у дихлорметані (25мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (бмл). Одержану суміш перемішували при (ее) температурі навколишнього середовища протягом Згод і концентрували у вакуумі. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової ді кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. со "ЯН яЯМР (270МГц, СОСІ:СО8300): 2,7 (6 2Н); 3,2 (6 2Н); 5,3 (в, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,3 (т, 1Н); 7,5 (49, 250 1Н); 7,9 (т, ЗН); 8,6 (в, 1Н). о Приклад 7: Синтез 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти "-
У о о ко
Стадія А: Одержання 4-(бензилокси)ацетофенону 60 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням бензилброміду як вихідного матеріалу. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,1 (з, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,3-7,5 (т, 5Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксобутирату в Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 1,4 (в, 9Н); 2,6 (ї, 2Н); 3,2 (Її, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,3-7,5 (т, 5Н); 7,9 (4, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (ї, 2Н); 3,2 (, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,3-7,5 (т, 5Н);7,9 (4, 2Н).
Приклад 8: Синтез 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти ого
Е
Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
Розчин 4-гідроксіацетофенону (3,61г, 26,5ммоль) у безводному ОМЕ (бБмл) додавали при кімнатній 75 температурі до суспензії Ман (60595 у маслі, 1,21г) у безводному ОМЕ (40мл). Після припинення виділення водню крапля за краплею додавали 2,6-дифторбензилбромід (5г, 24,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бгод, реакцію припиняли насиченим водним розчином МН СІ, і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у ЕФОАс і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,), фільтрували і концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан: етилацетат, 2:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
До розчину 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону (Стадія А, 0,6бг, 22,8ммоль) у безводному ТНЕ (бОомл) та сі
МР (12мл) при температурі -609С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин ге) біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, ЗОмл). Після 10хв перемішування при температурі -602С швидко додавали трет-бутилбромацетат (8,97г, 4бммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували протягом 10ОХхв, після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у ЕЮАс і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зо,, - фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем со (гексан'етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОС): 1,4 (зв, 9); 2,6 (5 2Н); 3,2 (5 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-74 со (т, 1); 7,9 (а, 2Н). се
Стадія С: Одержання 4-(4-(2,6-дифторбеюилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти:
Розчин трет-бутил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія В, 4,76бг, 12,бммоль) у со дихлорметані (40мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (20мл). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом Згод і концентрували у вакуумі. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової « дю кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору. З "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (Ї, 2Н); 3,2 (Б, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н). с Приклад 9: Синтез 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти з со т он со з ще Стадія А: Одержання 4-(2-хлорбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням 2-хлорбензилброміду як вихідного матеріалу. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (з, 2Н); 7,0 (9, 2Н); 7,2-7,5 (т, 4Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4--2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Ф) Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В. з "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 1,4 (в, 9Н); 2,6 (ї, 2Н); 3,2 (Її, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,2-7,5 (т, 4Н); 7,9 (4, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти 60 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С. "ЯН яЯМР (270МГц, СОС: сО300): 2,6 (6 2); 3,2 (6 2Н); 52 (з, 2Н); 7,0 (98, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,3 (т, 1Н); 7,4 (т, 1н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 10: Синтез 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти б5 то Стадія А: Одержання 4-(2-(2-фторфеніл)етокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 2, Стадія А, із використанням 2-фторфенетилового спирту як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,3 (з, ЗН); 2,9 (ї, 2Н); 4,2 (ї, 2Н); 6,9 (д, 2Н); 7,1 (т, 2Н);7,3 (т, 2Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 2, Стадія В, із використанням трет-бутилбромацетату як вихідного матеріалу.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (з, 9); 2,6 (6 2); 3,2 (т, 4Н); 4,2 (6 283; 6,9 (9, 2Н); 7,1 (т, 2Н); 7,3 (62Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Розчин трет-бутил-4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія 2, 1,2г, З2ммоль) у дихлорметані (25мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4год і концентрували у вакуумі. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової с ов КиИслоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (ї, 2Н); 3,3 (І, 2Н); 4,2 (ї, 2Н); 6,9 (а, 2Н); 7,1 (т, 2Н); 7,3 (ї, 2Н); 7,9 (9, 2Н). о
Приклад 11: Синтез етил-4-(4--2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату «-- с (ге) с со
Стадія А: Одержання 4-(4-(2-фторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2-7,3 (т, 1Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату «
До розчину 4-(2-фторбензилокси)ацетофенону (7,26г, 29,7ммоль) у безводному ТНЕ (8ВОмл) та ОМРО (1бмл) с-у с при температурі -602С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс(триметилсиліл)аміду літію и (1,0М, З5мл). Після 1О0хв перемішування при температурі -60 «С швидко додавали етилбромацетат (10,12г, я 60О,Бммоль). Одержану реакційну суміш додатково перемішували протягом 1Охв, після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у Е(ЮАс і промивали водою і розсолом.
Водний шар ще раз екстрагували ЕФОАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували, о концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:'етилацетат, 4:1) з з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору.
ТН яЯМР (270МГгц, СОС): 1,2 (65 3); 2,7 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 4,2 (4, 2); 51 (з, 2Н); 6,9 (а, 2Н); (22) 7,2 (т, 2Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н). с 20 Приклад 12: Синтез 4-(4-(-2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти "- он
Ф) ко Стадія А: Одержання 4-(2-метилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням 60 2-метилбензилброміду як вихідного матеріалу. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, ЗН); 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9 (9, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 7,4 (т, 1Н); 7,9 (4, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В. в ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,5 (з, 9Н); 2,4 (в, ЗН); 2,6 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 5,2 (в, 28); 6,9 (а, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 2,4 (в, ЗН); 2,8 (5 2); 3,2 (5 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т,
ЗН); 7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 13: Синтез 4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)-феніл|-4-оксомасляної кислоти
Е
Гак:
Сея
Стадія А: Одержання 2-фторбензилметансульфонату
До розчину 2-фторбензилового спирту (10г, 79,28ммоль) у безводному дихлорметані (200мл) у атмосфері аргону при кімнатній температурі додавали триетиламін (12,03г, 118,9ммоль). До одержаної реакційної суміші при температурі 09Сб додавали метансульфонілхлорид (10,71г, 93,5ммоль), і здійснювали додаткове перемішування протягом Згод. До реакційної суміші додавали воду (1ООмл), і одержану суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали водою і розсолом. Реакційну суміш сушили над Мао)», фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»в): 1,3 (ї, ЗН); 2,4-2,6 (т, 4Н); 5,25 (в, 2Н); 6,9-7,5 (т, АН).
Стадія В: Одержання 2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етанолу се
Суміш 2-фторбензилметансульфонату (Стадія А, 5г, 24, Б5ммоль) та 2-(метиламіно)детанолу (18,4г, (5) 244, 9Уммоль) нагрівали з перемішуванням у атмосфері аргону при температурі 1202С протягом 7год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Неочищений залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 90:10 (з домішкою триетиламіну)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. -
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,3 (в, ЗН); 2,6 (т, 2Н); 3,6 (т, 4Н); 6,9-7,5 (т, 4Н). со
Стадія С: Одержання 2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етилхлориду
До розчину 2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етанолу (Стадія В, 7,51г, 41ммоль) у безводному толуолі со (5Омл) додавали тіонілхлорид (1бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16год і с концентрували. Неочищену суміш розбавляли хлороформом і промивали водним розчином Мансо з, водою і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку 09 сполуки, яку використовували без додаткового очищення.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,3 (з, ЗН); 2,8 (ї, 2Н); 3,6 (Її, 2Н); 3,7 (в, 2Н); 7,0-7,15(т, 2Н); 7,25 (т, 1Н), 7,4 (і, 1Н).
Стадія ОЮ: Одержання 4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)-ацетофенону «
До розчину /2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламінодетилхлориду (Стадія С, 7,48г, З7ммоль) та т0 4-гідроксіацетофенону (10,07г, 74ммоль) у безводному ОМЕ (10мл) додавали КСО» (7,77г, 56,2ммоль). Суміш З с нагрівали при температурі 802С протягом бгод, охолоджували, реакцію припиняли доданням води, і суміш двічі "з екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан'етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла світло-жовтого кольору. со 175 ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІв): 2,35 (в, ЗН); 2,4 (з, ЗН); 2,8 (5 2Н); 3,7 (в, 2); 4,2 (1, 2Н); 6,9 (4, 2Н); 7,0-715(т, 2Н); 7,25 (т, 1Н), 7,4 (ї, 1н); 7,9 (а, 2Н). кз Стадія Е: Одержання трет-бутил-4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)феніл|-4-оксобутирату
До розчину 4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)ацетофенону (Стадія О, 4,91г, 16,3ммоль) у со 50 безводному ТНЕ (бОмл) та ОМРИ (15мл) при температурі -652С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні бо розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 2Омл). Після 15бхв перемішування швидко додавали гм трет-бутилбромацетат (6,35г, 32,бммоль). Додатково перемішували суміш протягом 10хв при температурі -652С, після чого реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2год, реакцію припиняли доданням води, і двічі екстрагували суміш Е(ОАс. Об'єднані органічні шари очищали шляхом флеш-хроматографування на дв Колонці із силікагелем (гексан:етилацетат, 1:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 1,5 (з, 9Н); 2,4 (в, ЗН); 2,6 (6 2Н); 2,8 (5 2); 3,2 (5 2Н) 3,7 (Бг, 2Н); (Ф) 4,2 (г, 2Н); 6,9 (а, 2Н); 7,0-7,15 (т, 2Н); 7,25 (т, 1Н), 7,4 (6, 1Нн); 7,9 (а, 2Нн). з Стадія Е: Одержання 4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)-феніл|-4-оксомасляної кислоти
Розчин трет-бутил-4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)-феніл)|-4-оксобутирату (Стадія Е, 2,23г, бо 5,Зммоль) у дихлорметані (20мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год і концентрували у вакуумі. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 92,5:7,5-90:10 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "ЯН ЯМР (270МГц, СОСІ:СО300): 2,5 (6 2); 2,6 (в, ЗН); 3,0 (5 2Н); 3,4 (Б 2Н); 4,2-4,5 (т, 4Н); 6,9 65 (а, 2Н); 7,0-7,15 (т, 2Н); 7,3 (т, 1Н), 7,5 (ї, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 14: Синтез 4-(3--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти ст ї рн ж ТА
Стадія А: Одержання 3-(2-метилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 12, Стадія А, із використанням
З-гідроксіацетофенону як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,3 (в, ЗН); 2,5 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,2-7,3 (т, АН); 7,4 (т, 2Н); 7,6 (т, 2Н). 19 Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(3-(-2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,5 (в, 9Н); 2,4 (зв, ЗН); 2,6 (5 2); 320 2); 52 (в, 2Н); 7,2-7,3 (т, 4Н); 7,4 (т, 2Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія С.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 2,4 (з, ЗН); 2,8 (ї, 2Н); 3,3 (Її, 211); 5,1 (в, 2Н); 7,2-7,3 (т, 4Н); 7,4 (т, 2Н); 7,6 (т, 2Н).
Приклад 15: Синтез етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату с о
Е
Оосон; о . - с (ге)
Стадія А: Одержання 3-(2-фторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 1, Стадія А, із використанням се З-гідроксіацетофенону як вихідного матеріалу. со
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (з, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 7,1 (т, 4Н); 7,3 (т, 2Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 11, Стадія В. « "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 1,3 (в, 9Н); 2,8 (6 2); 3,3 (5 2Н); 51 (в, 2); 7,1 (6 2Н); 7,2 (а, 2Н); 74 (т, 1Н); 7,5 (ї, 1Н); 7,6 (а, 2Н). - с Приклад 16: Синтез етил-4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату 2» . 2 (и І дну м ОСаНв щ ко со
Стадія А: Одержання 4-(2-метилбензилокси)ацетофенону се Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 12, Стадія А.
Кк "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, ЗН); 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9 (9, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 7,4 (т, 1Н); 8,0 (4, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(-2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 11, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГц, СОС): 1,2 (6 ЗН); 2,4 (в, ЗН); 2,7 (5 2Н); 3,2 (6 2Н); 4,2 (а, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,0 (а, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 7,4 (т, 1Н); 8,0 (а, 2Н). і) Приклад 17: Синтез етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату ко 60 б5
Е
Осо є о
Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (з, ЗН); 5,2 (з, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (ад, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
До розчину 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону (Стадія А, 0,6бг, 22,8ммоль) у безводному ТНЕ (бОомл) та
ОМРИО (12мл) при температурі -6092С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 20мл). Після 10хв перемішування при температурі -602С швидко додавали етилбромацетат (7,61г, 45,бммоль). Реакційну суміш додатково перемішували протягом 1Охв, після чого 2о нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у Е(ЮАс і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:'етилацетат, 4:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (270МГц, СОСІв): 1,3 (5 3Н); 2,8 (5 3); 3,2 (6 2Н); 41 (а, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, сч б 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 18: Синтез 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти о «-- со (ге) с
Стадія А: Одержання 4-(2-(2-тієніл)етокси)ацетофенону со
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 2, Стадія А, із використанням 2-(2-тієніл)л'етанолу як вихідного матеріалу та очищенням шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан'етилацетат, 3:1).
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 2,5 (з, ЗН); 3,3 (Її, 2Н); 4,2 (ї, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2 (д, 1Н);7,9 (а, 2Н). «
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксобутирату -в с Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 2, Стадія В. й "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,3 (5 ЗН); 2,8 (6 2Н); 3,3 (т, 4Н); 41 (4, 2); 4,2 (5 2Н); 6,9-7,1 (т, "» 4Н)У; 7,2 (а, 1н); 7,9 (а, 2Нн).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 2, Стадія С. (ее) Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (ї, 2Н); 3,3 (т, 4Н); 4,2 (Б, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,2 (а, 1Н); 7,9 (а, 2Н). юю Приклад 19: Синтез 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляної кислоти со Е с он "-
Е
59 Стадія А: Одержання трет-бутил-4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксобутирату: (ФІ До розчину 2,6-дифторацетофенону (5г, 32ммоль) у безводному ТНЕ (40мл) та ОМРИ (8мл) при температурі -602С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 45мл). Після о 10хв перемішування при температурі -60 «С швидко додавали трет-бутилбромацетат (6,99г, 35,8ммоль). во Реакційну суміш додатково перемішували протягом 1Охв, після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у Е(Ас і промивали водою і розсолом. Водний шар ще раз екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан'етилацетат, 2:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 1,4 (в, 9Н); 2,8 (ї, 2Н); 3,2 (Ь 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,4 (т, 1Н).
Стадія В: Одержання Сполуки А5
Розчин трет-бутил-4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксобутирату (Стадія А, 9,52г, 35,2ммоль) у дихлорметані (ЗОмл) обробляли трифтороцтовою кислотою (20мл). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом Згод і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,8 (Ї, 2Н); 3,2 ( 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,4 (т, 1Н).
Приклад 20: Синтез 4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
НУ
Стадія А: Одержання 4-(2,5-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням 2,5-диметилбензилхлориду як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,3 (в, ЗН); 2,5 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,2 (т, 5Н); 7,9 (4, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. Га
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,3 (в, 6Н); 2,8 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 44 (ад, 2Н); 51 (в, 2Н); о 7,0 (а, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
До розчину етил-4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія В, 2,62г, 7,7ммоль) у абсолютному етанолі (ЗОмл) при кімнатній температурі додавали 1-н. розчин Масон (10мл). Одержану реакційну же суміш перемішували протягом Згод, після чого підкислювали 1М НСЇ. Одержаний осад білого кольору с відфільтровували, промивали водою і сушили під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. (ге)
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 2,3 (з, 6Н); 2,8(ї, 2Н); 3,2 (Ї, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 7,0 (д, 2Н); 7,2-7,3 (т, ЗН); 8,0 (4, 2Н). с
Приклад 21: Синтез 4-(4-(-2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти (ее) он « о - с ;» 15 Стадія А: Одержання 4-(2,5-дифторбензилокси)ацетофенону со Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням
Кз 2,5-дифторбензилброміду як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (в, ЗН); 5,1 (з, 2Н); 6,9-7,0 (т, ЗН); 7,2 (т, 2Н); 8,0 (а, 2Н). со 50 Стадія В: Одержання етил-4-(4-(-2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Оз Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. ще ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,8 (5 2); 32 (5 2Н); 4,4 (4, 28); 51 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т,
ЗН); 7,2 (т, 2Н); 8,0 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
До розчину етил-4-(4-(-2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія В, 16,51г, 47, 4ммоль) у абсолютному етанолі (10О0мл) при кімнатній температурі додавали 1-н. розчин Маон (40Омл). Одержану реакційну
ГФ) суміш перемішували протягом Згод, підкислювали 1М НС і концентрували у вакуумі. Неочищену суміш
Ф розчиняли у хлороформі і промивали водою. Водний шар ще раз промивали хлороформом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом бо флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,8 (Її, 2Н); 3,3 (, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, ЗН); 7,2 (т, 2Н); 8,0 (4, 2Н).
Приклад 22: Синтез 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти б5 ува Ф Ї рт я ДН
Е
Стадія А: Одержання 4-(2,4-дифторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням 2,4-дифторбензилброміду як вихідного матеріалу. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,1 (9, 2Н); 7,4 (т, 1Н); 8,0 (4, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,8 (5 2); 32 (5 2Н); 4,4 (4, 28); 51 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,4 (т, 1нН); 8,0 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 21, Стадія С.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (ї, 2Н); 3,2 (, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,1 (9, 2Н); 7,4 (т, 1Н); 8,0 (4, 2Н).
Приклад 23: Синтез 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти с де о о «-- зо Е с
Стадія А: Одержання 3-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням со
З-гідроксіацетофенону як вихідного матеріалу. сч "Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (з, ЗН); 5,2 (з, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,2 (т, 1Н); 7,4 (т, 2Н); 7,9 (4, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату со
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІї); 1,2 (в, З); 2,8(6 2Н); 32 (5 2); 44 (д, 2Н); 51 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,2 (т, 1Н); 7,4 (т, 2Н); 7,9 (а, 2Н). « 20 Стадія С: Одержання 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти З7З с Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 21, Стадія С.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,8 (Ї, 2Н); 3,2 (Б, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 2Н); 7,2 (т, 1Н); 7,4 (т, 2Н); 7,9 (9, 2Н). з Приклад 24: Синтез 4-(4-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти со з он со з "й Стадія А: Одержання 4-((циклопропіл)метокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням циклопропілметилброміду як вихідного матеріалу. 25 Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 0,4 (т, 2Н); 0,6 (т, 2Н); 1,2 (т, 1Н); 2,5 (в, ЗН); 3,8 (4, 2Н); 6,9 (а, 2Н); 7,9 (а, 2Н).
ГФ! Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія В. о ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІв): 04 (т, 2Н); 0,6 (т, 2Н); 1,2 (т, 71Н); 1,4 (в, 9Н); 2,6 (5 2Н); 3,2 (ї, 2Н); 3,8 (а, 2Н); 6,9 (а, 2); 7,9 (а, 2Н). 60 Стадія С: Одержання 4-(4-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 0,4 (т, 2); 0,6 (т, 28); 1,2 (т, 1); 2,8 (5 2Н); 32 (5 2Н); 3,8 (49, 2Н); 6,9 (а, 2Н); 7,9 (а, 2Н). 65 Приклад 25: Синтез 4-(4--2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Стадія А: Одержання 4-(2-трифторметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням 2-«трифторметил)бензилброміду як вихідного матеріалу.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (в, ЗН); 5,3 (з, 2Н); 6,9 (д, 2Н); 7,4 (6 1Н); 7,6 (Б 1Н); 7,7 (а, 2Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(4-(2-трифторметилбензилокси)-феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія В. т5 ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (в, 9Н); 2,7 (5 2); 3,2 (5 2Н); 5,3 (в, 2Н); 6,9 (9, 2Н);7,4 (5 1Нн);7,6 (Б 1Нну; 7,7 (а, 2); 7,9 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(4-(2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГгц, СОС): 2,8 (5 2Н); 3,2 (6 2Н); 53 (з, 2Н); 6,9 (8, 2); 7,4 (5 1Н); 7,6 (Б 1Н); 7,7 62н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 26: Синтез 3-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо|-пропіонової кислоти
Е
АЖ й. бр» :
Е
«--
Стадія А: Одержання 4-гідроксибензилброміду
Вказану в заголовку сполуку, яку використовували без додаткового очищення, одержали за способом с
Прикладу 3, Стадія А. с
Стадія В: Одержання етил-3-(4-гідроксифеніл)метилтіо|пропіонату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 3, Стадія В. се
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»в): 1,2 (Її, ЗН); 2,4-2,6 (т, 4Н); 3,6 (з, 2Н); 4,1 (4, 2Н); 6,7 (9, 2Н);7,2 (9, 2Н). со
Стадія С: Одержання етил-3-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо|-пропіонату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 3, Стадія С, із використанням 2,6-дифторбензилброміду як вихідного матеріалу. «
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІВ): 1,2 (5 ЗН); 2,4-2,6 (т, 4Н); 3,6 (з, 2Н); 4,2 (а, 2Н); 5,15 (в, 2Н); 6,9 (а, 40. АНУ; 7,2-7 А (т, ЗН). - с Стадія ОЮ: Одержання 3-((4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо|-пропіонової кислоти ч» Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 3, Стадія 0. " Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5-2,6 (т, 4Н); 3,7 (8, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,2-7,4 (т, ЗН).
Приклад 27: Синтез 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти со ко со с 50 в он "- ік!
Е
59 Стадія А: Одержання 2-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону о Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А, із використанням 2-гідроксіацетофенону як вихідного матеріалу. ле "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, ЗН); 7,1 (9, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5 (ї, 1Н); 7,8 (4, 1Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутирату 60 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,6 (5 2); 32 (5 2Н); 4,1 (4, 28); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т,
ЗН); 7,1 (9, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5 (Її, 1Н); 7,8 (а, 1Н).
Стадія С: Одержання 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 21, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГц, СОС): 2,6 (6 2Н); 3,2 (Б 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (пі, ЗН); 7,1 (д, 1Н); 74 (т,
1Н); 7,5 (ї, 1н); 7,8 (а, 1Нн).
Приклад 28: Синтез етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-3-оксобутирату
Яр ( де т й
Е
Стадія А: Одержання етил-4-гідроксибензилату
До розчину 4-гідроксибензилового спирту (4г, 26,28ммоль), піридину (мл) та М,М-дициклогексилкарбодіїміду (6,50г, 31,5ммоль) у безводному ОМЕ (15мл) додавали при перемішуванні абсолютний ЕН (3,26г, 78,84ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 18год при кімнатній температурі, після чого фільтрували. Одержаний 79 фільтрат концентрували під зниженим тиском і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 1,2 (ї, ЗН); 3,5 (5, 2Н); 4,1 (д, 2Н); 6,7 (а, 2Н); 7,1 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(-2,6-дифторбензилокси)бензилату До розчину Ман (6095 дисперсія у маслі, 0,393г, 9,вммоль) у безводному ОМЕ (20мл) додавали етил-4-гідроксибензилат (Стадія А, 1,59г, 8,8ммоль). Після припинення виділення водню додавали 2,6-дифторбензилбромід (1,64г, 7,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, реакцію припиняли насиченим розчином МН сі, і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у Е(ОАс і двічі промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»зО,), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан: етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. с
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 1,2 (Її, ЗН); 3,5 (5, 2Н); 4,1 (а, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9 (т, 4Н); 7,2-7 4 (т, ЗН). Го)
Стадія с: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)бензилової кислоти До розчину етил-4-(2,6-дифторбензилокси)бензилату (Стадія В, 2,14г, б,бОммоль) у абсолютному ЕН (ЗОмл) при кімнатній температурі додавали при перемішуванні 1-н. розчин Маон (1Омл). Одержану реакційну суміш перемішували протягом Згод, підкислювали 1М НІ і фільтрували. Осад білого кольору промивали водою і сушили у високому -- вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. со
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 3,6 (з, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 6,9 (т, 4Н); 7,2-7,4 (т, ЗН). со
Стадія ОЮ: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)бензилкарбонілхлориду
До 4-(2,6-дифторбензилокси)бензилової кислоти (Стадія С, 1,61г, 5,79ммоль) додавали тіонілхлорид (1Омл). се
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом Згод і концентрували у вакуумі з одержанням со масла світло-жовтого кольору, яке використовували без додаткового очищення.
Стадія Е: Етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-3-оксобутират
До розчину кислоти Мелдрама (0,846бг, 5,8ммоль) у дихлорметані (бмл) при температурі 09 додавали протягом 10хв піридин (2мл). До цього розчину додавали розчин « 4-(2,6-дифторбензилокси)бензилкарбонілхлориду (Стадія 0, 1,71г, 5,7ммоль) у дихлорметані (бмл) з -о с одержанням розчину оранжевого кольору. Розчин темно-оранжевого кольору перемішували протягом год при температурі 0г2С, давали нагрітися до кімнатної температури і додатково перемішували протягом год. Реакційну :з» суміш розбавляли дихлорметаном і виливали у суміш 2М НСЇ та льоду. Фази розділяли, і водну фазу двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари двічі промивали 2М НСЇ і розсолом, сушили над
Ма»зО;, фільтрували і концентрували з одержанням твердої речовини. Тверду речовину суспендували. у бо абсолютному ЕЮН (15мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5год. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням масла темного кольору. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці ко із силікагелем (гексан:етилацетат, 2:1)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини о білого кольору.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (5 ЗН); 34 (в, 2Н); 3,7 (в, 2Н); 4,2 (д, 2); 5,1 (з, 2Н); 6,9 (т, 4Н); со 7,1 (а, 2Н); 7,3 (т, 1Н). шк Приклад 29: Синтез 3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-1Н-1,2,4-триазолу еф о з; ко 60 Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія А.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 2,5 (з, ЗН); 5,2 (з, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (ад, 2Н).
Стадія В: Одержання 2-бром-1-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанону
До розчину броміду міді (ІІ) (3,70г, 16б,б6ммоль) у етилацетаті (2О0мл) при кімнатній температурі додавали бо при перемішуванні розчин 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону (Стадія А, 2,74г, 10,4ммоль) у хлороформі
(2О0мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16бгод, після чого додавали воді.
Неочищену суміш двічі екстрагували ЕЮАс. Органічні шари об'єднували і промивали водою, розсолом, сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан: етилацетат, 4:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої пластівчастої речовини білого кольору.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 4,4 (в, 2Н); 5,2 (з, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н), 7,3 (т, 1Н); 8,0 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання 3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-1Н-1,2,4-триазолу
До розчину 1Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (0,250г, 24ммоль) та триетиламіну (2,50г, 2,4ммоль) у безводному 70 дихлорметані (20мл) при кімнатній температурі додавали розчин 2-бром-1-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанону (Стадія В, 0,851г, 2,4ммоль) у безводному дихлорметані (бБмл). Реакційну суміш перемішували протягом 5Охв, після чого концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у ЕОАс і промивали 0,1М НСЇ і розсолом. Органічний шар сушили над Ма 550,, фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформгметанол, 75...9:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 4,5 (в, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 6,8-7,0 (т, 4Н), 7,2 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н); 8,0 (в, 1Н).
Приклад 30: Синтез 5((4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метил)-1Н-тетразолу
І
Е сч о
Стадія А: Одержання (4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)ацетонітрилу
До розчину 4-гідроксибензилціаніду (5г, 37,5ммоль) та КСО» (6,74г, 48,9ммоль) у безводному ОМЕ (20мл) додавали 2,6б-дифторбензилбромід (7,77г, 37,5ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4год при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у ЕОАс і промивали водоюі ж" розсолом. Водний шар ще раз промивали ЕІАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»ЗО,, фільтрували і со концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 3,65 (з, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,2-7 4 (т, ЗН). со
Стадія В: Одержання 5((4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метил)-1Н-тетразолу сч
Суміш (4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)ацетонітрилу (Стадія А, 5г, 19,3ммоль), Мам з (1,3г, 20ммоль) та
Зо МНАСІ (1,06 г, 20ммоль) у безводному ОМЕ (бОмл) нагрівали при температурі 902С протягом 1бгод. Розчинник со видаляли у вакуумі, і маслянистий залишок розподіляли між ЕФОАс та водою (підкисленою до рН 1 концентрованою НС). Органічний шар промивали водою, сушили над Ма»5О,), фільтрували і концентрували з одержанням напівтвердої речовини коричневого кольору. Очищення здійснювали шляхом « флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 9:1) з одержанням вказаної в 70 заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-кремового кольору. З с Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 4,0 (в, 2Н); 5,1 (з, 2Н); 6,7-6,9 (т, 4Н); 7,0 (4, 2Н); 7,2 (т, 1Н). :з» Приклад 31: Синтез (2К5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(2,6-дифторбензшюкси)-феніл)-2-оксоетил|гіопропіонової кислоти в МНСООСс(СНаВ со бр ко со Е с» Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
ЩЕ До розчину 4-гідроксіацетофенону (3,28г, 24ммоль) та КСО» (4,33 г, 31,3ммоль) у безводному ОМЕ (15мл) додавали 2,6б-дифторбензилбромід (5г, 24,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Ббгод, реакцію припиняли доданням води, і суміш концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у ЕЮдАс і промивали водою і розсолом. Водний шар двічі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці (Ф) із силікагелем (гексан'етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. ка "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання 2-бром-1-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанону 60 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 29, Стадія В.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 4,4 (в, 2Н); 5,2 (з, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н), 7,3 (т, 1Н); 8,0 (а, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-(2К5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(-2,6-дифторбензил-окси)феніл)-2-оксоетилі|гіопропіонату
До розчину 2-бром-1-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанону (Стадія В, 2,07г, 8,3ммоль) у безводному дихлорметані (2О0мл) та триетиламіну (8,39г, 8Зммоль) додавали при перемішувані Вос-Сувг-ОБЕ (2,94г, 65 8,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год і концентрували у вакуумі.
Неочищений залишок розчиняли у ЕТОАс, промивали 0,1М НСЇ і розсолом. Органічний шар сушили над
Ма»зО), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 97,5:2,5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІвВ): 1,2 (5 ЗН); 1,4 (з, 9Н); 3,0 (т, 2Н); 3,8 (в, 2); 4,2 (а, 28); 4,5 (Бг, 1Н); 55,2 (8, 2Н); 5,4 (й, 1Н); 6,9-7,1 (т, 4Н); 7,3 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія 0: Одержання (2К5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)-феніл)-2-оксоетил|гіопропіонової кислоти
До розчину етил-(2К5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетиліІтіопропіонату (Стадія С, 0,761г, 1,5ммоль) у абсолютному ЕН (1Омл) додавали 1-н. розчин Маон (Змл). Одержану реакційну суміш 70 перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, підкислювали 1М НС і концентрували у вакуумі.
Неочищений залишок розчиняли у хлороформі і промивали водою і розсолом. Органічний шар сушили над М
Ма»зО), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 92,7:7,5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,4 (з, 9Н); 3,0 (5 2); 4,0 (4, 2Н); 4,5 (Б, 1Н); 5,2 (з, 2Н); 5,4 (й, 1Н); 75...6,9-7,1 (т, 4Н); 7,3 (т, 18); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 32: Синтез етил-2-гідрокси-4-оксо-4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноату й бр ння
Е
Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону Га
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 31, Стадія А. о "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-2-гідрокси-4-оксо-4-(4-(2,6-дифторбензил-окси)феніл)бут-2-еноату
Суміш 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону (Стадія А, 5,64г, 21,5ммоль) та діетилоксалату (3,14г, 21,5ммоль) додавали до охолодженого льодом розчину МаоОЕї (0,490г, 22,4ммоль металічного Ма) у же абсолютному ЕЮН (25мл). Після відстоювання протягом ночі при кімнатній температурі суміш розбавляли водою с (5Омл), підкислювали 1095 НСЇ і тричі екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Ма»зО,), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із (ге) силікагелем (гексан:етилацетат, 41) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. сч
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 1,4 (Її, ЗН); 4,4 (ад, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 5Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 8,0 (4, 2Н). 3о Приклад 33: Синтез (2К5)-2-(М-ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)-феніл)-4-оксомасляної кислоти (ге) « 7 - ще Е "» Стадія А: Одержання 4-(2,6-дифторбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 31, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,5 (в, ЗН); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,0 (т, 4Н); 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н). о Стадія В: Одержання 2-бром-1-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанону з Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 29, Стадія В. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 4,4 (в, 2Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-71 (т, 4Н), 7,3 (т, 1Н); 8,0 (4, 2Н). о Стадія С: Одержання діетил-(М-ацетил)(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)-феніл)-2-оксоетил)пропандіоату сз 20 До розчину діетилацетамідмалонату (0,949г, 4,3ммоль) та Маокї (0,301г, 44ммоль) у абсолютному ЕЮН (25мл) додавали 2-бром-1-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-1-етанон (Стадія В, 1,42г, 4,1ммоль). Реакційну "й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розподіляли між Е(ЮАс та 0,01-н. розчином Маон. Органічний шар промивали водою і 0,001М НСЇ, сушили над
Ма»5зО,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із 22 силікагелем (гексан: етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. о ТН ЯМР (270МГц, СОС): 1,2 (5 6Н); 2,0 (в, ЗН); 4,2-4,3 (т, 6Н); 5,2 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н), 7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н). ко Стадія ОЮ: Одержання (2К5)-2-(М-ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)-феніл)-4-оксомасляної кислоти
До розчину діетил-(М-ацетил)(2-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)пропандіоату (Стадія С, 1,28г, 60 2,бммоль) у воді (20мл) додавали МаонН (0,529г, 13,2ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16бгод, після чого додавали льодяну оцтову кислоту (18мл) і додатково нагрівали зі зворотним холодильником протягом Згод. Суміш концентрували у вакуумі і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 9:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 ТН яЯМР (270МГгц, СОСІ:СО5300): 2,0 (в, ЗН); 3,5 (т, 2Н); 4,8 (5 1); 5,1 (8, 2Н); 6,9-7,1 (т, 4Н),
7,3-7,4 (т, 1Н); 7,9 (а, 2Н).
Приклад 34: Синтез 4-(3-«(циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти овнаи
Стадія А: Одержання 3-(циклопропіл)-метокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 31, Стадія А, із використанням циклопропілметилброміду та З3-гідроксіацетофенону як вихідних матеріалів. "ЯН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 0,4 (т, 2Н); 0,6 (т, 2Н); 1,2 (т, 1Н); 2,5 (в, ЗН); 3,8 (а, 2); 7,1 (т, 1Н); 19 ТА (т, 1Н); 7,5-7,6 (т, 2Н).
Стадія В: Одержання трет-бутил-4-(3-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія В.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІв): 04 (т, 2Н); 0,6 (т, 2Н); 1,2 (т, 71Н); 1,4 (в, 9Н); 2,6 (5 2Н); 3,2 (ї, 2Н); 3,8 (а, 2Н); 7,1 (т, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5-7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання 4-(3-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 8, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГц, СОСІв): 0,4 (т, 2Н); 0,6 (т, 2Н); 1,2 (т, 1); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 3,8 (4, 2Н); 7,1 (т, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5-7,6 (т, 2Н). сч
Приклад 35: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти (8)
І
І
Соя . -- |! -- , с чя У А с
І т г ; МЕ. со
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту со
До розчину 2,6-диметилбензойної кислоти (10г, 6б,бммоль) та карбонату калію (9,18г, 66б,5ммоль) у диметилформаміді (б/мл) додавали у льодяній бані метилиодид (8,28мл, 133,1бммоль), і одержану суміш перемішували протягом 16бгод. До реакційної суміші додавали толуол та воду, і органічний шар промивали 395 « 70 Возчином КоСОз, 1-н. розчином НС! і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»5О), фільтрували і З7З с концентрували. Маслянистий залишок повторно розчиняли у безводному ТНЕ (135мл), додавали до ГіІАІН 4 (3,79г, 99, вммоль) і перемішували протягом 4год на льодяній бані. До реакційної суміші спочатку повільно :з» додавали 1-н. розчин НС, потім етилацетат, і органічний шар промивали розсолом, сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували. Маслянистий залишок використовували без додаткового очищення.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,4 (з, 6Н); 4,7 (в, 6Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). со Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
До розчину 3'-гідроксіацетофенону (8,07г, 59,24ммоль) та трифенілфосфіну (16,93г, 64, 5ммоль) у безводному ко ТНЕ (180мл) при температурі навколишнього середовища додавали крапля за краплею при перемішуванні о розчин 2,6-диметилбензилового спирту (8,05г, 59,24ммоль) та діетилазодикарбоксилату (11,24г, 64,57ммоль) у безводному ТНЕ (45мл) та безводному ОМЕ (18мл). Після 1,5год перемішування при температурі навколишнього со середовища реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром і двічі промивали водою, 1-н. розчином Масон і га розсолом, сушили над Ма»5О);, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (гексан:етилацетат, 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Ф) Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. ко ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,8 (1, 2); 3,2 (5 2); 44 (д, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н). 60 Стадія Ю: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
До розчину етил-4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія С, 12,31г, 36б,2ммоль) у абсолютному етанолі (1бОмл) при кімнатній температурі додавали 1-н. розчин Маон (5Омл). Одержану реакційну суміш перемішували протягом Згод, після чого підкислювали 1М НСЇ. Осад білого кольору відфільтровували, промивали водою і сушили під вакуумом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини 65 білого кольору.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІї): 2,4 (з, 6); 2,8(6 2Н); 3,3 (5 2); 51 (в, 2); 7,1 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т,
2Н); 7,4 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Приклад 36: Синтез 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти 70 ( ші
Стадія А: Одержання 2-фтор-6-метилбензойної кислоти Синтез здійснювали за описом, наведеним у
Прикладі 89(4) |Міжнародної Патентної Публікації Мо МУО 97/34893, стор.431.
Стадія В: Одержання 2-фтор-6-метилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А.
Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, ЗН); 4,7 (в, 2Н); 6,85 (, 1Н); 6,95 (а, 1Н); 7,15 (т, 1Н).
Стадія С: Одержання 3-(2-фтор-6-метилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. с
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІз): 2,4 (в, ЗН); 2,6 (з, ЗНУ; 5,1 (з, 2Н); 7,1 (т, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,6 (т, 2Н). Го)
Стадія ОЮ: Одержання етил-4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (з, ЗН); 2,8 (5 2Н); 3,3 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,2 (в, 2Н); «- 6,9-7,1 (т, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія Е: Одержання 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти «о
До розчину етил-4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія 0, 8,56г, 24,9ммоль) у со абсолютному етанолі (10Омл) при кімнатній температурі додавали 1-н. розчин Маон (40Омл). Реакційну суміш перемішували протягом Згод, підкислювали 1М НСЇ і концентрували. Залишок розчиняли у хлороформі і Ге з5 промивали 0,1М Неї, розсолом, сушили над Ма»5зО), фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали со шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 2,4 (в, ЗН); 2,8 (Б 2Н); 3,3 (6 2Н); 5,1 (в, 2Н); 6,9-7,1 (т, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (6 1Н); 7,6 (т, 2Н). «
Приклад 37: Синтез етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату з с 2» ся с
ОСА щ й ко - бо ви, що - з "- ой Й
ГФ) Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Ф Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). во Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»з): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Б, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. 65 "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Приклад 38: Синтез натрієвої солі 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти ' 70 -й є сло
Ше
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту Вказану в заголовку сполуку одержали за способом
Прикладу З5, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н). сч
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. Ге)
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,8(6 2Н); 3,2 (5 2Н); 44 (д, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія Ю: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти «-
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 2,8 (5 2); 3,3 (Б 2Н); 51 (в, 2Н); 7,1 (94, 2Н); 7,2-7,3 (т, ФО 2Н); 7,4 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н). с
Стадія Е: Одержання натрієвої солі 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту (Стадія ОО, 5,5г, 17,бммоль) розчиняли у с абсолютному етанолі (20мл) при обережному нагріванні, після чого додавали Маон (0,705г) при температурі со 02С. Одержану реакційну суміш перемішували протягом год, концентрували у вакуумі і ліофілізували з одержанням твердої речовини білого кольору. "ЯН яЯМР (270МГЦц, 050): 2,0 (в, 6Н); 2,5 (ї 2Н); 3,0 (ї, 2Н); 4,8 (в, 2); 6,8 (9, 2); 6,9 (т, 2Н); 72 « (6 1Нн)У; 7,5 (а, 2Н).
Приклад 39: Синтез 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти шщ с ;» со ко со
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту Вказану в заголовку сполуку одержали за способом о Прикладу З5, Стадія А. "-ь "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 4-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. 52 Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,0-7,2 (т, 5Н); 8,0 (4,2Н). о Стадія С: Одержання етил-4-(4--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. де "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,3 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,0-7,2 (т, 5Н); 8,0 (а, 2Н). 60 Стадія Ю: Одержання 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,8 (ї, 2Н); 3,3 (Ї, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,0-7,2 (т, 5Н); 8,0 (а, 2Н).
ПРИКЛАД 40: Синтез калієвої солі 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти б5
- 7 Ше: й
І чі й (пральня я
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,3 (з, 6Н); 2,6 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (д, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,45 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату сч
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); о 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,45 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія Ю: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е. «- зо ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 2,5 (5 2); 3,2 (5 2Н); 51 (в, 2Н); 7,1 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,45 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н). со
Стадія Е: Одержання калієвої солі 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти со 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту (Стадія ОО, б,Ог, 194ммоль) розчиняли у абсолютному етанолі (20мл) при обережному нагріванні, після чого додавали КОН (1,21г) при температурі 02С. СМ
Одержану реакційну суміш перемішували протягом год, концентрували у вакуумі і ліофілізували з одержанням со твердої речовини білого кольору.
ТН ЯМР (270МГЦ, 020): 2,3 (в, 6Н); 2,5 (5 2Н); 3,3 (5 2); 51 (в, 23; 7,1 (а, 2Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,45 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Приклад 41: Синтез 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти « и - с
Й їй й Ю (се) а І.Я . " ко со
ГК) схенн "- т
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 3,9 (з, 6Н); 4,8 (з, 2Н); 6,5 (д, 2Н); 7,25 (т, 1Н).
Ф, Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону ко Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,6 (в, ЗН); 3,9 (в, 6Н); 5,2 (в, 2Н); 6,6 (49, 2Н); 7,3 (т, ЗН); 7,5 (9, 1Н); 7,7 (а, 1Н). бо Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (5 3); 2,8 (5 2Н); 3,3 ( 2Н); 3,8 (в, 6); 41 (4, 2); 5,2 (в, 2Н); 6,5 (а, 2Н); 7,3-7,4 (т, ЗН); 7,6 (9, 1н); 7,7 (а, 1Нн).
Стадія Ю: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти бо Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
ТН яЯМР (270МГц, СОС): 2,8 (6 2); 3,3 (5 2Н); 3,8 (в, 6Н); 5,2 (в, 2Н); 6,5 (0, 2Н); 7,3-74 (т, зн); 7,6 (а, 1н); 7,7 (а, 1Нн).
Приклад 42: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2-диметилмасляної кислоти
ЕН, 70 н пашст
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В.
Т"Н ММе (270МГЦ, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (49, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (БК, 1Н); 7,6 (т, 2Н). ! : с
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2-диметилбутирату
До розчину 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону (Стадія В, 4,11г, 16,1ммоль) у безводному ТНЕ (бомл) та (о)
ОМРИО (12мл) при температурі -6092С у атмосфері аргону додавали при перемішуванні розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (1,0М, 17,74мл). Після 10хв перемішування при температурі -60 С швидко додавали етил-2-бромізобутират (4,73г, 24,2ммоль). Реакційну суміш додатково перемішували протягом 10Охв, «-
Зор після чого нагрівали до кімнатної температури протягом 4год. Неочищену суміш розчиняли у ЕЮАс і промивали водою. Водний шар ще раз екстрагували Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над со
Ма»зО), фільтрували, концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем со (гексан'етилацетат, 4:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (6 ЗН); 1,3 (в, 6Н); 2,3 (в, 6Н); 3,3 (з, 28); 4,1 (4, 2Н); 51 (з, 2Н); с 7,1 (а,2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н). со
Стадія ОЮ: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2-диметилмасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,3 (в, 6Н); 2,3 (в, 6Н); 3,3 (в, 2Н); 5,1 (з, 2); 7,1 (98, 2); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (6 1Н); 7,6 (т, 2Н). «
Приклад 43: Синтез 4-(3-(4--трифторметил)бензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти шщ с шу ч с | м ; со ще вищ ко со з кс "- "
Стадія А: Одержання 3-(4-трифторметил)бензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 31, Стадія А, із використанням 4-(«трифторметил)бензилброміду та З-гідроксіацетофенону як вихідного матеріалу. (Ф) Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,5 (в, ЗН); 5,1 (з, 2Н); 7,1 (д, 2Н); 7,4-7,6 (т, 6Н). ко Стадія В: Одержання етил-4-(3-(4--трифторметил)бензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. 60 Т"Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»в): 1,3 (ї, ЗН); 2,7 (, 2Н); 3,3 (, 2Н); 4,1 (4, 2Н); 5,1 (5, 2Н); 7,1 (9, 2Н); 7,4-7,6 (т, 6Н).
Стадія С: Одержання 4-(3-(4--трифторметил)бензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,7 (ї, 2Н); 3,3 (6 2Н); 5,1 (з, 2НУ; 7,1 (д, 2Н); 7,4-7,6 (т, 6Н).
Приклад 44: Синтез 4-(3-«((циклобутил)-метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти б5
Стадія А: Одержання 3-((циклобутил)-метокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А, із використанням циклобутилметилброміду та З3-гідроксіацетофенону як вихідних матеріалів. "ЯН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,9 (т, 4Н); 2,1 (т, 20); 2,5 (в, ЗН); 2,7 (т, 1); 4,0 (а, 2Н); 7,1 (аа, МН); 7,4 (61); 7,5-7,6 (т, 2Н).
Стадія В: Одержання етил-4-(3-((циклобутил)-метокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу З5, Стадія С.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІВ): 1,2 (6 ЗН); 1,9 (т, 4Н); 2,1 (т, 2Н); 2,7 (т, 71Н); 2,8 (5 2Н); 3,3 (ї, 2Н); см 4,0 (а, 2Н); 4,1 (94, 2Н)У; 7,1 (ад, 1Н); 7,4 (6 1); 7,5-7,6 (т, 2Н). Го)
Стадія С: Одержання 4-(3-((циклобутил)-метокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІвВ): 1,9 (т, 4Н); 2,1 (т, 28); 2,7 (т, 1Н); 2,8 (5 2); 3,3 (5 2Н); 4,0 (49, 2Н); «- 7,1 (аа, 1н); 7,4 (6 1Н); 7,5-7,6 (т, 2Н).
Приклад 45: Синтез 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)масляної кислоти «о (ге) с со « - с ;»
Го! Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. ді "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). о Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. о "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н). - Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 5971 (9, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,6 (т, 2Н). о Стадія Ю: Одержання 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е. ле ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 2,8 (5 2); 3,3 (5 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,4 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н). 60 Стадія Е: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляної кислоти
Розчин 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти (Стадія О, Зг, 9,бммоль), гідразину (1,4їмл, 28,8ммоль) та гідроксиду калію (1,61г, 28,8ммоль) у етиленгліколі (12мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4год, і до реакційної суміші додавали воду (18мл) та 6-н. розчин НСІ (1Омл). Неочищену реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли у ЕТОАс, промивали водою і розсолом, сушили над бо Ма»5зО,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (270МГгц, СОС): 24 (т, 8Н); 2,8 (5 2Н); 3,3 (5 2Н); 51 (в, 2Н); 7,1 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,4 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Приклад 46: Синтез 4-((4--2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл|-4-оксомасляної кислоти «іч ак 70 бо
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метоксіацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 3,9 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-((4-(-2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл|-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. сеч
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,3 (5 2); 3,9 (5, ЗН); 4,4 (4, 2Н); 5,1 (8, 2Н); 7,0-7,2 (т, 4Н); 7,6 (т, 2Н). о
Стадія ОЮ: Одержання 4-((4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл)|-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,4 (в, 6Н); 2,8 (ї, 2Н); 3,3 (ї, 2Н); 3,9 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,0-7,2 (т, 4Н); 7,6 (т, 2Н). ч-
Приклад 47: Синтез 4-13-((4-трифторметилбензиламіно)карбоніл)|-4-метокси|феніл)-4-оксомасляної кислоти с (ге) с во . « , -
Стадія А: Одержання метил-2-метокси-5-ацетилбензоату с До розчину метил-2-гідрокси-5-ацетилбензоату (12г, 61,/7ммоль) у ОМЕ (200мл) додавали при перемішуванні :з» карбонат цезію (24,15г, 74,1ммоль) та Меї! (9,64г, бвммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1бгод при температурі 02С, після чого розбавляли етилацетатом, промивали водним розчином Ма»З»Ов, розсолом, сушили
НД Ма»5зО), фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на о колонці із силікагелем (етилацетат:гексан, 1:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ле "ІН ЯМР (270МГЦц, ОМ50О); 2,6 (в, ЗН); 3,8 (в, ЗН); 3,9 (в, ЗН); 7,3 (9, 1Н); 8,1 (449, 1Н); 8,2 (з, 1Н). бо Стадія В: Одержання 2-метокси-5-ацетилбензойної кислоти
Метил-2-метокси-5-ацетилбензоат (Стадія А, Зг, 14,4ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (8Омл), після чого о обробляли НС (28мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4год, концентрували під
ЩЕ зниженим тиском і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору, яку використовували без додаткового очищення. "ІН ЯМР (270МГЦц, ОМ50О): 2,6 (в, ЗН); 3,9 (з, ЗН); 7,3 (а, 1Н); 8,1 (ад, 1Н); 8,2 (5, 1Н).
Стадія С: Одержання 5-ацетил-2-метокси-М-(4-трифторметил)феніл|-метил|бензаміду
До розчину 2-метокси-5-ацетилбензойної кислоти (Стадія В, 2,5г, 12,8ммоль), НОВІ-Н.О (2,08г, 154мМмоль) іФ) та БОС (3,70г, 19,Зммоль) у СНоСі» (20мл) та ОМЕ (бБмл) додавали при перемішуванні ке 4-(трифторметил)бензиламін (2,48г, 14,1ммоль), і одержану суміш перемішували протягом 16бгод при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, після чого повторно розчиняли у етилацетаті. бо Органічний шар промивали З95 розчином КоСОз, 1-н. розчином НСІ і розсолом, сушили над Ма»з5о,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 2,6 (з, ЗН); 4,0 (з, ЗН); 4,8 (4, 23; 7,0 (а, 1); 7,5 (94, 2Н); 7,6 (49, 2Н); бо 8,1 (ад, 1Н); 8,8 (в, 1Н).
Стадія О: Одержання етил-4-(3-((4-трифторметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (в, ЗН); 2,6 (5 2Н); 3,3 (5 2); 4,0 (в, ЗН); 4,4 (4, 2Н); 4,8 (в, 2Н); 7,0 (а, 1н); 7,4 (а, 2Н); 7,6 (а, 2Н); 8,1 (ад, 1); 8,8 (в, 1Н).
Стадія Е: Одержання 4-3-((4-трифторметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е. "ЯН яЯМР (270МГгц, СОС15:с0500): 2,6 (Б 2Н); 3,3 (5 2Н); 4,0 (в, ЗН); 4,7 (в, 2); 7,0 (9, 1Н); 7,4 (49, 2Н); 7,6 (а, 2Н); 8,1 (аа, 1Н); 8,8 (5, 1Н). 70 Приклад 48: Синтез 4-13-((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляної кислоти а сн
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. Га
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). о
Стадія В: Одержання М-(2,6-диметилбензил)фталіміду
До розчину 2,6-диметилбензилового спирту (Стадія А, 6,59г, 484ммоль) у ОМ5О (20мл) при кімнатній температурі додавали при перемішуванні хлортриметилсилан (15,/75мл, 145бммоль), і одержану суміш перемішували протягом год. До цієї реакційної суміші додавали етилацетат і воду, органічний шар промивали же розсолом, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували з одержанням масла. Маслянистий залишок с повторно розчиняли у ОМЕ (10О0мл) і додавали фталімід калію (10,76бг, 58,1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод при кімнатній температурі, додавали етилацетат, органічний шар промивали 395 09 розчином Ма»СО»з, 1-н. розчином НС, сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем ся (хлороформ:метанол, 95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого (со) кольору.
ТН ЯМР (270МГЦц, ОМ5О); 2,3 (зв, 6Н); 4,8 (в, 2Н); 7,0 (т, ЗН); 7,8 (в, 4Н).
Стадія С: Одержання 2,6-диметилбензиламіну «
До розчину М-(2,6-диметилбензил)фталіміду (Стадія В, 7,77г, 29,3ммоль) у етанолі (8ВОмл) додавали при перемішуванні моногідрат гідразину (2,1бмл, 44,52ммоль), і реакційну суміш нагрівали зі зворотним - с холодильником протягом 3,5год. До цієї реакційної суміші додавали НСЇІ для доведення рн до 1, і продовжували "» нагрівання зі зворотним холодильником на протязі З,бБгод, після чого додавали воду, і реакційну суміш " фільтрували, фільтрат концентрували, і рН за допомогою 2-н. розчину МаонН доводили до рівня 10. Залишок розчиняли у дихлорметані промивали розсолом, сушили над Ма 25503, фільтрували і концентрували з одержанням масла, яке використовували без додаткового очищення. со ТН ЯМР (270МГЦц, ОМ50О): 2,3 (зв, 6Н); 3,8 (в, 2Н); 7,0 (т, ЗН). ка Стадія ОЮ: Одержання 5-ацетил-2-метокси-М-|((2,6-диметил)феніл)метил|-бензаміду
До розчину 2-метокси-5-ацетилбензойної кислоти (Приклад 47, Стадія В, 2,5г, 12,в8ммоль), НОВІ (2,08Гг, со 15,4ммоль) та ЕС (3,70г, 19,З3ммоль) у СНьЬСІ» (20мл) та ОМЕ (бмл) додавали при перемішуванні сз 20 2,6-диметилбензиламін (Стадія С, 1,72г, 12,6ммоль), і одержану суміш перемішували протягом 1бгод при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, після чого повторно розчиняли у -ь етилацетаті. Органічний шар промивали 395 розчином КоСОз, 1-н. розчином НС і розсолом, сушили над
Ма»5зО,, фільтрували і концентрували. Очищення здійснювали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини 25 білого кольору.
ГФ) ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 2,5 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 3,9 (в, ЗН); 4,7 (в, 2Н); 7,0 (0, 1); 7,2 (т, ЗН); 7,6 (рг, 1Н); 8,1 (да, 1Нн); 8,8 (в, 1Н). кі Стадія Е: Одержання етил-4-13-((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. бо ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (5 ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,7 (6 2Н); 3,3 (і, 2Н); 3,9 (5, ЗН); 44 (а, 2Н); 4,7 (8, 2Н); 7,0 (т, ЗН); 7,2 (т, 1Н); 8,1 (ад, 1Н); 8,7 (8, 1Н).
Стадія Е: Одержання 4-13-((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляної кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 36, Стадія Е. 65 ТН ЯМР (270МГц, СОСІг:СО300): 2,4 (в, 6Н); 2,7 (5 2Н); 3,3 ( 2Н); 3,9 (в, ЗН); 4,7 (з, 2Н); 7,0 (т,
ЗН); 7,2 (т, 1Н); 8,1 (да, 1Н); 8,7 (8, 1Н).
/ Приклад 49: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамової кислоти о сна. МОН 70 Се о сн.
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Б, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. сч "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н). о
Стадія ОЮ: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамової кислоти
До розчину гідрохлориду гідроксиламіну у безводному етанолі додавали розчин гідроксиду калію у безводному етанолі при температурі 3596. Охолоджували суміш, і додавали зо етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират (Стадія С) і порошкоподібний гідроксид калію.
Через кілька годин реакційну суміш розбавляли водою і нейтралізували хлористоводневою кислотою, со фільтрували і перекристалізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. со - Приклад 50: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутираміду с со « о - с ;»
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу З5, Стадія А. (о) "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). т Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. со "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н). с 20 Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. "а ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,8 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 44 (ад, 2Н); 51 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія Ю: Одержання 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти 29 Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу З5, Стадія 0.
ГФ! ТН яЯМР (270МГгЦц, СОСІв): 2,4 (в, 6Н); 2,8 (5 2); 3,3 (5 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (8, 2Н); 7,2-7,3 (т, 2Н); 7,4 (, 1Н); 7,6 (т, 2Н). і Стадія Е: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутираміду
До розчину 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти (Стадія 0) у ОМЕ додавали бо триетиламін та ВОР, після 2год перемішування реакційну суміш додавали до рідкого аміаку при температурі -402С, і одержану суміш нагрівали протягом 1бгод з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 51: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенової кислоти б5
Се сн.
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту Вказану в заголовку сполуку одержали за способом
Прикладу З5, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН). 19 Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В.
Т"Н ЯМР (270МГу, СОСІ»в): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (з, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Б, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В. 2 "ЯН яЯМР (270МГгЦц, СОС): 1,2 (зв, ЗН); 2,4 (з, 6Н); 2,8 (5 2Н); 3,2 (5 2); 44 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія ОЮ: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-3-бромбутирату
До охолодженого льодом розчину етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4-оксобутирату (Стадія С, Зг, с
Оммоль) у безводному діетиловому ефірі (/Омл) крапля за краплею додавали бром (0,7971г, 9,9ммоль), розведений у діетиловому ефірі (ЗОмл). Після 4год перемішування реакційну суміш концентрували і очищали (о) шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (Е(Ас:гексан, 1:14) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (270МГЦц, СОСІвВ): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 3,1 (т, 1Н); 3,5 (т, 1Н); 4,2 (4, 2Н); 5,1 (в, 2Н); - зо 25 (т, 1Н); 7,1 (а, 2Н)У; 7,2 (т, 2НУ; 7,4 (Б 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія Е: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутеноату со
Триетиламін (5,95г, 58,0МмМоль) додавали до розчину со етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-3-бромбутирату (Стадія 0, 2,47г, 5,8ммоль) у чотирихлористому вуглеці (5Омл). Після перемішування протягом 4год при кімнатній температурі реакційну суміш кілька разів с фільтрували через шар силікагелю і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. со
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 4,2 (а, 2); 5,1 (в, 2Н); 6,9 (да, 1); 7,1 (4, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (ї, 1Н); 7,6 (т, 2Н); 7,9 (ад, 1н).
Стадія Е: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенової кислоти
До розчину етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутеноату (Стадія Е) у абсолютному етанолі « при низькій температурі додавали водний розчин гідроксиду натрію, через їгод концентрували і очищали 3 с шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової й кислоти)). «» Приклад 52: Синтез 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутенової кислоти со 45 , | он ко . -
Го! . - со "- сна
Стадія А: Одержання 2,6-диметилбензилового спирту
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія А. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 4,7 (в, 2Н); 7,0-7,15 (т, ЗН).
ГФ) Стадія В: Одержання 3-(2,6-диметилбензилокси)ацетофенону
Ф Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 35, Стадія В. "Н ЯМР (270МГЦ, СОСІ»): 2,4 (в, 6Н); 2,6 (в, ЗН); 5,1 (в, 2Н); 7,1 (да, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (Її, 1Н); 7,6 (т, 2Н). во Стадія С: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату
Вказану в заголовку сполуку одержали за способом Прикладу 17, Стадія В.
ТН яЯМР (270МГЦц, СОСІв): 1,2 (в, ЗН); 2,4 (в, 6Н); 2,8 (6 2Н); 3,2 (5 2Н); 44 (ад, 2Н); 51 (в, 2Н); 7,1 (а, 2Н); 7,2 (т, 2Н); 7,4 (І, 1Н); 7,6 (т, 2Н).
Стадія ОЮ: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-гідроксибутирату 65 До розчину етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирату (Стадія С) у тетрагідрофурані додавали боргідрид натрію, розчинений у воді, через 3-4год перемішування при кімнатній температурі припиняли реакцію доданням кислоти. Органічний шар розчиняли в дихлорметані, промивали водою, водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над Ма»5О,, фільтрували і концентрували. У разі потреби, сполуку можна очищати шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (Е(ОАс:гексан).
Стадія Е: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-бромбутирату
До розчину етил-4-(3-(-2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-гідроксибутирату (Стадія ОО) у діоксані крапля за краплею додавали розчин триброміду фосфору у діоксані. Після перемішування протягом 16бгод при кімнатній температурі реакцію припиняли доданням води і хлороформу. Через кілька хвилин реакційну суміш нейтралізували слабким водним розчином основи, сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували, 7/0 Концентрувай і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (Е(ОАс:гексан).
Стадія Е: Одержання етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутеноату
До розчину етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-бромбутирату (Стадія Е) у чотирихлористому вуглеці додавали триетиламін. Після перемішування протягом приблизно 4год суміш кілька разів фільтрували через шар силікагелю і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Стадія С: Одержання 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутенової кислоти
До розчину етил-4-(3-(-2,6-диметилбензилокси)феніл)-3З-бутеноату (Стадія Б) у абсолютному етанолі додавали при низькій температурі водний розчин гідроксиду натрію, через 1їгод концентрували і очищали шляхом флеш-хроматографування на колонці із силікагелем (хлороформ:метанол, 95:5 (з домішкою оцтової кислоти)).
Приклади біологічної активності
Приклад А. Сполука АН зменшує інтенсивність відхилення обміну речовин від норми при інсулінзалежному діабеті
Стрептозотоцин (517) являє собою токсин, який селективно руйнує інсулінпродукуючі бета-клітини підшлункової залози і широко застосовується для індукування інсулінзалежного діабету у експериментальних с ов тварин.
Мишей-самиць лінії ВаІр/С (вік 8 тижнів; маса 18-20г) піддавали обробці стрептозотоцином (517) (5Омг/кг (8) внутрішньоочеревинно щоденно протягом п'яти днів). Через чотирнадцять днів після введення останньої дози 517 визначали рівні глюкози в крові для перевірки діабетичного стану тварин; мишей розділяли на дві групи по 5 тварин у кожній, одній з яких щоденно за допомогою шлункового зонда вводили Сполуку АН (25О0мг/кг), тоді як -- зр друга одержувала носій (0,7595 розчин гідроксипропілметилцелюлози, суспендувального агента, у воді).
Контролювався також стан групи недіабетичних мишей тієї саме партії, які не одержували 517. Для визначення со концентрації глюкози крові періодично відбирали проби крові, реєстрували також масу тіла. со
Через кілька тижнів обробки концентрації глюкози в крові у мишей, які одержували Сполуку АН перорально, почали зменшуватись у напрямку вихідного рівня, у той час як рівні глюкози в крові у контрольних тварин, які с зв одержували носій, продовжували зростати. Показники маси тіла, концентрації глюкози в крові, тригліцеридів та со холестерину через 14 тижнів після початку обробки лікарським засобом наведені у Таблиці 1. : що був викликаний стрептозотоцином, які одержували Сполуку АН перорально протягом 14 тижнів «о -; с г» є со "значуща різниця порівняно з 577 діабетичною групою, Р «0,001 ко Результатом перорального застосування Сполуки АН було значне зменшення відхилень обміну речовин від норми, пов'язаних з інсулінзалежним діабетом. со Приклад В. Пероральне застосування Сполуки АН поліпшує виживаність мишей з летальним со 20 інсулінозалежним діабетом
Мишей-самиць лінії ВаїБ/С (віком 14 тижнів) піддали обробці однією дозою стрептозотоцину (175мг/кг "а внутрішньоочеревинно) з метою індукування тяжкого інсулінзалежного діабету. Через сім днів мишей розділили на три експериментальні групи, які одержували Сполуку АН, піоглітазон та носій. Мишей піддавали обробці щоденно за допомогою шлункового зонда, і протягом експериментального періоду контролювали рівень виживаності. о тю во
Усі тварини-діабетики, які одержували перорально носій, загинули від тяжкого діабету, який не піддавався 65 лікуванню. Дві з п'яти тварин, які одержували піоглітазон, антидіабетичний сенсибілізатор інсуліну, який застосовується для лікування людей з неінсулінзалежним діабетом, були живими через 12 тижнів, але втратили
15-2095 маси тіла. Чотири з п'яти тварин, які одержували Сполуку АН перорально, були живими через 12 тижнів, маса їхнього тіла була відновлена і підтримувалась у нормальному діапазоні.
Приклад С: Пероральне введення Сполуки АА зменшує рівень смертності при тяжкому інсулінозалежному діабеті
Мишей-самиць лінії ВаІр/С (віком 19 тижнів на початку експерименту) провокували повторними великими дозами 5172 (75мг/кг внутрішньочеревинно протягом 5 послідовних днів). Після цього тварин розділили на дві групи (по 20 мишей у кожній) відповідно до тяжкості діабету. Через чотири дні після введення останньої дози 512 розпочали обробку експериментальними речовинами. Одна група одержувала носій (0,4мл 0,7595 розчину 7/0 Підроксипропілметилцелюлози, перорально), а друга група одержувала Сполуку АА (ЗОмг/кг/добу) перорально.
Після трьох тижнів щоденної обробки сукупна смертність у контрольній групі, що одержувала носій, становила 19/20 мишей. Навпаки, протягом цього періоду часу у групі, яка одержувала Сполуку А, загинуло лише 5/20 мишей.
Приклад 0: Сполука АН зменшує кількість випадків спонтанного діабету і смертності у МОЮ мишей
У значної частини МОБ ("неожирілих діабетичних") мишей розвивається інсулінозалежний діабет, як наслідок спонтанного автоїмунного руйнування панкреатичних інсулоцитів. Дві групи по 20 МОО мишей (віком 6 тижнів) щоденно обробляли перорально носієм (0,4мл 0,7595 розчину гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) у воді) або
Сполукою АН (20Омг/кг/день), суспендованою у НРМС. Рівень смертності внаслідок спонтанного розвитку тяжкого інсулінозалежного діабету контролювали протягом семи місяців. На кінець цього періоду часу 13 з 20 мишей, які одержували носій, загинули від діабету, що не піддавався лікуванню, в той час як у групі, яку лікували Сполукою АН, загинули лише 5/20 мишей.
Приклад Е: Сполука АМ/ полегшує гіперглікемію та гіперліпідемію і зменшує інтенсивність симптомів при жировій інфільтрації печінки у ожирілих мишей-діабетиків лінії ор/ор
Миші лінії орб/0б мають дефект гена лептину, білка, який бере участь у регулюванні апетиту та с ов енергетичного метаболізму, і страждають на гіперфагію, ожиріння та є інсулінорезистентними. У них розвивається гіперглікемія та жирова інфільтрація печінки. (8)
Мишей-самців (худих (ор/- гетерозиготні) та ожирілих (ор/о5 гомозиготні)) лінії С57ВІ /6 віком приблизно 8 тижнів одержали від фірми даскКгоп І абз (Ваг Нагброг, штат Меріленд) і поділяли за випадковою схемою на групи з 5 тварин кожна таким чином, щоб маса тіла та концентрації глюкози в крові у групах були аналогічними. Усіх -- зо тварин утримували в умовах регулювання температури (232), відносної вологості (504-590) та освітлення (7:00-19:00) і забезпечували вільний доступ до води та лабораторного раціону (Гоппшаь Оівї 5008, Оцаїйу І ар Ме,
Ргодисів, ЕІкгідде, штат Меріленд). Рівні глюкози в крові визначали за встановленою практикою за допомогою со індикаторних стрічок для визначення глюкози в крові та приладу Сіисотегйег ЕїШе ХІ. (Вауег Согрогайоп) для визначення рівнів глюкози в крові. Через певні періоди часу відбирали з ретроорбітального синусу проби крові с (ООмкл) в гепаринізовані капілярні трубки для аналізу хімічних показників сироватки. Аналіз хімічних со показників сироватки (глюкоза, тригліцериди, холестерин, ВОМ (сечовинний азот крові), креатинін, АЗТ (аспартат-амінотрансфераза), АТ (аланін-амінотрансфераза), зон (сорбітдегідрогеназа), сСРК (креатинфосфокіназа) та вільні жирні кислоти) здійснювали на аналізаторі Ніїаспі 717 Апаїугег; рівні інсуліну в плазмі та панкреатичного інсуліну визначали за допомогою потенціометричного імунолюмінесцентного аналізу « (Огідеп Апаїугег, Ідеп, Іпс., зайпегериго, штат Меріленд). -о с Партію мишей типу оБ/об поділяли на експериментальні групи, як вказано вище, і тварини щоденно й перорально одержували дози Сполуки АМУ (10мг, ЗОмг, 10Омг, 15Омг або ЗООмг), розіглітазону (1мг, Змг, 1Омг або «» ЗОмг) або піоглітазону (ЗОмг або 10Омг). Дві останні згадані сполуки є інсулінсенсибілізувальними лікарськими засобами, що застосовуються для лікування пацієнтів-людей з інсулінонезалежним цукровим діабетом, і в даному випадку вони використовуються як речовини порівняння для визначення ефективності та безпечності
Го! сполук за цим винаходом. Діапазони дозування сполук у цьому експерименті добирали таким чином, щоб включати як субоптимальні, так і потенційно супероптимальні дози. ле Сполука АМУ викликає зниження рівня глюкози в крові, порівнянне з тим, яке досягається за допомогою бо піоглітазону та розіглітазону, як показано в таблиці 3. При дозах від 10Омг/кг/день до ЗООмг/кг/день Сполука
АМ/ зменшує сироваткові рівні тригліцеридів та жирних кислот краще, аніж розіглітазон чи піоглітазон при їхніх о оптимальних антигіперглікемічних дозах. - на сироваткові рівні глюкози, тригліцеридів та вільних жирних кислот у ор/о6 мишей 5 о ще во бо РО-100 174,6411,5 95,24,8 1983,4--66,1
У мишей типу ор/о6 розвивається хронічна запальна жирова інфільтрація печінки, і вони розглядаються як тваринна модель для відтворення неалкогольного жирового гепатиту (МАЗН), стану, який може призвести до прогресивного цирозу та порушення функції печінки. При МАЗН накопичення жиру підвищує сприйнятливість 70 печінки до запального пошкодження. Одним із характерних симптомів МАН у пацієнтів є, за відсутності вірусної інфекції або алкоголізму, підвищені сироваткові рівні ферментів, які вивільнюються із пошкоджених гепатоцитів, наприклад, аланін-амінотрансферази (АТ), аспартат-амінотрансферази (А5Т) та сорбітдегідрогенази (ЗОН). Рівні цих ферментів у ор/о0б мишей підвищені, як наслідок жирової інфільтрації печінки та вторинного запалення. У Таблиці 4 показані рівні АТ, АЗТ та ОН у пробах сироватки мишей, які 75 одержували Сполуку АМУ, піоглітазон та розіглітазон, а також сироваткові рівні ферментів нормальних худих мишей та контрольних мишей-діабетиків, які одержували лише носій. Рівні АТ, АЗТ та 5ОН значно підвищені у ожирілих ор/ор мишей-діабетиків порівняно з худими мишами. Наслідком лікування сполукою АМУ у дозах від
ЗОмг/кг/ідобу до ЗООмг/кг/ідобу є дозозалежне зниження сироваткових рівнів ферментів печінки. Навпаки, піоглітазон (ЗОмг/кг/добу та 1ООмг/кг/добу) та розіглітазон (1-ЗОмг/кг/добу) індукували підвищення рівнів АЇТ та АБТ і не змінювали рівнів ОН. Сироваткові рівні ферментів печінки корелювали з гістологією печінки.
Ожирілі ор/о6 миші-діабетики, які одержували носій, демонстрували явно виражене накопичення жиру у печінці у вигляді дискретних внутрішньоклітинних краплинок. Щоденне лікування Сполукою АМУ протягом 4 тижнів викликало явно виражене зменшення жирових краплинок у печінці, в той час як ні піоглітазон, ні розіглітазон не зменшували розміру або густини жирових краплинок у гепатоцитах. с 7 5; на сироваткові ферментативні показники пошкодження печінки » ій
Фо со ся з со « ю З с »
Маса тіла об/об мишей зростала протягом чотирьохтижневого експериментального періоду. Як показано у оо Таблиці 5, піоглітазон та розіглітазон посилювали зростання маси тіла порівняно з мишами, які одержували носій, у той час як Сполука АМУ викликала дозозалежне зменшення зростання маси тіла. ко со ї
Се розіглітазону на зростання маси тіла ор/ор мишей з» 8 о ю во б5
Приклад ЕК: Гострі гіпоглікемічні ефекти сполук за цим винаходом у мишей-діабетиків: Експеримент 1
Сполуки за цим винаходом демонструють гостру антигіперглікемічну активність у тварин з інсулінонезалежним діабетом.
Діабетичні ор/ор миші-самці були довільно поділені на групи по п'ять тварин у кожній. Маса тіла тварин становила 50-55г, і рівні глюкози в крові становили приблизно ЗООмг/дл у стані насичення. За допомогою шлункового зонда вводили одноразову пероральну дозу експериментальної речовини, суспендованої у 0,590 розчині носія (карбоксиметилцелюлоза). Рівні глюкози в крові визначали у краплинах крові, які одержували шляхом надрізування хвостової вени лезом, за допомогою індикаторних стрічок для визначення глюкози в крові /о та приладу СіІнсотегйег ЕїЇШе ХІ (Вауег) для визначення рівнів глюкози в крові через Огод, О,5год, 2год, 4год, бгод та 18год після введення початкової дози. 1095 зниження рівня глюкози в крові порівняно з перорально введеним носієм розглядалось як позитивний результат досліджень. Зниження рівня глюкози в крові було, як правило, максимальним через 6 год після введення лікарського засобу.
І о сч 2 о "Початковий рівень глюкози в крові у цій групі становив 416-29мг/дл, і показник через бгод нормалізований до цього початкового значення. В -- » й
Приклад 0: Гострі гіпоглікемічні ефекти сполук за цим винаходом у мишей-діабетиків: Експеримент 2 (ге)
Сполуки за цим винаходом демонструють гостру антигіперглікемічну активність у тварин з с інсулінонезалежним діабетом.
Зо Мишей-самців типу ор/об (50-55г; глюкоза в крові "ЗООмг/дл) поділяли на групи по п'ять тварин у кожній, і со тваринам вводили одноразову пероральну дозу експериментального лікарського засобу (25Омг//кг), суспендованого у 0,595 розчині носія (карбоксиметилцелюлоза); тварини контрольної групи одержували пероральним шляхом лише носій. Через бгод після перорального введення експериментальних лікарських « засобів або носія (контроль) із хвостової вени одержували проби крові, і вміст глюкози визначали за допомогою приладу для визначення рівня глюкози крові. - - г» з со ю со 7 а зв о ко
Пероральна обробка сполуками за цим винаходом викликає гострий антигіперглікемічний ефект у ожирілих 60 мишей-діабетиків.
Приклад Н: Антидіабетичні ефекти сполук за цим винаходом у ар/а6 мишей рр/дЬ миші мають дефект у передачі лептинового сигналу, наслідком чого є гіперфагія, ожиріння та діабет.
Крім того, на відміну від ор/о6 мишей, які мають відносно сильні панкреатичні острівці, функціонування їхніх інсулінпродукуючих панкреатичних інсуліноцитів під час хронічної гіперглікемії порушується, внаслідок чого б5 вони переходять від стану гіперінсулінемії (пов'язаної з периферичною інсулінорезистентністю) до гіпоїнсулінемічного діабету.
Мишам-самцям типу др/д6 щоденно вводили перорально носій (0,7595 розчин гідроксипропілметилцелюлози) або антидіабетичні сполуки, як вказано нижче. Проби крові відбирали через ретроорбітальний синус для аналізу сироваткових хімічних показників або через хвостову вену для визначення рівня глюкози в крові за допомогою індикаторних стрічок та приладу для визначення рівня глюкози в крові.
Після чотирьох тижнів щоденного перорального введення Сполука АМУ і Сполука ВН викликали значне зниження рівнів глюкози в крові. Незважаючи на те, що піоглітазон дійсно початково знижував рівні глюкози в крові протягом перших З тижнів, його активність значною мірою знизилась протягом 4 тижня і пізніше. У літературі повідомлялось, що доза піоглітазону, яка застосовувалась у цьому експерименті, була максимально 7/0 ефективною дозою для обробки ар/а6 мишей |Шімая (Зпітауа) та інші, (2000), Мейароїїзт 49:411-7І. ів , , , ,
У другому експерименті з 4р/45 мишами антидіабетичну активність сполуки Ві порівнювали з антидіабетичною активністю розіглітазону. Після 8 тижнів обробки рівні глюкози в крові та тригліцеридів були значно нижчими у тварин, які одержували Сполуку ВІ або розіглітазон, порівняно із тваринами контрольної групи, які одержували носій. В опублікованих літературних джерелах повідомлялось, що доза розіглітазону, яка с ов застосовувалась у цьому експерименті, була оптимальною дозою для пізньої стадії діабету у др/д5 мишей
ІЛенгард (І еппага) та інші, (1999) Оіарейфіодіа 42:545-54). До складу кожної групи входило 6-8 мишей. (о) й " со со сч
Приклад І: Антидіабетичні ефекти сполук за цим винаходом у дБб/45 мишей со
Миші типу 4дБ/д45 мають дефект у передачі лептинового сигналу, наслідком чого є гіперфагія, ожиріння та діабет. Крім того, на відміну від оБ/оБ мишей лінії С57ВІ/6), функціонування інсулінопродукуючих панкреатичних інсуліноцитів ар/45 мишей лінії С57ВІ /к5 порушується, внаслідок чого вони переходять від стану « гіперінсулінемії (пов'язаної з периферичною інсулінорезистентністю) до гіпоінсулінемічного діабету. 70 Ожирілих мишей-самців (др/др6 гомозиготних) лінії С57ВІ /Квоїа віком приблизно 8 тижнів одержали від фірми З с Уаскгоп І абз (Ваг Нагрог, штат Меріленд) і поділяли за випадковою схемою на групи з 5-7 тварин кожна таким "з чином, щоб маса тіла (50-55г) та рівні глюкози в крові (хЗ0Омг/дл у стані насичення) у групах були однаковими; як контрольні групи використовувались худі миші-самці (др/- гетерозиготні). Мишей витримували для адаптації після прибуття протягом мінімум 7 днів. Усіх тварин утримували в умовах регулювання температури (23 ес), со 175 відносної вологості (50-590) та освітлення (7:00-19:00), і забезпечували вільний доступ до звичайного лабораторного раціону (Рогтшар Оієї 5008, Сцайу їар Ргодисів, ЕїІКпідде, штат Меріленд) та води. ко Експериментальні групи щоденно одержували пероральні дози 195 розчину гідроксипропілметилцелюлози, со сполук ВІ, ВО, ВР, ВО або ВК протягом 2 тижнів. Після закінчення експериментального періоду проби крові 20 об'ємом 100мкл з ретроорбітального синусу 4рБ/45 мишей відбирали в гепаринізовані капілярні трубки для бо аналізу хімічних показників сироватки. гм Вплив сполук за цим винаходом на рівні глюкози в крові ненатщесерце наведено у Таблиці 10: вплив на сироваткові рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот наведено у Таблиці 11.
Ф! на рівні глюкози в крові на моделі 45/45 мишей м » 6Б ВК - 82мг/кг 7032-64 111-110 й і
Приклад у: Антидіабетичні ефекти сполук за цим винаходом у 4р/45 мишей
Миші типу др/ар мають дефект у передачі лептинового сигналу, наслідком чого є гіперфагія, ожиріння та діабет. Крім того, на відміну від оБр/оБб мишей лінії С57ВІ/6), функціонування інсулінопродукуючих панкреатичних інсуліноцитів 4Б/45 мишей лінії С57ВІ /К5 порушується, внаслідок чого вони переходять від стану гіперінсулінемії (пов'язаної з периферичною інсулінорезистентністю) до гіпоінсулінемічного діабету.
Ожирілих мишей-самців (дБ/45 гомозиготних) лінії С57ВІ /Квоїа віком приблизно 8 тижнів одержали від фірми
Уаскгоп І абз (Ваг Нагрог, штат Меріленд) і поділяли за випадковою схемою на групи з 5-7 тварин кожна таким.й «М чином, щоб маса тіла (50-55г) та рівні глюкози в крові (хЗООмг/дл у стані насичення) у групах були однаковими; о як контрольні групи використовувались худі миші-самці (др/- гетерозиготні). Мишей витримували для адаптації після прибуття протягом мінімум 7 днів. Усіх тварин утримували в умовах регулювання температури (23 ес), відносної вологості (50-590) та освітлення (7:00-19:00), і забезпечували вільний доступ до звичайного лабораторного раціону (Гогптшар Оієвї 5008, Оцаїйу І аб Ргодисів, ЕІкгідде, штат Меріленд) та води. ч
Експериментальні групи щоденно одержували пероральні дози 195 розчину гідроксипропілметилцелюлози, со сполук ВІ, В5, ВТ, ВО, ВМ або фенофібрату протягом 2 тижнів. Після закінчення експериментального періоду з ретроорбітального синусу дБ/д5 мишей відбирали проби крові об'ємом 100мкл в гепаринізовані капілярні трубки 99 для аналізу хімічних показників сироватки. с
Вплив сполук за цим винаходом на рівні глюкози в крові ненатщесерце наведено у Таблиці 12: вплив на
Зо сироваткові рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот наведено у Таблиці 13. со «
ВМ та фенофібрату на ар/д6 мишей « З с 7 : з со ю со с 50 як фенофібрату на сироваткові рівні тригліцеридів та вільних жирних кислоту у др/д6 мишей з о м 80111111 пвва 0000100 жвтонем о б5
Приклад К: Зменшення інтенсивності катарактогенезу сполуками за цим винаходом у ожирілих пацюків-діабетиків лінії 2исКег (20)
Катаракти є однією з провідних причин прогресуючого погіршення зору та сліпоти, що пов'язується зі старінням та діабетом, і ожирілі пацюки-діабетики лінії 7исКег (20) як моделі мають багато подібностей з людським катарактогенезом, у тому числі біохімічні зміни та оксидаційне напруження в кришталиках очей. Ці пацюки, однак, зазнають катарактогенезу, як правило, у віці 14-16 тижнів.
Пацюків-самців 20 та їх відповідного віку (12 тижнів) худих аналогів лінії 7исКег (21) (Та/- або ж/в) одержали від фірми Сепеїйіс Модеї!5, Іпс, (Іпаіапароїїз, штат Індіана) і акліматизували перед проведенням експериментів протягом 1 тижня. Усіх тварин утримували в умовах регулювання температури (23 22), відносної 7/0 вологості (50-590) та освітлення (7:00-19:00), і забезпечували вільний доступ до лабораторного раціону (Гоптпшар Оієї 5008, Оцаїйу Га Ргодисів, ЕІКгідде, штат Меріленд) та водопровідної води. Експериментальні групи щоденно одержували пероральні дози носія та 100мг/кг ВІ або ВН протягом 10 тижнів. Масу тіла та рівні глюкози в крові визначали за встановленою практикою (один раз на тиждень, як правило, приблизно о 10:00 ранку) шляхом відбирання проб крові з хвостової вени за допомогою індикаторних стрічок для визначення 75 глюкози в крові та приладу Сіисотей(ег ЕІШе ХІІ (Вауег Согрогайоп) для визначення рівнів глюкози в крові.
Після закінчення експериментального періоду відбирали з хвостової вени 10Омкл венозної крові (як правило, о 10:00 ранку) в гепаринізовану трубку для аналізу хімічних показників сироватки (Апіуїісв, Іпс.,
Сайпегезригуо, штат Меріленд). Аналіз хімічних показників сироватки (глюкоза (1), тригліцериди (ТО), аспартат-амінотрансфераза (АЗТ), аланін-амінотрансфераза (АІТ), сорбітдегідрогеназа (ЗОН) та вільні жирні
Кислоти (ЕРА)) здійснювали на аналізаторі Ніаспі 717 Апаїулег (Апйуйсв, Іпс., Сайпегеригд, штат
Меріленд). Рівні інсуліну в плазмі визначали за допомогою потенціометричного імунолюмінесцентного аналізу,
ЕСІ. (Огідеп Апаїугег, Ідеп, Іпс., Зайпегзриго, штат Меріленд). Тварин умертвляли, тканини та/або органи (кришталики та печінку) повністю видаляли, зважували (сира маса) і обробляли для проведення біохімічних аналізів. Вміст малондіальдегіду (МОА), головного продукту пероксидації ліпідів, у кришталиках визначали за су методом Окава (ОпКама) та інших (1979) |Апа|уїіса! Віоспет. 95, 351-358.
У Таблиці 14 наведено кількість випадків появи видимих катаракт в очах пацюків 2ОР. У Таблиці 15 наведено о додаткові кількісні показники катарактогенезу у тих самих тварин. - зо 00 вореннякатраюи | жхакюу с со
Контольсюсю | 6 65166100 в 18 6 171л61во11ва с зв в 56008 со « ю - (1 Маса кришталиків (мг) Розмір криштеликів (мм) Рівень МОА у кришталику - їз» з ВОоозвитят вих зем | звюм 000 ово со де Ці дані являють собою середні значення їСКВ. "р«0,05 порівняно із тваринами (діабетиками) контрольних о груп, що одержували відповідно носій та Сполуку ВН; ""р«0,05 порівняно із тваринами контрольних груп, що одержували носій; їр«0,05 порівняно із правим кришталиком тварин контрольних груп, що одержували о відповідно носій та Сполуку ВН, (однофакторний дисперсійний аналіз, критерій Такі), усі парні множинні
Кк порівняння.
Приклад І: Пероральне введення Сполук ВІ та ВІ знижує рівні циркулюючих тригліцеридів, вільних жирних кислот, інсуліну та лептину у мишей лінії С57ВІ/6), які одержували раціон з високим вмістом жиру
Миші, які одержують раціон із високим вмістом жиру, є моделлю гіпертригліцеридемії та високих рівнів циркулюючих жирних кислот, а також інсуліно- та лептинорезистентності, яку виявляють у людей, які (Ф, знаходяться у групі ризику виникнення ожиріння, діабету, серцево-судинних хвороб та інших розладів та вже ко страждають на такі розлади. Мишей-самців лінії С57В1І/62 віком приблизно 8 тижнів поділяли за випадковою схемою на групи по б тварин. їх утримували в умовах регулювання температури (232С), відносної вологості бо (50-595) та освітлення (7:00-19:00), і забезпечували вільний доступ до їжі та води. Миші одержували раціон із високим вмістом жиру (раціон Мо0О12451, що містить 4595 калорій у формі жиру (Кезеагсп Оіеїв, Мем/ Вгипеміск, штат Нью-Джерсі)) протягом 6 тижнів. Через 6 тижнів групам мишей протягом додаткових 4 тижнів за допомогою шлункового зонда вводили носій (гідроксиметилцелюлозу), ВІ, ВІ, УУу 14643 або розіглітазон у вказаних дозах, і продовжували годувати раціоном із високим вмістом жиру. Хімічні показники плазми (Апіїукісв, Іпс., 65 «зайпегзриго, штат Меріленд) аналізували після 2 тижнів обробки лікарськими засобами. Рівні інсуліну (Фіг.1) та лептину (Фіг.2) у плазмі сироватки визначали шляхом потенціометричного імунолюмінесцентного аналізу
(Огідеп Апаїугег, Ідеп, Іпс., Зайпегериго, штат Меріленд) після 4 тижнів обробки лікарськими засобами.
ВІ та ВІ були ефективними щодо зниження сироваткових рівнів тригліцеридів та вільних жирних кислот, а також сироваткових рівнів інсуліну та лептину. Для порівняння наведені значення сироваткових рівнів у мишей тієї самої групи "худі контрольні тварини", які одержували звичайний лабораторний раціон (Гогтишар Оіеї 5008,
Омаїйу Габ Ргодисів, ЕІкгідде, штат Меріленд). 22200000 Івитщериди модлувільн жимі шолом пжмольту я і " сч о
Приклад М: Пероральне введення Сполуки ВІ знижує рівні циркулюючих тригліцеридів, вільних жирних кислот, інсуліну та лептину у пацюків лінії Зргадце Юам/еу, які одержували раціон із високим вмістом жиру
Пацюки, які одержують раціон із високим вмістом жиру, є моделлю інсуліно- та лептинорезистентності. ч-: Пацюки лінії Зргадие ЮОаулеу мають інтактну лептинову систему і реагують на раціон із високим вмістом жиру гіперінсулінемією, яка обумовлюється регуляцією за типом негативного зворотного зв'язку нормальної со інсулінової реакції у периферичних тканинах, наприклад, печінці, жировій тканині та м'язах. со
Пацюків-самців лінії Зргадие Юаулеу віком приблизно 17 тижнів одержували від фірми даскгоп І арз (Ваг
Нагтог, штат Меріленд) і поділяли за випадковою схемою на групи по 5-7 тварин; маса тіла тварин у групах була с однаковою. Усіх тварин утримували у приміщенні з регулюванням температури (2523) та твердо підтримуваним (Фу 12-годинним чергуванням періодів освітлення та темряви; тварини мали вільний доступ до води та їжі. Пацюки одержували раціон із високим вмістом жиру (раціон Мо0О12451, що містить 4595 калорій у формі жиру (Кезеагсп
Оівїв, Мем Вгипзм/ісК, штат Нью-Джерсі)) протягом одного місяця перед обробкою лікарським засобом.
Групам, що складались із б пацюків лінії Зргадое-бОамжміеу, вводили одноразово добову дозу носія « (гідроксиметилцелюлози), ВІ (1Омг/кг, ЗОмг/кг та 1ООмг/кг) або розіглітазону (Змг/кг) протягом б тижнів, і шщ с продовжували годувати раціоном з високим вмістом жиру. Через вказані періоди часу проби крові («1О0Омкл) а відбирали через хвостову вену для аналізу хімічних показників сироватки. "» Сполука ВІ (ЗОмг/кгу знижувала сироваткові рівні інсуліну, тригліцеридів; сполука Ві в усіх дозах знижувала рівні вільних жирних кислот. со
Ефект сполуки ВІ та розіглітазону на сироваткові рівні глюкози, інсуліну, тригліцеридів ю со » о са
Ф) го

Claims (110)

Формула винаходу
1. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: -е З г, І (В) о вв МсНаД(СНІ, о с р р На а де п - 1 або 2; т - 0 або 1; 4-0 або 1; 1-0 або 1; ВЗ - алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 70 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки 75 формули Г! вуглецевим атомом циклу; та ВЗ - галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, і тоді х --СНоСВ "В З. або -СНоСН(МНАСс)-, де один із В"? та КЗ є метилом, а інший є воднем або метилом, С - ОК 1, а вк - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або Х - -«СНоСН»о- та ОО - МВ'9В"!, де один з 279 та КЕ"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; або В? - водень, і тоді х --СНоСВ "ВЗ. або -СНАСН(МНАСс)-, де один із В"? та КЕ "З є метилом, а інший є воднем або метилом, С - ОВ 1, а вк - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або Х - -«СНоСН»о- та ОО - МВ'9В"!, де один с 3 29 та В"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; або, і) у разі, коли В! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
2. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: ЕЕ І, «- діснажмвсна 9 р А с Но о! (ге) де се п - 1 або 2; 4 - 0 або 1; со 1-0 або 1; В - алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; т - 1, і тоді « А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної 70 групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми в с вуглецю, та перфторметоксигрупи, та з Х--СНо-та ЕК - етил; або т-0 або 1, і тоді А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної со групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та ко Х - -СНЬСН»о- чи -СНоСН(МНАсС)-, та ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або о т - О або 1, і тоді А - циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або з один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або га Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули І вуглецевим атомом циклу, і Х --СНо- та ВК! - етил; або Х - -СНоСНо- чи -«СН-СН(МНАсС)- та ВК! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; (Ф, або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. КкЗз
3. Агент за п. 2, де В! - водень або етил.
4. Агент зап.2, дед- 0. 60
5. Агент за п. 2, де Х - -СНоСН»о-.
6. Агент за п. 2, де А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи.
7. Агент за п. 6, де кожен галоїд незалежно від інших є фтор або хлор. 65
8. Агент за п. 7, де кожним замісником галоїду на фенільному циклі А є фтор.
9. Агент за п. 8, де фенільний цикл А заміщений 2 атомами фтору.
10. Агент за п. 6, де алкільна або алкоксильна група містить 1 атом вуглецю.
11. Агент за п. 2, де А - циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом.
12. Агент за п. 11, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи обидва вуглецеві атоми циклу, прилеглі до атома циклу, ковалентно зв'язаного із рештою сполуки формули І, незалежно один від одного заміщені метилом або етилом.
13. Агент за п. 12, де А - незаміщений циклопропіл. 70
14. Агент зап.2, дед- 1 та В - метил.
15. Біологічно активний агент за п. 2, який являє собою сполуку формули: ве ре ІА, о о (снакмідісна 79 У р А (СН о! Ез де п - 1 або 2; т - 0 або 1; 4 - 0 або 1; 1-0 або 1; В - алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та х--Сно-та Кк - етил, і тоді с » один з В? та КЗ вибраний з групи, яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми (о) вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, а інший вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або «- зо Х - -СНЬСНо- або -СНоСН(МНАсС)- та В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю, і тоді кожен з К2 та КЗ незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної Ме, групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми (о вуглецю, та перфторметоксигрупи; або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. сч
16. Агент за п. 15, де КЕ! - водень або етил. (с в)
17. Агент за п. 16, що являє собою 4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)феніл|-4-оксомасляну кислоту.
18. Агент за п. 16, що являє собою (2К5)-2-(М-ацетил)-4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну « кислоту.
19. Агент за п. 16, що являє собою 4-(3-(4--рифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. - с
20. Біологічно активний агент за п. 15, що являє собою сполуку формули: ч 2 ІАТ, и? (8) 8) «СХ сш НАША со (Сназв (сна ов! тю те де со п - 1 або 2; со 50 т - О або 1; а р-ттав' - етил, і тоді 7 один із ВЕ? та ЕЗ вибраний з групи, яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, а інший вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або (Ф; р-2 та ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю, і тоді Го) кожен з В? та ВЗ незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми бо вуглецю, та перфторметоксигрупи; або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
21. Агент за п. 20, де В! - водень або етил.
22. Агент за п. 21, що являє собою 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
23. Агент за п. 20, де один із В? та ВЗ є воднем або галоїдом, а другий є галоїдом. бо
24. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
25. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
26. Агент за п. 23, що являє собою 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
27. Агент за п. 23, де В? - фтор та КЗ - водень.
28. Агент за п. 27, що являє собою 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
29. Агент за п. 27, що являє собою 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
30. Агент за п. 27, що являє собою етил-4-(4-(2-рторбензилокси)феніл)-4-оксобутират.
31. Агент за п. 27, що являє собою етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират.
32. Агент за п. 21, де К2 - фтор та КЗ - фтор. 70
33. Агент за п. 32, що являє собою 4-(4-(2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
34. Агент за п. 32, що являє собою 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
35. Агент за п. 32, що являє собою етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метил-3-оксобутират.
36. Агент за п. 21, де Б2 - метил.
37. Агент за п. 36, що являє собою 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
38. Агент за п. 36, що являє собою 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
39. Агент за п. 2, що являє собою етил-4-(3-«((циклобутил)метокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
40. Агент за п. 1, де А - 2,6-диметилфеніл; 1-0, 4-0, п - 1, т - 0, Х - -«СНоСВ "В 3. В? - водень та КЗ - водень.
41. Агент за п. 40, що являє собою етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2-диметилмасляну кислоту.
42. Агент за п. 40, що являє собою 4-І((4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл)-4-оксомасляну кислоту.
43. Агент за п. 1, що являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамову кислоту.
44. Агент за п. 1, що являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирамід. сі
45. Біологічно активний агент за п. 32, що являє собою сполуку формули: ге) Е ІАта, ваш (снад,-о рІщ ! зо (сна я ч- Е о о де со п - 1 або 2; сі т-0; В! - Н або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; со або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
46. Агент за п. 45, що являє собою 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
47. Агент за п. 45, що являє собою етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутират. «
48. Агент за п. 45, що являє собою 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. ! о) с
49. Агент за п. 45, що являє собою 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
50. Агент за п. 21, де один із В? та ЕЗ є метильною, метоксильною або перфторметильною групою, а другий є з воднем або метильною групою.
51. Агент за п. 50, де К2 - метильна, метоксильна або перфторметильна група та ВЗ - водень.
52. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. Го!
53. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
54. Агент за п. 51, що являє собою 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту. де
55. Агент за п. 51, що являє собою етил-4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутират. Го!
56. Агент за п. 51, що являє собою 4-(4--2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
57. Агент за п. 50, де Б2 - метил та ВЗ - метил. о
58. Агент за п. 57, що являє собою етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират. ко ч
59. Агент за п. 57, що являє собою 4-(4-(2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
60. Агент за п. 57, що являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
61. Агент за п. 21, де В2 - водень та ВЗ - водень. 22
62. Агент за п. 61, що являє собою 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
63. Біологічно активний агент за п. 2, що являє собою сполуку формули: о о Ів, и если 60 о й де В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю, бо або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
64. Агент за п. 63, де В - водень або етил.
65. Агент за п. 64, що являє собою 4-(4-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
66. Агент за п. 64, що являє собою 4-(3-((циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
67. Біологічно активний агент за п. 2, що являє собою сполуку формули: (8) ІС, (8) К Нексн, о ов де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; та Неї - 5-членний чи б-ч-ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ІС вуглецевим атомом циклу.
68. Агент за п. 67, де В! - водень або етил.
69. Агент за п. 68, що являє собою 4-(4-((2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
70. Агент за п. 68, що являє собою 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
71. Біологічно активний агент, що являє собою сполуку формули: ' Ії, й (сном (ССНа В с - й (8) м АЧСнН де п - 1 або 2; - 1-0 або 1; с т-Отаг-1абот-1таг-0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з со галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 сч атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або Зо циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або со один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки « формули ЇЇ вуглецевим атомом циклу; 7- - с І МІ ; -28 :» | - ін -сниеснсо або М В" - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; со В" - водень; -ЗНСООС(СНІ)5; -«МНСН» або -МНСНоСН 5; ка або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
72. Агент за п. 71, де А - циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий со циклоалкіл є незаміщеним або один чи обидва вуглецеві атоми циклу, прилеглі до решти згаданої сполуки сз 20 формули ІІ, незалежно один від одного заміщені метилом або етилом.
73. Агент за п. 71, де А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, "а яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи.
74. Біологічно активний агент за п. 73, що являє собою сполуку формули: Е ПА, о ді 0-4 Лу-спіссноува ко 60 в де т - О або 1; г - 0 або 1; 7- б5
ЕЕ М ау ; с о снйнсож або - лін 95 ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; В - водень; -ЧУНСООС(СН»5)5; -МНОН» або -МНСНоСН з; З - водень або галоїд; або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 70 75. Агент за п. 74, де В! - водень або етил.
76. Агент за п. 75, що являє собою 3-|(4-(2-фторбензилокси)феніл)метилтіо|пропіонову кислоту.
77. Агент за п. 75, що являє собою 3-|(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо|пропіонову кислоту.
78. Агент за п. 75, що являє собою 3-(2-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-(1Н-1,2,4)-триазол.
79. Агент за п. 75, що являє собою
75. (245)-2-(М-Вос)-3-(2-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетиліІтіопропіонову кислоту.
80. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: М І, / Ди Н - Мк рр СН», мем де п - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або с Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки і) формули ЇЇ вуглецевим атомом циклу.
81. Агент за п. 80, де А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, «-- зо алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи.
82. Агент за п. 81, що являє собою 5-|(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилі|-1Н-тетразол. о
83. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: с г о М, с ай Е де « ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; 70 або, у разі, коли ВЕ! - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. в с
84. Агент за п. 83, де В! - водень або етил. :з»
85. Агент за п. 84, що являє собою 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляну кислоту.
86. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: о в" У, » пиши й ко (8) вдо АСНАЇ о с 20 де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; "» В" - гідроксигрупа або водень; та А - циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б-ч-ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка Ф! складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули У" вуглецевим атомом циклу; кі або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
87. Біологічно активний агент за п. 86, що являє собою сполуку формули: бо дон М, о дсна, 7 о б5 де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; А - циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули М вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
88. Сполука, яка являє собою етил-2-гідроксі-4-оксо-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат або його фармацевтично прийнятну сіль.
89. Сполука, яка являє собою 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
90. Біологічно активний агент, що являє собою сполуку формули: І ОР! Хе, о тр лесная, 7 о де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або с циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або о Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ХСІ вуглецевим атомом циклу; «-- або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
91. Агент за п. 90, який являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3З-бутенову кислоту. о
92. Біологічно активний агент, який являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляну кислоту або її с фармацевтично прийнятну сіль.
93. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: се (8) СХМІ, со всНа, 9 « з з з с де "» п - 0, 1 або 2; " В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; 275 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; со що ВЗ - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить від 1 до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з іо) галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 со атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або со один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або ще Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули СХМІЇ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.
94. Агент за п. 93, що являє собою ГФ) 4-І5-(М-(4-трифторметилбензил)амінокарбоніл|-2-метокси|феніл|-4-оксомасляну кислоту. т
95. Агент за п. 93, що являє собою 4-І5-(М-(2,6-диметилбензил)амінокарбоніл/|-2-метокси|феніл|-4-оксомасляну кислоту. во
96. Застосування біологічно активного агента для виготовлення медичного засобу для лікування стану, вибраного з групи, до якої входять синдром інсулінорезистентності та діабет, у тому числі діабет типу І та діабет типу Ії; або для лікування чи зниження ймовірності розвитку атеросклерозу, артеріосклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання ніг виразками або катаракт, пов'язаних із діабетом; або для лікування стану, вибраного з групи, до якої входять 65 гіперліпідемія, кахексія та ожиріння, причому біологічно активним агентом є сполука формул ГГ, ЇЇ, Ш, М, У", ХСІ, СХМІ або СХМІ!:
-е З Ї, мову ДИ в(снакмснІ, -9 р Ж 2 (СН а де п - 1 або 2; 4 - 0 або 1; 70 1-0 або 1; В - алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; ЕЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; т - 1, і тоді А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з 75 галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та х--СНо-, 0--ОВ'та К - етил; або т - О або 1, і тоді А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та х --СНоСВ "В З. або -СНоСН(МНАс)-, де кожен із В? та К"З незалежно від іншого є воднем або метилом, С - ОК! та КЕ" - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або Х - -«СНоСН»о- та О- МАВ", де один з ВО та ЕК"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий с є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; або Ге) т - О або 1, і тоді А - циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом, або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка -- складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки со формули Г! вуглецевим атомом циклу, та х --СНо-,0--ОК та ЕК - етил; або Х - -«СНЬСВ ВЗ. або -СНоСН(МНАСс)-, де кожен із Б"? та ВЗ незалежно со від іншого є воднем або метилом, С) - ОБ! та В! - водень або алкіл, що містить від ї атома до 7 атомів.
С з5 Вуглецю; або Х - -СНоСН»- та 0 - МАВ, де один з КУ та ЕК"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З со атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; о Ії, ЇЇ (сна (сСНо)еВ-я « бори : С Ачсндю "» де п - 1 або 2; 1-0 або 1; (ее) т-Отаг-1 або т - 1 таг- 0; з А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 (о) атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або с 20 циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або - Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ЇЇ вуглецевим атомом циклу; 2- І М ; о | - ле -сНСНСО або м во ЕК" - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; В - водень; -ЧУНСООС(СН»5)5; -МНОН» або -МНСНоСН з; М ПІ, / - Ди й - Мк вв СНІ, мем де п - 1 або 2; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів циклу, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки 7/0 формули ІЇЇ вуглецевим атомом циклу; Е (8) ІМ, ай РЕ де ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; в" У, о р Ов! о д(сня о де с п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; о В - гідроксигрупа або водень; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 же атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або с циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або ге) Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка сч складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули У" вуглецевим атомом циклу; (со) шо ОЕ! ХСІ, о тр дісна, о « де - с п - 1 або 2; ч В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та -» А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або о циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або т один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка (ее) складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки с 20 формули ХСІ вуглецевим атомом циклу; ОБ! СХМІ, а о тр д(сНю, о де п - 1 або 2; (Ф; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та з А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми бо Вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки 65 формули СХМІ вуглецевим атомом циклу;
о СХМІ, о ов! 2 АНА о в де п - 0, 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; 275 - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; В? - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить від 1 до З атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 75 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки 20 формули СХМІЇ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки.
97. Застосування за п. 96, причому згаданий агент вибраний з групи, до якої входять: 4-(4-(-2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4--2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; с 25 3-(4-(2-фторбензилокси)феніл)метилтіо|пропіонова кислота; Ге) 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4-(2-піридиніл)метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; -- 3о 4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; Го 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4-(-2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; со етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; с 4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 35 4-І4-(2-(М-(2-фторбензил)-М-метиламіно)етокси)феніл|-4-оксомасляна кислота; со 4-(3--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; етил-4-(4--2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутират; « етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; 70 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; в с 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляна кислота; з 4-(4--2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4--2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(4--2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; со 4-(4-(циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; Кз 4-(4--2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 3-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метилтіо|пропіонова кислота; со 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; оз 50 етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метил-3-оксобутират; 3-(2-(4-(-2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо(1Н-1,2,4)триазол; "-ь 5((4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)метил/|-1Н-тетразол; (2к5)-2-(М-Вос)-3-(2-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)|гіопропіонова кислота; етил-2-гідроксі-4-оксо-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат; (2к5)-2-(М-ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; Ф! 4-(3-(циклопропіл)метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; кі 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират; 60 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти натрієва сіль; 4-(4--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти калієва сіль; 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2,2-диметилмасляна кислота; бо 4-(3-(4-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота;
4-(3-(циклобутил)метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; 4-((4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси|феніл|-4-оксомасляна кислота; 4-(3-І(4-трифторметилбензиламіно)карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3-((2,6-диметилбензиламіно)карбоніл)-4-метокси|феніл)-4-оксомасляна кислота; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамова кислота; 4-(3-(-2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирамід; 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенова кислота та 70 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-3З-бутенова кислота.
98. Застосування за п. 97, причому згаданий агент являє собою 4-(4--2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
99. Застосування за п. 97, причому згаданий агент являє собою 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
100. Застосування за п. 97, причому згаданий агент являє собою 4-(3--2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляну кислоту.
101. Застосування за будь-яким із пп. 96-100, причому згаданий лікарський засіб вводять до складу лікарської форми для перорального введення.
102. Застосування за будь-яким із пп. 96-101 у комбінації з терапевтичним агентом, вибраним з групи, до 2о якої входять: метформін; глібурид; ГЛЮКОВАНС (СГ ОСОМАМСЕ) (комбінована композиція, що містить метформін та глібурид); аторвастатин; ловастатин; правастатин; симвастатин; клофібрат; гемфіброзил; розиглітазон; піоглітазон; акарбоз та репаглінід.
103. Спосіб лікування пацієнта-ссавця зі станом, вибраним із групи, до якої входять синдром інсулінорезистентності, діабет, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз с ов та артеріосклероз, який включає введення в організм згаданого пацієнта такої кількості біологічно активного агента, що є ефективною для лікування згаданого стану, причому біологічно активним агентом є сполука формул о Г, М, І, М, У, ХСІ, СХМІ або СХМІ!: -е З Ї, І (В) о «-- А(існаКМсНІ о р Ж со (СН а (ге) де п - 1 або 2; се 4 - 0 або 1; 1-0 або 1; со В - алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; ЕЗ - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; т - 1, і тоді « А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з - с галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 й атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та "» х--СНо-, 0--ОВ'та К - етил; або т - О або 1, і тоді А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з (о е| галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, та о х --СНоСВ "В З. або -СНоСН(МНАс)-, де кожен із В? та К"З незалежно від іншого є воднем або метилом, С - о ОК! та КЕ" - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або Х - -«СНоСН»о- та О- МАВ", де сз 20 один з ВО та ЕК"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; або "» т - 0 або 1, і тоді А - циклоалкіл, що містить від З до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом, або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка ГФ! складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули Г! вуглецевим атомом циклу, та о х --СНо-, 4 --ОК та В! - етил; або Х - -«СНоСК "КЗ. або -СНоСН(МНАсС)-, де кожен із В"? та КЗ. незалежно во від іншого є воднем або метилом, С) - ОБ! та В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; або Х - -«СНоСН»- та 0 - МАВ", де один з КО та К"! є воднем, алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; б5 о ІЇ, ЇЇ (сна (сСНаеВ-я бо є ААСН)Н де п - 1 або 2; 1-0 або 1; т-Отаг-1абот-1таг-0; А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ЇЇ вуглецевим атомом циклу; 2- І М, ; - Мн -сниеснсо або МІ с ВЕ! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; В - водень; -ЧУНСООС(СН»5)5; -МНОН» або -МНСНоСН з; о М ПІ, АсНа нм - с де п - 1 або 2; с А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 се атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або со циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів циклу, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки « формули ІЇЇЇ вуглецевим атомом циклу; - с Е о ІМ, ай Е (ее) де ка В! - водень або алкіл, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю; в У, (ее) (В) В) Ас о де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до 7 атомів вуглецю; о В - гідроксигрупа або водень; та ко А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 60 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки бо формули У" вуглецевим атомом циклу;
що ов! хсї, о тр д(сНі, 7 о де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з 7/о Галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка /5 бкладається з М, З та 0, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули ХСІ вуглецевим атомом циклу; ОБ! СХМІ, 2-0 д(сНю, о де п - 1 або 2; В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; та А - феніл, заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми с вуглецю, та перфторметоксигрупи; або Го) циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки - 3о формули СХМІ вуглецевим атомом циклу; Го (8) СХМІ, (ге) о Ов! с (СН), шк 8 со ве з де п - 0, 1 або 2; « В! - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; шщ с ВЗ - водень або алкіл, що містить від 1 атома до З атомів вуглецю; "» В? - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить від 1 до З атомів вуглецю; " А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або со циклоалкіл, що містить від З до б вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або з один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або Б--ленний чи б--ленний гетероароматичний цикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка (ее) складається з М, 5 та О, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки сз 20 формули СХМІЇ вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. "й 104. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що згаданий агент вводять перорально.
105. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що згаданим пацієнтом є людина.
106. Спосіб за п. 105, який відрізняється тим, що згаданий агент вводять у кількості від 1 мг до 400 мг на 29 добу. о
107. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що згаданим станом є синдром інсулінорезистентності або діабет типу ІІ. ко
108. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що згаданим станом є діабет типу І.
109. Спосіб за п. 103 для зменшення інтенсивності проявлення або ймовірності розвитку симптому діабету, 60 вибраного з групи, до якої входять атеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, нефропатія, невропатія, ретинопатія, вкривання ніг виразками та катаракти, пов'язані з діабетом.
110. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні стану, вибраного з групи, що включає синдром інсулінорезистентності, діабет, гіперліпідемію, жирову інфільтрацію печінки, кахексію, ожиріння, атеросклероз, артеріосклероз, придатна до перорального введення, яка містить від 1 мг до 400 мг агента за п. бо 96.
UA20031211545A 2001-06-12 2002-12-06 Сполуки для лікування розладів обміну речовин UA82831C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29728201P 2001-06-12 2001-06-12
PCT/US2002/018388 WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-06-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82831C2 true UA82831C2 (uk) 2008-05-26

Family

ID=23145636

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200709376A UA104987C2 (uk) 2001-06-12 2002-06-12 Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти
UA20031211545A UA82831C2 (uk) 2001-06-12 2002-12-06 Сполуки для лікування розладів обміну речовин

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200709376A UA104987C2 (uk) 2001-06-12 2002-06-12 Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти

Country Status (20)

Country Link
US (23) US7329782B2 (uk)
EP (1) EP1461323B1 (uk)
JP (4) JP4711621B2 (uk)
KR (4) KR101059776B1 (uk)
CN (4) CN102140064A (uk)
AU (3) AU2002345625B2 (uk)
BR (1) BRPI0210383B1 (uk)
CA (1) CA2450221C (uk)
CZ (1) CZ20033394A3 (uk)
ES (1) ES2441874T3 (uk)
HK (2) HK1076805A1 (uk)
HU (1) HU230352B1 (uk)
IL (5) IL159320A0 (uk)
MX (1) MXPA03011558A (uk)
NO (2) NO333355B1 (uk)
NZ (1) NZ530051A (uk)
RU (2) RU2341513C2 (uk)
UA (2) UA104987C2 (uk)
WO (1) WO2002100341A2 (uk)
ZA (1) ZA200309627B (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
HU230352B1 (hu) 2001-06-12 2016-02-29 Wellstat Therapeutics Corporation Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1474132A1 (en) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Laboratories Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
EP1556085A4 (en) * 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
KR101106631B1 (ko) * 2003-02-13 2012-01-20 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
CN101912380A (zh) * 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
EP1618086B1 (en) * 2003-04-22 2009-12-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
NZ543789A (en) 2003-04-30 2008-03-28 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
NZ545326A (en) * 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
CN1835743A (zh) * 2003-08-20 2006-09-20 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
EP1731170A1 (en) * 2004-03-29 2006-12-13 Sankyo Company, Limited Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
AU2005302475A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
JP2008521829A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
ATE540675T1 (de) 2005-04-01 2012-01-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
JP2008543757A (ja) 2005-06-10 2008-12-04 ドナルド・イー・スコット 手根管症候群、酸逆流、乾癬、軟骨結節、線維筋痛、及び糖尿病と関連する症状を軽減又は抑制するための局所用組成物及び方法
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
JP2009509932A (ja) * 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
AU2006287521A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
US20070072904A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
US20070074300A1 (en) * 2005-09-28 2007-03-29 Suleiman Igdoura Sialidase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease
UA95613C2 (uk) * 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Сполуки для лікування розладів метаболізму
MX2008008340A (es) * 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corp Tratamiento de enfermedad de higado graso no alcoholica usando agentes reductores de colesterol y/o antagonista/agonista inverso de receptor de histamina 3.
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1976378A4 (en) * 2006-01-25 2010-06-09 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
KR20080089453A (ko) 2006-01-25 2008-10-06 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
US7820721B2 (en) 2006-01-25 2010-10-26 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1978948A4 (en) * 2006-02-02 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
US8044243B2 (en) * 2006-02-13 2011-10-25 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101394738A (zh) * 2006-02-28 2009-03-25 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
US8338480B2 (en) 2006-03-31 2012-12-25 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
US20070238183A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Stout Robert L Methods for assessment of cardiovascular disease risk
MX2008014560A (es) * 2006-05-18 2008-11-28 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos.
US20100234464A1 (en) * 2006-06-09 2010-09-16 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
NZ574664A (en) * 2006-08-17 2012-06-29 Wellstat Therapeutics Corp Combination treatment for metabolic disorders comprising an incretin mimetic such as exendin or a dppv iv inhibitor
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
US20080119549A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3053440B1 (en) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8481595B2 (en) * 2008-01-15 2013-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
UA109638C2 (uk) 2008-03-13 2015-09-25 Сполуки та спосіб зниження рівня сечової кислоти
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
KR101037178B1 (ko) * 2008-04-10 2011-05-26 건국대학교 산학협력단 비뉴클레오시드 계열의 ｃ형 간염 치료 또는 예방제
RU2522458C2 (ru) * 2008-04-30 2014-07-10 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты
WO2009137381A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid
WO2010053910A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
US20120117671A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-10 Hiroyuki Yoneyama Steatohepatitis-liver cancer model animal
CN102573462B (zh) * 2009-10-13 2014-04-16 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的3位取代的化合物
US20130331452A1 (en) 2010-09-08 2013-12-12 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
US20140107166A1 (en) * 2011-02-14 2014-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
FR2974065B1 (fr) * 2011-04-14 2013-05-10 Snecma Procede de montage d'un moteur d'aeronef sur un pylone et attache moteur pour la mise en oeuvre d'un tel procede.
FR2976942B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2999427B1 (fr) 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
DK3080070T3 (en) * 2013-12-11 2017-12-04 Bayer Cropscience Ag PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HALOGENERED DI-SUBSTITUTED BENZYLAMINES, NORMALLY HALOGENERED DIALKYL BENZYLAMINES
US20190038650A1 (en) * 2016-02-01 2019-02-07 Babak Razani Compositions and methods for the treatment of atherosclerosis and hepatosteatosis and other diseases
EP3278802A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-07 Metabolys New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
CN108610285B (zh) * 2017-03-17 2020-04-28 上海柏翱纳吉医药科技有限公司 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada
SG11202103011YA (en) * 2018-10-11 2021-04-29 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
CN113134086B (zh) * 2020-01-20 2024-05-24 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035E (fr) 1902-08-29 1905-12-02 Paul Wilhelm Sieurin Engin à puiser à fond de cale des navires et à élever des matières
GB148830A (en) 1918-12-04 1921-11-10 Aegir Electrische Bordapp Und Device for signalling liquid levels at a distance
BE667498A (uk) * 1964-07-28 1965-11-16
CH560193A5 (uk) 1968-06-14 1975-03-27 Ciba Geigy Ag
JPS4725149U (uk) 1971-04-14 1972-11-21
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
GB1437781A (en) * 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
FR2191887A1 (en) 1972-07-07 1974-02-08 Ugine Kuhlmann 7-Substd 5-hydroxy-imidazo pyrimidines - antiinflammatories, and immuno-suppressives, from 2-aminoimidazoline and substd ethyl acetates
DE2252818A1 (de) * 1972-10-27 1974-05-09 Nippon Soda Co Aralkylarylaether oder -thioaether und ihre verwendung als regulatoren fuer das pflanzenwachstum
DE2309986A1 (de) * 1973-02-28 1974-08-29 Menarini Sas N-(o-hydroxybenzoyl)-p-(2-dialkylaminoaethoxy)-phenylamine sowie osubstituierte derivate und quartaere salze derselben
NL7307100A (en) 1973-05-22 1974-11-26 1,3-dimethylpyrogallol derivs pharmaceutical inters - prepd. from (3,5-dimethoxy-benzyloxybenzoyl)acetic acid methyl ester and sulphurylchloride
US4067892A (en) * 1973-08-23 1978-01-10 Beecham Group Limited Substituted (4-carboxyphenoxy) phenyl alkane compounds
GB1482195A (en) * 1973-08-23 1977-08-10 Beecham Group Ltd Biologically active phenyl(thio)ether derivatives
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
JPS5811874B2 (ja) 1974-03-25 1983-03-04 武田薬品工業株式会社 ピリド （３，４−ｄ） ピリダジンルイノ セイゾウホウ
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
GB1479759A (en) * 1974-11-23 1977-07-13 Lepetit Spa Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline
JPS5225734A (en) * 1975-08-23 1977-02-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of 4-(4'-halogenobenzyloxy)-bonzoyl acetate
JPS5515460A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel 2-substituted-benzoylpropionic acid derivative
US4268442A (en) * 1978-11-14 1981-05-19 Sagami Chemical Research Center Process for preparing aromatic acetic acid
JPS56115747A (en) 1980-02-19 1981-09-11 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 2- 2-hydroxyethylamino -3-substituted benzoylpropionic acid, its preparation and germicide
DE3012012A1 (de) 1980-03-28 1981-10-08 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
ZA825227B (en) * 1981-07-22 1984-03-28 Syntex Inc Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
EP0101223B1 (en) * 1982-08-06 1987-04-01 Ube Industries, Ltd. process for producing phenylacetones
US4474809A (en) * 1983-01-20 1984-10-02 American Cyanamid Company Arylglyoxals
JPS6140270A (ja) 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピリダジノン誘導体
US4874777A (en) 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS63270661A (ja) 1987-04-28 1988-11-08 Taki Chem Co Ltd １−〔２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノイル〕−２−ピペリドン及びその製造法並びにそれを有効成分とするアルコ−ル発酵促進剤
DE3720317A1 (de) * 1987-06-19 1988-12-29 Sandoz Ag Neue allylaminderivate
JPS6438636A (en) * 1987-08-05 1989-02-08 Ajinomoto Kk Fluorescent analyzer
JPS6463570A (en) 1987-09-03 1989-03-09 Taki Chemical 1-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoyl)-2-piperidone, its production and plant growth regulator therefrom
JP2534744B2 (ja) 1988-01-13 1996-09-18 株式会社リコー カラ―画像符号化方式
US4845231A (en) 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
GB8804457D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Ciba Geigy Ag Compositions
JPH01216961A (ja) * 1988-02-25 1989-08-30 Takeda Chem Ind Ltd １２−リポキシゲネース阻害剤
CA2012681A1 (en) 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US4911555A (en) * 1989-05-04 1990-03-27 The Jackson Laboratory Magnetic stirrer for multiple samples
DE3923093A1 (de) 1989-07-13 1991-01-24 Basf Ag Neue 3-methoximinopropionsaeureester und diese enthaltende fungizide
JPH0348603A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Wakayama Pref Gov 抗菌防臭材料
JP3310281B2 (ja) * 1989-11-08 2002-08-05 ベイラー カレッジ オブ メディシン ノーワーク及び関連のウィルスを検出し同定するための方法と試薬
CA2029219A1 (en) * 1989-11-08 1991-05-09 Mary K. Estes Methods and reagents to detect and characterize norwalk and related viruses
US6572862B1 (en) * 1989-11-08 2003-06-03 Baylor College Of Medicine Methods and reagents to detect and characterize Norwalk and related viruses
US5149737A (en) * 1990-06-18 1992-09-22 Eastman Kodak Company Carboxy containing monomers and polymers and latices prepared from same
DE69113874T2 (de) * 1990-06-21 1996-03-28 Zeneca Ltd Zyklische Ether-Derivate.
AU638840B2 (en) * 1990-07-05 1993-07-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivative
JPH0495049A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Asahi Chem Ind Co Ltd ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途
JPH04159266A (ja) 1990-10-19 1992-06-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジノン誘導体
EP0565631B1 (en) * 1991-01-02 1996-09-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-viral compounds
NL9100770A (nl) * 1991-05-03 1992-12-01 Hubertine Maria Emilie Aalders Opslagdoos voor een bril en contactlenzen.
TW201311B (uk) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
DK0612244T3 (da) 1991-11-05 2002-01-14 Smithkline Beecham Corp Endothelinreceptorantagonister
JPH05230009A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミジン誘導体
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
TW273551B (uk) 1993-05-24 1996-04-01 Wakiei Seiyaku Kk
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
IL111613A0 (en) 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665387A (en) 1994-09-01 1997-09-09 K.U. Leuven Research & Development Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US20020058931A1 (en) * 1995-06-27 2002-05-16 Jeffrey R. Parker Light delivery system and applications thereof
US6185356B1 (en) * 1995-06-27 2001-02-06 Lumitex, Inc. Protective cover for a lighting device
US20040135273A1 (en) * 1995-06-27 2004-07-15 Parker Jeffery R. Methods of making a pattern of optical element shapes on a roll for use in making optical elements on or in substrates
US6712481B2 (en) * 1995-06-27 2004-03-30 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US5975711A (en) * 1995-06-27 1999-11-02 Lumitex, Inc. Integrated display panel assemblies
US5613751A (en) * 1995-06-27 1997-03-25 Lumitex, Inc. Light emitting panel assemblies
US7108414B2 (en) * 1995-06-27 2006-09-19 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
GB9521486D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Pharmacia Spa Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
GB9522615D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
CA2246725A1 (en) 1996-02-19 1997-08-21 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for diabetes
CA2260999C (en) 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
KR100205768B1 (en) * 1996-08-24 1999-07-01 Choongwae Pharm Co Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
WO1998008836A1 (fr) 1996-08-27 1998-03-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de chromene-3-carboxylate
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
CA2216512A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-11 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones their use as fungicides and insecticides
JPH10130241A (ja) 1996-10-31 1998-05-19 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
IT1289238B1 (it) 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
AU8750298A (en) * 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6038332A (en) 1997-09-05 2000-03-14 Digital Biometrics, Inc. Method and apparatus for capturing the image of a palm
US6376546B1 (en) 1997-10-14 2002-04-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
EP1030665A4 (en) * 1997-10-17 2002-11-27 Aventis Pharm Prod Inc THERAPEUTIC USE OF CHINOLINE DERIVATIVES
JP3608929B2 (ja) 1997-12-19 2005-01-12 セントラル硝子株式会社 ポリイミド組成物
WO1999046232A1 (fr) * 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
BR9802163A (pt) 1998-05-29 2000-11-28 Ind E Com De Prod Farmaceutico Composiçoes farmacêuticas para o tratamento de infecções virais compreendendo substâncias neoflavonoides (4-arilcumarinas)
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000006996A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Ce Resources Pte Ltd. Optical detection system
PT997474E (pt) * 1998-08-14 2004-01-30 Pfizer Agentes antitromboticos
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
US6752505B2 (en) * 1999-02-23 2004-06-22 Solid State Opto Limited Light redirecting films and film systems
US6827456B2 (en) * 1999-02-23 2004-12-07 Solid State Opto Limited Transreflectors, transreflector systems and displays and methods of making transreflectors
DE60044490D1 (de) * 1999-02-23 2010-07-15 Caliper Life Sciences Inc Manipulation von mikroteilchen in mikrofluiden systemen
US20050024849A1 (en) * 1999-02-23 2005-02-03 Parker Jeffery R. Methods of cutting or forming cavities in a substrate for use in making optical films, components or wave guides
US7364341B2 (en) * 1999-02-23 2008-04-29 Solid State Opto Limited Light redirecting films including non-interlockable optical elements
AU4250200A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Coelacanth Corporation Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes
EP1179185B1 (en) * 1999-05-07 2009-08-12 Life Technologies Corporation A method of detecting an analyte using semiconductor nanocrystals
DE29923419U1 (de) * 1999-07-01 2001-02-08 Asta Medica Ag, 01277 Dresden Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
US6541521B1 (en) * 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20030092058A1 (en) * 1999-08-10 2003-05-15 Spaulding Glenn F. Novel flow cytometer
HUP0202731A3 (en) * 1999-09-17 2003-10-28 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001181281A (ja) 1999-10-12 2001-07-03 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6610351B2 (en) * 2000-04-12 2003-08-26 Quantag Systems, Inc. Raman-active taggants and their recognition
CA2407370A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
US6653332B2 (en) * 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
WO2001087862A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Biologically active 4h-benzo[1,4]oxazin-3-ones
WO2002002119A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001267878A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Ajinomoto Co. Inc. Hypoglycemics
US7354954B1 (en) * 2000-08-10 2008-04-08 Meythaler Jay M Use of GABA agonists for treatment of spastic disorders, convulsions, and epilepsy
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives
EP1392637A2 (en) * 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
HU230352B1 (hu) * 2001-06-12 2016-02-29 Wellstat Therapeutics Corporation Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
JP2003248008A (ja) * 2001-12-18 2003-09-05 Inst Of Physical & Chemical Res 反応液の攪拌方法
EP1556085A4 (en) 2002-11-01 2012-08-22 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
KR101106631B1 (ko) * 2003-02-13 2012-01-20 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
CN101912380A (zh) 2003-04-15 2010-12-15 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
EP1618086B1 (en) 2003-04-22 2009-12-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
NZ543789A (en) * 2003-04-30 2008-03-28 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
US20050262567A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Itshak Carmona Systems and methods for computer security
US7319522B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-15 Finesse Solutions Llc. Systems and methods for in situ spectroscopic measurements
JP2008536093A (ja) * 2005-01-31 2008-09-04 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 透明媒質及び懸濁媒質内の粒子を特性評価する方法及びデバイス
ATE540675T1 (de) 2005-04-01 2012-01-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
US8338480B2 (en) 2006-03-31 2012-12-25 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20050090555A1 (en) 2005-04-28
IL159320A0 (en) 2004-06-01
US20070249696A1 (en) 2007-10-25
US20080027229A1 (en) 2008-01-31
UA104987C2 (uk) 2014-04-10
IL209842A0 (en) 2011-02-28
CN102151262A (zh) 2011-08-17
AU2011201016A1 (en) 2011-03-31
NO20035526D0 (no) 2003-12-11
US20050004115A1 (en) 2005-01-06
IL219396A0 (en) 2012-06-28
US7045541B2 (en) 2006-05-16
US20040242692A1 (en) 2004-12-02
HU230352B1 (hu) 2016-02-29
KR20050030089A (ko) 2005-03-29
US9133073B2 (en) 2015-09-15
WO2002100341A2 (en) 2002-12-19
KR100965201B1 (ko) 2010-06-24
US6858602B2 (en) 2005-02-22
US8552062B2 (en) 2013-10-08
US7329782B2 (en) 2008-02-12
US20070244141A1 (en) 2007-10-18
US6916848B2 (en) 2005-07-12
KR20090061080A (ko) 2009-06-15
BRPI0210383B1 (pt) 2015-08-04
CN100344616C (zh) 2007-10-24
KR101059776B1 (ko) 2011-08-26
US20070105958A1 (en) 2007-05-10
US6946491B2 (en) 2005-09-20
RU2008132204A (ru) 2010-02-10
EP1461323B1 (en) 2013-10-09
US7012071B2 (en) 2006-03-14
US8487000B2 (en) 2013-07-16
US20080021109A1 (en) 2008-01-24
HK1076805A1 (en) 2006-01-27
JP2005501012A (ja) 2005-01-13
KR101009472B1 (ko) 2011-01-19
AU2007203009B2 (en) 2011-01-20
RU2004100306A (ru) 2005-06-10
US8604083B2 (en) 2013-12-10
AU2011201016B2 (en) 2011-11-03
IL219397A (en) 2013-10-31
US7851494B2 (en) 2010-12-14
US20070244171A1 (en) 2007-10-18
CA2450221A1 (en) 2002-12-19
US7547802B2 (en) 2009-06-16
US20040092516A1 (en) 2004-05-13
JP2013129665A (ja) 2013-07-04
US20070249719A1 (en) 2007-10-25
AU2007203009A1 (en) 2007-07-19
IL219397A0 (en) 2012-06-28
KR20100110902A (ko) 2010-10-13
HK1126987A1 (en) 2009-09-18
PL367078A1 (en) 2005-02-21
US20040097585A1 (en) 2004-05-20
JP2009221232A (ja) 2009-10-01
HUP0600781A2 (en) 2007-01-29
NZ530051A (en) 2006-12-22
US7101910B2 (en) 2006-09-05
ZA200309627B (en) 2005-08-31
CN101444496B (zh) 2011-04-13
JP5477893B2 (ja) 2014-04-23
CZ20033394A3 (cs) 2005-03-16
US6924314B2 (en) 2005-08-02
ES2441874T3 (es) 2014-02-06
NO333355B1 (no) 2013-05-13
US7863475B2 (en) 2011-01-04
EP1461323A2 (en) 2004-09-29
KR100959356B1 (ko) 2010-05-20
US20070265322A1 (en) 2007-11-15
US20130281705A1 (en) 2013-10-24
US20080015209A1 (en) 2008-01-17
CN101444496A (zh) 2009-06-03
JP2009227690A (ja) 2009-10-08
KR20100031549A (ko) 2010-03-22
US20030149107A1 (en) 2003-08-07
CA2450221C (en) 2011-12-20
IL159320A (en) 2013-05-30
WO2002100341A3 (en) 2004-07-01
US20040267025A1 (en) 2004-12-30
US20070244172A1 (en) 2007-10-18
CN1608055A (zh) 2005-04-20
RU2341513C2 (ru) 2008-12-20
MXPA03011558A (es) 2004-03-26
US20040077896A1 (en) 2004-04-22
US20050256333A1 (en) 2005-11-17
BR0210383A (pt) 2006-04-04
EP1461323A4 (en) 2009-11-11
US20070265323A1 (en) 2007-11-15
US20040092518A1 (en) 2004-05-13
US20040236100A1 (en) 2004-11-25
AU2002345625B2 (en) 2007-08-02
JP4711621B2 (ja) 2011-06-29
US7041659B2 (en) 2006-05-09
CN102140064A (zh) 2011-08-03
RU2502723C2 (ru) 2013-12-27
NO20130218L (no) 2004-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82831C2 (uk) Сполуки для лікування розладів обміну речовин