FI65238B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara teracykliska foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara teracykliska foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI65238B FI65238B FI771635A FI771635A FI65238B FI 65238 B FI65238 B FI 65238B FI 771635 A FI771635 A FI 771635A FI 771635 A FI771635 A FI 771635A FI 65238 B FI65238 B FI 65238B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r_, KUULUTUSJULKAISU s τ-n T Q
® ^ UTLAGGNINGSSMUPT^ 3 8 (4¾ Patent seidelat ^2¾¾^ 3 3 C 07 D 209/94, 487/04, (51) K».lk. ltm.0. /Q44 ^ 49 5/04 SUOMI—FINLAND (21> 771635 (22) HakamUflM—AmOMnpriac 23.05.77 * Γ* ' (23) AlkupWvt—Glltl|h«t*dk| 23.05·77 (41) Tullut |ulklMiiil — Blhrtt offundlg 25.11-77
Patentti- Ja reklttsrihallftw (44) N*ht*»ik«ipMon j> k«uL|uilu*wi pm*.— -n
Patent· och ragtstaratyralaan v An*efcan ud·*) «* uti^kitftM puWleurud 30.12. Ö3 (32)(33)(31) P/plattr tuolkuu» »||M prlorttuc 2¼.05.76
Hollanti-Holland(NL) 7605526 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Willem Jacob van der Burg, Heesch, Hollanti-Holland(NL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrasyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara tetracykliska föreningar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bilogisesti aktiivisten dibentso/1,2} 5,6/syklohepta-pyrroli-, dibentso/2,3; 6,7/okse-piino-pyrroli-, dibentso/2,3> 6,7/tiepiino-pyrroli- ja dibentso-/b,f/pyrroloatsepiinijohdannaisten niiden suolojen ja typpioksidien valmistamiseksi.
Uusien yhdisteiden kaava on
R,„ R
3 1 0¾B /3) hA-X„ \
Ti ^
R
5 2 65238 jossa R^, R2, R3 ja merkitsevät vetyä, hydroksia, halogeenia, C -alkyyliä, C, ,-alkoksia, C, -alkyylitioa tai trifluorimetyyliä, 1—6 JL-b l-ο ,
Rj. on vety tai C -alkyyli ja X on happi, rikki, ryhmä -NR- tai j 1—6 o ryhmä jolloin Rg on vety tai C^_^~alkyyli.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on, yleensä, huomattava keskushermoston funktionaalista toimintaa heikentävä vaikutus, jota voidaan käyttää hyväksi hoidettaessa jännitystiloja, kiihoittumistiloja ja tuskaisuustiloja, ja hoidettaessa mielisairaus- ja jakomielitauti-tiloja. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erinomainen antihistamiini- ja antiserotoniini-vaikutus.
Tunnetaan tetrasyklisiä yhdisteitä jotka muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Eräitä läheistä rakennetta olevia yhdisteitä, joissa renkaan B ja renkaan D välinen sidos on tyydyttämätön ja joissa D-rengason 5-jäseninen on kuvattu US-patentissa 3 636 045 ja niiden biologinen vaikutusmalli on samanlainen kuin on todettu olevan kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin yllättäen yleensä aktiivisempia ja sitä paitsi niillä ilmenee eräissä tapauksissa taipumusta neuroleptisen vaikutuksen suuntaan.
Yhdisteitä, joissa renkaan B ja renkaan D välinen sidos on tyydyttämätön ja joissa D-rengason 6-jäseninen, on kuvattu US-patentissa 4 002 632. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin vastakkainen vaikutus, nimittäin keskushermostoa stimuloiva vaikutus, ja niitä voidaan käyttää depressiotilojen hoitamiseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden suoloja ja typpioksideja voidaan valmistaa siten, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
Vrx YiR3 K2 /- o R5 jossa katkoviiva merkitsee mahdollista sidosta ja R , Rr-, R , R ja 1 2 3 4 5 X merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään enamiini, jonka kaava on V.....
3 65238
li ? J
* V C"' R2 ( X> R4 N./ R5 tai sen suola, jossa kaavassa R^, R^/ R4' R5' x ja m merkitsevät samaa kuin edellä» minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste alkyloidaan ja/tai hajotetaan stereo- tai optisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan suolaksi tai typpioksidiksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) pelkistys suoritetaan tavalla jota yleensä käytetään amidiryhmän pelkistämiseen. Tässä menetelmässä sopivia pelkistimiä ovat erityisesti metallihydridikompleksit, kuten di-isobutyylialuminiumhydridi, litiumboorihydridi, natrium-trimetok-siboorihydridi ja erityisesti litiumaluminiumhydridi.
Jos kaavan II mukaisessa yhdisteessä ketoryhmän lisäksi on pelkistettävä myös kaksoissidos, on suositeltavaa että kaksoissidos pelkistetään ensin, koska edellä mainitussa pelkistysmenetelmässä kaksoissidos B- ja D-renkaiden välillä pelkistyy vain osittain. Sopivia menetelmiä, joilla voidaan ensin pelkistää kaksoissidos ovat katalyyttinen hydraus, esim. PtOj/I^# käsittely magnesiumilla alkoholissa, edullisesti metanolissa, tai Birch-pelkistys (aikaiimetaili nestemäisessä ammoniakissa, edullisesti natrium nestemäisessä ammoniakissa) .
Pelkistettäessä niin, että sekä ketoryhmä että kaksoissidos pelkistyvät samanaikaisesti käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin, käytetään edullisesti diboraania, alkaiimetallia, esim. natriumia, alkoholissa, tai litiumaluminiumhydridin ja aluminiumhalogeni-din, esim. AlCl^:n seosta.
Lähtöaineina tarvittavia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Eräs tällainen valmistusmenetelmä on esitetty jäljempänä esitetyssä reaktiokaaviossa I.
Menetelmävaihtoehdossa b) pelkistys suoritetaan tavalla, jota yleisesti käytetään enamiinin pelkistämiseen, esimerkiksi käyttämällä metallihydridi-komplekseja kuten natriumboorihydridiä, litiumboorihyd- 4 65238 ridiä, hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi yhdistelmällä PtC>2/H2 tai Pd/C/H2/ alkalimetallilla nestemäisessä ammoniakissa (Birch-pel-kistys) tai muurahaishapon avulla.
Lähtöaineet III voidaan eristää reaktioseoksesta, jota on saatu pelkistämällä edellä selostetulla tavalla kaavan II mukaista yhdistettä (jonka D-renkaassa ei ole kaksoissidosta), LiAlH4:n tai di-boraanin avulla (katso reaktiokaaviota 1).
Pelkistettäessä yhdistettä II (jonka D-renkaassa ei ole kak-
soissidoksia) LiAlH.:llä tai diboraanilla saadaan 25-50 % kaavan III
4 mukaista enamiinia.
Seuraavassa reaktiokaaviossa 1 on esitetty kaavojen II ja III mukaisten lähtöaineiden valmistus.
5 65238
Reaktiokaavio 1 Lähtöaineiden II ja III valmistus X-j ^ TEA/DMF y ^ t. BuOK/tolue^jJ^^l" 'T^'/ 7^ R5NH CH2 /"'-X 0° C; 16 t.
V-0 COOR Vo / \_0 ci yH2-< >/* COOR R5 R5 P.P.A.
X. 125° Cj 4 t.
fj O t >° 11 fr \ Na/isopropanoli, R \ 5 \ diboraani tai ^^Mg/CH3OH I LlAlH4/ALCl3 x esim. LiAH. tai 4 Φ diboraani TEA = trietyyliamiini DMF = dimetyyliformamidi P.P.A. = polyfosforihappo NBS = N-bromimeripihkahappo- Q-'X'-v^ at. imidi ___+ 1 AlBN = atsaisobutyronitriili / (radikaali-initiaattori)
\ / III
N
R5 i 6 65238
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena diaste-reoisomeerimuotona, nimittäin cis-yhdisteenä tai trans-yhdisteenä. Cis-yhdisteessä kaavan I mukaisen yhdisteen B- ja D-renkaan välisessä sillassa olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden cis-asemassa. Trans-yhdisteessä nämä vetyatomit ovat sidoksen vastakkaisilla puolilla.
Sekä cis-yhdisteet että trans-yhdisteet, samoin kuin molempien diastereoisomeerien seos, sisältyvät kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.
Erillisiä cis- ja trans-isomeereja voidaan valmistaa seoksesta fysikokemiallisin eroitusmenetelmin, kuten fraktiokiteyttämällä, kolonnikromatograafisesti, preparatiivisessa mittakaavassa levykro-matograafisesti tai hajottamalla vastavirta-periaatteen mukaisesti. Erillisiä cis- ja trans-isomeereja voidaan kuitenkin valmistaa myös suoraan edellä mainituin kemiallisin menetelmin jos erottaminen on suoritettu jo synteesin aikaisemmassa vaiheessa ja näin ollen voidaan käyttää erillisenä olevaa cis- tai trans-isomeerilähtöainetta.
Kaavan I mukaiset cis- tai trans-isomeerit saadaan tavallisesti rasemaattiseoksena. Tämä rasemaatti voidaan kuitenkin, haluttaessa, hajottaa erillisiksi optisiksi antipodeiksi optisesti aktiivisen hapon avulla. Molemmat optiset antipodit sisältyvät kaavan I mukaisen yhdisteryhmään. Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan kuitenkin eräissä tapauksissa valmistaa myös suoraan käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta. Esimerkiksi yhdiste II, jossa on tyydytetty D-rengas, soveltuu mainiosti tähän suoraan synteesiin.
Kaavan I mukaisesta erillisestä cis-muodossa olevasta yhdisteestä, jossa molemmat bentseenirenkaat ovat substituoituja samalla tavalla (symmetriataso:peilikuva) saadaan optisesti inaktiivista me-somuotoa, jossa tapauksessa mitkään erilliset optisesti aktiiviset antipodit eivät ole mahdollisia.
Termillä C^_g-alkyylillä tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä, neopentyyliä tai heksyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan happo-additiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja.
Happoaäditiosuoloja valmistetaan sopivalla tavalla antamalla vapaan emäksen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
7 65238
Tavallisia happoja ovat tässä yhteydessä: suolahappo, bromivety-happo tai jodivetyhappo, fosforihappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, meripihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, salisyylihappo tai bentsoehappo.
Kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, ja erityisesti kvaternäärisiä almpi alkyyli C^_4-ammoniumyhdisteitä saadaan antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida alkyylihalogenidin, edullisesti metyyli-jodidin, metyylibromidin tai metyylikloridin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden typpioksideja saadaan hapettamalla vapaata emästä vetyperoksidilla tai perhapolla.
Kaavan I mukainen substituoimaton amiini R5=H voidaan alky-loida tavalliseen tapaan, esimerkiksi antamalla sen reagoida alkyy-lihalogenidin kanssa. Tässä tarkoituksessa tavallisimmin kuitenkin asyloidaan kyseinen typpiatomi, esimerkiksi happokloridilla tai -anhydridillä, ja sen jälkeen pelkistetään saadun N-asyyli-johdannaisen ketoryhmä. Metyyliryhmän liittämiseksi typpiatomiin käytetään lähinnä Eschweiler-Clarke-menetelmää (käyttämällä formaldehydin ja muurahaishapon seosta) tai reaktiota formaldehydin ja natriumsyaa-niboorihydridin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, peräaukon kautta ja parenteraalista tietä, lähinnä siten, että päivittäinen annos on 0,01-10 mg kehon painon kiloa kohden.
Sopivien täyteaineiden kanssa sekoitettuna yhdisteistä voidaan muokata kiinteitä annosmuotoja kuten pillereitä, tabletteja, peräpuikkoja tai lääkerakeita. Valinnaisesti täyteaineiden kanssa sekoitettuna niistä voidaan valmistaa kapseleita. Sopivien nesteiden yhteydessä yhdisteitä voidaan käyttää myös injektiopreparaat-teina liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa X on happi tai -CHj-ryhmää.
Edullisia ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden bent-seenirenkaissa ei ole lainkaan substituentteja (R^, R2, R3 ja R4 ovat kaikki vetyjä) tai joiden yhdessä tai kummassakin bentseenirenkaassa on yksi tai kaksi substituenttia.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat lisäksi ne, joissa yhtenä tai kahtena substituenttina (toisessa tai molemmissa bentseeni-renkaissa) on metyyli, halogeeni tai metoksi, erityisesti 5- ja/tai 11-asemissa.
8 65238
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakodynaamiset ominaisuudet on määritetty seuraavasti:
Vaikutus keskushermostoon a) Antagonistinen vaikutus reserpiinillä indusoituun hypotermiaan, joka vaikutus on trisyklisten antidepressiivisten aineiden eräs farmakologinen ominaisuus, käytetään yleisesti mahdollisen antidepressiivisen aktiivisuuden osoittamiseksi. Reserpiinillä indusoidun hypertermian lieveneminen, kuten esillä olevassa tapauksessa on todettu, katsotaan yleensä osoitukseksi yleisestä keskushermostoa dep-ressoivasta aktiivisuudesta ja erityisesti sedatiivisesta aktiivisuudesta.
b) Kiipeilykoe (chimney escape performance test) on yksinkertainen koe hiirien liikekoordinaation arvioimiseksi. Sedatiiviset yhdisteet saattavat olla aktiivisia tässä kokeessa, mutta yleensä voimakas aktiivisuus viittaa liikekoordinaation epätasaisuuteen.
c) Hiiret, joita käsitellään joko analgeettista tai keskushermostoa depressoivaa (sedatiivista) aktiivisuutta omaavilla yhdisteillä, saavat merkittävän suojan kuuman levyn aiheuttamaa lämpöärsykettä vastaan. Muista kokeista saatujen tulosten perusteella on katsottava nyt kuvattujen yhdisteiden kuumalevykokeessa todetun positiivisen vaikutuksen viittaavan sedatiiviseen aktiivisuuteen mielummin kuin analgeettiseen aktiivisuuteen.
d) Apomorfiinikoe (apomorfiinillä indusoitu hiirien kiipeily) on hyväksi todettu koe mahdollisen neuroleptisen aktiivisuuden osoittamiseksi. Päinvastoin kuin tunnetut yhdisteet kaikki nyt kuvatut yhdisteet ovat hyvin aktiivisia tässä kokeessa.
Antiserotoniini- ja antihistamiinivaikutus
Superfuusiokoetta käytetään antihistamiini- ja antiserotoniini-aktiivisuuksien määrittämiseksi ja vertailemiseksi. Tulos ilmaistaan logaritmisena arvona eli pA2~arvona. Mitä suurempi pÄ2~arvo on, sitä parempi on antihistamiini- tai antiserotoniiniaktiivisuus. Näin ollen esimerkiksi ero 1,0 kahden yhdisteen välillä merkitsee että toinen yhdiste on 10 kertaa aktiivisempi kuin toinen.
Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa: 9 65238
0Γ)3 QQO
______CH3_ CH3_
Koeyhdiste 8444 8303
Kaavan I mukainen Tunnettu yhdiste yhdiste
Vaikutus keskushermostoon - reserpiiniantagonismikoe voimakas lieveneminen heikko lieveneminen - reserpiinikäänteiskoe voimakas lieveneminen inaktiivinen - kiipeilykoe hiirillä ED50 s.k. mg/kg - kuumalevykoe voimakas suoja inaktiivinen
Neuroleptinen aktiivisuus - apomorfiinikoe hyvin voimakas heikosti estyminen aktiivinen
Antihistamilniaktiivisuus ED50 i.p. Y*/kg (kehon painoa) 2 5
Antiserotoniiniaktiivisuus ED50 i'p· V^kg (kehon painoa) 11 3 - -i___—— 65238 1 o ΓΎΉ ίΎΤΊ /Η /Λ \ν/ CH3 I ch3
Koeyhdiste 10152 10151 suola fumaraatti HC1 __yhdiste__Tunnettu yhaxste i ! Vaikutus keskushermostoon - reserpiiniantagonismikoe voimakas liever inaktiivinen neminen (heikko lievene minen) - reserpiinikäänteiskoe voimakas liever inaktiivinen neminen (heikko lievene minen) - kiipeilykoe hiirillä ^ ED,jq s.k. mg/kg 0,8 0,3 - kuumalevykoe suoja suoja
Neuroleptinen aktiivisuus - Apomorfiinikoe hyvin voimakas ED50 s.k. mg/kg estyminen estyminen
Antihistamiiniaktiivisuus superfuusiokoe pA2_arvo 10,8 10,5
Antiserotoniiniaktiivisuus ( superfuusiokoe pA0-arvo 11,0 10,8 i i i i j _____!_________J____i 11 65238 CTO 0^0 h-/"V ΛΛ \ν/ "^ν/ CHj ch3
Koeyhdiste 10082 8336 suola fumaraatti maleaatti __yhdiste__Tunnettu yhdiste
Vaikutus keskushermostoon - reserpiiniantagonismikoe voimakas lievener- lieveneminen minen - reserpiinikäänteiskoe voimakas lievene- heikko lieveneminen minen - kiipeilykoe hiirillä EDjjq s.k. mg/kg 3-5 < 1 - kuuma le vykoe voimakas suoja suoja
Neuroleptinen aktiivisuus - Apomorf iinikoe voimakas estyminen estyminen ED50 s.k. mg/kg 0,18 0,50
Antihistamiiniaktiivisuus superfuusiokoe pA2-arvo 12,3 11,2
Antiserotoniiniaktiivisuus superfuusiokoe pA2-arvo 13,0 11,1 12 65238 CH OH., orp ocp
-(7- O
CH3 CH3 | Koeyhdiste 5966 10154 | suola Kaavan I HC1 tartraatti i mukainen yhdiste Tunnettu yhdiste !
Vaikutus keskushermostoon - reserpiiniantagonismikoe voimakas antagonisti pie- 1 leveneminen nillä annoksilla - reserpiinikäänteiskoe - kiipeilykoe hiirillä j ED5q s.k. mg/kg I j - kuuma levy koe voimakas suoja Inaktiivinen
Neuroleptinen aktiivisuus ; - Apomorfiinikoe ; EDg0 s.k. mg/kg 0,6 1,7 i
Antihistamiiniaktiivisuus superfuusiokoe pAj-arvo 10,2 9,7
Antiserotoniiniaktiivisuus superfuusiokoe pA2~arvo 10,4 9,2 i ! _i____________ 13 65238
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden neuroleptiset aktiivisuudet määritettyinä apomorf i in ikokee1la.
Apomorfiinikoe ED^q mg/kg s.k.
CH^ maleaatti 0,10 CH3 0,26
CH
3 sitraatti 0,05 c/0\ h *y \^h
PH
3 tartraatti 0,24 14 65238
Esimerkeissä on käytetty seuraavaa nimistöä ja numerointia: 7 8 9 /ΤΓ''"'νγ'^Ν,10 1,2,3,3a,8,12b-heksahydrodibentso- n /1,2;5,6/syklohepta/3,4-c/pyrroli.
4 rt 12 4 2 p VN ^
i x = o tai S
i V,__/ | j(^) I 2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents- 4 12^11 /2,3;6,7/oksepiino/4,5-c/pyrroli tai 4 2^ -tiepiino/4,5-c/pyrroli.
''S" 7 I ®
-N/V
| Γ jlO 1/2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso- 5 'V4 \ /b,f/pyrrolo/3,4-d/atsepiini v
Esimerkki I
cis-2-metyyli-l,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/l,2 j 5,6/-syklohepta/3,4-c/pyrroli 0,7 g cis-2-metyyli-3,3a,8,12b-tetrahydro-dibentso/l,2j5,6/-syklohepta/3,4-c/pyrrol-l(2H)-onia liuotetaan 25 ml:aan kuivaa eet-teri/tetrahydrofuraani-seosta (1:1). Tämä liuos lisätään hitaasti 0°C:ssa suspensioon, jossa on 0,35 g LiAlH^:ä 20 ml:ssa eetteri/tet-rahydrofuraaniseosta (1:1). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään vettä ja sitten seos suodatetaan. Tämän jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tällöin saadaan öljymäistä jäännöstä, joka painaa noin 0,7 g. Lisättäessä tähän jäännökseen 8 ml etanolia muodostuu sakkaa, joka suodatetaan erilleen.
Näin saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan 0,25 g 2-metyyli-2,3,3a,8-tetrahydro-dibentso/l,2j5,6/syk-lohepta/3,4-c/pyrrolia, jonka sulamispiste on 128-131°c (=kaavan III mukaisen enamiinin) .
15 652 3 8 Tämän jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromato-grafioidaan silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metanoli/ asetoni-seosta (9:1). Saanto 0,3 g otsikossa mainittua tuotetta. Sulamispiste 97-98°C; tolueeni/etanoli-seoksessa (8:2)= 0,43 SiC>2: Ha.
Käsiteltäessä tätä viimeksi mainittua yhdistettä metyylijo-didin kanssa saadaan vastaavaa jodimetylaattia; sp. 287-291°C. Esimerkki II
Alla lueteltuja yhdisteitä valmistetaan esimerkissä I esitettyä selostusta vastaavalla tavalla; mainittujen yhdisteiden lisäksi kussakin tapauksessa reaktioseoksesta on eristetty myös vastaavaa enamiinia (kaavan III mukaista): trans-2-metyyli-1,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/l, 2; 5,6/syklo-hepta/3,4-c/pyrroli, sp. 82-84°C; 2-metyyli-5-metoksi-l,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/l, 2; 5,6/-syklohepta/3,4-c/pyrrolin cis- ja trans-muotojen seos (öljyä); cis- 2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/oksepiino-/4,5-c/-pyrroli-maleaatti, sp. 142-144°C ja vastaava kloorimetylaat-ti, sp. 297-308°C; trans-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/okse-piino/4,5-c/pyrroli-fumaraatti, sp. 199-200°C ja vastaava maleaatti, sp. 189°C; 2-metyyli-6,7-dimetoksi-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/-oksepiino/4,5-c/pyrrolin cis- ja trans-muotojen seos, (öljyä); cis- 2-metyyli-5-kloori 2,3,3a,13b-tetrahydro-lH-dibents)2,3;6,7/-okse-piino/4,5-c/pyrrolimaleaatti, sp. 168°C; trans-2-metyyli-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/-oksepiino/4,5-c/pyrroli-maleaatti, sp. 141°C; cis-2,5-dimetyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/oksepii-no/4,5-c/pyrroli, sp. 99-101°C; trans-2,5-dimetyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/okse-piino/4,5-c/pyrroli, sp. 61-62°C; 2-metyyli-5-kloori-l,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/l,2;5,6/syklo-hepta/3,4-c/pyrrolin cis- ja trans-muotojen seos, (öljyä); 2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibentso/2,3;6,7/tiepiino/4,5-c/-pyrrolin cis- ja trans-muotojen seos, (öljyä).
Esimerkki III
2-metyyli-1,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/l,2;5,6/syklo-hepta/3,4-c/pyrroli 16 65238 250 mg 2-metyyli-2,3,3a,8-tetrahydro-dibentso/l,2;6,7/syk-lohepta/3,4-c/pyrrolia, jota oli saatu esimerkissä I LiAlH4:llä suoritetussa pelkistyksessä sivutuotteena, liuotetaan 35 ml:aan etanolia, minkä jälkeen liuokseen lisätään 750 mg natriumboorihyd-ridiä ja koko seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 2n CH3COOH:a, minkä jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Saadut uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatograafi-sesti piigeelikolonnissa käyttämällä eluenttina metanoli/asetoni-seosta (9:1).
Saanto: 165 mg cis 2-metyyli-l,2,3,3a,8,12b-heksahydro-di-bentso/1,2}5,6/syklohepta/3,4-c/pyrrolia, sulamispiste 97-98°C, ja 25 mg trans-2-metyyli-l,2,3,3a,8,12b-heksahydro-dibentso/1,2}5,6/-syklohepta/3,4-c/pyrrolia, jonka sulamispiste on 82-84°C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: cis-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/okse-piino/4,5-c/pyrroli-maleaatti, sp. 143-144°C» cis-2,5-dimetyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3;6,7/okse-piino/4,5-c/pyrroli, sp. 99-101°C? cis-2-raetyyli-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents/2,3»6,7/-oksepiino/4,5-c/pyrroli-maleaatti, sp. 166-169°C.
Claims (1)
- 65238 17 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten tetrasyklisten yhdisteiden, niiden suolojen ja typpioksidien valmistamiseksi, joita yhdisteitä käytetään keskushermoston toimintaa vaimentavina aineina sekä antihistamiinisina ja antiserotoniinisina aineina, i R5 jossa R^, R2, R^ ja R^ merkitsevät vetyä, hydroksia, halogeenia, C1_g-alkyyliä, C^__g-alkoksia, C^_g-alkyylitioa tai trifluorimetyyliä, K,- on vety tai C^_g-alkyyli ja X on happi, rikki, ryhmä -NRg tai ryhmä -CH2~, jolloin Rg on vety tai C^_4~alkyyli, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on »1 / R3 rrxi * N./ ‘ R5 jossa katkoviiva merkitsee mahdollista sidosta ja R,, R_, R , R , R 1 z 3 4 5 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään enamiini, jonka kaava on 65238 18 111 R1 /R3 H> - R5 tai sen suola, jossa kaavassa R^, R^, , R^, R,-, X ja m merkitse vät samaa kuin edellä? minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste alky-loidaan ja/tai hajotetaan stereo- tai optisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan suolaksi ja typpioksidiksi. 19 6^238 Patentkrav u ^ c. o u Förfarande för framställning av nya tetracykliska föreningar med formeln I, salter och kväveoxider därav, vilka föreningar används som medel för dämpande av funktionen av det centrala nervsystemet sarot som antihistamina och antiserotonina medel, R·. il |i J 1 L / ' R4 z \ \ N' R5 där R^, R£/ Rj och R^ betecknar väte, hydroxi, halogen, C^_g-alkyl, C1_6~alkoxi, C-^g-alkyltio eller trifluormetyl, R,. är väte eller C1_6~alkyl och X syre, svavel, gruppen -NRg eller gruppen varvid Rg är väte eller C^_^-alkyl, kännetecknat därav, att man a) reducerar en förening med formeln Rl R^ .V , -··*·· v « I I J R2 < )=0 R4 ^ n/ i R5 där den streckade linjen betecknar en eventuell bindning och R^, R2, R^, och Rg betecknar samma som ovan, eller b) reducerar en enamin med formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI832085A FI67701C (fi) | 1976-05-24 | 1983-06-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7605526 | 1976-05-24 | ||
| NL7605526A NL7605526A (nl) | 1976-05-24 | 1976-05-24 | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771635A FI771635A (fi) | 1977-11-25 |
| FI65238B true FI65238B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65238C FI65238C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=19826245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771635A FI65238C (fi) | 1976-05-24 | 1977-05-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara teracykliska foereningar |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145434A (fi) |
| JP (2) | JPS532465A (fi) |
| AU (1) | AU509073B2 (fi) |
| BE (1) | BE854915A (fi) |
| CA (1) | CA1122976A (fi) |
| CH (2) | CH633536A5 (fi) |
| DE (2) | DE2760372C2 (fi) |
| DK (1) | DK157868C (fi) |
| ES (3) | ES459024A1 (fi) |
| FI (1) | FI65238C (fi) |
| FR (1) | FR2352800A1 (fi) |
| GB (1) | GB1567862A (fi) |
| HU (1) | HU173795B (fi) |
| IE (1) | IE45419B1 (fi) |
| LU (1) | LU77387A1 (fi) |
| NL (1) | NL7605526A (fi) |
| SE (1) | SE436202B (fi) |
| ZA (1) | ZA772752B (fi) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0007450A1 (de) * | 1978-07-07 | 1980-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung |
| ATE9159T1 (de) * | 1979-12-10 | 1984-09-15 | Ciba-Geigy Ag | Azatetracyclische carbonitrile. |
| FR2504140A1 (fr) * | 1981-04-16 | 1982-10-22 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| DE3372369D1 (de) * | 1982-05-18 | 1987-08-13 | Hoffmann La Roche | Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives |
| JPS62101941U (fi) * | 1985-12-16 | 1987-06-29 | ||
| IE62754B1 (en) * | 1988-08-26 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Tetracyclic antidepressants |
| EP0569096A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Depot preparation |
| ES2193158T3 (es) * | 1993-04-06 | 2003-11-01 | Abbott Lab | Compuestos tetraciclicos agonistas de la dopamina. |
| DE122010000050I2 (de) * | 1994-03-02 | 2011-07-21 | Organon Nv | Sublinguales oder bukkales arzneimittel. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US6057441A (en) * | 1996-04-12 | 2000-05-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| BR9809162A (pt) * | 1997-05-26 | 2000-08-01 | Akzo Nobel Nv | Sal de trans-5-cloro-2, 3, 3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1h-dibenz [2,3:6,7] oxepino[4,5-c] pirrol e agente formador de sal, composto, composição farmacêutica, e, preparação de injeção armazenável |
| HRP20020305A8 (en) * | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| MXPA05012317A (es) * | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas. |
| HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030958A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| HRP20030959A2 (fi) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | |
| HRP20030957A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| BRPI0507609A (pt) * | 2004-02-13 | 2007-07-03 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de anti-psicóticos atìpicos com antagonistas de fator de liberação de corticotropina |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| KR20070084123A (ko) * | 2004-10-15 | 2007-08-24 | 엔.브이.오가논 | 양극성 장애 및 관련 증상의 치료 |
| SI1710245T1 (sl) * | 2005-04-07 | 2007-12-31 | Organon Nv | Kristalna oblika asenapin maleata |
| RS51341B (en) * | 2005-04-07 | 2011-02-28 | N.V. Organon | INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE TRANS-5-CHLOR-2-METHYL-2,3A, 12B-TETRAHYDRO-1H-DIBENZE [2,3; 6,7] OXEPINO [4,5-C] Pyrrole |
| US7872147B2 (en) | 2005-04-07 | 2011-01-18 | N. V. Organon | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| WO2007046554A1 (ja) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法 |
| TW200817414A (en) * | 2006-07-05 | 2008-04-16 | Organon Nv | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process |
| US7750167B2 (en) * | 2006-07-05 | 2010-07-06 | N.V. Organon | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process |
| PE20081457A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-10-18 | Organon Nv | Asenapina amorfa, procesos para prepararlas y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central |
| US7875729B2 (en) * | 2007-01-05 | 2011-01-25 | Synthon Bv | Process for making asenapine |
| EP2170399A1 (en) * | 2007-06-05 | 2010-04-07 | Synthon B.V. | Intranasal administration of asenapine and pharmaceutical compositions therefor |
| JP5245428B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| JP2011508751A (ja) * | 2008-01-04 | 2011-03-17 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物 |
| EP2254420A4 (en) | 2008-02-20 | 2012-02-15 | Targia Pharmaceuticals | CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE |
| CA2727573A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| JP5801295B2 (ja) * | 2009-06-24 | 2015-10-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー | アセナピンを含有する注射可能な配合物およびそれを用いた処置方法 |
| TW201118102A (en) | 2009-07-29 | 2011-06-01 | Organon Nv | Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same |
| CA2802990A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Asenapine maleate |
| WO2012013766A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Novel process for the preparation of asenapine |
| CA2818025A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| WO2012066565A2 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
| EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
| EP2468751B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-03-16 | Medichem, S.A. | Processes for the preparation of 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
| ITMI20110734A1 (it) | 2011-05-02 | 2012-11-03 | Olon Spa | Sali cristallini di asenapina |
| EP2524919A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
| EP2524921A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Salts of Asenapine |
| US9505771B2 (en) | 2011-05-18 | 2016-11-29 | Laboratories Lesvi S.L. | Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis |
| US9533994B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-01-03 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
| WO2013024492A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-02-21 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof |
| US9145421B2 (en) | 2011-07-20 | 2015-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of asenapine maleate |
| WO2013035109A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Mylan Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of asenapine maleate |
| WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
| EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
| AU2012346880A1 (en) | 2011-11-28 | 2014-06-19 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of asenapine intermediate |
| CN103254201B (zh) * | 2012-02-21 | 2016-04-13 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种阿塞那平的制备方法 |
| WO2013190481A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof |
| ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
| CN103113379A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-05-22 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿塞那平马来酸盐的合成工艺 |
| CN103351393B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-04-06 | 华裕(无锡)制药有限公司 | 用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法 |
| EP3083569B1 (en) | 2013-12-20 | 2022-01-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN103772400A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-05-07 | 万特制药(海南)有限公司 | 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法 |
| CN103772401A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-05-07 | 万特制药(海南)有限公司 | 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法 |
| EP3307245A1 (en) | 2015-06-11 | 2018-04-18 | Alrise Biosystems GmbH | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
| WO2016205739A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Belew Mekonnen | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102614709B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-12-18 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 |
| CN110087640A (zh) | 2016-12-20 | 2019-08-02 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
| US11033512B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-06-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
| CN112601749B (zh) | 2018-06-19 | 2024-03-26 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法 |
| KR20210022656A (ko) | 2018-06-20 | 2021-03-03 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템 |
| CN110183457A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-08-30 | 浙江天顺药业有限公司 | 一种阿塞那平及其制备方法 |
| CN110606852B (zh) | 2019-08-13 | 2021-02-05 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 制备阿塞那平的方法 |
| US11679407B2 (en) * | 2020-06-26 | 2023-06-20 | Intel Corporation | Liquid metal thermal interface material application |
| WO2023006954A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) | Asenapine for use in cancer |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507232A (de) * | 1968-11-27 | 1971-05-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten |
| NL178593C (nl) * | 1974-01-31 | 1986-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen. |
| AU469026B2 (en) * | 1974-11-07 | 1976-01-29 | Ciba-Geigy Ag | New azepine derivatives and process forthe production thereof |
-
1976
- 1976-05-24 NL NL7605526A patent/NL7605526A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-05-09 ZA ZA00772752A patent/ZA772752B/xx unknown
- 1977-05-13 GB GB20275/77A patent/GB1567862A/en not_active Expired
- 1977-05-17 IE IE1013/77A patent/IE45419B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-18 US US05/798,222 patent/US4145434A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-18 FR FR7715413A patent/FR2352800A1/fr active Granted
- 1977-05-20 CH CH626477A patent/CH633536A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 SE SE7705957A patent/SE436202B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 JP JP5929577A patent/JPS532465A/ja active Granted
- 1977-05-20 AU AU25331/77A patent/AU509073B2/en not_active Expired
- 1977-05-21 ES ES459024A patent/ES459024A1/es not_active Expired
- 1977-05-23 LU LU77387A patent/LU77387A1/xx unknown
- 1977-05-23 FI FI771635A patent/FI65238C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 HU HU77AO447A patent/HU173795B/hu unknown
- 1977-05-23 BE BE177807A patent/BE854915A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-23 DE DE2760372A patent/DE2760372C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-23 DE DE19772723209 patent/DE2723209A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-24 DK DK227477A patent/DK157868C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-24 CA CA279,010A patent/CA1122976A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-06-01 ES ES470407A patent/ES470407A1/es not_active Expired
- 1978-06-01 ES ES470408A patent/ES470408A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-06-07 CH CH351282A patent/CH637382A5/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-17 JP JP61007790A patent/JPS61178965A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE854915A (fr) | 1977-11-23 |
| FI771635A (fi) | 1977-11-25 |
| DK157868C (da) | 1990-07-30 |
| NL7605526A (nl) | 1977-11-28 |
| GB1567862A (en) | 1980-05-21 |
| DK227477A (da) | 1977-11-25 |
| ES470408A1 (es) | 1979-01-01 |
| FR2352800A1 (fr) | 1977-12-23 |
| CH637382A5 (de) | 1983-07-29 |
| DK157868B (da) | 1990-02-26 |
| AU509073B2 (en) | 1980-04-17 |
| FI65238C (fi) | 1984-04-10 |
| US4145434A (en) | 1979-03-20 |
| FR2352800B1 (fi) | 1980-02-01 |
| JPS6134426B2 (fi) | 1986-08-07 |
| AU2533177A (en) | 1978-11-23 |
| JPS532465A (en) | 1978-01-11 |
| ES459024A1 (es) | 1978-11-01 |
| DE2760372C2 (fi) | 1991-05-29 |
| CA1122976A (en) | 1982-05-04 |
| IE45419L (en) | 1977-11-24 |
| HU173795B (hu) | 1979-08-28 |
| SE436202B (sv) | 1984-11-19 |
| DE2723209A1 (de) | 1977-12-15 |
| JPS6238348B2 (fi) | 1987-08-17 |
| CH633536A5 (de) | 1982-12-15 |
| IE45419B1 (en) | 1982-08-25 |
| ZA772752B (en) | 1978-04-26 |
| SE7705957L (sv) | 1977-11-25 |
| LU77387A1 (fi) | 1977-08-29 |
| JPS61178965A (ja) | 1986-08-11 |
| ES470407A1 (es) | 1979-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65238B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara teracykliska foereningar | |
| JP2895961B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| AU2002226674B2 (en) | Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
| KR20060072142A (ko) | Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물 | |
| JP2656101B2 (ja) | 新規ジアゾール | |
| CA1262908A (en) | Pyrrolobenzimidazoles, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2799757A1 (fr) | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4271179A (en) | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof | |
| RU95104939A (ru) | Тетрациклические соединения, способ их получения и промежуточные соединения для этого и применение их в качестве противоопухолевых веществ | |
| US4158059A (en) | Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py | |
| Ong et al. | Novel design of a pentacyclic scaffold as structural mimic of saframycin A | |
| NO763567L (fi) | ||
| CA1271193A (en) | Diazepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4271177A (en) | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof | |
| CA1136134A (en) | 1-hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles | |
| FI67701C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska foereningar | |
| US4177275A (en) | Tension reducing 2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepine derivatives | |
| US4271178A (en) | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepines and pharmaceutical use thereof | |
| US4548947A (en) | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia | |
| CA1045135A (en) | Pyrrolo(3,4-d)pyrimidines and methods for their preparation | |
| HU199474B (en) | Process for producing new imidazo/1,2-a/pyrimidines and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| CA1271754A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| GB1567997A (en) | Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2002356486A (ja) | 新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: AKZO N.V. |