DE2723209A1 - Tetracyclische pyridin- oder pyrrolderivate - Google Patents
Tetracyclische pyridin- oder pyrrolderivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue biologisch aktive tetracyclische Verbindungen, insbesondere Dibenzo [1,2;5,6]cycloheptapyridin- oder -pyrrol-Derivate, Dibenzo[2,3;6,7]oxepinopyridin- oder -pyrrol-Derivate, Dibenzo [2,3;6,7]thiepinopyridin- oder -pyrrol-Derivate und Dibenzo[b,f]pyrido- oder -pyrrolo-azepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen.
Es hat sich gezeigt, dass tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, C[tief]1- bis C[tief]6-Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1- bis C[tief]6-Alkylgruppe oder eine C[tief]7- bis C[tief]10-Aralkylgruppe, m 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
-NR[tief]6 oder -CH[tief]2- und R[tief]6 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1- bis C[tief]4-Alkylgruppe bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide überraschende wertvolle biologische Aktivität besitzen.
Die angegebenen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine deutliche ZNS-dämpfende Aktivität, die ausgenutzt werden kann zur Behandlung von Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sowie zur Behandlung psychotischer und schizophrener Zustände. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Antihistamin- und Antiserotoninwirkung.
Bestimmte tetracyclische Verbindungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt sind, sind bereits in der Literatur beschrieben. Einige den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, bei denen die Bindung zwischen dem Ring B und dem Ring D ungesättigt ist und m den Wert 5 besitzt, sind in der US-PS 3 636 045 beschrieben. Sie zeigen ein ähnliches biologisches Muster wie die erfindungsgemäßen Verbindungen. Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch überraschend aktiver und zeigen darüber hinaus in einigen Fällen eine stärkere neuroleptische Wirkung.
Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringbindung zwischen den Ringen B und D ungesättigt ist und m den Wert 6 besitzt, sind in der US-PS 4 002 632 angegeben. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch einen gegensätzlichen Effekt, nämlich eine ZNS-Stimmulierung, die im allgemeinen angewandt wird zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf ähnliche Weise hergestellt werden wie analoge Verbindungen.
Eine sehr einfach durchführbare Synthese besteht in der Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
Eine derartige Reduktion kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Amidogruppe üblich ist. Geeignete Reduktionsmittel für dieses Verfahren sind besonders die komplexen Metallhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und besonders Lithiumaluminiumhydrid.
Wenn neben der Ketogruppe eine oder mehrere in einer Verbindung der Formel II vorhandenen Doppelbindungen ebenfalls reduziert werden sollen, ist es zu empfehlen, dass diese Doppelbindungen zunächst reduziert werden, da nach dem oben angegebenen Reduktionsverfahren diese Doppelbindungen und besonders die gegebenenfalls zwischen den Ringen B und D vorhandene Doppelbindung nur teilweise reduziert wurden. Geeignete Verfahren, um diese Doppelbindungen zuerst zu reduzieren, sind die katalytische Hydrierung, z.B. mit PtO[tief]2/H[tief]2, Behandlung mit Magnesium in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder eine Birch-Reduktion (ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise Natrium in flüssigem Ammoniak).
Um eine Reduktion durchzuführen, bei der sowohl die Ketogruppe als auch gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung(en) gleichzeitig praktisch quantitativ reduziert werden, werden vorzugs-
weise Diboran, ein Alkalimetall, z.B. Natrium in Alkohol oder ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumhalogenid, z.B. AlCl[tief]3 angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden, werden auf eine der üblichen Weisen für derartige Verbindungen hergestellt. Eines dieser Verfahren zur Herstellung ist schematisch in dem Fließschema auf Seite 23 angegeben.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen m 1 oder 2 ist, besteht in der Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und X die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Salzes einer solchen Verbindung.
Diese Reaktion wird in einer Weise durchgeführt, wie sie für die Reduktion eines Enamins typisch ist, z.B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, z.B. mit PtO[tief]2/H[tief]2 oder Pd/C/H[tief]2, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduktion) oder mit Hilfe von Ameisensäure.
Die Ausgangssubstanzen III können von dem bei der oben beschriebenen Reduktion einer Verbindung der Formel II (ohne Doppelbindung in dem D-Ring) erhaltenen Gemisch mit Hilfe von LiAlH[tief]4 oder
Diboran isoliert werden (siehe Fließschema auf Seite 2).
Das letztgenannte Verfahren - die Reduktion des Enamins der Formel III - wird vorzugsweise angewandt zur Herstellung von Verbindungen I, bei denen m den Wert 1 besitzt. Bei Reduktion einer Verbindung II (die keine Doppelbindungen in dem Ring D besitzt), bei der m = 2 ist mit LiAlH[tief]4 oder Diboran, wird nur ein kleiner Anteil in eine Verbindung der Formel III umgewandelt, während die gleiche Reduktion, wenn sie auf eine Verbindung der Formel II angewandt wird, in der m = 1 ist, 25 bis 50 % des betreffenden Enamins III ergibt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen m = 2 ist, besteht in einer Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IVA:
bei denen R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und X die oben angegebene Bedeutung haben und A[hoch]großes Theta ein Anion bedeutet, das abgeleitet ist von einer organischen oder anorganischen Säure, wie ein Halogenid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat usw.
Diese Reduktion findet statt mit Hilfe eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder IVA, die als Ausgangssubstanzen erforderlich sind, werden auf übliche Weise für analoge Verbindungen hergestellt. Ein Beispiel für die Herstellung dieser Verbindungen ist in dem Fließschema auf Seite 24 angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in zwei diastereoisomeren Formen vorliegen, nämlich als cis- oder trans-Verbindung. Bei der cis-Verbindung befinden sich die Wasserstoffatome in der Brücke zwischen dem Ring B und D der Verbindung der Formel I in cis-Stellung zueinander. Bei der trans-Verbindung befinden sich die beiden Wasserstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Verbindung.
Sowohl die cis- als auch die trans-Verbindungen sowie ein Gemisch der beiden Diastereoisomeren fallen unter die Erfindung.
Die getrennten cis- bzw. trans-Isomeren können aus dem Gemisch mit Hilfe physikalisch-chemischer Trennverfahren, wie fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie, präparativer Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung isoliert werden.
Die getrennten cis- und trans-Isomeren können jedoch auch direkt mit Hilfe der oben angegebenen chemischen Methoden hergestellt werden, wenn die Trennung bereits in einer früheren Synthesestufe durchgeführt worden ist und getrennte cis- oder trans-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Die getrennten cis- bzw. trans-Isomeren der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form eines Racemats erhalten. Das Racemat kann jedoch, wenn das gewünscht ist, in die getrennten optischen Antipoden aufgetrennt werden mit Hilfe einer optisch aktiven Säure. Die beiden getrennten optischen Antipoden fallen ebenfalls unter die erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist jedoch auch möglich, die optisch aktiven Verbin-
dungen in bestimmten Fällen direkt herzustellen unter Verwendung eines optisch-aktiven Ausgangsmaterials; z.B. ist die Verbindung II mit einem gesättigten D-Ring außerordentlich gut geeignet für diese direkte Synthese.
Die getrennte cis-Form einer Verbindung der Formel I, bei der m = 1 ist und bei der die beiden Benzolringe auf gleiche Weise substituiert sind (Spiegel-Symmetrie) ergeben die optisch inaktive Meso-Form. In diesem Falle sind keine getrennten optisch-aktiven Antipoden möglich.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine C[tief]1- bis C[tief]6-Alkylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl- bzw. Hexylgruppe.
Unter einer Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder 1-Methylphenyläthylgruppe zu verstehen.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf entsprechende Weise hergestellt, indem man die freie Base I mit einer pharmakologisch verträglichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze, besonders die C[tief]1- bis C[4-quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit
einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, Methylbromid oder Methylchlorid.
Die Stickstoffoxide der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Es ist natürlich auch möglich, Substituenten in einem oder in beiden Phenylringen einzuführen oder auszutauschen im Anschluß an die Kondensationsreaktion, wie sie oben beschrieben ist. Z.B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Das nicht-substituierte Amin der allgemeinen Formel I (R[tief]5 = H) kann auf übliche Weise alkyliert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das betreffende Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu acylieren und anschließend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acylderivats zu reduzieren. Zur Einführung einer Methylgruppe an dem Stickstoffatom wird vorzugsweise das Eschweiler-Clarke-Verfahren angewandt (Verwendung eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reduktion mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril.
Es ist auch möglich, das substituierte Amin der Formel I (R[tief]5 = H) in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin (R[tief]5 = H) umzuwandeln. Ein häufig für diesen Zweck angewandtes Verfahren besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aralkylsubstituierten Amins I mit einem Ester von Chlorameisensäure oder mit BrCN und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Excipientien vermischt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verarbeitet werden. Gegebenenfalls im Gemisch mit Excipientien können sie in Kapseln eingefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorzugsweise angewandt werden, sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoffatom oder eine -CH[tief]2-Gruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Benzolringe gar nicht substituiert sind (R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 jeweils Wasserstoff) oder bei denen einer oder beide Benzolringe durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind.
Von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen mit ein oder zwei Substituenten (an einem oder beiden Benzolringen) in Form eines Halogenatoms oder einer Methyl- oder Methoxygruppe, besonders in den Stellungen 6 und/oder 12 bevorzugt, wenn der D-Ring ein 6-gliedriger Ring ist und in den Stellungen 5 und/oder 11, wenn der D-Ring ein 5-gliedriger Ring ist.
Vom pharmakologischen Standpunkt aus sind die interessantesten Verbindungen der Formel I die cis- und trans-Isomeren, wenn der D-Ring 5-gliedrig ist (m = 1) und die trans-Isomeren, wenn der D-Ring 6-gliedrig ist (m = 2).
Bevorzugte Verbindungen in dieser Beziehung sind die cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, m den Wert 1 besitzt und R[tief]5 eine Methylgruppe ist und die Benzolringe nicht
substituiert sind oder einen Methylsubstituenten, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 11 besitzen und die trans-Isomeren der entsprechenden Verbindungen I, bei denen m den Wert 2 hat.
Die folgende Nomenklatur und Numerierung wird in den folgenden Beispielen angewandt.
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin.
X = O oder S
1,2,3,4,4a, 13b-Hexahydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino-oder-thiepino[4,5-c]pyridin.
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepin.
1,2,3,3a,8,12b-Hexahydrodibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol.
X = O oder S
2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol- oder -Thiepino[4,5-c]pyrrol.
1,2,3,3a,8,12b-Hexahydrodibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin.
Beispiel 1
2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat
A. Eine Lösung von 35 g 2-Methyl-3,4-dihydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-1(2H)-on (Fp 172 bis 174°C) in 2500 ml trockenem Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt, anschließend 140 g Magnesium in zwei Anteilen von je 70 g zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde anschließend eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Dann wurden 1100 ml 6n Salzsäure zu dem Rückstand langsam unter Kühlung zugegeben und das Gemisch eine Zeit lang gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 36,2 g eines Gemisches von cis- und trans-2-Methyl-3,4,4a,13b-tetrahydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-1(2H)-on, das anschließend mit Hilfe der Säulenchromatographie über SiO[tief]2 abgetrennt und gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Eluens verwendet wurde.
Ausbeute: 3,6 g trans-Verbindung, Fp 149 bis 151°C,
R[tief]f in Äthylacetat = 0,43 (SiO[tief]2) und
22,4 g cis-Verbindung, Fp 155 bis 157°C,
R[tief]f in Äthylacetat = 0,31 (SiO[tief]2).
B. Eine Lösung von 3,6 g der unter A erhaltenen trans-Verbindung in 160 ml trockenem Äther wurde langsam innerhalb von ungefähr 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 4 g LiAlH[tief]4 in 400 ml trockenem Äther gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ungefähr 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 16 ml Wasser wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rück-
stand wurde in 45 ml Äthanol gelöst und 1,6 g Maleinsäure zu der Lösung zugegeben. Die Maleinsäure löste sich nach kurzem Erwärmen. Nach dem Abkühlen und Zugabe von Äther entstand ein Niederschlag, der abfiltriert und weiter durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt wurde.
Ausbeute: 3,9 g trans-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo-[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat; Fp. 175°C,
R[tief]f in Methanol: Aceton (9:1) = 0,40 (SiO[tief]2).
Die entsprechende cis-Verbindung wurde auf analoge Weise erhalten ausgehend von der unter A erhaltenen cis-Verbindung.
Fp. des Maleatsalzes 189 bis 192°C.
Bei Behandlung der freien trans-Base mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat.
Beispiel 2
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
cis-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 209°C;
trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 177°C;
cis-2,3,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, Öl, R[tief]f in Methylenchlorid/Methanol (7:3) = 0,14 auf SiO[tief]2;
trans-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 171 bis 173°C;
cis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-12-methoxy-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin (Öl);
cis-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, Fp 142 bis 145°C;
trans-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo-
[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin-maleat, Fp 182°C;
cis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-10,11-dimethoxy-1,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl);
cis- und trans-Gemisch von 2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin(Öl);
cis-2,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 177 bis 179°C;
trans-2,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a-13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 180°C;
cis-2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 181 bis 183°C;
trans-2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 146 bis 149°C;
cis-2-Methyl-12-chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 185°C;
trans-2-Methyl-12-chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl), R[tief]f in Methylenchlorid/Methanol (9:1) = 0,65 auf SiO[tief]2;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl);
cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyridin (Öl), R[tief]f in Methanol/Aceton (9:1) = 0,45 auf SiO[tief]2;
trans-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyridinmelat, Fp 181 bis 183°C;
cis-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepin (Öl);
trans-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[b,f]pyrido[3,4-d]azepin (Öl);
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-12-tert.-butyl-1,2,3,4,4a,13b-
hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl);
Gemisch von cis- und trans-2-Propyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl);
cis-2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp. 150°C
und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp. 170°C;
cis-2-Methyl-12-isopropyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 136°C
und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp 183°C.
Beispiel 3
cis-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol
0,7 g cis-2-Methyl-3,3a,8,12b-tetrahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol-1(2H)-on wurden in 25 ml trockenem Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst. Diese Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Suspension von 0,35 g LiAlH[tief]4 in 20 ml Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschließend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand von ungefähr 0,7 g. Weitere 8 ml Äthanol wurden zu diesem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde [das so erhaltene kristalline Produkt wurde umkristallisiert; man erhielt 0,25 g 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 128 bis 131°C (= Enamin der Formel III)].
Das Filtrat wurde anschließend zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule mit Methanol/Aceton (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,3 g der Titelverbindung. Fp. 97 bis 98°C; R[tief]f in Toluol/Äthanol (8:2) = 0,43 auf SiO[tief]2.
Bei Behandlung dieser zuletzt genannten Verbindung mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat, Fp 287 bis 291°C.
Beispiel 4
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend dem Beispiel 3 hergestellt. In jedem Falle wurden neben den angegebenen Verbindungen das entsprechende Enamin (entsprechend der Formel III) ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
trans-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 82 bis 84°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-5-methoxy-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[2,3;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 142 bis 144°C und das entsprechende Chlormethylat, Fp 297 bis 308°C;
trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolfumarat, Fp 199 bis 200°C und das entsprechende Maleat, Fp 189°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-6,7-dimethoxy-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, (Öl);
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 168°C;
trans-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 141°C;
cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp 99 bis 101°C;
trans-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp 61 bis 62°C;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-5-chlor-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (Öl).
Beispiel 5
2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol
250 mg 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo[1,2;6,7]-cyclohepta[3,4-c]pyrrol, das entsprechend Beispiel 3 als Nebenprodukt der Reduktion mit LiAlH[tief]4 erhalten worden war,
wurden in 35 ml Äthanol gelöst und anschließend 750 mg Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben und das Ganze 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2n CH[tief]3COOH zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die erhaltenen Auszüge wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über eine Silicagelsäule mit Methanol/Aceton (9:1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 165 mg cis-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 97 bis 98°C und 25 mg trans-2-Methyl-1,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 82 bis 84°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]-oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 143 bis 144°C;
cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]-oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp 99 bis 101°C;
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo-
[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 166 bis 169°C;
cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 174 bis 175°C;
cis-2-Methyl-2,3,4,4a,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2; 5,6,]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 207 bis 209°C und
das entsprechende trans-Isomer (Maleatsalz), Fp 175 bis 176°C.
Beispiel 6
trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat.
Ein Gemisch von 50 mg trans-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, 1 ml Ameisensäure und 1 ml 35%ige Formaldehydlösung wurde 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit H[tief]2O gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand anschließend mit Maleinsäure behandelt.
Ausbeute: 48 mg; Fp 175 bis 176°C.
Beispiel 7
2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin.
4 g Natrium wurden unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 0,5 g 2-Methyl-9H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridiniumjodid (Formel IV, Fp. >300°C) in 50 ml Äthanol gegeben und das Gemisch anschließend 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in H[tief]2O gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit H[tief]2O gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 260 mg (76 %) des Gemisches von cis- und trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta-[3,4-c]pyridine.
R[tief]f in Toluol:Äthanol (7:3) = 0,27 für die trans-Verbindung und 0,65 für die cis-Verbindung.
Die einzelnen Stereoisomeren wurden durch Säulenchromatographie und anschließende Umwandlung in das Maleat getrennt.
Fp. der trans-Verbindung als Maleat: 177°C
Fp. der cis-Verbindung als Maleat: 208-209°C.
Beispiel 8
Die folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 7 hergestellt:
cis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-12-methoxy-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin;
cis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-6-chlor-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin;
cis-2,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
trans-2,6-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
cis-2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
trans-2,12-Dimethyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
Gemisch von cis- und trans-2-Methyl-12-chlor-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin;
cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyridin;
trans-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyridinmaleat.
Beispiel 9
A. 9H-Dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin
Ein Gemisch von 19,9 g 2-Methyl-9H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridiniumjodid (Formel IV) und 100 ml Äthanolamin wurden unter Rühren im Ölbad auf 160°C zwei Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in H[tief]2O gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und anschließend die saure wässrige Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit H[tief]2O neutral gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 7,74 g 9H-Dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin (Formel IVA). Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther (1:2) umkristallisiert. Fp 115 bis 117°C.
Fp des HCl-Salzes, das durch Behandlung der freien Base mit HCl erhalten wurde: 264 bis 270°C.
B. 2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1H-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin
27 g Natrium wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 5 Stunden zu einer Lösung von
4,45 g der freien Base (entsprechend A),
in 300 ml Äthanol gegeben. Die Temperatur wurde während dieses Arbeitens auf 80 bis 90°C gehalten. Nach 5 ½ Stunden war alles Natrium gelöst. Dann wurden 250 ml H[tief]2O zugegeben und anschließend das Äthanol unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 4,44 g (97,3 %) eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren der Titelverbindung.
R[tief]f in Toluol: Äthanol (7:3) = 0,09 für die cis-Verbindung und 0,15 für die trans-Verbindung und R[tief]f in Methylenchlorid/Methanol (7:3) = 0,14 auf SiO[tief]2 für die cis-Verbindung und 0,66 für die trans-Verbindung.
Beispiel 10
2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin
380 mg 2-Methyl-3,4-dihydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-1(2H)on wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt, wobei Diboran (Gas) 30 min durch die Lösung geleitet wurde.
Diboran wurde erhalten aus der Umsetzung von 1,8 ml BF[tief]3-Atherat und 450 mg Natriumborhydrid in 5 ml Diäthylenglykoldimethyläther. Es wurde weitere 3h unter Rückfluß erhitzt und anschließend die Lösung abgekühlt und das überschüssige Diboran mit Äthanol entfernt. Das Gemisch wurde dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Wasser (1:1) gegeben und erhitzt, bis eine Lösung entstanden war. Nach dem Abkühlen wurde die wässrige Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 280 mg eines Gemisches von cis- und trans-2-Methyl-1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin in einem Verhältnis von ungefähr 1:1.
R[tief]f der cis-Verbindung in Methanol:Aceton (9:1) = 0,30 auf SiO[tief]2 und R[tief]f der trans-Verbindung 0,36 in dem gleichen System.
Das gleiche Gemisch der cis- und trans-Isomeren wurde erhalten ausgehend von 2-Methyl-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin-1(2H)on.
Fließschema
Herstellung der Ausgangssubstanzen II und III
Herstellung der Ausgangssubstanzen IV und IVA
Claims (1)
- (1) Tetracyclische Pyridin- oder Pyrrolderivate der allgemeinen Formel:(2) Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:(3) Verbindungen nach Anspruch 1, gekenn- zeichnet durch die allgemeine Formel:(4) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in trans-Konfiguration vorliegen.(5) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II:(6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man(a) eine Verbindung der Formel II, in der Q eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe bedeutet und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung anzeigt und X, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert oder(b) das Enamin der Formel III oder ein Salz davon, wobei R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert oder(c) eine Verbindung der Formel IV oder IVA, in der R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert unddie so erhaltene Verbindung gegebenenfalls (ar)alkyliert und/oder gegebenenfalls in die einzelnen Stereo- oder optischen Isomeren auftrennt und/oder gegebenenfalls in ein Salz oder Stickstoffoxid umwandelt.(7) Arzneimittel mit ZNS-dämpfender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln enthält.
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