DE2760372C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2760372C2
DE2760372C2 DE2760372A DE2760372A DE2760372C2 DE 2760372 C2 DE2760372 C2 DE 2760372C2 DE 2760372 A DE2760372 A DE 2760372A DE 2760372 A DE2760372 A DE 2760372A DE 2760372 C2 DE2760372 C2 DE 2760372C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
formula
compound
methyl
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE2760372A
Other languages
English (en)
Inventor
Willem Jacob Heesch Nl Van Der Burg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo Nobel NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
Application granted granted Critical
Publication of DE2760372C2 publication Critical patent/DE2760372C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue biologisch aktive, den Pyrrolidin­ ring enthaltende tetracyclische Verbindungen, nämlich Hexa­ hydrodibenzo[1,2,5,6]cyclohepta-pyrrol-, Tetrahydrodibenzo- [2,3;6,7]oxepinopyrrol-, Tetrahydrodibenzo[2,3;6,7]thiepino­ pyrrol- und Hexahydrodibenzo[b,f]pyrrolo-azepin-Derivate und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, daß tetracyclische Verbindungen der allge­ meinen Formel:
in der R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁- bis C₆-Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₅ ein Was­ serstoffatom oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe und X ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH₂-, -NH- oder -N-CH₃ bedeuten, sowie deren Salze überraschende wertvolle biologische Aktivität besitzen.
Die angegebenen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine deutliche ZNS-dämpfende Aktivität, die ausgenutzt werden kann zur Behandlung von Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sowie zur Behandlung psychotischer und schizophrener Zustände. Außer­ dem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Antihistamin- und Antiserotoninwirkung.
Bestimmte tetracyclische Verbindungen, die mit den erfindungs­ gemäßen Verbindungen verwandt sind, sind bereits in der Litera­ tur beschrieben. Einige den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, bei denen die Bindung zwischen dem Ring B und dem Ring D ungesättigt ist, sind in der US-PS 36 36 045 beschrieben. Sie zeigen ein ähnliches biolo­ gisches Muster wie die erfindungsgemäßen Verbindungen. Allge­ mein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch überraschend aktiver und zeigen darüber hinaus in einigen Fällen eine stärkere neuroleptische Wirkung.
Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringbindung zwischen den Ringen B und D ungesättigt ist und anstelle des Pyrrolidin-Rings ein 10gliedriger Stickstoff-haltiger Ring vorhanden ist, sind in der US-PS 40 02 632 angegeben. Diese be­ kannten Verbindungen zeigen jedoch einen gegensätzlichen Effekt, nämlich eine ZNS-Stimulierung, die im allgemeinen an­ gewandt wird zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre ZNS-dämpfende Wirkung in dem Reserpin-Antagonismus-Test und auf ihre neuroleptische Wirkung in dem Apomorphin-Kletter-Test untersucht und mit bekannten Verbindungen verglichen. Dabei wurde wie folgt gearbeitet:
10 mg/kg Körpergewicht der zu untersuchenden Substanz wurden s. c. an Mäusen eine Stunde vor i. v. Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin · HCl verabreicht. 2 bzw. 3 Stunden nach der Reserpinverabreichung wurde die Körpertemperatur gemessen und die Differenz (in %), bezogen auf eine Placebo-Verabreichung, berechnet. Eine Erleichterung bzw. Verstärkung der Wirkung wird durch "-" bezeichnet und ein Antagonismus der Wirkung wird durch "+" bezeichnet.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 1 angegeben.
Bewegungstest bei Mäusen
Ein bekannter Test zum Nachweis einer ZNS-dämpfenden und (stark) tranquilisierenden Aktivität ist der Bewegungs­ test bei Mäusen.
Mäuse in einer neuen, ungewohnten Umgebung neigen dazu, eine verhältnismäßig hohe, spontane lokomotorische Aktivität zu zeigen. Eine Hemmung dieser Aktivität wird als Zeichen für eine ZNS-dämpfende Aktivität allgemein angesehen. Nach der s. c. Verabreichung der zu untersuchenden Substanz wurde die lokomotorische Wirkung während eines Zeitraums von 0 bis 15 Minuten gemessen, nachdem die Mäuse in eine neue Umgebung gebracht worden waren. Die Ergeb­ nisse sind in Tabelle 2 als ED₅₀-Werte angegeben.
Apomorphin-Kletter-Test
Dieser Test wird angewandt, um eine neue Verbindung auf eine mögliche Dopamin-Antagonismus-Wirkung zu untersuchen. Im allgemeinen zeigen Arzneimittel mit neuroleptischen Eigenschaften eine starke Hemmung des Kletterverhaltens bei diesem Test. Mäuse, die mit Apomorphin · HCl behandelt worden sind, neigen dazu, eine senkrechte Stellung entlang der Wand des Käfigs anzunehmen (entweder zu stehen oder zu klettern). Dopamin-Antagonisten hemmen im allgemeinen dieses Kletterverhalten. Die zu untersuchende Verbindung wurde s. c. an Mäuse 30 Minuten vor der s. c. Verabreichung von 10 mg/kg Apomorphin · HCl verabreicht. 10 und 20 Minuten später wurde das Kletterverhalten der Mäuse, die mit der zu untersuchenden Substanz behandelt worden waren, ver­ glichen mit demjenigen von Mäusen, die mit Placebo behandelt worden waren.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 als ED₅₀-Werte angegeben.
Außerdem wurden ED₅₀-Werte für die Maus bestimmt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Aus diesen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 10 bis 133mal so aktiv sind wie die Vergleichsverbindung Thioridazin beim Apomorphin-Kletter-Test (neuroleptische Wirkung) und 4,7 bis 70mal wirk­ samer beim Bewegungstest (ZNS-dämpfende und tranquilisierende Wirkung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf ähnliche Weise hergestellt werden wie analoge Verbindungen.
Eine sehr einfach durchführbare Synthese besteht in der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
in der die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung angibt, und X, R₁, R₃ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben.
Eine derartige Reduktion kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Amidogruppe üblich ist. Geeignete Reduktionsmittel für dieses Verfahren sind besonders die komplexen Metallhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und besonders Lithiumaluminiumhydrid.
Wenn neben der Ketogruppe eine in einer Verbindung der Formel II vorhandenen Doppelbindung ebenfalls re­ duziert werden soll, ist es zu empfehlen, daß diese Doppelbindung zunächst reduziert wird, da nach dem oben angegebenen Reduktionsverfahren die gegebenenfalls zwischen den Ringen B und D vorhandene Doppelbindung nur teilweise reduziert würde. Geeignete Verfahren, um diese Doppelbindung zuerst zu re­ duzieren, sind die katalytische Hydrierung, z. B. mit PtO₂/H₂, Behandlung mit Magnesium in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder eine Birch-Reduktion (ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise Natrium in flüssigem Ammoniak).
Um eine Reduktion durchzuführen, bei der sowohl die Ketogruppe als auch eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung gleich­ zeitig praktisch quantitativ reduziert werden, werden vorzugs­ weise Diboran, ein Alkalimetall, z. B. Natrium in Alkohol oder ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminium­ halogenid, z. B. AlCl₃ angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangs­ substanzen angewandt werden, werden auf eine der üblichen Weisen für derartige Verbindungen hergestellt. Eines dieser Verfahren zur Herstellung ist schematisch in dem Fließschema auf Seite 9a angegeben.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, besteht in der Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R₁, R₃, R₅ und X die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Salzes einer solchen Verbindung.
Diese Reaktion wird in einer Weise durchgeführt, wie sie für die Reduktion eines Enamins typisch ist, z. B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, z. B. mit PtO₂/H₂ oder Pd/C/H₂, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduktion) oder mit Hilfe von Ameisensäure.
Die Ausgangssubstanzen III können von dem bei der oben beschriebenen Reduktion einer Verbindung der Formel II (ohne Doppelbindung in dem D-Ring) erhaltenen Gemisch mit Hilfe von LiAlH₄ oder
Diboran isoliert werden (siehe Fließschema auf Seite 9a).
Das letztgenannte Verfahren - die Reduktion des Enamins der Formel III - wird vorzugsweise angewandt. Bei Reduktion einer Verbindung II (die keine Doppelbindung in dem Ring D besitzt), mit LiAlH₄ oder Diboran, werden 25 bis 50% des betreffenden Enamins III gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in zwei diastereo­ isomeren Formen vorliegen, nämlich als cis- oder trans-Verbindung. Bei der cis-Verbindung befinden sich die Wasserstoffatome in der Brücke zwischen dem Ring B und D der Verbindung der Formel I in cis-Stellung zueinander. Bei der trans-Verbindung befinden sich die beiden Wasserstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Verbindung.
Sowohl die cis- als auch die trans-Verbindungen sowie ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren fallen unter die Erfindung.
Die getrennten cis- bzw. trans-Isomeren können aus dem Gemisch mit Hilfe physikalisch-chemischer Trennverfahren, wie fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie, präparativer Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung isoliert werden.
Die getrennten cis- und trans-Isomeren können jedoch auch direkt mit Hilfe der oben angegebenen chemischen Methoden hergestellt werden, wenn die Trennung bereits in einer früheren Synthesestufe durchgeführt worden ist und getrennte cis- oder trans-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Die getrennten cis- bzw. trans-Isomeren der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form eines Racemats erhalten. Das Racemat kann jedoch, wenn das gewünscht ist, in die getrennten optischen Antipoden aufgetrennt werden mit Hilfe einer optisch aktiven Säure. Die beiden getrennten optischen Antipoden fallen ebenfalls unter die erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist jedoch auch möglich, die optisch aktiven Verbin­ dungen in bestimmten Fällen direkt herzustellen unter Verwendung eines optisch-aktiven Ausgangsmaterials; z. B. ist die Verbindung II mit einem gesättigten D-Ring außerordentlich gut geeignet für diese direkte Synthese.
Die getrennte cis-Form einer Verbindung der Formel I, bei der die beiden Benzolringe auf gleiche Weise substituiert sind (Spiegel-Symmetrie) ergeben die optisch inaktive Meso-Form. In diesem Falle sind keine ge­ trennten optisch-aktiven Antipoden möglich.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iso­ butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl- bzw. Hexylgruppe.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze zu ver­ stehen.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf entsprechende Weise hergestellt, indem man die freie Base I mit einer pharmakologisch verträglichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Benzoesäure.
Es ist natürlich auch möglich, Substituenten in einem oder in beiden Phenylringen einzuführen oder auszutauschen im Anschluß Kondensationsreaktion, wie sie oben beschrieben ist. Z. B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Das nicht-substituierte Amin der allgemeinen Formel I (R₅≠H) kann auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das betreffende Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu acylieren und anschließend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acyl­ derivats zu reduzieren. Zur Einführung einer Methylgruppe an dem Stickstoffatom wird vorzugsweise das Eschweiler-Clarke- Verfahren angewandt (Verwendung eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reduktion mit Formaldehyd und Natrium­ cyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceto­ nitril.
Es ist auch möglich, das substituierte Amin der Formel I (R₅≠H) in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin (R₅=H) umzu­ wandeln. Ein häufig für diesen Zweck angewandtes Verfahren besteht in der Umsetzung des alkylsubstituierten Amins I mit einem Ester von Chlorameisensäure oder mit BrCN und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Excipientien vermischt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verarbeitet werden. Gegebenenfalls im Gemisch mit Excipientien können sie in Kapseln eingefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssig­ keiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorzugsweise angewandt werden, sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoff­ atom oder eine -CH₂-Gruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Benzolringe gar nicht substituiert sind (R₁ und R₃ jeweils Wasserstoff) oder bei denen einer oder beide Benzolringe durch einen Substituenten substituiert sind.
Von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen mit ein oder zwei Substituenten in Form eines Halogenatoms oder einer Methyl- oder Methoxygruppe, besonders in den Stellungen 5 und/oder 11.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Beziehung sind die cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist und R₅ eine Methyl­ gruppe ist und die Benzolringe nicht substituiert sind oder einen Methylsubstituenten, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 11 besitzen.
Die folgende Nomenklatur und Numerierung wird in den folgenden Beispielen angewandt.
Beispiel 1 cis-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]- cyclohepta[3,4-c]pyrrol
0,7 g cis-2-Methyl-3,3a,8-12b-tetrahydro-dibenzo[1,2;5,6]- cyclohepta[3,4-c]pyrrol-1(2H)-on wurden in 25 ml trockenem Äther/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst. Diese Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Suspension von 0,35 g LiAlH, in 20 ml Äther/ Tetrahydrofuran (1 : 1) gegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschließend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand von ungefähr 0,7 g. Weitere 8 ml Äthanol wurden zu diesem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde [das so erhaltene kristalline Produkt wurde umkristallisiert; man erhielt 0,25 g 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclo­ hepta[3,4-c]pyrrol, Fp. 128 bis 131°C (=Enamin der Formel III)].
Das Filtrat wurde anschließend zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule mit Methanol/Aceton (9 : 1) als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,3 g der Titelverbindung. Fp. 97 bis 98°C; Rf in Toluol/Äthanol (8 : 2)=0,43 auf SiO₂.
Bei Behandlung dieser zuletzt genannten Verbindung mit Methyl­ jodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat, Fp. 287 bis 291°C.
Beispiel 2
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt. In jedem Falle wurden neben den angegebenen Verbindungen das entsprechende Enamin (ent­ sprechend der Formel III) ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
trans-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo-[1,2;5,6]- cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp. 82 bis 84°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-5-methoxy-1,2,3,3a,8,12b- hexahydro-dibenzo-[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]- oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp. 142 bis 144°C und das entsprechende Chlormethylat, Fp. 297 bis 308°C;
trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]- oxepino[4,5-c]pyrrolfumarat, Fp. 199 bis 200°C und das ent­ sprechende Maleat, Fp. 189°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-6,7-dimethoxy- 2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]- pyrrol, (Öl);
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo- [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp. 168°C;
trans-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo- [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp. 141°C;
cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo- [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp. 99 bis 101°C;
trans-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo- [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp. 61 bis 62°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-5-chlor-1,2,3,3a,8,12b- hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro- 1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (Öl).
Beispiel 3 2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclo­ hepta[3,4-c]pyrrol
250 mg 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo[1,2;6,7]- cyclohepta[3,4-c]pyrrol, das entsprechend Beispiel 1 als Nebenprodukt der Reduktion mit LiAlH₄ erhalten worden war, wurden in 35 ml Äthanol gelöst und anschließend 750 mg Natrium­ borhydrid zu der Lösung gegeben und das Ganze 2 h bei Raum­ temperatur gerührt. Dann wurde 2n CH₃COOH zu dem Reaktionsge­ misch gegeben, das dann mit Wasser verdünnt und mit Methylen­ chlorid extrahiert wurde. Die erhaltenen Auszüge wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromato­ graphie über eine Silicagelsäule mit Methanol/Aceton (9 : 1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 165 mg cis-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro­ dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp. 97 bis 98°C und 25 mg trans-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo- [1,2;5,6]cyclohepta/3,4-c]pyrrol, Fp. 82 bis 84°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise herge­ stellt.
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]- oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp. 143 bis 144°C;
cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]- oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp. 99 bis 101°C;
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo- [2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp. 166 bis 169°C.

Claims (3)

1. Tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I: in der R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, C₁- bis C₆-Alkyl- oder Alkoxygruppe, R₅ ein Was­ serstoffatom oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe und X ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH₂-, -NH- oder -NCH₃- bedeuten, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II: oder eine Verbindung der Formel III: in denen R₁, R₃ und R₅ obige Bedeutungen aufweisen, oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise reduziert und eine so erhaltene Verbindung, in der R₅ ein Wasserstoffatom ist, gege­ benenfalls in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder gege­ benenfalls in die einzelnen Stereo- oder optischen Isomeren auftrennt und/oder gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
3. Arzneimittel mit ZNS-dämpfender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakolo­ gisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln enthält.
DE2760372A 1976-05-24 1977-05-23 Expired - Lifetime DE2760372C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7605526A NL7605526A (nl) 1976-05-24 1976-05-24 Nieuwe tetracyclische derivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2760372C2 true DE2760372C2 (de) 1991-05-29

Family

ID=19826245

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2760372A Expired - Lifetime DE2760372C2 (de) 1976-05-24 1977-05-23
DE19772723209 Withdrawn DE2723209A1 (de) 1976-05-24 1977-05-23 Tetracyclische pyridin- oder pyrrolderivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772723209 Withdrawn DE2723209A1 (de) 1976-05-24 1977-05-23 Tetracyclische pyridin- oder pyrrolderivate

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4145434A (de)
JP (2) JPS532465A (de)
AU (1) AU509073B2 (de)
BE (1) BE854915A (de)
CA (1) CA1122976A (de)
CH (2) CH633536A5 (de)
DE (2) DE2760372C2 (de)
DK (1) DK157868C (de)
ES (3) ES459024A1 (de)
FI (1) FI65238C (de)
FR (1) FR2352800A1 (de)
GB (1) GB1567862A (de)
HU (1) HU173795B (de)
IE (1) IE45419B1 (de)
LU (1) LU77387A1 (de)
NL (1) NL7605526A (de)
SE (1) SE436202B (de)
ZA (1) ZA772752B (de)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007450A1 (de) * 1978-07-07 1980-02-06 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung
ATE9159T1 (de) * 1979-12-10 1984-09-15 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische carbonitrile.
FR2504140A1 (fr) * 1981-04-16 1982-10-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
DE3372369D1 (de) * 1982-05-18 1987-08-13 Hoffmann La Roche Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives
JPS62101941U (de) * 1985-12-16 1987-06-29
IE62754B1 (en) * 1988-08-26 1995-02-22 Akzo Nv Tetracyclic antidepressants
EP0569096A1 (de) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depotpräparat
ES2193158T3 (es) * 1993-04-06 2003-11-01 Abbott Lab Compuestos tetraciclicos agonistas de la dopamina.
DE122010000050I2 (de) * 1994-03-02 2011-07-21 Organon Nv Sublinguales oder bukkales arzneimittel.
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
US6057441A (en) * 1996-04-12 2000-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
BR9809162A (pt) * 1997-05-26 2000-08-01 Akzo Nobel Nv Sal de trans-5-cloro-2, 3, 3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1h-dibenz [2,3:6,7] oxepino[4,5-c] pirrol e agente formador de sal, composto, composição farmacêutica, e, preparação de injeção armazenável
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
MXPA05012317A (es) * 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030959A2 (de) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
BRPI0507609A (pt) * 2004-02-13 2007-07-03 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de anti-psicóticos atìpicos com antagonistas de fator de liberação de corticotropina
MXPA06013163A (es) * 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
KR20070084123A (ko) * 2004-10-15 2007-08-24 엔.브이.오가논 양극성 장애 및 관련 증상의 치료
SI1710245T1 (sl) * 2005-04-07 2007-12-31 Organon Nv Kristalna oblika asenapin maleata
RS51341B (en) * 2005-04-07 2011-02-28 N.V. Organon INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE TRANS-5-CHLOR-2-METHYL-2,3A, 12B-TETRAHYDRO-1H-DIBENZE [2,3; 6,7] OXEPINO [4,5-C] Pyrrole
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
WO2007046554A1 (ja) * 2005-10-21 2007-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法
TW200817414A (en) * 2006-07-05 2008-04-16 Organon Nv Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7750167B2 (en) * 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
PE20081457A1 (es) * 2006-10-06 2008-10-18 Organon Nv Asenapina amorfa, procesos para prepararlas y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central
US7875729B2 (en) * 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
EP2170399A1 (de) * 2007-06-05 2010-04-07 Synthon B.V. Intranasale verabreichung von asenapin und pharmazeutische zusammensetzungen dafür
JP5245428B2 (ja) * 2007-07-06 2013-07-24 住友化学株式会社 トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
JP2011508751A (ja) * 2008-01-04 2011-03-17 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物
EP2254420A4 (de) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals Zns-pharmazeutika und verfahren für ihre verwendung
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
JP5801295B2 (ja) * 2009-06-24 2015-10-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー アセナピンを含有する注射可能な配合物およびそれを用いた処置方法
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
WO2012013766A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Novel process for the preparation of asenapine
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (de) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphe Formen von Asenapinmaleat und Verfahren zur ihrer Herstellung
EP2468751B1 (de) 2010-12-24 2016-03-16 Medichem, S.A. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
ITMI20110734A1 (it) 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524919A1 (de) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Neue kristalline Salze von Asenapin mit organischen Di-Säuren und Tri-Säuren
EP2524921A1 (de) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Neue kristalline Salze von Asenapin
US9505771B2 (en) 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
WO2013024492A2 (en) 2011-07-01 2013-02-21 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof
US9145421B2 (en) 2011-07-20 2015-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine maleate
WO2013035109A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Mylan Laboratories Ltd Improved process for the preparation of asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (de) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Komprimierte orale Dosierform für Asenapinmaleat
AU2012346880A1 (en) 2011-11-28 2014-06-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of asenapine intermediate
CN103254201B (zh) * 2012-02-21 2016-04-13 四川科伦药物研究有限公司 一种阿塞那平的制备方法
WO2013190481A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
EP2919788A4 (de) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von schizophrenie
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
CN103113379A (zh) * 2013-03-12 2013-05-22 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 阿塞那平马来酸盐的合成工艺
CN103351393B (zh) * 2013-07-03 2016-04-06 华裕(无锡)制药有限公司 用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法
EP3083569B1 (de) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepinderivate, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kognitiven störungen
CN103772400A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
CN103772401A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法
EP3307245A1 (de) 2015-06-11 2018-04-18 Alrise Biosystems GmbH Verfahren zur herstellung von mit arzneimitteln geladenen mikropartikeln
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
CN110087640A (zh) 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
KR20210022656A (ko) 2018-06-20 2021-03-03 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템
CN110183457A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 浙江天顺药业有限公司 一种阿塞那平及其制备方法
CN110606852B (zh) 2019-08-13 2021-02-05 浙江奥翔药业股份有限公司 制备阿塞那平的方法
US11679407B2 (en) * 2020-06-26 2023-06-20 Intel Corporation Liquid metal thermal interface material application
WO2023006954A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Asenapine for use in cancer
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636045A (en) * 1968-11-27 1972-01-18 Geigy Chem Corp Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
AU469026B2 (en) * 1974-11-07 1976-01-29 Ciba-Geigy Ag New azepine derivatives and process forthe production thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636045A (en) * 1968-11-27 1972-01-18 Geigy Chem Corp Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BE854915A (fr) 1977-11-23
FI771635A (de) 1977-11-25
DK157868C (da) 1990-07-30
NL7605526A (nl) 1977-11-28
GB1567862A (en) 1980-05-21
DK227477A (da) 1977-11-25
ES470408A1 (es) 1979-01-01
FR2352800A1 (fr) 1977-12-23
CH637382A5 (de) 1983-07-29
DK157868B (da) 1990-02-26
AU509073B2 (en) 1980-04-17
FI65238C (fi) 1984-04-10
US4145434A (en) 1979-03-20
FR2352800B1 (de) 1980-02-01
FI65238B (fi) 1983-12-30
JPS6134426B2 (de) 1986-08-07
AU2533177A (en) 1978-11-23
JPS532465A (en) 1978-01-11
ES459024A1 (es) 1978-11-01
CA1122976A (en) 1982-05-04
IE45419L (en) 1977-11-24
HU173795B (hu) 1979-08-28
SE436202B (sv) 1984-11-19
DE2723209A1 (de) 1977-12-15
JPS6238348B2 (de) 1987-08-17
CH633536A5 (de) 1982-12-15
IE45419B1 (en) 1982-08-25
ZA772752B (en) 1978-04-26
SE7705957L (sv) 1977-11-25
LU77387A1 (de) 1977-08-29
JPS61178965A (ja) 1986-08-11
ES470407A1 (es) 1979-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760372C2 (de)
DE2614406C2 (de)
WO1985001048A1 (en) Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
DE2062001C2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat
DE2824905A1 (de) Neue 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 balphah-benzo(a)chinolizin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DD235259A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-[[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl]-6 h-dibenz[b,e]azepin-6-on und dessen salzen
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
WO1985000171A1 (en) Spiroxuccinimides, production and utilization thereof
EP0085899B1 (de) Neue Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2128607B2 (de) Neues D-Morphinanderivat
DE2822465A1 (de) Trans-2-substituierte-5-aryl- 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indolderivate und diese enthaltende arzneimittel
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DE1695416A1 (de) Benzomorphan-derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
CH616142A5 (de)
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2840770A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
DE69738349T2 (de) Anthranilsäurediamid-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung als antigastrinmittel
CH635342A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen.
DE2647968A1 (de) Methylsubstituierte cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE69505781T2 (de) 8-Oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizin-13-propansäure-Derivate als Liganden der mit GABAA Rezeptoren verbundenen Benzodiazepine Rezeptoren
DE3600596A1 (de) 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2529792A1 (de) Antidepressive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3431195A1 (de) Neue benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
Q172 Divided out of (supplement):

Ref country code: DE

Ref document number: 2723209

8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2723209

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: AKZO NOBEL N.V., ARNHEIM/ARNHEM, NL

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: FRHR. VON PECHMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BEHRENS, D., DR.-ING. GOETZ, R., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. VON HELLFELD, A., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 81541 MUENCHEN