DE2330990A1 - Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel - Google Patents

Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2330990A1
DE2330990A1 DE2330990A DE2330990A DE2330990A1 DE 2330990 A1 DE2330990 A1 DE 2330990A1 DE 2330990 A DE2330990 A DE 2330990A DE 2330990 A DE2330990 A DE 2330990A DE 2330990 A1 DE2330990 A1 DE 2330990A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
derivatives
group
vincamin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2330990A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Philippe Husson
Pierre Potier
Thierry Sevenet
Claude Thal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bpifrance Financement SA
Original Assignee
Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR filed Critical Agence National de Valorisation de la Recherche ANVAR
Publication of DE2330990A1 publication Critical patent/DE2330990A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weiclm^nn,
D1PL.-ING. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke D1PL.-ING. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
S MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH Ϊ60 820 2 3 3 0 9 90
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22
Case 348/73 HtM
Agence Nationale de Valorisation de la Recherche (ANVAR) SS> υ·· SS> SS <^S ^S» SS ί^^ 2Si SS SZ* SZ SZ ZI» SS ISI 5ϊ *St *ΐ» SZ SZ SS SS *S> UI* ^SI «η SS SS SS Ζΐ ^^Γ SZ SS ΐΐ «^β ΐΐ >ρΐ ΐΐΐ «ΐ* **ί iS* SS ϊ*ϊ ΐ^ΐ μΪ ΪηΪ ^^η ZS ΐΐ 3^2 ΐϊν ^*· ΐΐ HS νΐΐ
13, Rue Madeleine Michelin, 92200 Neuilly-sur-Seine/FRANCE Vincaminderivate, Verfahren zur Herstellung von Vincamin
Sta Si h£ ι* ««ι SS ΐΐϊ «S£ αΐΐ ZS «Ca ^^S WB ·ϊϊ SS S2 SST SS ϊίί ■■■■ SS £ΐ «Si tS^ Si SS ΐΐΐ *Sm SS SS Si S3 S3 Μ^ΐ ^^» ^S SS SS Sw *^» I^S <^S ^^m SS SS SS SS ΐ^ΐ ^S> ^^ΐ SS SS Σ** SS ·<*■ -SS
und dessen Derivaten, sowie diese Vincaminderivate als ss SS sz ss s= ss SS? SS sz ss zz ss SS sz SS-SS sxsssss:ss==ssss:s=s:sss3SB=sss=ss=s3ssssssssss;sss=ss=sssscszszsssssc£=rr=r
Wirkstoff enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Vincaminderivate, ein neues Verfahren zur Herstellung von Vincamin und dessen Derivaten sowie diese Vincaminderivate als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß Vincamin sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt und zur Behandlung von Cerebralgefäßerkrankungen verwendet werden kann.
Vincamin wurde bereits auf chemischem Wege synthetisiert, wozu z.B. auf die Veröffentlichung von M.E.Kuehne ("j.Am.Chem. Soc", 1964, 86, 2946) und K.H.Gibson und J.E.Saxton ("Chem. Comnw, 1969, 1490) verwiesen sei.
Die beiden genannten Herstellungsverfahren besitzen erhebliche Nachteile, da sie insbesondere bei verschiedenen Stufen zu einer Isomerenmischung führen und Vincamin nur mit geringen Ausbeuten ergeben.
309883/U18
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Vincamin und dessen Derivate ausgehend von einem Enamin hergestellt, eine Verbindung, die von R.N.Schut und T.J.Leipzig ("J.Het.Chem.", 1966, 3, 101) beschrieben wurde.
Die neuen erfindungsgemäßen Vincaminderivate entsprechenden der folgenden allgemeinen formel I
in der
Y entweder ein Was erstoffatom und
Z. und Zp in diesem Falle gleichzeitig ein Sauerstoffatom oder Z1 eine Methoxycarbonylgruppe und
Zp eine Hydroxygruppe oder
Y und Zp gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und Z1 eine Methoxycarbonylgruppe
bedeuten, wobei die Verbindungen weiter durch eine cis-Verbindung der Ringe D und E gekennzeichnet sind.
Die Verbindungen sind analoge Verbindungen von den zu der Gruppe Desäthyleburnan gehörenden Alkaloiden.
Die Erfindung betrifft insbesondere 20-Desäthylvincamin, 20-Desäthylapovincamin und 20-Desäthyleburnamonin in racemischer und optisch aktiver Form.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung^von Vincamin und dessen Derivaten ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema I ein Enamin der
309883/1418
Formel II mit dem nach dem Verfahren von A.F.Ferris ("J.Org. Chem.", 1955, 20, 780) hergestellten a-Brommethylacrylsäuremethylester kondensiert. Man erhält ein Immoniumsalz der Formel III, das man mit Natriumborhydrid reduziert, wobei man die Verbindung der Formel IV erhält. Anschließend oxydiert man die Gruppe der Formel ^C=CH2 der Verbindung IV in Gegenwart von Perjodsäure mit Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxyd nach dem Verfahren von S.M.Kupchan ("J.Org.Chem.", 1962, 3103). Das gebildete Keton kondensiert sofort mit der Indolgruppe ^NH, wobei man die Verbindung der Formel V erhält, bei der es sich um Vincamin handelt, wenn die Gruppe R eine Äthylgruppe ,ist, oder um 20-Desäthylvincamin, wenn die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt. Durch Entwässerung in saurem Medium führt 20-Desäthylvincamin zu der Verbindung der Formel VI, nämlich 2O-Desäthylapovineamin.
Man kann die Verbindung der Formel V mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und anschließend mit heißer Chlorwasserstoffsäure umsetzen, wobei man die Verbindung der Formel VII erhält.
'?. Ο 9 0 P 3 / ' /. " R
12
f H
II
H.COOC .CH9Br
IT 5 4]
CH,
H3COOC
III
(composSs de !'invention)
H3COOC
VI VII
Schema I
309883/U18
Man kann das Amid der Formel VII auch nach dem durch das nachfolgende Reaktionsschema II verdeutlichen Verfahren herstellen. Zunächst alkyliert man das Enamin der Formel VIII mit Bromessig säureäthylester oder Jodessigsäureäthylester, wobei man das Immoniumsalz der Formel IX erhält, das man mit Natriumborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator reduziert, worauf man das gebildete Derivat der Formel X mit Natriumäthylat in absolutem Äthanol oder mit Kalium-'tert.-butylat in wasserfreiem Benzol behandelt. Man erhält in dieser Weise das cis-Chinolizidinderivat der Formel VIIa, bei der die Ringe D und E über eine cis-Bindung verbunden sind. .
VIII
CO2C2H5
CO2C2H5
C3H5ONa
VIIa
309883/ U 18
Schema II
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu be;schränken..
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Leitz-Kikroskop oder mit der Kofler-Bank ermittelt und sind korrigiert. Die NMR-Spektren wurden mit einem Kernresonanzspektrometer (Perkin-Elmer-Typ R1P) mit Tetramethylsi\an als Vergleichsstandard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer (ΑΕΙ-Typ MS9) gefahren.
Zur besseren Verdeutlichung wird häufig die Alkaloid-Nomenklatur (J. Le Men und W.I. Taylor, "Experientia", 1965, 21, 508) verwendet.
Beispiel 1 Schema I
a) 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-(ß-methpxycarbonylallyl)-indolo[2,3-a]chinolizin (Verbindung der Formel IVa, R - H)
Man löst 1 g des Enamins (Verbindung II, R = H) in 40 ml Methanol, in dem in Suspension eine Puffermischung aus 3,6 g Dinatriumphosphat und 1,4 g Mononatriumphosphat enthalten ist.
Unter Stickstoffatmosphäre gibt man 2 ml a-Bromäthylacrylsäuremethylester zu. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann die anorganische Phase ab. Das in einem Eisbad gekühlte Filtrat wird mit Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die Reduktion vollständig abgelaufen ist (was dünnschichtchromatographisch festgestellt wird), gießt man in Wasser und extrahiert mit Chloroform« Man erhält 1,2 g eines braunen Öls, das man über einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Kolonne chromatocjraphiert. Die mit einer Bensol/Äther-Mischung (99/l) eluierten Fraktionen enthalten a-Bromrr;ethylacrylsäuremethylester und polyalkylierte verbindungen.
Mit einer Benzol/Äther-Kischurig (95/5 kann io.,-y.i 0,560 g des Derivats der Formel IVa in Form eines farblosen Öls isolieren.
3C9883/U-3
Analyse:
IR-Sgektrurn (CHCl3) : 3460-33 70 cm"1 (>N-H), 2860-2810-2755 cm"1 (Bohlmann-Banden), 1715 cm"1 (-C-OCH3), 1630 cm"1 OC=CH2)
UV-Spektrum (ÄtOH): in neutralem und alkalischem Medium: = 227 nm (log£ =*4,4O), 276 nm (log£= 3,79), 285 nni (logf = 3,81), 292 nm (log£ = 3,74), 360 nm (Iog6 = 2,84),
in saurem Medium:
= 222 nm (logf = 4,37), 274 nm (log£ = 3,82), 281 nm (logo = 3,79), 291 nm (logt = 3,68), 360 nm (logt = 3,08).
Messenspektrum: Peaks bei m/e 324 (M+), 323, 309, 293, 265, 263, 249, 247, 225, 224, 197, 184,. 170, 169, 144, 143, 96.
NMR-Spektrum:
- 1 Proton (N - H) bei 8,8 ppm
- 4 aromatische Protonen zwischen 6,9 und 7,5 ppm
- 2 äthylenische Protonen: 2 Doublett-Zentren bei 6,1 und
5,5 ppm (H = 2 Hz)
- 3 H (Methylester); Singulett bei 3,70 ppm
- 1 H (C12b) bei 3,40 ppm.
Die Anwesenheit von Bohlmann-Banden (2900 bis 2700 cm" ) im IR-Spektrum und die Stellung des kernmagnetischen Resonanz-Signals des C^„,-Wasserstoffatoms bei 3,40 ppm lassen auf eine trans-Chinolizidin-Verbindung der Ringe C und D schließen.
b) (+)-20-Desäthylvincamin (Verbindung Va, R = H)
Zu einer Lösung von 410 mg der Verbindung IVa in 145 ml Dioxan und 45 ml Wasser gibt man 70 mg Osmiumtetroxyd.
Nach 1-stündiger Behandlung unter Rühren färbt sich das Reaktionsmedium schwarz. Man gibt dann 1,9 g Perjodsäure hinzu.
309883/ U18
Nach 24-stündigem Rühren unter Lichtausschluß setzt man Kaliumjodid und eine ln-Natriumarsenitlösung bis zur Entfärbung und bis zu der Einstellung eines p„-Werts von 7,5 zu. Das Medium wird dann mit Chloroform extrahiert. Man erhält 338 mg eines braunen Öls. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 150 mg (t)-2O-Desäthylvincamin (Verbindung der Formel Va). F = 248PC (korr.).
Analyse: ci9H22°3N2
Berechnet: C 69,92 H 6,79 N 8,58 % Gefunden: 70,21 7,09 8,10 %
Massenspektrum: Peaks bei m/e 326 (M+), 325, 311, 308, 267, 265, 264, 248, 238, 224, 209, 196, 180, 168, 167, 144.
IR-Spektrum (CHCl3): Banden bei 1740 cnT1 (Ester) und 3520 cm"1 (OH)
UV-Spektrum: Absorptionsmaxima bei 229 nm (logt = 4,44), (3,88), 282 (3,89), 292 (3,74) in äthanolischer Lösung und Maxima bei 270 (3,93), 216 (3,53) in chlorwasserstoffsaurem (Hn) Medium.
NMR- Spektrum:
Nach 2 Minuten beobachtet man:
- 4 aromatische Protonen zwischen 7,6 und 7 ppm
- 1 Singulett von 3 Protonen bei 3,80 ppm, was von dem Methylester herrührt. Die Stellung dieses Signals ist charakteristisch mit der bezüglich des C.^-Kohlenstoffatoms angegebenen Konfiguration.
- 1 massive Bande bei 5,1 ppm, die charakteristisch für das C?1-Proton ist (dieses Signal erscheint in CDCl^ bei 4,3 ppm).
Nach 4-stündiger Behandlungszeit und als Folge einer Entwässerung erscheint das Signal des äthylenischen Protons des 17-Kohlenstoffatoms (bei 6,5 ppm zentriertes Doublett J = 7Hz).
303883/1^18
Das der Formel VI entsprechende Produkt wurde ebenfalls isoliert.
Diese Spektren entsprechen der Struktur der Verbindung der Formel Va, die stereochemisch wie Vincamin (Verbindung Vb, R = CpH5) aufgebaut ist und die demzufolge als (+)-Desäthylvincamin bezeichnet werden kann.
Diese Verbindung ist durch eine cis-Chinolizidin-Verbindung der Ringe C und D und durch eine cis-Verbindung der Ringe D und E gekennzeichnet.
Das Isomere der Formel XI
CH-OOC
XI
das sich durch eine umgekehrte Stereochemie bezüglich des Kohlenstoffatoms 16 unterscheidet, wurde im Verlauf der Reinigungen isoliert.
c) 20-DesäthYlapovincamin (Verbindung VI)
Die Verbindung erhält man ausgehend von 20-Desäthylvincamin (Verbindung Va) durch Entwässerung in saurem Medium.
Analyse;
-1
IR-Spektrum (CDCl3): Bande bei 1730 cm (Ester); Abwesenheit der OH-Bande bei 3520 cm""1
309883/U18
Beispiel 2
(i)-20-Desäthyleburnamonin (Verbindung Vila, R = H) Schema I
Zu 20 mg der Verbindung der Formel Va in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 15 mg Lithiumaluminiumhydrid. Nach 3-stündigem Erhitzen am Rückfluß dampft man das Medium ein und nimmt mit 5 ml 2n-HCl auf und erhitzt die Mischung 3 Stunden im siedenden Wasserbad. Die Extraktion der alkalisch gemachten Reaktionsrnischung mit Chloroform ergibt nach dem Eindampfen 17 mg eines braunen Öls, das man über eine Siliciumdioxyddünnschicht chromatographiert. Man erhält 3 mg ( +) -2 0-Desäthyleburnamonin, das durch das Infrarotspektrum und dünnschichtchromatographisch mit verschiedenen Elutionsmitteln (vergl. Beispiel 4b) identifiziert wurde.
Beispiel 3
(^-Vincamin (Verbindung Vb, R = CpH,-) Schema I
Man verfährt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man als Ausgangsmaterial das Enamin der Formel lib (R = CpHr) einsetzt. Man löst 360 mg des Enamins der Formel Hb in einer Äthanol/Acetonitril-Mischung (l/l). Nach dem Zusatz von 0,7 ml a-Brommethylacrylsäuremethylester hält man das Medium unter Stickstoff und unter Rühren während 20 Stunden beim Sieden am Rückfluß. Nach dem Alkalischmachen setzt man zu dem in einem Eisbad gekühlten Medium Natriumborhydrid bis zur vollständigen Reduktion des Immoniumsalzes (Verbindung IHb, R = C^H^) zu (was dünnschichtchromatographisch verfolgt wird). Dann gießt man in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach Eindampfen der Chloroformphasen erhält man ein braunes Öl, das man in Gegenwart von Perjodsäure mit Osmiumtetroxyd in gleicher Weise wie die Verbindung der Formel IVa behandelt. Nach der Extraktion mit Chloroform erhält man 120 mg eines schwarzen Öls. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 25 mg (+)-Vincamin (Verbindung Vb). F = 190 bis 232°C (Schmelzen - Verfestigung Schmelzen).
309883/1413
Die Verbindung wurde mit dem natürlichen Produkt verglichen ivergl. E. Schüttler, "Helv.Chim.Acta", 1953, 36, 2017 und M. Plat und KoIl., "Bull.Soc.Chim.de Fr.", 1962, 5, 1082).
Die IR-, UV-, Massen- und MNR-Spektren sowie die Schmelzpunkte sind identisch.
Beispiel 4
Schema II
a) 12H,12bH-l,2,3 , 4,6 t7-Hexahydro-l-äthoxycarbonylmethyl-Γ2,3-a I -indolochinolizin (Zwischenprodukt der Formel X)
Man löst 1 g des Enamins der Formel Ha (R = H) unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden bei 110 C in 3 ecm Jodessigsäureäthylester. Nach dem Abkühlen beseitigt man das überschüssige Reagens durch Waschen mit Hexan.
Der das Immoniumjodid der Formel IX enthaltende Rückstand kann auf zweierlei Weise reduziert werden:
1) indem man ihn in 5 ecm Äthanol löst und mit 120 mg Natriumborhydrid reduziert, das in geringen Mengen zugesetzt wirdj anschließend gießt man das Reaktionsmedium in Salzwasser und extrahiert mit Chloroform, wobei man 1,13 g des rohen Produktes erhält;
2) oder man nimmt den Rückstand in Äthanol auf und hydriert ihn bei Raumtemperatur und Raumdruck während 3 Stunden über einem Katalysator (10 % Palladium auf Sktivkohle). Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man das gleiche rohe Produkt wie unter 1).
Man reinigt das Material durch Chromatographieren über eine mit Aluminiumoxyd gefüllte Kolonne, wobei man das Adsorbens in 30-facher Gewichts'menge verwendet und mit einer Benzol/ ^ Chloroform-Mischung (l/l) eluiert. Man erhält 460 mg (Ausbeute 33 %) des Derivats-der Formel X. F = 160°C (Benzol/ Hexan, l/l).
3098S3/U18
Analyse: ciqH24°2N2
Berechnet: C 73,04 H 7,74 O 10,24 N 8,97 %
Gefunden: 72,84 7,69 10,19 8,85 %
UV-Spektrum (Äthanol neutral) = 276 (3,564); 284 (3,581);
292 (3,494).
IR-Spektrum (Nujol): 3365 (NH); 1710 (Ester)
CHCl3: 3465 (NH) j 2860-2805-2755 (Bohlmann-Banden) 172 5 (Ester.
NHR-Spektrum: massive Bande 8,1 N-H
(ά, CDCl3) q 4 -0-CH2-CH2
massive Bande 3,4 H in 21-Stellung • t 1,1 CH3-CH2-O
Massenspektrurn: Peaks bei m/e 312 (M+, 100 %) ; 311, 283, 267,
224, 197, 184, 170.
b) 1,2,3,5,6,12,13,13a-Octahydro-12-oxo[3,2,1-d,e]indolo-[3,2,1-i,j][l,5]pyridonaphthyridin oder 20-Desäthyleburnamonin (Verbindung VIIa)
Man -ührt eine Lösung von 460 mg des trans-cis-Derivats der Formel X bei 50 C während 3 Stunden in 30 ecm 0,lm-Natriumäthylatlösung. Anschließend gießt man das Reaktionsmedium in Salzwasser und extrahiert mit Chloroform, wobei man 400 mg des (ί)-cis-cis-Derivats der Formel VII erhält (cis-Chinolizidin-Bindung und cis-Bindung der Ringe D und E). F = 156°C (Hexan).
Analyse: C 17H 18 ON2
Berechnet: C 76,66 H 6,81 N 10,52 % Gefunden: 76,39 6,83 10,33 %
UV-Spektrum (Äthanol neutral): 242,5 (4,238); 267 (3,957);
295 und 303 (3,602).
309883/14 18
IR-Spektrum (CHCl-, oder Nujol): Bande bei 1705 cm"1 (Lactam);
keine Bohlmann-Bande.
NMR-Spektrum: m 8,4 H in 10-Stellung
m 4,3 H in 21-Stellung
Massenspektrum; Peaks bei m/e 266 (M+, 100 %), 265, 23 7.
Es konnten zwei Enantiomere von (ί)-20-Desäthyleburnamonin
isoliert werden. Nach der Kristallisation der Tartrate
[(+)-p-Tolylweinsäure] in Methanol bis zur Erzielung konstanter Drehwerte erhielt man zwei Basen mit den folgenden Drehwerten: 5n
[α]CHCl3
[α]ρ CHCl3 = + 104° und -104°
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man (ί)-Vincamin, dessen interessante therapeutische Eigenschaften bekannt sind, sowie die neuen erfindungsgemäßen Derivate herstellen. Die neuen erfindungsgemäßen Derivate besitzen ebenfalls eine vasodilatatorische Wirkung, insbesondere im Cerebralbereich, und können
in der Therapie zur Bekämpfung von Cerebralkreislaufxnsuffizienzen eingesetzt werden.
309883/1418

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    / 1« ) Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (I)
    Y H
    in der
    Y ein Wasserstoffatom darstellt, wobei in diesem Fall Z. und Z„ gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen, oder
    Z. eine Methoxycarbonylgruppe und
    Z_ eine Hydroxygruppe bedeuten oder
    Y und Rp gemeinsam eine Kohlenstoff—Kohlenstoff-Bindung und Z. eine Methoxycarbonylgruppe
    bedeuten, wobei die Verbindungen weiter durch eine cis-Bindung der Ringe D und E gekennzeichnet sind, in racemischer und optisch aktiver Form.
  2. 2.) 20-Desäthylvincamin in racemischer und optisch aktiver Form der Formel Va
    (Va)
    CH3OOe---7
    und dessen Stereoisomeres der Formel XI
    309883/1418
    (XI)
  3. 3.) 20-Desäthylapovincamin der Formel VI
    in racemisch er und optisch aktiver Form.
  4. 4.) 20-Desäthyleburnamonin der Formel VII
    (VI) (VII)
    in racemischer und optisch aktiver Form.
  5. 5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    309883/1418
    2330090
    (XII)
    worin Z. und 2„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatorn oder eine Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Enamin der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit tt-Brommethylacrylsäuremethylester alkyliert, das gebildete Immoniumsalz reduziert, die dabei erhaltene Verbindung oxydiert, die sich augenblicklich cyclisiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhält, in der Z. eine' COOCH-.-Gruppe und Z„ eine OH-Gruppe bedeuten, die man gewunschtenfalls in eine Verbindung derxFormel XII überführt, in der Z^ und Zp gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten.
  6. 6.) Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man das Enamin der Formel Hb
    309883/1418
    (lib)
    mit a-Brommethylacrylsäuremethylester alkyliert, das gebildete Immoniumsalz der Formel IHb
    Br
    (IJIb)
    mit Natriumborhydrid reduziert und die. dabei erhaltene Verbindung der Formel IVb
    (IVb)
    H3cooer \^T
    C2H5
    mit Osmiumtetroxyd oder Kaliumpermanganat in Gegenwart von Perjodsäure oxydiert, wobei man durch die augenblicklich stattfindende Cyclisierung Vincamin erhält.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung von 20-Desäthyleburnamonin, dadurch geknnzeichnet , daß man das Enamin der Formel VIII
    309883/U18
    233 0 j 9 0
    (VIII)
    mit einem Halogenessigsäureäthyl ester umsetzt, das erhaltene Immoniumsalz reduziert und die bei der Reduktion erhaltene Verbindung cyclisiert.
  8. 8.) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    H COOC
    in der R ein Wass rstoffatom eine eine Äthylgruppe bedeutet,
  9. 9.) 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-äthoxycarbony!methyl[2,3-a ]-indolochinolizin der Formel X
    (X)
    CO C Hr
    tC -C· -->
  10. 10.) Arzeimittel, dadurch g e k e. η η ζ e '. c eus einer Verb?lvidung gemäß Anspruch 1 al3 pharmazeutisch verträglichen Binaemittel bestehen. 309883/ UlB
    ;. :i e t , daß sie W i r k r t ο £ f u η d e i η e m oder 1'rägeriTiater xal
DE2330990A 1972-06-19 1973-06-18 Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel Ceased DE2330990A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7222021A FR2190113A5 (de) 1972-06-19 1972-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2330990A1 true DE2330990A1 (de) 1974-01-17

Family

ID=9100400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2330990A Ceased DE2330990A1 (de) 1972-06-19 1973-06-18 Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3937709A (de)
JP (1) JPS5716113B2 (de)
CH (1) CH569028A5 (de)
DE (1) DE2330990A1 (de)
FR (1) FR2190113A5 (de)
GB (2) GB1426483A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322686A1 (de) * 1982-06-30 1984-02-16 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1475 Budapest Neue eburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171165B (hu) * 1974-11-26 1977-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh oktagidro-indolo-skobka-2,3-a-skobka zakryta-kinolizina
GB1565804A (en) * 1975-10-28 1980-04-23 Inverni Della Beffa Spa Alkaloid derivatives
FR2459799A1 (fr) * 1979-06-22 1981-01-16 Synthelabo Synthese de la ()-vincamine
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
US4316028A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing eburnane derivatives
FR2475549A1 (fr) * 1980-02-12 1981-08-14 Synthelabo Derives vincaminiques desethyles, leur synthese et leur application en therapeutique
FR2483921B2 (fr) * 1980-06-06 1986-03-14 Synthelabo Synthese de derives vincaminiques
FR2514357A1 (fr) * 1981-10-08 1983-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine eventuellement substitues sur le cycle e, procede de preparation et application comme medicaments
FR2869034B1 (fr) * 2004-04-14 2008-04-04 Biocortech Soc Par Actions Sim Derive du 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenin 14-ol et leur utilisation pour le traitement des depressions
CN103554102A (zh) * 2013-11-22 2014-02-05 长沙理工大学 一种长春西汀的简便合成方法
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454583A (en) * 1965-07-19 1969-07-08 Us Health Education & Welfare Synthesis of vincamine
FR2081587B1 (de) * 1970-03-26 1973-04-06 Anvar
FR2168853B1 (de) * 1972-01-24 1975-04-25 Centre Etd Ind Pharma

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322686A1 (de) * 1982-06-30 1984-02-16 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1475 Budapest Neue eburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
FR2190113A5 (de) 1974-01-25
CH569028A5 (de) 1975-11-14
GB1426484A (en) 1976-02-25
JPS5716113B2 (de) 1982-04-02
US3937709A (en) 1976-02-10
GB1426483A (en) 1976-02-25
JPS4950000A (de) 1974-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2557784C2 (de) Forskolin, Verfahren zu dessen Gewinnung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2115718C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin
DE2760372C2 (de)
DE2437135C2 (de) &amp;Delta;&amp;uarr;6&amp;uarr;&amp;uarr;a&amp;uarr;(&amp;uarr;1&amp;uarr;&amp;uarr;0&amp;uarr;&amp;uarr;a&amp;uarr;)-1-Amino-3-substituierte-7,8,9,10-tetrahydro-6,6.9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO1992000297A1 (de) Neue xanthinderivate
DE2330990A1 (de) Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0417631A2 (de) Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
DE69104948T2 (de) Spiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69104083T2 (de) Neue Antiulcus-Substanz.
DE2928187A1 (de) Optisch aktive oder racemische brom- 14-oxo-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 11-bromvincaminsaeureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 11-bromvincaminsaeureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende arzneimittel
DE60012750T2 (de) Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US4033969A (en) Vincamine derivatives
DE2113866C3 (de) (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel
DD216022A5 (de) Verfahren zur herstellung einer neuen heterocyclischen verbindung
DE60204982T2 (de) Mandelatsalze von substituierten tetrazyklischen tetrahydrofuranderivaten
DE1910930A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,6-Dimethyl-10alpha-ergolinderivaten
DE2426779A1 (de) 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2821813A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5, 11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2627190A1 (de) Neue fuenfring-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3026584A1 (de) 10-halogen-14-oxon-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2914805A1 (de) Tetrahydroalstoninderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1545946C3 (de) (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bHbenzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8131 Rejection