DE29923419U1 - Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

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DE29923419U1 DE29923419U DE29923419U DE29923419U1 DE 29923419 U1 DE29923419 U1 DE 29923419U1 DE 29923419 U DE29923419 U DE 29923419U DE 29923419 U DE29923419 U DE 29923419U DE 29923419 U1 DE29923419 U1 DE 29923419U1
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Description

y vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthonverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und insbesondere die Isolierung des neuen Xanthon-Naturprodukts Sootepenseon aus Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, dessen Identifizierung und Derivatisierung sowie die Verwendung von Sootepenseon und seinen Derivaten als Antikrebsmittel.
15 Technisches Gebiet
Krebs stellt vielleicht einen der aktivsten Antihumanf aktoren in der heutigen Zeit dar. Die Verhinderung und Ausmerzung von Krebs ist Gegenstand
2 0 von Anstrengungen in der gesamten Fachwelt.
Das Auffinden neuer Mittel mit chemotherapeutischem Wert beim Kampf gegen Krebs stellt offensichtlich ein medizinisches Problem ersten Ranges dar. Die Entwicklung von neuen Arzneistoffen im Krebsbereich ist jedoch ein schwieriges Unterfangen, da Antikrebsmittel Tumorzellen töten oder zumindest im Wachstum hemmen müssen, aber normale Zellen nicht allzu sehr schädigen sollten. Das gezielte Design neuer Klassen von Molekülen, die Kandidaten für wirksame Antitumormittel darstellen, ist mit dem gegenwärtigen Wissensstand in der Krebsbiologie und der medizinischen Chemie nicht möglich. Trotz des großen Fortschritts in Krebsbiologie, molekularer Pharmakologie, Pharmakokinetik, medizinischer Chemie und verwandten Gebieten verfügt man immer noch nicht über das gesuchte Wissen.
Da in den letzten Jahrzehnten das Konzept der chemotherapeutischen Behandlung von malignen Erkrankungen in den Vordergrund gerückt ist, wurden von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt Pflanzenwirkstoffe und deren Derivate als neue Tumorinhibitoren intensiv untersucht. Beispiele für wichtige Antikrebsmittel pflanzlichen Ursprungs sind die Alkaloide Vincaleukoblastin (Vinblastin) und Leurocristin (Vincristin), die beide aus Catharanthus roseus isoliert werden. Einen umfassenden Überblick über Naturprodukte als Antikrebsmittel geben Shradha Sinha und Audha Jain in: Progress in Drug Research, Band 42,
Seiten 53-132 (1994), Basel (Schweiz).
15 Kurze Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue cytotoxische Xanthonverbindungen der allgemeinen Formel I
R1-
20 worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (-CH3) , einen C2-C6-Alkylrest, eine Formylgruppe (-CHO), einen Acetylrest (-COCH3), einen -CO-C2-6-Alkyl-, CO-C3_8-Cycloalkyl-, -CO-Ce-ie-Aryl- oder -CO-C7-24-Aralkylrest, jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHCi-6-Alkyl, -N (C1^-Alkyl) 2, -NHC6-H-Arylf -N(C6-i4-Aryl)2, -N (d-6-Alkyl) (C6_i4-Aryl) , -NHCOR2, -NO2,
-CN, -(CO)R3, -(CS)R4, -F, -Cl7 -Br, -I, -O-Ci-e-Alkyl, -O-Ce-14-Aryl, -0-(CO)R5, -S-Ci_6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, -SOR6 und -SO2R7, worin R2 bis R7 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -d-e-Alkyl-, -O-Ci-6-Alkyl-, -O-Ce-^-Aryl-, -NH2-, -NHCi-e-Alkyl-, -N(Ci-6-Alkyl)2-, -NHCs-14-Aryl-, -N (C6-14-Aryl) 2-, -N(d-6-Alkyl) (C6-I4-Aryl)-, -S-Ci-e-Alkyl- oder -S-C6-i4-Arylrest stehen;
einen -COO-Ci-6-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHCi-6-Alkyl, -N(Ci-6-Alkyl) 2/ -NHC6-I4-Aryl, -N(C6-i4-Aryl)2/ -N (Ci_6-Alkyl) (C6-i4-Aryl) , -NHCOR8, -NO2, -CN, -(CO)R9, -(CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -0-d_6-Alkyl, -O-Ce-14-Aryl, -0-(CO)R11, -S-d-6-Alkyl, -S-C6-I4-Aryl, -SOR12 und -SO2R13, worin R8 bis R13 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -Ci-6-Alkyl-, -O-Ci-e-Alkyl-, -O-Ce-u-Aryl-, -NH2-, -NHCi-6-Alkyl-, -N(Ci-6-Alkyl) 2-, -NHC6-i4-Aryl-, -N (C6-i4-Aryl) 2-, -N(Ci-6-Alkyl) (C6-i4-Aryl)-, -S-Ci-e-Alkyl- oder -S-C6-I4-
20 Arylrest stehen;
einen -CONR14R15-Rest, worin R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -Ci-6-Alkyl-, -O-Ci-e-Alkyl-, -O-Ce-^-Aryl-, -NH2-, -NHCi-e-Alkyl-, -N (Ci-6-Alkyl) 2-, -NHCe-14-Aryl·-, -N(C6_14-Aryl) 2-, -N (Ci-6-Alkyl) (C6_i4-Aryl)-, -S-Ci-6-Alkyl- oder -S-C6-i4-Arylrest stehen;
oder ein Gegenkation aus der Gruppe bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetall wie Li, Na, K, Ca, Mg, NR16R17R18R19 ( + ), worin R16 bis R19 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoff atom oder einen -Ci_6-Alkylrest stehen; bedeutet und
R2 und R3 entweder Teil der C17=C18-Doppelbindung sind oder jeweils für Wasserstoff stehen,
oder ein Tautomer, Enantiomer oder Stereoisomer, ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon oder Gemische daraus.
Im Fall einer Verbindung der obigen Formel I in Form eines Phenolats mit einem zwei- oder mehrwertigen
Gegenkation kann die verbleibende positive Ladung durch Assoziation mit einem physiologisch unbedenklichen Anion, wie z.B. Cl- oder OH-, kompensiert werden.
Die neue Verbindung der Formel I, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 und R3 Teil der C17-C18-Doppelbindung sind, wurde mit dem Namen Sootepenseon (1) versehen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I erhältlich durch Isolierung von Sootepenseon (1) aus den Blättern von Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, und dessen anschließende Derivatisierung.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I), insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung eines Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf. Unter einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Menge der Verbindung zu verstehen, die bei Verabreichung an einen Patienten das Wachstum von Tumorzellen unterdrückt, maligne Zellen tötet, das Volumen oder die Größe der Tumoren verringert oder den Tumor bei dem behandelten Patienten vollständig beseitigt.
So kann man die weitgehend reinen erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung von pharmazeutisch unbedenklichen Trägern für die orale, topische oder parenterale Verabreichung an Patienten, die onkolytischer Therapie bedürfen, als Dosierungsformen formulieren.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Patienten um einen Säuger, insbesondere einen Menschen.
Die einem Patienten zu verabreichende wirksame Menge richtet sich in der Regel nach der Körperoberfläche, dem Gewicht des Patienten und dem Zustand des Patienten. Die Beziehung zwischen den Dosen für Tiere oder Menschen (bezogen auf Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche) beschreiben E. J. Freireich et al. in Cancer Chemother. Rep., 50 (4) 219 (1966). Die Körperoberfläche läßt sich näherungsweise aus der Größe und dem Gewicht des Patienten ermitteln (siehe z.B. Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardly, N.Y., Seiten 537-538 (1970)). Bevorzugte Dosishöhen hängen auch davon ab, wie der behandelnde Arzt die Art der jeweiligen Krebserkrankung des Patienten sowie den physischen Gesamtzustand des Patienten beurteilt. Wirksame Antitumordosen der erfindungsgemäßen Xanthonverbindungen liegen im Bereich von 1 Mikrogramm pro Kilogramm bis etwa 5000 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten, besonders bevorzugt zwischen 2 Mikrogramm und etwa 1000 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten.
Wie dem Fachmann bekannt ist, variieren wirksame Dosen auch je nach dem Verabreichungsweg, der Verwendung von Hilfsstoffen und der Möglichkeit der Mitverwendung anderer therapeutischer Behandlungen einschließlich anderer Antitumormittel und Strahlungstherapie.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann intravenös, intramuskulär, intradermal, subkutan, intraperitoneal, topisch oder intravenös in Form eines Liposoms verabreicht werden.
Beispiele für Dosierungsformen sind wäßrige Lösungen des Wirkstoffs in isotonischer Kochsalzlösung, 5% Glucose oder einem anderen gut bekannten pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Träger. Als pharmazeutische
,* J* ill »··»
Hilfsstoffe für die Zuführung des Wirkstoffs können zusätzliche, dem Fachmann geläufige Lösungsvermittler verwendet werden. Alternativ dazu kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit chemisch modifizieren, beispielsweise durch Bildung von pharmazeutisch unbedenklichen Phenolatsalzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach gut bekannten Methoden als Dosierungsformen für andere Verabreichungswege formuliert werden. So kann man die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise als Dosierungsformen für die orale Verabreichung in einer Kapsel, Gelversiegelung oder Tablette formulieren.
Kapseln können eine gut bekannte pharmazeutisch unbedenkliche Substanz wie Gelatine oder Cellulose-Derivate enthalten. Tabletten können auf übliche Art und Weise durch Pressen von Mischungen aus dem Wirkstoff und festen Trägern sowie dem Fachmann gut bekannten Gleitmitteln hergestellt werden. Beispiele für feste Träger sind Stärke, Zucker und Bentonit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form einer Hartschalentablette oder -kapsel, die beispielsweise Lactose oder Mannitol als Bindemittel und übliche Füllstoffe und Tablettierhilfsmittel enthalten, verabreicht werden.
Unter 'wirksame Menge" und 'wirksame Dosis" unter Bezugnahme auf die Behandlung von Tieren sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Alkaloidmengen zu verstehen, die eine Remission oder Inhibierung des Wachstums der Krebserkrankung bei dem Tier, an das sie verabreicht werden, bewirken, ohne eine untolerierbare toxische Reaktion hervorzurufen. Die wirksame Menge kann je nach Verabreichungsweg, Verabreichungsschema, Art des Tumors und anderen verwandten Faktoren variieren, wobei alle diese Faktoren variiert werden können, ohne den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen im
Bereich von etwa 0,001 bis 100,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.
Zu 'Krebs" oder 'Tumor" gehören im Rahmen der vorliegenden Erfindung u.a. Adrenokarzinome, Glioblastome (und andere Hirntumoren), Brustkarzinom, Zervixkarzinom, kolorektales Karzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Leberkarzinom, Lungenkarzinom (kleinzellig und nicht kleinzellig), Lymphome (einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom, Burkitt-Lymphom, diffuses großzelliges Lymphom, follikuläres und diffuses Hodgkin-Lymphom), Melanom (metastatisch), Neuroblastom, Osteosarkom, Ovarialkarzinom, Retinoblastom, Weichteilsarkome, Hodentumoren und
15 andere Tumoren, die auf Chemotherapie ansprechen.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich ohne weiteres aus der nachstehenden Beschreibung.
20 Nähere Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen ein pentacyclisches Xanthon-Ringsystem auf (bezüglich einer Übersicht siehe: M. U. S. Sultanbawa, Xanthonoids of tropical plants, Tetrahedron 36 (1980) 1465-1506). Ein ähnliches Ringsystem haben bekanntlich die folgenden Naturstoffe:
Gambogesäure (2), isoliert aus Garcinia hanburyi (siehe M. Amorosa et al., Ann. Chim. (Rom), 1966, 56, 232; A. S. Ahmad et al., J. Chem. Soc. (C), 1966, 772 (Struktur); A. Arnone et al., Tetr. Lett., 1967, 4201 (1H-NMR-Daten, Struktur)); Morellin (3), isoliert aus Garcinia morella (siehe: B. S. Rao, J. Chem. Soc, 1937, 853 (Isolierung); G. Kartha et al., Tetr. Lett., 1963, 459 (Kristallstruktur); P.M. Nair et al., Indian J. Chem., 1964,2,402 (Struktur)); Hanburin (4), isoliert aus Garcinia hanburyi (siehe: J. Asano et al., Phytochemistry, 1996, 41, 815 (Isolierung, UV-, IR-, 1H-
NMR-, 13C-NMR-Daten) ) und Forbesion (5), isoliert aus Garcinia forbesii (siehe: Yuan-Wah eong, Leslie J. Harrison, Graham J. Bennett and Hugh T.-W. Tan, J. Chem. Research (S) 1996, 392-393).
Diese Verbindungen haben an C-5 eine Isoprenyl-Seitenkette und eine phenolische Hydroxylgruppe mit Wasserstoffbrückenbindung gemein. Morellin (3) und Gambogesäure (2) haben ein Chromenringsystem gemein. Alle Verbindungen (2) bis (5) haben ein an ein 2,2-Dimethyltetrahydrofuran-Ringsystem ankondensiertes Bicyclo[2.2.2]octen-Kohlenstoffgerüst gemein (siehe Figur 1).
Diese Verbindungen weisen jedoch wesentliche strukturelle Unterschiede gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auf:
1. die C-5-Isoprenyl-Seitenkette ist zu einem Aldehyd wie in (3) oder einer Carbonsäure wie in (2) oxidiert;
2. der ankondensierte Dihydrofuranring in 3,4-Position fehlt wie in (4) oder es ist stattdessen ein Pyranonring in der 2,3-Position vorhanden wie in (3);
3. das Ringsystem ist mit einer zusätzlichen Isoprenyl-Seitenkette an C-5 substituiert wie in (3) und (5).
Im Gegensatz dazu enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen vollsubstituierte Dihydrofuranringe mit Ausnahme des an das modifizierte Xanthonringsystem ankondensierten Kohlenstoffatoms C2' .
Bezüglich der Taxonomie von Dasymaschalon sootepense Craib sei auf V. H. Heywood, * Flowering Plants of the World", University Press, Oxford, 1978, verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise bemerkenswerte Antitumoraktivität. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität.
&khgr;«
Somit sind die erfindungsgemäßen Xanthonverbindungen neu und beruhen auf erfinderischer Tätigkeit.
Die Strukturen der Verbindungen (2) bis (5) sind nachstehend zusammengefaßt:
Bicyclo[2.2.2]octen-Kohlenstoffgerüst
OH CS-Prenyl-Sertenkette
Phenolische OH-Gruppe mit Wasserstoffbrückenbindung
Chromen-Ringsystem
Blcyclo[2.2.2]octen-Kohlenstoffgerüst
Phenolische OH-Gruppe mit WasserstoffbrUckenbindung
Chromen-Ringsystem Gambogesäure (2)
Morellin (3)
Bicyclo[2.2.2]octen Kohlenstoffgerüst
PhenolischeOH-Gruppemit OWasserstoffbrückenbindung
BIcyclop^.TJocten-Kohlenstoffgerust
Phenolische OH-Gruppe mit O """"O Wasserstoffbrückenblndung
Hanburin (4)
Ce-Prenyl-Seltenkette
20
C5-Prenyl-Seitenkette
15
Forbesion (5)
Sootepenseon (1)
Beispiel 1
Isolierung von Sootepenseon (1; VR-3016, D-25637) aus
Dasymaschalon sootepense 5
Das Pflanzenmaterial wurde im November 1994 in Doitung, Provinz Chiangrai, Nordthailand, gesammelt. Die Blätter wurden drei Tage an der Sonne getrocknet (etwa 30-350C) und in einem Stoffsack aufbewahrt. Trockene pulverisierte Blätter (6,4 kg) von D. sootepense wurden nacheinander mit Hexan (110 Liter), Chloroform (107 Liter) und Methanol (180 Liter) extrahiert, was entsprechende Rohextrakte in Mengen von 204,2, 192,7 bzw. 1187,0 g ergab. Das Methanol-Rohextrakt wurde mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester (12 Liter) und Wasser (4,35 Liter) und einem Gemisch aus n-Butanol (10 Liter) und Wasser weiter verteilt, was Essigsäureethylester-, n-Butanol- und Wasserfraktionen in Mengen von 103,6, 388,7 bzw. 401,8 g ergab.
Die Essigsäureethylesterfraktion (100 g) wurde an Silicagel (Merck Nr. 7734, 1,62 kg, das Extrakt wurde mit 180 g des Silicagels vorgemischt) chromatographiert, wobei mit Hexan/Essigsäureethylester und Essigsäureethylester/Methanol eluiert wurde. Nach Vereinigen von Fraktionen (jeweils 300 ml) auf DSC-Basis wurden insgesamt 19 Fraktionen (Fi bis Fi9) erhalten. Die Fraktionen F7 (1,10 g) und F8 (0,84 g) , die mit 7-8% Essigsäureethylester/Hexan eluiert wurden, wurden unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionslösungsmitteln wiederholt an Silicagel
- 12 -
chromatographiert. Die mit 30% Essigsäureethylester/ Hexan eluierte Fraktion ergab einen hellgelben Feststoff, der durch Radialchromatographie (Silicagel, 20% Essigsäureethylester/Hexan) und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol weiter gereinigt wurde, was VR-3016 (0,2373 g) ergab. Die Mutterlauge wurde mittels HPLC (Methylenchlorid) gereinigt und anschließend in dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, was weitere 0,1103 g VR-3016 ergab. Die Verbindung wurde auf der Grundlage von Spektraldaten und Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse als neues modifiziertes Xanthonderivat identifiziert und mit dem Namen Sootepenseon 1 versehen.
Physikalisch-chemische Daten von Sootepenseon (1):
Schmelzpunkt 192-193°C [a] 28D -8,00, c=0, 075 in CHCl3 Elementaranalyse: Gefunden: C 72,32; H 6,89.
C28H32O6: Berechnet: C 72,39, H 6,94.
IR, &lgr;^&khgr; CHCl3, cm'1: 3560, 3033, 3011, 2980, 2932, 1740,
1638, 1590, 1470, 1428, 1382.
UV, Xrnax EtOH, nm (log e) : 213 (3,06), 263 (2,18), 326
(sh) (2,66) , 355 (2,74) .
Massenspektrum: m/z (70 eV) : 464 (2%), 436 (100), 421 (45), 367 (17), 339 (60), 297 (40), 281 (8), 241 (7),
215 (28), 69 (90).
NMR-Zuordnungen: 1H- und 13C-NMR (300 und 400 MHz, CDCl3) :
siehe separate Seite
Die beschriebene Isolierungsmethode ist in Schema 1 zusammengefaßt.
Charakterisierung der Struktur von Sootepenseon (1)
Die Identität von Sootepenseon wurde mittels Analyse seiner Spektraldaten, d.h. des Infrarotspektrums, des
• ·
• ·
- 13 -
UV-Spektrums, des Massenspektrums und insbesondere der 1H- und 13C-NMR-Spektren, nachgewiesen.
Tabelle 1
^-NMR-Daten von MuItiplizitäten)
- 14 -
Sootepenseon (1)
(&dgr;-Einheiten,
Protonen und
Zuordnungen		 Sootepenseon (1) 1H-13C-
Fernkopplungs-
!correlation
(korrelierte C-
Atome)
C2-H 6,05 (s) Cl, C4, C9a
C7-H 3,42 (dd) C6, C8a, C5*,
C2' '
C8-H 7,50 (d) C4b, C6, C7
Cl'-H 1,40 (d) C2', C3'
C2'-H 4,40 (q) -
C4'-H 1,18 (S) C2', C3', C4'
C5'-H 1,60 (S) C2', C3', C4'
C1"-CH2 2,27 (dd) -
Cl''-CH2 1,37 (dd) -
C2"-H 2,45 (d) C4b, C8a, Cl",
C3"
C4''-H 1,28 (S) C2", C3"
C5' '-H 1,73 (S) C2", C3"
C1'"-CH2 2,58 (bd) C4b, C5, C3'",
C4"'
Cl'''-CH2 2,50 (dd) C4b
C2"'-H 4,40 (m) -
C4" '-H 1,37 (dd) C2''', C3'''
C5" '-H 1,10 (dd) C2"', C3'"
Cl-OH 13,10 (s) Cl, C2, C9a
*: angedeutete Korrelation
Tabelle 2
13C-NMR-Daten von MuItiplizitäten)
- 15 -
Sootepenseon (1.
(&dgr;-Einheiten,
C-Atome und Zuordnungen Sootepenseon (1)
Cl 166,2 (S)
C2 92,6 (S)
C3 168,5 (S)
C4 113,6 (d)
C4a 156,0 (s)
C4b 90,9 (S)
C5 84,6 (s)
C6 203,6 (S)
C7 47,1 (d)
C8 134,1 (d)
C8a 133,7 (S)
C9 178,9 (s)
C9a 101,4 (S)
Cl' 13,5 (q)
C2' 91,0 (d)
C3' 43,2 (S)
C4' 21,0 (q)
C5' 23,9 (q)
Cl" 26,0 (t)
C2" 49,6 (d)
C3' ' 82,9 (S)
C4' ' 28,9 (q)
C5" 30,7 (q)
Cl' ' ' 29,0 (t)
C2" ' 117,8 (d)
C3' ' ' 135,3 (S)
C4' ' ' 25,5 (q)
C5' ' ' 16,9 (q)
Relative Stereochemie:
Die relative Stereochemie von Sootepenseon (1) wurde mittels Einkristall-Röntgenbeugungsanalyse bestätigt.
Daher entspricht die absolute Konfiguration entweder der unten dargestellten Stereochemie
0 OH
Sootepenseon (1)
oder der entsprechenden enantiomeren Form davon. Die relative Stereochemie, wie sie oben für Sootepenseon (1) dargestellt ist, gilt auch für die Sootepenseon-Derivate der Formel (I), jedoch mit Ausnahme derjenigen Derivate, bei denen unter den gewählten Reaktionsbedingungen an einem oder mehreren der chiralen Zentren an C-5, C-7, C-IOa, C-12 und C-22 Inversion oder Racemisierung auftrat.
,. ♦
Herstellung von Sootepenseon-Derivaten Tabelle 3
C)
Verbindung Nr. R1 R2 R3 H
1 (Sootepenseon) H R2 und R3 sind Teil
der C17-C18-
Doppelbindung
6 Acetyl dito
7 pharmazeutisch
unbedenkliches
Gegenion*		 dito
8 C2-C2O-Al kylcarbonyl dito
9 Methyl dito
10 C2-C20-Alkyl dito
11 Benzoyl dito
12 OH- oder OCH3-SUb-
stituiertes Benzoyl		 dito
13 H H
* Als Gegenkationen für das Phenolatanion eignen sich beispielsweise Na+, K+, H Mg++, H Ca++, HN (Ci_6-Alkyl) 3+
Die Herstellung der Verbindungen 6 bis 13 kann ausgehend von Sootepenseon (1) nach Standard-Derivatisierungsmethoden der organischen Chemie erfolgen, die dem Fachmann gut bekannt sind.
- 18 -
Beispiel 2
Herstellung von 1-O-Acetyl-sootepenseon (6)
Eine Lösung von 1 mg Sootepenseon (1) in 1 ml wasserfreiem Essigsäureanhydrid wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Wasserbad unter vermindertem Druck abgezogen. Ausbeute: 1 mg (6) als Rohrückstand.
Sootepenseon-Salze (7) können beispielsweise unter Anwendung der Methoden und Reagenzien gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage 1963, Band 6/2, * Sauerstoffverbindungen I, Teil 2", Seiten 35ff. hergestellt werden. So kann man beispielsweise ein Äquivalent einer geeigneten Base mit einem Äquivalent Sootepenseon in einem geeigneten !Lösungsmittel umsetzen und dann das Lösungsmittel abdampfen oder das ausgefallene Salz (7) abfiltrieren. Als Basen eignen sich beispielsweise die Alkali- oder
20 Erdalkalimetallhydroxide oder organische Amine.
Die Methylierung der OH-Gruppe (Verbindung Nr. 9) kann ausgehend von Sootepenseon (1) in Anlehnung an die von Mustafa; Hishmat; JOCEAH; J. Org. Chem.; 22; 1957; 1644, 1646, beschriebene Methode mit Diazomethan erfolgen.
Die Acylierung der OH-Gruppe (Verbindungen Nr. 6, 8, 11 und 12) kann ausgehend von Sootepenseon (1) in Anlehnung an die Methode und unter Verwendung der Reagenzien gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage 1985, Band E5, 'Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate", S. 691ff., erfolgen.
Die Alkylierung der OH-Gruppe an C-I (Verbindung Nr. 10) kann ausgehend von Sootepenseon (1) in Anlehnung an die Standardmethoden und unter Verwendung von Standardreagenzien gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band VI/3,
* Sauerstoffverbindungen, Teil 3", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1965, Seiten 49ff., erfolgen.
Die Hydrierung der C17-C18-Isoprenyl-Doppelbindung zur C17-C18-Einfachbindung (wobei R2 und R3 in der Formel (I) jeweils für ein Wasserstoffatom stehen; Verbindung Nr.
13) kann nach Standardmethoden erfolgen, beispielsweise gemäß Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.
Auflage, Band IV/lc, 'Reduktion, Teil I", Georg Thieme
10 Verlag Stuttgart, 1981, Seiten 15ff.
Biologische Aktivität:
Die erfindungsgemäße Verbindung ist weniger toxisch als die Standardverbindungen (siehe Tabelle 1). Andererseits ist Sootepenseon (1; D-25637) im Hohlfaser-Test aktiver als die Standardverbindungen (siehe Tabelle 3) .
Tabelle 1: Toxizität von Sootepenseon (D-25637) 20
Verbindung LD50 (mg/kg, i.p., Maus)
Sootepenseon (1; D-25637) > 100
Actinomycin D ca. 1
Vinblastin ca. 6
Adriamycin ca. 40
Bleomycin ca. 80
i.p. = intraperitoneal Diskussion der Ergebnisse:
Sootepenseon ist mindestens lOOmal weniger toxisch als Actinomycin D, etwa 16mal . weniger toxisch als Vinblastin, 60% weniger toxisch als Adriamycin und 20% weniger toxisch als Bleomycin.
2. In-vitro-Antitumoraktivität (XTT-Proliferationstest /Zytotoxizitätstest)
Der XTT-Assay erfolgte gemäß D. A. Scudiero et al., Cancer Res. 48 (1. September 1988), S. 4827-4833. Die
hierbei erhaltenen Ergebnisse werden als die Dosis angegeben, die das Wachstum 45 Stunden nach Anwendung der Substanz im Vergleich zur Kontrolle um 50% inhibiert. Der erhaltene Dosiswert wird als ED50 bezeichnet, und die Aktivität wird für ED50-Niveaus < 30 yg/ml angegeben. Je kleiner das ED50-Niveau, desto aktiver ist die Prüfsubstanz. Die Aktivitäten von Sootepenseon (1) aus Beispiel 1 sind nachstehend in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2:
Verbindung Zellinie ED50, pg/ml
Sootepenseon (1;
D-25637)		 KB 1,74
L1210 1,74
SK-OV-3 1,74
LNCAP 1,74
Actinomycin D KB 0,17
L1210 0,17
SK-OV-3 1,74
LNCAP 0,17
Adriamycin KB 0,17
L1210 0,017
SK-OV-3 0,17
LNCAP 0,17
Bleomycin KB 0,17
L1210 0,017
SK-OV-3 . 0,17
LNCAP 0,17
Vinblastin KB 0,17
L1210 0,017
SK-OV-3 0,17
LNCAP 0,17
KB: epidermales Karzinom der Mundhöhle L1210: lymphatische Leukämie der Maus LNCaP: Prostatakarzinom-Lymphommetastase SK-OV-3: menschliches Ovarialkarzinom
- 21 MCF-7: menschliches Brustkarzinom
Diskussion der Ergebnisse:
D-25637 weist gegenüber allen getesteten Tumorzellinien eine beträchtliche Antikrebsaktivität auf.
3. Xn-vivo-Antitumoraktivität
(D-25637) (Hohlfaser-Assay)
von
Sootepenseon
Der Hohlfaser-Assay erfolgte gemäß Melinda G. Hollingshead et al., Life Sciences, Band 57, Nr. 2, S. 131-141, 1995. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3:
Verbindung Dosis
(mg/kg) 		Ort % Inhibierunc
KB 		(Zellinie)
MCF-7
Sootepenseon
(1; D-25637)		 4x10 i.p. S.C. 49 41
Actinomycin D 4x0,1 i.p. S . C. 40 -150
Adriamycin 4x4 i.p. S.C. 52 41
Bleomycin 4x8 i.p. S .C. 53 -67
Vinblastin 4x0,65 i.p. S .C . 13 -165
KB: epidermales Karzinom der Mundhöhle
MCF-7: menschliches Brustkarzinom
s.c. = subkutan
i.p. = intraperitoneal
Diskussion der Ergebnisse:
D-25637 ist gegenüber der KB-Tumorzellinie aktiver (49% Inhibierung) als Vinblastin (13%) und Actinomycin D (40%) und fast so aktiv wie Bleomycin (53%) . Außerdem zeigte D-25637 gegenüber der MCF-7-Zellinie eine genau so starke Antikrebsaktivität (41%) wie Adriamycin, wohingegen Actinomycin D, Bleomycin und Vinblastin das Tumorwachstum erhöhten (negative Inhibierungswerte zeigen eine Beschleunigung des Zellwachstums im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe an).
Schema 1
Hexan-Extrakt 204,2 g
!isolierung von Sootepenseon 1 ; !Trockene pulverisierte Blättert I &bgr;. 4 kq I
Chloroform-Extrakt 192,7 g
Methanol-Extrakt 1188,0 g
I Essigsäureethylester-Extrakt ! 103,6 g
&eegr;- Butanol-Extrakt 388,7 g
Wasser-Extrakt 401,8 g
S Chromatographiache Reinigung 1 (Säule, PLC, Chromatotron) . j iund Kristallisation !
I VR-3016, 0,3476 g

Claims (13)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I


worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe (-CH3), einen C2-C6-Alkylrest, eine Formylgruppe (-CHO), einen Acetylrest (-COCH3), einen -CO-C2-6-Alkyl-, CO-C3-8-Cycloalkyl-, -CO-C6-18-Aryl- oder -CO-C7-24- Aralkylrest, jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, - NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14- Aryl), -NHCOR2, -NO2, -CN, -(CO)R3, -(CS)R4, -F, - Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O-(CO)R5, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, -SOR6 und -SO2R7, worin R2 bis R7 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1-6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl-, -N(C1-6-Alkyl)(C6-14- Aryl)-, -N(C6-14-Aryl)2- -S-C1-6-Alkyl- oder -S-C6-14- Arylrest stehen;
einen -COO-C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6- Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6- Alkyl) (C6-14-Aryl), -NHCOR8, -NO2, -CN, -(CO)R9, -(CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14- Aryl, -O-(CO)R11, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, -SOR12 und -SO2R13, worin R8 bis R13 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6- Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1- 6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2-, -NHC6-14-Aryl-, -N(C6-14- Aryl)2-, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14-Aryl)-, -S-C1-6-Alkyl- oder -S-C6-14-Arylrest stehen;
einen -CONR14R15-Rest, worin R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1-6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2-, -NHC6-14-Aryl-, -N(C6-14-Aryl)2-, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14-Aryl)-, -S-C1- 6-Alkyl- oder -S-C6-14-Arylrest stehen;
oder ein Gegenkation aus der Gruppe bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallion wie Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 (+), worin R16 bis R19 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkylrest stehen;
bedeutet und
R2 und R3 entweder Teil der C17=C18-Doppelbindung sind oder jeweils für Wasserstoff stehen, oder ein Tautomer, Enantiomer oder Stereoisomer, ein physiologisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon oder Gemische daraus.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 und R3 Teil der C17=C18-Doppelbindung sind (Sootepenseon).
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 und R3 Teil der C17=C18-Doppelbindung sind (Sootepenseon), erhältlich indem man
a) Blätter von Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, nacheinander mit organischen Lösungsmitteln zunehmender Polarität extrahiert,
b) das Rohextrakt der höchsten Polarität mit einem Gemisch aus Wasser und wenig mischbarem polarem organischem Lösungsmittel verteilt,
c) das organische Extrakt mittels Chromatographie mit geeigneten Lösungsmitteln reinigt,
d) gegebenenfalls Schritt (c) mit Sootepenseonhaltigen Fraktionen wiederholt und
e) gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigt.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 ein Gegenkation aus der Gruppe bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallion wie Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 (+), worin R16 bis R19 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkylrest stehen, bedeutet und R2 und R3 Teil der C17=C18- Doppelbindung sind, erhältlich indem man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden mit mindestens einem Äquivalent einer geeigneten anorganischen oder organischen Base zum entsprechenden Phenolatsalz umsetzt.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, erhältlich indem man eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 und R3 Teil der C17=C18-Doppelbindung sind, nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators mit Wasserstoff umsetzt.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 eine Methylgruppe (-CH3), einen C2-C6-Alkylrest, eine Formylgruppe (-CHO), einen Acetylrest (- COCH3), einen -CO-C2-6-Alkyl-, CO-C3-8-Cycloalkyl-, -CO-C6-18-Aryl- oder -CO-C7-24-Aralkylrest, jeweils gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14- Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14-Aryl), -NHCOR2, -NO2, -CN, -(CO)R3, -(CS)R4, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O-(CO)R5, -S-C1-6- Alkyl, -S-C6-14-Aryl, -SOR6 und -SO2R7, worin R2 bis R7 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1-6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2-, -NHC6-14-Aryl-, -N(C6-14-Aryl)2- -N(C1-6-Alkyl)(C6-14-Aryl)-, -S-C1-6-Alkyl- oder -S-C6- 14-Arylrest stehen;
einen -COO-C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N (C1-6- Alkyl)2, -NHC6-14-Aryl, -N(C6-14-Aryl)2, -N(C1-6- Alkyl) (C6-14-Aryl), -NHCOR8, -NO2, -CN, -(CO)R9, -(CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14- Aryl, -O-(CO)R11, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14-Aryl, -SOR12 und -SO2R13, worin R8 bis R13 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6- Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1- 6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2-, -NHC6-14-Aryl-, -N(C6-14- Aryl)2-, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14-Aryl)-, -S-C1-6-Alkyl- oder -S-C6-14-Arylrest stehen;
einen -CONR14R15-Rest, worin R14 und R15 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkyl-, -O-C1-6-Alkyl-, -O-C6-14-Aryl-, -NH2-, -NHC1-6-Alkyl-, -N(C1-6-Alkyl)2-, -NHC6-14-Aryl- -N(C6-14-Aryl)2-, -N(C1-6-Alkyl) (C6-14-Aryl)-, -S-C1- 6-Alkyl- oder -S-C6-14-Arylrest stehen; bedeutet und R2 und R3 entweder Teil der C17=C18-Doppelbindung sind oder jeweils für Wasserstoff stehen, erhältlich indem man eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom oder ein Gegenkation aus der Gruppe bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallion wie Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 (+), worin R16 bis R19 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen -C1-6-Alkylrest stehen, bedeutet, nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel umsetzt.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Antikrebsmittel.
9. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung einer menschlichen oder tierischen Erkrankung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls zusammen mit üblichen physiologisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung einer menschlichen oder tierischen Krebserkrankung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls zusammen mit üblichen physiologisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
11. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung einer menschlichen oder tierischen Erkrankung, erhältlich in dem man eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls zusammen mit üblichen physiologisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen, in eine geeignete Arzneiform bringt.
12. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung einer menschlichen oder tierischen Krebserkrankung, erhältlich indem man eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls zusammen mit üblichen physiologisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Arzneiform bringt.
13. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6 erhältlich ist.
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