DE2548045A1 - Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen - Google Patents

Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen

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DE2548045A1
DE2548045A1 DE19752548045 DE2548045A DE2548045A1 DE 2548045 A1 DE2548045 A1 DE 2548045A1 DE 19752548045 DE19752548045 DE 19752548045 DE 2548045 A DE2548045 A DE 2548045A DE 2548045 A1 DE2548045 A1 DE 2548045A1
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pyrrolo
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DE19752548045
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Willem Jacob Van Der Burg
Robert Raymond Malvin Salsmans
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Akzo NV
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Akzo NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tetracyclische Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es hat sich gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel:
(D
in der X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die Gruppe ^NEr7 oder -GEqEq-, R., E2, E^ und E^ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiοgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, Ec und Eg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, E1-, ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-
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gruppe (1 bis 4C), RQ und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Q Wasserioff (2H) oder Sauerstoff bedeuten sowie deren pharmazeutisch vertragliche Säureadditionssalze wertvolle biologische Eigenschaften besitzen.
Unter "Alkylgruppe" bei der Definition der Substituenten ist vorzugsweise (soweit nicht anders angegeben) eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe mit Λ bis Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe zu verstehen.
Die Alkylgruppe bei den Alkoxy- oder Alkylthiοgruppen hat eine ähnliche Bedeutung.
Die Aralkylgruppe, die bei der Definition von R,- und Rg erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält , z.B. eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl- oder Phenylbutylgruppe.
werd.en
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt/auf eine Weise, wie sie für analoge Verbindungen üblich ist.
Z.B. können die Verbindungen I bequem hergestellt werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(II) Hooc
in der R., Rp, R^, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe, vorzugsweise eine
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aliphatisch^ (1-6 0) oder araliphatisch^ (7 - 10 0) Acylgruppe, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl- oder Cinnamoylgruppe "bedeutet oder einem Ester dieser Verbindung..
Die Verbindungen der Formel I, bei denen Q ein Sauerstoffatom ist, können hergestellt werden durch Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter sauren oder alkalischen Bedingungen. Diese Decarboxylierung wird auf übliche Weise durchgeführt, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und führt zu einer Abspaltung der Carbonylgruppe und einer gleichzeitigen Hydrolyse der K-Acylgruppe. Die primären Amine, die auf diese Weise erhalten werden, können weiter alkyliert, aralkyliert oder acyliert werden, wobei man z.B. Alkylhalogenide, Aralkylhalogenxde, Säurehalogenide bzw. Anhydride verwendet. Zur Einführung von N-Methylgruppen ist das Verfahren nach Eschweiler-Clarke bevorzugt.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:
(III)
oder deren Salze.
in der Rx,, Rp, R^, R^ und X die oben angegebene Bedeutung haben und R^0 und Έ... die für Er und Rg angegebene Bedeutung haben können sowie eine aliphatische (1-6 0) oder
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_ 4 araliphatische (7 - 10 C) Acylgruppe bedeuten können.
Die Decarboxylxerung einer Verbindung der Formel II unter schwach sauren^neutralen oder leicht alkalischen Bedingungen ergibt direkt eine Verbindung der Formel III, in der R^q oder E.. eine Acylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom bedeuten. Unter diesen Reaktionsbedingungen findet keine Hydrolyse der N-Acylgruppe statt.
Die Verbindungen der Formel I, in der Q Wasserstoff (2H) ist, können erhalten werden durch Reduktion der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel III. Diese Reduktion wird auf übliche Weise( vorzugsweise mit Hilfe von Diboran oder einemkömplexyMetallhydrid, wie LiA^H^ durchgeführt. Die gegebenenfalls vorhandene N-Acylgruppe (R^q, R/i/j) wird gleichzeitig bei dieser Reduktion reduziert, z.B. wird eine Ii-Formylgruppe reduziert zu einer N-Methylgruppe, eine N-Acetylgruppe zu einer N-Äthylgruppe und eine N-Phenylacetylgruppe zu einer N-Phenyläthylgrupp e.
Die für das obige Verfahren erforderlichen Ausgangssubstanzen II können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Das beiliegende Reaktionsschema zeigt zwei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, bei denen X eine Methylengruppe ist. Andere Verbindungen der Formel II können auf ähnliche Weise hergestellt werden.
Das Endprodukt I enthält zwei Asymmetrie-Zentren, so daß neben einem Gemisch der beiden racemischen Diastereoisomeren I auch die einzelnen racemischen Diastereoisomeren oder die einzelnen optisch aktiven Diastereoisomeren hergestellt werden können. Dieses Gemisch sowie die einzelnen Racemate oder die optisch aktiven Diastereo-
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- 5 - '
isomeren fallen unter die vorliegende Erfindung.
Die einzelnen racemischen Gemische oder die optisch aktiven Diastereoisomeren der Formel I können aus dem Gemisch der beiden Diastereoisomeren der Formel I durch physikalisch-chemische Verfahren erhalten werden, w.ie durch Gegenstromverteilung t fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie und gegebenenfalls anschließende Auftrennung der so erhaltenen einzelnen racemischen Gemische der Diastereoisomeren auf übliche Weise, z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie optisch aktiver Weinsäure.
Die einzelnen racemischen Gemische oder optisch aktiven Diastereoisomeren der Formel I können ferner direkt aus den einzelnen racemischen Gemischen oder optisch aktiven Diastereoisomeren der Formel III hergestellt werden. Das letztere Verfahren ist sogar bevorzugt.
Obwohl die Substituenten R^, Rp, R^ und R^ vorzugsweise schon in der Ausgangsverbindung II vorhanden sind, ist es auch möglich, sie in die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder III einzuführen oder zu .modifizieren, z.B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden usw.
Die nicht-substituierten oder monosubstituierten Amine der allgemeinen Formel I (R1- und/oder Rg = H) können gegebenenfalls auf übliche Weise alkyliert werden, Z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl-, oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist jedoch die Acylierung des Stickstoffatoms üblicher, z.B. mit einem Säurehaiοgenid
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? 5 4 8 (H
— "* Ό —■ *
oder Anhydrid und anschließende Reduktion der Ketogruppe des so erhaltenen N-Acylderivats. Bezüglich der Einführung von Methyl gruppen an das Sauerstoffatom ist das Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Eeaktion mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, "bevorzugt.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, bei denen die Reaktion durchgeführt worden ist. Die Säureadditionssalze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propion-, Glykol-, Fumar-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-Ascorbin-, Salicyl- oder Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze und besonders die niederen (1-4- G) Alkyl ammoniumsalze werden erhalten durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid oder Methylbromid. Das Halogenanion kann dann weiter durch andere Anionen, wie ein Hydroxyanion auf übliche Weise ersetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Besonders besitzen die Verbindungen der Formel I deutliche Antihistamin-, sedative und antidepressive Eigenschaften. Sie können sowohl enteral
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7 R 4 B Π Λ R
ί - 7 -
als auch parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Exzipientien können die Verbindungen der Formel I auch zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten oder Dragees verpreßt oder in Kapseln gefüllt werden.
Mit Hilfe geeigneter .Flüssigkeiten können die Verbindungen der Formel I auch zu Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verarbeitet werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, R., R-, ^z u^d- R/, jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Monosubstituenten an einem oder beiden Benzolringen, wie einen Methyl-, Halogen- oder Hydroxysubstituenten^ und R1- und R^ ein Wasser stoff atom oder eine niedere Alkyl (1 - 4 C) -gruppe bedeuten.
Außerdem sind besonders die cis-Stereoisomeren der Formel I im Hinblick auf ihre überlegene biologische Wirksamkeit bevorzugt.
In den folgenden Beispielen wird die folgende Nomenklatur angewandt:
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IC
1,2,3,13b-Tetrahydro-9H-pyrrolo-/~1,2-a_7-dibenzo/""c,fJ-azepin
X=O oder S
1,2,3,13"b-Tetrahydro-pyrrolo-/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i ,4)-oxazepin oder -thiazepin
1,2,3,13b-Tetrahydro-9H-pyrrolo-/~1,2-d_7-dibenzo/~b, S.J-(1,4) diazepin
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Beispiel Λ_
2-Amino-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a_7-dibenzo/~c, f __7azepin
Zu 34,5 g 2-Acetylamino-2-äthoxycarbonyl-3-oxo-1,2,3,13btetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a 7dibenzo/~c,f_7-azepin (Öl, Rf in Toluol:Äthanol (9:2) = 0,5) wurden 17Ο ml Wasser und 10 ml konz. HpSO^ gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei 13O0G unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit KOH alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Auszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ep. 186 - 188°C, Ausbeute 97 %.
Beispiel 2
2-Dimethylamino-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-/~1,2-a_7-dibenzo/~c,f_7-azepin
Zu 16,5 g 2-Amino-3~oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-/~1,2-37-dibenzo/~c,f 7-azepin wurden 20 ml Ameisensäure bei O0C gegeben. Each Zugabe von 19 ml Formaldehyd (35 %) wurde das Gemisch 20 h auf 1000G erhitzt. Anschließend wurde es abgekühlt und anschließend 3,1 ml konz. HGl zugegeben und das "Volumen des Reaktionsgemisches durch Eindampfen eingeengt. Dann wurde zu dem öligen Rückstand Wasser zugegeben und das Gemisch anschließend mit 40 ml KaOH (25 %) alkalisch gemacht.
Die alkalische Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Auszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (18 g) wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp. (freie Base) 120-
Ep. HCl-SaIz: 285 - 287°G
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ä- 10 - "
Beispiel ^.
2-Dimethyl amino-1,2,3513b-tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a_7-dibenzo/~c,f_7-azepin und Salze
Zu 1 g 2-Dimethylamino-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a27-dil)enzo/~c,f_7azepin (Pp. 120-1240G) in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther wurden 1,14 ml -Itherat und 0,6 g Natriumborhydrid gegeben.
Das Reaktionsgemisch v:urde auf ungefähr 1000C erhitzt und 72 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt und eingedampft. Zu dem erhaltenen Öl wurden 40 ml HC1/H2O (1:1) gegeben und anschließend das Gemisch 30 min auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt;durch Zugabe von konz. Natriumhydroxidlösung wurde es anschließend alkalisch gemacht. Beim Extrahieren des Gemisches mit Methylenchlorid und anschließendem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridauszugs erhielt man 0,85 S einer festen Substanz.
Pp, 127 - 130°C.
Die Behandlung dieser freien Base mit alkoholischer Fumarsäurelösung ergab das Pumarat; Fp. 219 - 2210C. Beim Umkristallisieren dieses Fumarats aus Äthanol wurde das entsprechende Hemifumarat erhalten. Fp. 230 - 232°C.
Behandlung der freien Base mit Methyljodid ergab das entsprechende Jodmethylat.
Beispiel 4
2-Amino-12-methyl-3-oxo-1,2,3»13b-tetrahydro-pyrrolo/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin.HCl
Zu 17,5 S 2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl-12-methyl-
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ί - 11 - ·
3-OXO-1,2,3,13b-1 etrahydro-pyrrolo/~1,2-d_7-dibenzo-/~~b, f_7(i ,4)oxazepin wurden 85 ml Wasser und 5 ml konz. HpSO^ gegeben. Das Gemisch wurde 19 h unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit konz. NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit einem Absorptionsmittel behandelt, filtriert und erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann mit alkoholischer HCl-Lösung behandelt. Man erhielt 14-,3 g eines kristallinen Produktes. E1P. HGl-SaIz 222 - 2240G.
Das HGl-SaIz wurde als im wesentlichen das trans-Isomer identifiziert.
Beispiel 5
2-Amino-12-methyl-3-oxo-1,2,3 s13b-tetrahydro-pyrrolo/ 1,2-d_7-dibenz.o/~b, f
Die in Beispiel 4 beschriebene Verbindung wurde direkt aus 3 g 2-Methyl-11-(2,2-di-äthoxycarbonyl-acetylaminoäthyl)-dibenzo/~b,f_7 (1,4)-oxazepin erhalten, indem man diese Verbindung mit 34 ml Wasser und 2 ml konz. HpSCK 20 h unter Rückfluß erhitzte, ohne die als Zwischenprodukt entstehende Verbindung 2-Acetylamino-2-äthoxycarbonyl-12-methyl-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo-/~~1,2-d_7-dibenzo/~b, f_7(i,4)-oxazepin zu isolieren.
Die Verbindung wurde durch Zugabe von konz. HaOH-Lösung (pH 7) und Extrahieren mit Äther aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die Ätherlösung wurde eingedampft. Ep. 104 - 1080G (Gemisch
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7S48CU5
- 12 der eis- und trans-Verbindung). Ausbeute 1,6 g (88 %).
Das Gemisch wurde wieder in Äther gelost und 24 h "bei 5 0 stehengelassen. Das trans-Isomer kristallisierte aus und wurde abfiltriert.
Pp. (trans-Isomer) 138 - 142°C.
Beispiel 5
2-Dimethylamino-1 2-methyl-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydr opyrrolo/~1, 2-d_7-dibenzo/~b,f__7(i ,4)-oxazepin.
30,9 g des Gemisches der eis- und trans-Verbindung, das in Beispiel 5 erhalten worden war, wurden in 105 ml Ameisensäure gelöst, zu der 99 ml Formalin (37 %) zugegeben worden waren. Das Eeaktionsgemxsch wurde 2,5 h auf 100°C erhitzt.
Zu diesem Gemisch wurden 12,5 ml konz. HCl-Lösung gegeben und das Gemisch anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst,durch Zugabe von 33%iger KaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 38 S eines öligen Rückständes. Der Rückstand wurde in 100ml Alkohol/Äther (1:1) gelöst. Zu der Lösung wurden 25 ml 30%ige alkoholische HCl-Lösung gegeben. Das trans-Stereoisomere kristallisierte aus dieser Lösung als HOl-SaIz aus (24,6 g). Fp. 242 - 244°G.
Die Mutterlauge wurde über S1O2 mit Toluol:Äthanol (95=5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert.
Das cis-Isomer wurde als ölige Substanz erhalten (4,3 g). Ep. cis-Isomer als Oxalat: 215 - 2160G.
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? R λ a n
Beispiel 7
2-Dimethylamino-i2-methyl-1,2,3*13b-tetrahydro-pyrrolo-/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i ,4)-oxazepin
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise wurden die entsprechend Beispiel 6 erhaltenen Verbindungen reduziert.
.Fp. trans-Isomer (freie Base): 134- - 136°C; B1P. trans-Isomer als HGl-SaIz: 212 - 215°C; Fp. cis-Isomer (freie Base) : 119 - 1210C.
Beispiel 8
2-Amino-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a 7-<iibenzo-/~c,f_7azepin
Zu 0,4 g 2-Amino-3-oxo-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-/~1,2-a_7-dibenzo/~c,f_7-azepin (B1P. 186 - 1880G) in 30 ml Diäthylenglykoldimethylather wurden 0,5 ml BiV-Ätherat und 0,3 mg NaBIL· unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktion wurde in einer verschlossenen Ampulle durchgeführt.
Die Ampulle wurde in ein Ölbad von 1000G gegeben und das Reaktionsgemisch A- Tage mechanisch bei dieser Temperatur gerührt und anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von 10 ml konz. HGl und 10 ml Wasser verdünnt und die Lösung anschließend ungefähr 30 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde konz. NaOH-Lösung zu dem Gemisch zugegeben (pH ^7)· Beim Extrahieren des alkalischen Gemisches mit Methylenchlorid, Waschen, Trocknen und Eindampfen des Methylenchloridauszuges erhielt man 0,3 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
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Auf die oben beschriebene Weise wurde 2-Amino-12-methyl-1,2,3,13"b-tetrahydro-pyrrolo/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4-)-oxazepin hergestellt.
Beispiel 9
2-Dimethylamino-12-methyl-1,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo-/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)oxazepin
1 g 2-Amino-12-methyl-1,2,3,13"b-"betrahydro-pyrrolo/~1,2-d_7-dibenzo/~b,f_7(i,4)-oxazepin (im wesentlichen trans-Isomer) wurde in 3*7 ml Ameisensäure gelöst und anschließend unter Kühlen 3,5 ml Formaldin (37 %) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 h auf dem Dampfbad gerührt.
Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden 0,5 ml konz. HCl zugegeben und das erhaltene Gemisch in möglichst hohem Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mit Methylenchlorid extraliiert, die Auszüge gewaschen und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1 g der Titelverbindung in Form eines Öls, das nach einiger Zeit auskristallisierte. Fp. 131 - 1340G.
Die Verbindung wurde im wesentlichen als das trans-Isomer identifiziert.
Auf die gleiche Weise wurde
2-Dimethylamino-1,2,3,13b4etrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a_7-dibenzo/~*c, f_7-azepin-fumarat (im wesentlichen trans-Isomer), Fp. 215 - 2200O, hergestellt.
Beispiel 10
Auf die in den Beispielen 5, 6 und 7 beschriebene Weise wurden
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? R 4 8 Π Α R
- - 15 - ■
die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Dimethylamino-3-oxo-V,3,13"b-tetraliyd.ro-9H-pyrrolo^""i,2-a>_7-di"benzo/~c,f 7-azepin (cis-Isomer)
2-Dimethylamino-l, 2,3,13b--tetrahydro-9H-pyrrolo[ 1, 2-ajdibenzo[c, f ]-azepin. (cis-Isomer)
2-Bimethylamino-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo[1,2-d)-dibenzo[b,fJ(1,4)-oxazepiru (eis + trans) 2—Dimethylamino-1,2,3,13b-tetrahydro-pyrroloL1,2-d J-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin (eis + trans) 2—Amino-3-oxo-6-trifluoromethyl-1,2,3,13b-tetrahydropyrrolojl,2-d]-dibenzo[b,f I (1,4)-oxazepin. (eis + trans) 2-Dimethylamino-3-oxo-6-trif0uoromethyl-l,2,3,13b-tetrahydropyrrolo[1,2-dJ-dibenzo[b,fj(1,4)-oxazepin (cis-Isomer und trans-Isomer)
2-Dimethylamino-6-trifluoromethyl-1,2,3,13b-tetrahydropyrrolo[1,2-d]-dibenzo[b,fJ(1,4)-oxazepin (cis-Isomer Und tr ans-:Isomer)
2-Dimethylamino-12-chloro-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo-[l,2-dj—dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin. (cis-Isomer Und trans-Jsomer)
2—D imethylamino-lS-chloro-S-oxo-l,2,3,13b-tetrahydropyrrolo[l,2-d j-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin· (eis—Isomer und trans-Isomer)
2-Amino-6-chloro-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo[1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin (eis + trans) 2—Dimethylamino-G-chloro-S-oxo-l,2,3,lSb-tetrahydro-pyrrolo-L 1, 2-d J-dibenzo[_b, f J (1, 4)-thiazepin (cis-Isomer und trans-Isomer)
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■? B A 8 η 4
2-Dimethylamino-6-chloro-l,2,3,13b-te trahydro-pyrrolo-[l,2-dJ-dibenzo[b,fJ(1,4)-thiazepin (cis-Isomer und trans-Isomer) ■-
2-Dimethylamino--12-methyl-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo[1,2-aJ-dibenzo[c,f]-azepin (cis-Isomer und trans-Isomer)
2-Dimethylamino-12-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-[1,2-aJ-dibenzo[c,fJ-azepin (cis-Isomer und trans-Isomer) 2-Dtmethylamino-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo[1,2-dJ-dibenzo[b,f J (1, 4)-thiazepiß. (eis + trans) 2-Dimethylamine-7-chloro-l,2,3,lSb-tetrahydro-gH-pyrrolo-[l,2-aj-dibenzo[c,fJ-azepin (eis + trans) 2-Bimethylamino-12-methoxy-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-[1,2-aJ-dibenzo[c,fJ-azepin. (eis + trans) 2-(Dimethylamino-6-methyl--l ,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolOL 1, 2-dJ-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepim (eis + trans) 2-Dimethylamino-lO-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrrolo[1,2-dJ-dibenzo[b,fJ(1,4)-oxazepine (eis + trans) 2-iDimethylamino-9-methyl-l ,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-[l,2-dJ-dibenzo[b,fJ(1,4)-diazepin (eis + trans) 2-Bimethylamino-9-methyl-12-trifluoromethyl-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo[l, 2-d J-dibenzo[b, f J (1, 4)-diazepin·- (eis + trans).
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Beispiel 11
2-Methylamino-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a_7-dibenzo/~c,f_7-azepin
Zu einer Suspension von 7,4- S LiA^IL· in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 19 S 2-Formylamino-3-oxo-1,2,3,13"b-tetrahydro-9H-pyrrolo^~1,2-a_7-dibenzo/~c,f_7-azepin (Fp. 1140G) in 150 ml trockenem THi1 unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Anschließend wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben und einige Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 15,5 g der Titelverbindung als Öl. Rf in Methanol 0,2 auf
Bei Behandlung des so erhaltenen Produktes mit Formaldehyd und anschließende Reduktion mit NaBHL erhielt man 2-Dimethyl amino-1,2,3,13"b-"tetrahydro-9H-pyrrolo/~1,2-a_7-dibenzo/~c,f 7-azepin als freie Base; Fp. 124 - 1280G.
Beispiel 1_2_
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Methylamino-12-methyl-1,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-7~1,2-a_7-d-ibenzo7~c, f_7-azepin durch Reduktion von
609819/12 63
? 5 4 8 η 4
2-Eormylamino—3-oxo-12-methyl-l,2,3,13b~tetrahydro—
9H-pyrrolo[1,2-aJ-dibenzo[c,fJ-azepin; 2-lfchylamino-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo[1,2-aJ-dibenzoi_c, f J-azepin durch. Reduktion von 2-Acetylamino-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrrolo-[l,2-a |-dibenzo[c,fJ-azepin;.
2-Hienyläthylamino-l ,2,3,13b-tetrahydro-9H-pyrroloj_ 1, 2-a !- dibenzo|c,f|-azepin durch Reduktion von 2- I-henylacetylamino-3-oxo-l ,2,3, 13b-tetrahydro-9H-pyrrolo[1,2-a1-dibenzoLc,fj-azepin ;
2-Ä"fehylamino-12-methyl-l,2,3,13b-tetrahydro-pyrroloL1,2-d |- dibenzo[b,fJ(1,4)-oxazepin durch Reduktion von 2-A. cetylamino-3-oxo-12-methyl-l ,2,3,13b-tetrahydropyrrolo[1,2-dJ-dibenzo[b,fJ(1,4)-oxazepin·.
REAKTIONSSGHEMA
609819/1263
ί REAKTIONSSCHEMA
Schema I
Rückfluß
\Toluol;
O COOCJL
HI25
K-N-CH
+ HC-N-CH
COOC H
NaOCJL
DMSO
NNHCHO
Ko/Pd/C
(Alkohol)
Schema II
CH O/HCOOH
III
O COOCH2
Il I 3
+ CH-C-N-CH
3 H I
COOCH
HNCHO
III
III
ethyIformai DMSO
H2SO4
Rückfluß
Rcci (R τ-. Alkyl oder J Aralkyl)
Rückfluß
(Toluol)
III 609819/126?
HOOC NHCCHi U O

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (1) Aminsubstituierte tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel:
    (D
    in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe ^" NRr7 oder -GRgRq-, IL, Rp, R7 und R. jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Trifluormethylgruppe, Er und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, Rr7 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe (1 bis 4C), RQ und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Q Wasserstoff (2H) oder Sauerstoff bedeuten sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddxtxonssalze.
    (2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X eine Methylengruppe oder
    ein Sauerstoffatom ist.
    (3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form des cis-Stereoisomeren vorliegt.
    6098 19/126 3
    (4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Q ein Sauerstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
    (H)
    HOOC
    in der R., Rp, R3., R^. und X die oben angegebene Bedeutung haben und Acyl eine Acylgruppe bedeutet,oder einen Ester davon decarboxyliert und gleichzeitig bei erhöhter Temperatur hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend (ar)alkyliert und/oder gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt und/oder gegebenenfalls vor oder nach diesen Stufen die Verbindung in die einzelnen Stereoisomeren oder optischen Isomeren auftrennt.
    (5) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen Q1 zwei Wasserstoffatome bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
    in der R^,, Rp, R^, R^ und X die oben angegebene Bedeutung
    609819/ 1263
    2548CUB
    haben und E^0 und E.. die gleiche Bedeutung haben, wie sie für Ec- und Eg angegeben ist und ferner eine aliphatisch^ (1 bis 6 G) oder araliphatische (7 bis 10 G) Acylgruppe bedeuten können^oder ein Salz davon reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls auf übliche Weise (ar)alkyliert und/oder gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt und/oder gegebenenfalls vor oder nach diesen Stufen die Verbindung in die einzelnen Stereoisomeren oder optischen Isomeren auftrennt.
    609819/1263
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