DK154299B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner Download PDF

Info

Publication number
DK154299B
DK154299B DK103581AA DK103581A DK154299B DK 154299 B DK154299 B DK 154299B DK 103581A A DK103581A A DK 103581AA DK 103581 A DK103581 A DK 103581A DK 154299 B DK154299 B DK 154299B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dibenz
dihydro
imidazo
compounds
oxazepine
Prior art date
Application number
DK103581AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154299C (da
DK103581A (da
Inventor
Gerhard Walther
Claus S Schneider
Karl-Heinz Weber
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of DK103581A publication Critical patent/DK103581A/da
Publication of DK154299B publication Critical patent/DK154299B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154299C publication Critical patent/DK154299C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 154299 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med den almene formel:
X
% 1 /'r6x y \ : y—\ y 10 'R5 hvori og R^ er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoxy hver med 1-6 carbonatomer, 15 R5 og Rg er hydrogen, alkyl med fra 1-6 carbonatomer, alkenyl med fra 3-6 carbonatomer, eller Rg og Rg kan sammen med nitrogenatomet være en pyrrolidino-, piperidino- eller morpholinogruppe,og X er 0,.S eller CH2.
20 Forbindelser kan foreligge som racemat eller som rene enantiomere eller som blandinger med forskellige andele af de enantiomere, i hvert tilfælde i form af de frie baser eller syreadditionssalte.
Grupperne R^ og R^ henholdsvis Rg og Rg kan 25 være ens eller forskellige. Alkyl-, alkoxy- eller alke-nylgrupperne kan være ligekædede eller forgrenede.
Som cycliske guanidinderivater kan forbindelserne med formlen I (såfremt Rg og eventuelt Rg er hydrogen) også foreligge i den tautomere form la 30 iΓ
H
35 H5-N \ 2
DK 154299 B
Stillingsangivelserne er anført i den efterfølgende formel.
O 10 βχ^^ 5 ’ Ib
6 1^A
* 4 w—<13b 13 10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i kravets kendetegnede del anførte.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen 15 omsættes en forbindelse med den almene formel II
H, X ‘ W Y^, N ^ (Y = halogen, f.eks. chlor, alkoxy eller alkylthio)
25 med en amin med fomlen III
\ HN ; m
V
30
Omsætningen sker i smeltet tilstand eller under tilsætning af sædvanlige opløsningsmidler (f.eks. alkoholer, ketoner, ethere, alifatiske eller aromatiske carbonhydrider) eventuelt i autoklave.
Aminerne III kan også tjene som reaktionsmedium. Omsætningen gennemføres i almindelighed ved temperatu- 35
DK 154299 B
3 rer op til opløsningsmidlets kogetemperatur.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fremstilles analogt med fremgangsmåder, der er kendte fra litteraturen,i tilfælde, hvor Y = halogen, kan de f.eks. opnås ved omsætning af diaminer med formlen IV 5
h-f- \ f 4-¾ IV
10 H Λ lyr med bifunktionelle carbonsyrederivater såsom phosgen, chlorcarbonsyreestre eller N,N'-carbonyldiimidazol til den tilsvarende 3-oxoforbindelse med formlen V 15
X
v 20 Sv
H
(Z = oxygen) 25 og efterfølgende halogenering med et passende uorganisk syrechlorid.
Forbindelser med formlen II, hvori Y er en alkyl-thiogruppe, opnås f.eks. ved omsætning af diaminen IV med svovlkulstof, thiophosgen eller Ν,Ν'-thiocarbo-30 nyldiimidazol til det tilsvarende thiooxoderivat (Vj Z = svovl) og alkyleres derpå med et alkylhaloge-nid til forbindelsen II (Y = alkylthio). Alkylgruppen i substituenten Y (såfremt denne er alkoxy eller alkylthio) indeholder fortrinsvis 1-8 carbonatomer og kan 35 også selv være substitueret.
Diaminerne IV opnås efter reaktionsskemaet:
X
DK 154299B
4 α' »=rA^R‘ 5 C1
VI
Alkali- ^ R-,_Jl il II -IR/. Redifa. ™ cyanid ^ ^°5
CN
VII
Forbindelserne med formlen VI er kendte (litte-ratur f.eks. Helv. chim. Acta 49/11, 1433 ff (1966) eller Helv. chim. Acta 50/1, 245 ff (1967) eller kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder.
Omsætningen af forbindelser med formlen VI med et alkalicyanid såsom natriumcyanid gennemføres for-delagtigt i DMSO ved fra stuetemperatur op til 60°C. Reduktionen af cyanoforbindelserne (VII) sker fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid (LiALH^) eller aluminium-hydrid (AlH^) i tetrahydrofuran eller diethylether.
Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen omsættes 25 en diamin med formlen IV med en halogencyan såsom bromcyan _ + BrCN —----> I eller la 30
IV
Der opnås forbindelser med formlen I/Ia, hvori Rc og Rfi er hydrogen.
3 K 3 0
Omsætningen sker fortrinsvis ved stuetemperatur i en ethano1/tetrahydrofuranblanding, men kan dog også gennemføres i andre opløsningsmidler, såsom alkoholer,
DK 154299 B
5 chloroform eller carbonhydrider såsom toluen, xylen osv. eventuelt også under tilsætning af en base (såsom f.eks. kaliumcarbonat). Reaktionstemperaturen er yderst variabel og kan gå op til reaktionsblandingens kogetemperatur .
5 Ved omsætningen af forbindelsen IV med f.eks.
bromcyan dannes intermediært en forbindelse med formlen IVa
NC-1T
H
15 der altså udgør det egentlige udgangsmateriale for ringslutningsreaktionen. Det er dog ikke nødvendigt at isolere denne forbindelse, eftersom den glat reagerer videre til det ønskede slutprodukt.
20 Ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen ringsluttes en forbindelse med formlen VIII
“ι·χ A XJ Rtt VI11 R5^ H \
*6 - N
Q H
30 hvori til Rg har den tidligere nævnte betydning, og Q er oxygen, svovl eller NR?, hvorved R? er hydrogen eller en eventuelt substitueret alkylgruppe med 1-8 car-bonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, benzyl.
Forbindelser med formlen VIII, hvori Q er lig 35 oxygen eller svovl, R^ er lig alkyl eller alkenyl, og Rg er lig hydrogen, kan opnås ved omsætning af diaminer med formlen IV med alkyl- eller alkenylisocyanater 6
DK 154299 B
henholdsvis alkyl- eller alkenylisothiocyanater.
Ringslutningen til de omhandlede forbindelser med formlen I eller la sker ved indvirkning af syreha-logenider, såsom POCl^, eventuelt i sædvanlige opløsningsmidler, såsom toluen. En variant af denne frem-5 gangsmåde udgør S-alkylering af thiourinstofderivaterne VIII (Q = svovl) til de tilsvarende alkylthioforbindel-ser iried formlen IX
_ X
,0 *1—t 1 1 Å-R£, u
RS J
r5_N
15 H
(R er en eventuelt substitueretalkylgruppe med 1-8 carbon-atomer) der ringsluttes på i og for sig kendt vis ved opvarm-2Q ning i almindelige opløsningsmidler, såsom alkoholer, toluen, eller i smeltet tilstand til forbindelser med formlen I eller la.
Forbindelser med formlen VIII, hvori Q er lig NR^ fremstilles f.eks. også ved omsætning af diaminer 25 med formlen IV med passende substituerede eller også ikke-substituerede S-alkylisothiourinstoffer. Ringslutningen til forbindelserne med formlen I eller la gennemføres fortrinsvis i smeltet tilstand.
Ved fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen om-3Q sættes diaminer med formlen IV med N,N-disubstituerede dichlormethyleniminiumsalte med formlen X efter følgende reaktionsskema: 35 7
DK 154299 B
0
Cl R= ^ Cl ^COD·*4 * ^'^cT' 5 H\ δ Η,Ν
£ X
TV
Forbindelser med formlen I, hvori R,. og R- har 10 5 6 de ovennævnte betydninger undtagen hydrogen opnås.
Reaktionen gennemføres fordelagtigt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. chloroform,under tilsætning af en base, f.eks. triethylamin.
De efter de forskellige fremgangsmåder opnåede reaktionsprodukter isoleres ved hjælp af kendte laboratoriemetoder. Eventuelt kan de således opnåede råprodukter renses yderligere under anvendelse af specielle metoder, f.eks. ved søjlechromatografi, før de krystalliseres i form af baserne eller egnede salte.
20
Om ønsket kan racemater, der er opnået ifølge opfindelsen, adskilles i de enantiomere ved kendte metoder.
Ud fra primært opnåede salte fremstilles om ønsket frie baser og ud fra primært opnåede baser syreadditionssalte efter sædvanlige metoder.
Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især sådanne syrer, der er egnede til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som sådanne syrer skal f.eks. nævnes: hydrogenhalogenidsyrer, alifatiske, alicycliske,aromatiske eller heterocycliske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, såsom eddikesyre, vinsyre, malonsyre, citronsyre, fumarsyre, salicylsyre, embon-syre, urethansulfonsyre, toluensulfonsyre, endvidere svovlsyre, phospho'rsyre.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser er terapeutisk anvendelige.
35
DK 154299B
8
De udmærker sig ved relativt ringe toxicitet fremfor alt ved deres lange vedvarende antiallergiske,antihi-staminerge og antiserotoniske virkning, endvidere hæmmer de blodpladeaggregationen. Terapeutiske anvendelsesmuligheder for de hidtil ukendte forbindelser er f.eks.
5 behandling af reaktioner, der opstår ved frigørelse af histamin eller serotonin, bronchial astma, allergisk bronkitis, allergisk rhinitis, allergisk konjunktivitis samt allergiske diatheser. Af særlig betydning for terapeutiske formål er forbindelsernes gode orale virk-10 ning. Den orale virkning er også en væsentlig fordel i forhold til dinatriumsaltet af cromoglicinsyre, et meget benyttet handelsprodukt til behandling af bronchial astma og allergisk bronkitis.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 13 6818 15 (svarende til DE offentliggørelsesskrift nr. 2248477) kendes en gruppe imidazolidinderivater med antihista-minisk og antiserotoninisk virkning. De omhandlede forbindelser adskiller sig imidlertid fra disse kendte forbindelser derved, at de som strukturelement 20 indeholder en guanidingruppe. Guanidinstrukturen findes ganske vist i enkelte I^-antihistaminika og i talrige lægemiddelstoffer med andre virkningsretninger f.eks i det blodtrykssænkende Clonidin (2-[(2,6-dichlorphenyl) amino]-2-imidazolin) eller 25 i antimikrobielle ambazoner, (1-amidinohydrazono-4-thiosemicarbazono-2,5-cyclohexadien).
Denne situation svarer til hvad der siges i resumeet vedrørende undersøgelser af talrige guanidin-derivater i Burger1 s Medicinal Chemistry, 4. oplag, 30 del III, side 509, højre spalte, nemlig "that the ability.to antagonize histamin was not a property of guanidines per se". På andre områder kan dette værk benyttes (i omtalte bog side 518/519) idet tautomer.i skulle være muligt for guanidingruppen, 35 for at den for antihistaminika ønskede flade konforma-tion af guanidinstrukturenheden foreligger. Hos de omhandlede forbindelser med en disubstitueret
DK 154299 B
9 aminogruppe i 3-stillingen er tautomeri imidlertid ikke mulig. Ikke desto mindre er disse forbindelser samt de øvrige omhandlede forbindelser på overraskende måde stærkt antihistaminiske. løvrigt har de fra skriftet kendte forbindelser, som det vil fremgå 5 af den efterfølgende sammenligning, en stærkt uønsket virkning på centralnervesystemet.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2311019 kendes imidazolinderivater (tetrahydro-imidazo-di-benzo-oxazepiner og - thiazepiner) som er strukturelt Ί0 beslægtede med de omhandlede forbindelser. Som anført i dette skrift har de kendte forbindelser antide-pressiv virkning, hvorimod deres antihistaminiske og/eller antiserotoniniske virkning er ringe. De omhandlede forbindelser har imidlertid overraskende 15 vist sig, at have antihistaminisk virkning i særdeles udpræget grad.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 25 48045 kendes pyrroloforbindelser, der adskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 2q derved, at de er substitueret med en amingruppe og evt. oxygen. Disse kendte forbindelser er således ikke så nært beslægtede med de omhandlede forbindelser som forbindelserne beskrevet i de tidligere nævnte fremdragne publikationer.
Til anvendelsen oparbejdes de omhandlede for-25 bindeiser på kendt vis med hjælpe- og bæremidler til brugbare galeniske præparater, f.eks. kapsler, tabletter, drageer, opløsninger, suspensioner til den orale anvendelse,til aerosoler til pulmonal indgivning til sterile isotoniske vandige opløsninger til parenteral anvendelse og ti'i cremer, salver, lotioner, emulsioner eller sprays til lokal påføring.
Enkeltdosis udgør ved oral anvendelse hos voksne ca. 0,2 til 40/fortrinsvis ca. 0,5 til 10 mg. Til in-^ halering anvendes enkeltdoser mellem 0,05 og 20, fortrinsvis 0,2 til 5 mg, hvorved der anvendes almindelige præparater, fremfor alt doseringsaerosoler og 10
DK 154299 B
kapsler,til pulverinhalering. De angivne doser kan eventuelt indtages flere gange pr. dag.
Til bedømmelse af virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen blev disse underkastet talrige farmakologiske undersøgelser.
5 (a) Forsøg blev gennemført på allergiserede rotter efter passiv sensibilisering af dyrene med IgE-anti-stoffer og efterfølgende antigenprovokation. På denne måde kunne der frembringes en passiv kutan anaphylaxi (Goose et al. (1969): Immunology 1_6, 749) (PCA) og en 10 passiv lungeanaphylaxi (Farmer et al. (1975): Br. J.
Pharmac. _55, 57) (PLA, experimentel Asthma) .
(b) Den antianaphylaktiske virkning blev bekræftet per os hos hunde, der udviser en overømfindtlighed på huden over for spoleormantigen (Booth et al. (1970): 15 J. Lab. clin. Med. T6_, 181).
(c) Antihistamin-og antiserotonin-virkning:
Forbindelserne hæmmede p.o. og i.v. den ved intrakutan injektion af histamin frembragte histaminhævelse hos rotter, hunde og aber. Kvantifiseringen 20 skete ved ekstravasation af Evans blå farvestof i huden ved udmåling af hævelsen.
Antiserotoninvirkningen blev eftervist ved virkningen mod serotoninødem på rottepoter (Doepener et al. (1958): Int. Arch. Allergy 12, 89).
25 Som eksempler på de omhandlede forbindelsers virkning anføres angivelserne i den efterstående tabel: 30 35
DK 154299 B
11
Forbindelse PCA ED,-q ED50 LD50 (mg/kg) (mg/kg) (mus p.o.) _(rotter p.o.) (rotter i.v.)_
Eksempel 1 6 0,052 325 " 1 (a) 0,96 5 " 1 (c) 1,1 - 340 " 1 (d) 2,5 " 1 (i) 3,8 " 1 (1) 5,4 " 2 7,8 10 " 4 5,0 " 4 (a) 4,8 6 1,0 fra DEA 2248477
Til sammenligning blev forbindelsen fra eksempel 6 i DE offentliggørelsesskrift nr. 22 48477 undersøgt. Forbindelsen har i PCA-testen en gunstig virkningsstyrke men har imidlertid en stærkt uønsket virkning på centralnervesystemet (SHTP-syndrom).
Den dertil bestemte ED^-q ligger med 0,47 mg/kg i i et kritisk område. Hos de omhandlede forbindelser ligger de tilsvarende værdier på 30 mg/kg eller højere, således at der er tilstrækkelig afstand til antiallergisk dosis.
Nedenfor er anført nogle eksempler på farma-2 5 ceutiske præparater med de virksomme stoffer ifølge opfindelsen:
Tabletter Sammensætning:
Virksomt stof med formel I 0,005 g 30
Stearinsyre 0,001 g
Druesukker 0,194 g
Inhaleringsaeorsol Sammensætning: 35 Virksomt stof med formel I 1,00 dele
Sojalecithin 0,20 "
Drivgasblanding (Frigen 11, 12 og 114) ad 100,00 " 12
DK 154299 B
Præparatet fyldes fortrinsvis på en aerosolbeholder med doseringsventil, det enkelte tryk afmåles således, at der afgives en dosis på 0,5 mg. Til de andre doseringer i det angivne område anvendes hensigtsmæssigt præparater med større eller lavere andel virksomt stof.
5 Kapsler til inhalering.
Et aktivt stof med formel I fyldes i mikroni-seret form (enkeltdelstørrelse i det væsentlige melmen 2 og 6 μπι) eventuelt under tilsætning af mikroni-serede bærestoffer, f.eks. lactose,! hårde gelatine-1Q kapsler. Til inhalering anvendes sædvanlige apparater til pulverinhalering. I hver kapsel fyldes f.eks. mellem 0,2 og 20 mg aktivt stof og 0 til 40 mg lactose.
Salve.
Sammensætning: g/100 g salve 15 Virksomt stof med formel I 2,000
Rygende saltsyre 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Blanding af lige dele cetylalkohol og stearylalkohol 20,000
Hvid vaseline 5,000 20
Kunstig Bergamotteolie 0,075
Destilleret vand ad 100,000
Bestanddelene oparbejdes på kendt vis til en salve.
De efterstående eksempler belyser fremgangsmåde ifølge opfindelsen nærmere. Alle temperaturangivelser er i °C.
Eksempel 1 3-Amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]aze- pinhydrobromid.
30
8 9 ID
Ir II Ti = 5 *N-( H2N^n> 2 6,72 g (0,03 mol) 6-aminomethyl-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin opløses i 60 ml ethanol,og en opløs- 35
DK 154299 B
13 ning af 3,18 g (0,03 mol) bromcyan i 25 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes under omrøring. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur tilsættes 50 ml ether og derpå afsuges krystallerne.
Udbyttei 7,8 g (78,9% af det teoretiske); smp.:284-286° 5 (CH^OH/eddikesyreethylester).
Basen, der var frigjort ud fra hydrobromidet med vandig natriumhydroxidopløsning,havde et smeltepunkt på 205-208° (acetonitril).
Til fremstilling af hydrochloridet behandles 10 en suspension af basen i methanol med den beregnede mængde etherisk saltsyre og derpå udfældes hydrochloridet ved tilsætning af ether.
Smp.: 272-273° (methanol/ether).
Analogt med eksempel 1 kan de følgende forbin-delser opnås: (a) 3-amino-7-chlor-9,13b -dihydro-lH-dibenz[c,f]imida-zo[l,5-a]azepin-hydrochlorid; smp.: 325-329° sønderdeling (alkohol) (b) 3-amino-6-methyl-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imida-20 n zo[1 ,5-a]azepin-hydrobromid; smp.: 285-288 C; (c) 3-amino-l,13b“dihydro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][1,4]— oxazepin-hydrobromid; 8 9 10 iQCP ' H2«-4J 1 i smp.: 261-264° (alkohol/eddikesyreethylester) 30 (d) 3-amino-12-chlor-l ,13b-dihydrodibenz[b,f ]imidazo[1,5-d]- [1,4]oxazepin-hydrobromid; smp.: 300° (acetonitril/eddikesyreethylester); (e) 3-amino-7-chlor-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo- [1,5-d][1,4]oxazepin-hydrobromid; 35 o smp.: 297-300 (alkohol/ether) (f) 3-amino-6-chlor-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo-
DK 154299 B
14 [1,5-d][1,4]oxazepin-hydrobromid; smp. 282-284° (methanol/ether) (g) 3-amino-6-methyl-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo-[1,5-d][1,4]oxazepin-hydrobromid; smp.: 187-189° 5 (h) 3-amino-12-methyl-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imida- zo[1,5-d][1,4]oxazepin-hydrobromid; smp.: 309-312° (i) 3-amino-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d]- [1,4]thiazepin-hydrobromid 10 8 9 10 icrp: hjÅJ1 2 15
Til fremstilling af surt maleinat (ci5H]_3N3S x C4H4°4^ opløses dén på sædvanlig vis frigjorte base i methanol og tilsættes den beregnede mængde maleinsyre. De 20 udfældede krystaller omkrystalliseres i methanol under tilsætning af carbon; smp.: 230° søndeles.
(j) 3-amino-6-chlor-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo-[1,5-d][1,4]thiazepin-hydrobromid; smp.: 324-326°C; (k) 3-amino-7-chlor-l,13b-dihydro-dibenz[b,f] imidazo [1,5-d] - 25 [1,4]thiazepin-hydrobromid; smp.: 330-332°C; (l) 3-amino-12-chlor-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo-[1,5—d] [1,4] thiazepin-hydrobromid; smp.: 358-361° sønderdeles (metKanol/eddikésyreethylester) (m) 3-amino-6-methyl-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo- 30 [1,5-d] [1,4]thiazepin; smp.: 19.8-200°C; (n) 3-amino-6-methoxy-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo-[1,5-d][1,4]thiazepin-hydrobromid; 278~280°C;
De som udgangsmaterialer anvendte diaminer med formlen IV kan fremstilles efter reaktionsskemaet på 35 side 4 : ' f.eks. ll-aminomethyl-7-chlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f]- [1,4]-oxazepin-fumarat
DK 154299 B
15 axxtp: 0H2 h2n 5 (I) 7-chlor-ll-cyano-dibenz [b,f ] [l,4]oxazepin __ 6 5 k
Vt°tS! 1° 5
En suspension af 123 g (0,47 mol) 7,ll^di-chlor-dibenz[b,f][l,4]oxazepin og 46 g (0,94rmol) natriumcyanid i 1400 ml dimethylsulfoxid omrøres 15 o i 3 timer ved 50-60°. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i 6 liter isvand. Der ekstraheres med ochloro- form, og den organiske fase inddampes efter tørring med vandfri natriumsulfat i vakuum. Den krystallinske rest vasket med methanol og tørres.
90
Udbyttet udgør 74 g (62,4% af det teoretiske); smp.: 185-188°.
Analogt opnås de nedennævnte cyanoforbindelser: (a) 8-chlor-ll-cyano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin; udbytte: 69,7%; smp.: 161-163° (acetonitril) 25 (b) 2-chlor-ll-cyano-dibenz [b,f ] [1,4]oxazepin.; udbytte: 31,4%; smeltepunktet for- råproduktet er 126-132° (c) 11-cyano-dibenz[b,f[[1,4]oxazepin; udbytte: 85,7%; smeltepunktet for råproduktet er 30 107-114° (d) 11-cyano-dibenz[b,f[[1,4]thiazepin; e *1/^1 2
35 3 N=^CN
DK 154299 B
16 udbytte:100%; smeltepunktet for råproduktet er 93-100° (e) 2-chlor-ll-cyano-dibenz [b, f ] [ 1 , 4 ] thiazepin udbytte: 65,3%; smeltepunktet for råproduktet er 176-182° 5 (f) 6-cyano-llH-dibenz[b,e]azepin; 1 11 io
5 CN
10 udbytte: 73,2%; snip.: 98-100° (methanol) (g) 2-chlor-6-cyano-llH-dibenz[b,e]azepin; udbytte: 67,5%; smeltepunktet for råproduktet er 163-168° 15 (il) Reduktion af efter (I) opnået 7-chlor-ll-cyano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin.
Der fremstilles en opløsning af aluminium-hydrid i tetrahydrofuran, idet der til en suspension af 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydrid i 200 ml 20 absolut tetrahydrofuran under omrøring langsomt til-dryppes en opløsning af 9,8 g (0,1 mol) 100%'ig svovlsyre i .40 ml vandfrit tetrahydrofuran.
Uden at isolere det opståede litiumsulfat tilsættes der inden for 30 minutter en opløsning af 12,3 g 25 (0,05 mol) 7-chlor-ll-cyano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin i 80 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur og derpå nedbrydes overskuddet af hydridet under isafkøling ved tilsætning af 25 ml vand. De uorganiske bestanddele 30 suges af og udrøres to gange med chloroform. Tetrahydrofuran- og chloroformopløsningerne samles, vaskes med vandig kogsaltopløsning og reduceres efter tørring med natriumsulfat. Som rest bliver der 25 g mørkerød olie tilbage. Til rensning opløses olien i methanol og 35 overføres med den beregnede mængde fumarsyre i det sure fumarat.
Udbytte: 26 g (71,3% af det teoretiske); smp.: 228° søn- 17
DK 154299B
derdeling.
Efter den ved :'(II) beskrevne fremgangsmåde blev de følgende diaminer fremstillet: (a) ll-aminomethyl-8-chlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f ]- [1.4] oxazepin-fumarat; 5 udbytte: 54,6%; smeltepunktet for råproduktet er 239-241° sønderdeling (b) ll-aminomethyl-2-ehlor-10,11-dihydro-dibenz [b,f ]- [1.4] oxazepin-fumaarat; udbytte: 54,4%; smeltepunkt af råproduktet er 228-10 229° sønderdeling. Basen har et smeltepunkt på 131- 133° (acetonitril) (c) ll-aminomethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxaze-pin; Udbytte: 65,5%.Basens smeltepunkt er 119-122° (acetonitril) 15 (d) ll-aminomethyl-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4]thia- zepin-fumarat 7 I J* 3 8 Act 2 20 η y H2N · udbytte: 61%; smeltepunkt af råproduktet er 204-206° sønderdeling 25 (e) ll-aminomethyl-2-dhlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f] - [1.4] thiazepin-fumarat; udbytte: 68,8%; smeltepunkt af råproduktet er 202° sønderdeling (f) 6-aminomethyl-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-30 fumarat 1 11 10 h2n
DK 154299 B
18 udbytte: 72,3%; smeltepunkt af råproduktet er 192-193° sønderdeling (g) 6-aminomethyl-2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]-azepin-fumarat; udbytte: 42,1 %, smeltepunktet for råproduktet er 197-198° sønderdeling
Eksempel 2 3-Morpholino-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d]-ti,4]oxazepin-fumarat 10 (I) 3-Methylmercapto-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo- [1,5-d][l,4]oxazepin-hydroiodid 20 g (0,075 mol) 1,2,3,13b-tetrahydro-dibenz-[b,f]imidazo[1,5-d][l,4]oxazepin-3-thion (smp.:199-201° fremstillet ud fra ll-aminomethyl-10,ll-dihydro-di-15 benz[b,f][l,4]oxazepin og svovlkulstof) tilsættes en opløsning af 21,4 g (0,15 mol) methyliodid i 170 ml methanol,og blandingen opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Herved opnås først en klar opløsning, hvorfra der efterhånden udskilles krystaller. Efter 20 afkøling afsuges og tørres bundfaldet.
Råudbytte: 26,6 g (87% af det teoretiske); smp.: 219-228° sønderdeling.
På analog vis opnås f.eks. ud fra 6-aminome-thyl-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin over 2,3,9,13b-25 tetrahydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-thion (smp.: 222-224°) 3-methylmercapto-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-hydroiodid (smelte punktet for råproduktet er 274-283° sønderdeling).
3-Methylmercaptoderivaterne kan uden yderligere 30 rensning omsættes videre.
(II) 8,2 g (0,02 mol) 3-methylmercapto-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][l,4]oxazepin-hydroiodid opvarmes sammen med 25 ml morpholin under omrøring i 2 timer under tilbagesvaling. Den lysegule opløsning 35 inddampes i vakuum og resten fordeles mellem ether og 2 N natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes derpå med vand, tørres med natriumsulfat og reduceres.
19
DK 154299B
Resten omkrystalliseres i acetonitril (smp.: 141-142°).
Til fremstilling af det sure fumarat opløses den således opnåede base i alkohbl og tilsættes den ’beregnede mængde fumarsyre. Ved afkøling opnås 5,8 g (66,4% af det teoretiske) 3-morpholino-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]-5 imidazo[1,5-d][l,4]oxazepin-hydrogenfumarat, smp.: 189- 191° sønderdeling.
Ud fra de tilsvarende methylmercaptoforbindelser kan de efterfølgende forbindelser fremstilles analogt med (II): 10 (a) 3-n-pentylamino-9,13b-dihydro-lH-dibenz [cc,f ] imida- zo[l,5-a]azepin, der på sædvanlig vis overføres i hydrochloridet (smp.: 192-195°).
(b) 3-morpholino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo-[1,5-a]azepin-hydrochlorid; smp. 204-207° sønder-15 deling.
Eksempel 3 3-Allylamino-9,13b-diihydro-dibenz [b, f ] imidazo [1„ 5-d] - [1,4]oxazepin-hydrochlorid.
20 8,2 g (0,02 mol) 3-methylmercapto-l,13b-dihydro- dibenz [b,f 3 imidazo [1,5-d] [1,4] oxazepin-hydro'iodid opvarmes til 70° under omrøring sammen med 3,42 g (0,06 mol) allylamin i 2 timer. Efter afkøling tilsættes den lysegule olie 2 N natriumbicarbonatopløsning 25 0g ekstraheres derefter med ether. Den organiske fase isoleres, vaskes med vand og tørres over vandfri natriumsulfat. Ved,.deduktion i vakuum opnås 5,6 g råbase, der på "sædvanlig vis overføres- i hydrochloridet med methanolisk saltsyre.
50 Udbytte: 4,1 g (62,6% af det teoretiske) smp.: 189-192° (acetonitril).
Eksempel 4 3-Dimethylamino-1,13b-dihydro-dibenz [ b,f]imidazo-5d [lf5-d][1,4]oxazepin-hydrochlorid.
3 g (7,4 mmol) 3-methylmercapto-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d][1,4]oxazepin-hydroiodid
DK 154299 B
20 opvarmes sammen med en opløsning af 15 ml dimethylamin i 30 ml ethanol i 3 timer i en autoklave ved 130°.
Den efter inddampning af reaktionsopløsningen tilbageblivende harpiks optages med chloroform og udrystes med 2 n natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske 5 fase tørres med natriumsulfat,og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Der opnås 2,6 g olie (råbase), der overføres i hydrochloridet med methanolisk saltsyre (smp.: 163-167°; acetonitril/ether). Stoffet indeholder 1 mol vand (Karl Fischer titrering).
10 De efterfølgende forbindelser fremstilles ud fra de tilsvarende methylmercaptoderivater efter den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde: (a) 3-dimethylamino-9,13-dihydro-lH-dibenz[c, f ]imidazo-[l,5-a]azepin-hydrochlorid; smp.: 268-271° 15 (b) 3-dimethylamino-l,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo- [1,5-d][1,4]thiazepin-hydrochlorid; smp. 241-244° (stoffet indeholder 0,5 mol vand).
Ved de samme reaktionsbetingelser opnås der ved omsætning af 3-methylmercapto-9,llb-dihydro-lH-dibenz- 20 [c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hydroiodid med alkoholiske opløsninger af ammoniak eller de tilsvarende aminer de følgende forbindelser: (c) 3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]-azepin-hydrochlorid (smp.: 283-286°). (Stoffet er 25 identisk med det i eksempel 1 opnåede produkt).
(d) 3-pyrrolidino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo-[1,5-a]azepin-hydrochlorid; smp.: 158-162° sønderdeling. (Alkohol/ether). Stoffet indeholder 0,25 mol vand.
30 (e) 3-methylamino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo- [1,5-a]azepin-hydrochlorid; smp.: 234° sønderdeling (methanol/ether).
(f) 3-ethylamino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo-[1,5-a]azepin-hydrochlorid; smp. 275-280°.
35 (g) 3-allylamino-l,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo- [1,5-a]azepin-hydrochlorid; smp. 202-205°. (Aceto-nitril/eddikesyreethylester).
21
DK 154299B
Eksempel 5 3-Dimethylamino-7-chlor-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]-imidazo[1,5-a]azepin-hydrochlorid I en opløsning af 6,7 g (0,026 mol) 6-aminome-5 thyl-2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin og 5,76 g (0,057 mol) triethylamin i 70 ml chloroform indføres 4,21 g (0,026 mol) dichlormethylendimethylimmonium-chlorid under omrøring, Herved starter en let exoterm reaktion. Reaktionsopløsningen opvarmes i yderligere ^g en time under tiIbagesvaling, afkøles og udrystes efter hinanden med 2 N saltsyre og 2 N natriumhydrogencarbo- . natopløsning. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum.
Resten chromatograferes derpå på kiselgel. Herved iso-,_ leres først forureninger ved hjælp af acetone og metha-nol og derpå elueres det ønskede produkt med en blanding af chloroform/méthanol/konc. NH^: 65/35/1. Ved inddamp-„ ning af chloroform/methanol/konc. NH^-eluatet opnås 4,5 g olie. Denne råbase opløses i ether og efter af-20 filtrering af uopløselige andele overføres det i hydro-chloridet med methanolisk saltsyre.
Udbytte: 3,7 g (40% af det teoretiske)? smp.: 195-197° sønderdeling,ud fra acetonitril/eddikesyreethylester.
Stoffet indeholder 0,5 mol vand.
25
Eksempel 6 3-Methylamino-6-chlor-9,13b-dihydro-dibenz [b ,.f ] imidazo-[1,5-d][1,4]oxazépin-hydrochlorid.
(I) En opløsning af 9,2 g (0,035 mol) ll-aminomethyl-8- 3q chlor-10,ll-dihydro-dibenz[b,f][l,4Joxazepin og ...... .... 2,58 g (0,035 mol)--methylisothiocyanat omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og henstilles derefter natten over. Ved reduktion af reaktionsopløsningen opnås en krystallinsk rest på 11,7 g (smp.: 126- 35 132 ^ * (II) 10 g (0,03 mol) af det således opnåede thiourin-stofderivat opløses i en methanolisk opløsning af 6,38 g (0,045 mol)methyliodid i 80 ml methanol,og
DK 154299 B
22 reaktionsblandingen opvarmes derefter i 2 timer under tilbagesvaling. Det udfældede N-{8-chlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-ll-yl}me- . thyl-thiourinstof-hydroiodid (smp.: 212-215°) suges af og tørres.
c- (III) Til frigørelse af basen sættes der 2 N natrium-hydrogencarbonatopløsning og ether til det efter (II) opnåede hydroiodid i vand og der omrøres sålænge, at der opstår to klare lag. Den organiske fase isoleres, tørres med vandfrit natriumsulfat 1q og inddampes i vakuum. Resten 7.1 g (0,02 mol base) opløses i 60 ml xylen,og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 11 timer. De ved afkøling af reaktionsopløsningen udfældede krystaller (5,6 g) suges af, opløses i methanol og 15 overføres i hydrochloridet med etherisk saltsyre.
Til yderligere rensning optages saltet i fortyndet natriumacetatopløsning. Den herved opståede vandige opløsning udrystes to gange med ether, gøres alkalisk med natriumhydrogencarbonatopløs-2ø ning og ekstraheres derpå med chloroform. Den organiske fase tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende base overføres i hydrochloridet.
Udbytte: 4,1 g (61% af det teoretiske); 25 smp.: 297-300° (CH3OH/ether).
Ud fra ll-aminomethyl-10,ll-dihydro-dibenz-[b,f][l,4]oxazepin opnås analogt med (I) og (II) N-{10,11-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin-ll-yl}methyl- S-methyl-thiourinstof-hydroiodid. Den heraf frigjorte 3ø base omsættes ved 3 timers opvarmning i toluen under fraspaltning af methylmercaptan til 3-methylamino-9,13b-dihydro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]oxazepin. Hydrochloridet har et smeltepunkt på 328-330° sønderdeling.
35 Eksempel 7 3-Methylamino-7-chlor-9,13b-dihydro-dibenz[b,f ]imidazo-[1,5-d][1,4]oxazepin-hydrochlorid.
(I) N-{7-chlor-10,11-dihydro-dibenz[b,f][l,4]oxazepin- « 11-yl}-N-methylurinstof.
23
DK 154299 B
Til en opløsning af 11 g (0,042 mol) 11-amino-methyl-7-chlor-10,ll-odihydro-dibenz [b,f ][l,4]©xazepin i 60 ml toluen dryppes under omrøring en opløsning af 2,68 g (0,045 mol) mfeihylisocyanat i 40 ml toluen.
Efter en reaktionstid på 2 timer afsuges og tørres 5 de udfældede krystaller.
Udbytte: 10,8 g (80,51 af det teoretiske); siqp.: 146-149°.
(II) En suspension af 10,8 g (0,034 mol) af det ved (I) fremstillede urinstofderivat i 200 ml toluen til-10 sættes 10,8 ml phosphoroxychlorid,og reaktionsblandingen opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling. lEfter afdampning af opløsningsmidlet fordeles resten mtellem kold fortyndet natriumihydrogencarbonatopløsning -og chloroform. Den organiske fase tørres over va'ndfrit 15 natriumsulfat og reduceres i vakuum. Udbytte:®,2 g (60,9% af det teoretiske); smp.: 163-165° (aoetoni-tril) . Det på sædvanlig vis fremstillede hydrercKlorid har et smeltepunkt på 298-302° (CH^OH/eddikesyreethyl-ester).
20 Ud fra 6-aminomethyl-6 ,ll-dihydro-5H-d:ibenz- [b,e]azepin opnås ved emsætning af isopropylisocyanat det tilsvarende urinstofderivat (smp.: 190-192°),, der analogt med (II) omdannes til 3-isopropylamino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin.
25 Hydrochloridet smelter ved 241-243° under sønderdeling.
Eksempel 8 (-)3-Amino-9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]-azepin-hydrochlorid eller (+)3-amino-9,13b-dihydro-lH-20 dibenz[c,f]imidazo[l„5-a]azepin-hydrochlorid.
36,5 g(0,146 mol) racemisk 3-amino-9,13b.dihydro-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-base og 55,1 g (0,164 mol) dibenzoyl-L(+)vinsyre opløses i 1 liter varm methanol. Ved afkøling dannes et bundfald, der efter længere 25 henstand afsuges. De udfældede krystaller omkrystalliseres indtil der opnås konstant smeltepunkt og drejning i methanol. Smp.: 150-152° sønderdeling; [a]^ -200° 24
DK 154299 B
(c = 1; methanol) .
Den på sædvanlig vis frigjorte base opløses i methanol og overføres i hydrochloridet med etherisk saltsyre.
Smp.: 266-269°; [a]^5 -285° (C = 1; alkohol).
5 Helt analogt opnås under anvendelse af diben- zoyl-D(-)vinsyre den (+) enantiomere.
Hydrochlorid: smp.: 266-269°; [a]^ +285° (c = 1; alkohol) .
10 15 20 25 30 35

Claims (2)

  1. 20 NC-Sr H gennemføres en ringslutning ved intramolekylær omsætning eller at c) der med en forbindelse med den almene formel VIII 25 JL LJ Rz> vin
  2. 30 R5> > «6 - N H hvori R-j til Rg har den tidligere nævnte betydning, og 35. er oxygen, svovl eller NR^, hvor R^ er H eller en eventuelt substitueret alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, under indvirkning .af syrehalogenider såsom P0C13 fore 27 DK 154299 B tages en ringslutning eller i tilfældet, hvor Q er lig S, og Rg er lig hydrogen, alkyleres den tilsvarende forbindelse med formlen VIII først til isothio.urinstof-fet med den almene formel IX Rl -R4 -EC' .H \ as ) H (R er en eventuelt substitueret alkylgruppe med 1-8 carbonatomer) 15 og denne forbindelse underkastes en ringslutning ved opvarmning i inerte opløsningsmidler eller i smeltet tilstand eller at d) en diamin med den almene formel IV omsættess meed Ν,Ν-disubstituerede dichlormethyleniminiumsalhe med 20 den almene formel X V /1 XN = C 25 / \ Rg Cl og at opnåede racemater om ønsket ppspaltes til de en-antiomere og/eller at der ud fra primært opnåede frie ^ baser fremstilles terapeutisk anvendelige syreadditionssalte eller ud fra primært opnåede syreadditionssalte fremstilles frie baser« 35 '
DK103581A 1980-03-08 1981-03-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner DK154299C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3008944 1980-03-08
DE19803008944 DE3008944A1 (de) 1980-03-08 1980-03-08 Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK103581A DK103581A (da) 1981-09-09
DK154299B true DK154299B (da) 1988-10-31
DK154299C DK154299C (da) 1989-03-28

Family

ID=6096617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK103581A DK154299C (da) 1980-03-08 1981-03-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4313931A (da)
EP (1) EP0035749B1 (da)
JP (1) JPS56139484A (da)
AU (1) AU535359B2 (da)
BG (1) BG33886A3 (da)
CA (1) CA1150253A (da)
CS (2) CS221288B2 (da)
DD (1) DD156708A5 (da)
DE (2) DE3008944A1 (da)
DK (1) DK154299C (da)
ES (1) ES500150A0 (da)
FI (1) FI70898C (da)
GB (1) GB2071095B (da)
GR (1) GR74805B (da)
HK (1) HK63186A (da)
HU (1) HU180628B (da)
IE (1) IE51015B1 (da)
IL (1) IL62309A (da)
MX (1) MX6869E (da)
NO (1) NO162073C (da)
NZ (1) NZ196446A (da)
PH (1) PH15839A (da)
PL (1) PL132141B1 (da)
PT (1) PT72631B (da)
RO (1) RO81652B (da)
SU (1) SU1015829A3 (da)
UA (1) UA8041A1 (da)
YU (1) YU42557B (da)
ZA (1) ZA811500B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134672A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE4102148A1 (de) * 1991-01-25 1992-07-30 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid
DE19542281C2 (de) * 1995-11-14 1997-12-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
DE19958460A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
RU2204563C2 (ru) * 2001-06-22 2003-05-20 Ярославский государственный технический университет Гетероциклические о-дикарбонитрилы
DE10152973A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Int Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung
JP4298212B2 (ja) * 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
US7196193B2 (en) * 2002-04-11 2007-03-27 Konica Minolta Chemical Co., Ltd. Method for preparing 6-aminomethyl-6, 11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine
JP4514017B2 (ja) * 2003-03-27 2010-07-28 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチンの製造方法
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP2522365B1 (en) 2004-11-24 2016-10-26 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
KR20080034916A (ko) * 2005-07-08 2008-04-22 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 에피나스틴을 포함하는 경피 흡수 안과 제제
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
KR101386530B1 (ko) 2006-12-29 2014-04-18 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
WO2009063504A2 (en) * 2007-09-24 2009-05-22 Usv Limited Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2010120960A (ja) * 2010-02-17 2010-06-03 Dainippon Printing Co Ltd 塩酸エピナスチンの製造方法
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
CN103172638B (zh) * 2013-03-13 2015-09-16 北京朗依制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀的制备方法
CN104098575B (zh) * 2013-04-15 2016-06-01 四川科瑞德凯华制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途
KR102041389B1 (ko) 2017-12-12 2019-11-27 (주)프론트바이오 N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물
KR102080239B1 (ko) 2019-08-06 2020-02-21 한양대학교 에리카산학협력단 에피나스틴의 신규 제조방법
CN115974882A (zh) * 2023-02-08 2023-04-18 广州艾格生物科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248477A1 (de) * 1971-10-05 1973-04-12 Akzo Nv Imidazolinverbindungen
DE2311019A1 (de) * 1972-03-07 1973-09-20 Akzo Nv Imidazolidinderivate
DE2548045A1 (de) * 1974-10-28 1976-05-06 Akzo Nv Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2248477A1 (de) * 1971-10-05 1973-04-12 Akzo Nv Imidazolinverbindungen
DK136818B (da) * 1971-10-05 1977-11-28 Akzo Nv Analogifremgangsmåde til fremstilling af kondenserede imidazolidinderivater.
DE2311019A1 (de) * 1972-03-07 1973-09-20 Akzo Nv Imidazolidinderivate
DE2548045A1 (de) * 1974-10-28 1976-05-06 Akzo Nv Aminsubstituierte tetracyclische verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IL62309A0 (en) 1981-05-20
YU42557B (en) 1988-10-31
IL62309A (en) 1984-06-29
GB2071095B (en) 1983-06-02
RO81652A (ro) 1983-04-29
DE3163938D1 (en) 1984-07-12
SU1015829A3 (ru) 1983-04-30
UA8041A1 (uk) 1995-12-26
DK154299C (da) 1989-03-28
PH15839A (en) 1983-04-08
NO162073C (no) 1989-11-01
JPS56139484A (en) 1981-10-30
DD156708A5 (de) 1982-09-15
CS221288B2 (en) 1983-04-29
ES8301481A1 (es) 1982-12-01
ES500150A0 (es) 1982-12-01
PT72631B (fr) 1982-12-30
PL132141B1 (en) 1985-02-28
PT72631A (fr) 1981-04-01
PL230036A1 (da) 1982-05-24
CA1150253A (en) 1983-07-19
CS410491A3 (en) 1992-05-13
EP0035749B1 (de) 1984-06-06
EP0035749A1 (de) 1981-09-16
HK63186A (en) 1986-09-05
NZ196446A (en) 1984-07-06
RO81652B (ro) 1983-04-30
NO162073B (no) 1989-07-24
IE810485L (en) 1981-09-08
MX6869E (es) 1986-09-11
DE3008944A1 (de) 1981-09-24
US4313931A (en) 1982-02-02
NO810762L (no) 1981-09-09
AU535359B2 (en) 1984-03-15
JPH0366311B2 (da) 1991-10-16
GR74805B (da) 1984-07-12
AU6815881A (en) 1981-09-17
HU180628B (en) 1983-03-28
YU56881A (en) 1983-10-31
DK103581A (da) 1981-09-09
IE51015B1 (en) 1986-09-03
FI810712L (fi) 1981-09-09
FI70898C (fi) 1986-10-27
ZA811500B (en) 1982-11-24
BG33886A3 (en) 1983-05-16
FI70898B (fi) 1986-07-18
GB2071095A (en) 1981-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner
FI62313C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat
EP3373931A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
IE66181B1 (en) New imidazo [1,2-c] quinazoline derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
FI76089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner.
DK141289B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf.
US4007189A (en) Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives and process for the preparation thereof
CS200543B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine
PL141127B1 (en) Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes
US3770762A (en) Diazepine compounds and methods for their production
US3978044A (en) Indazole derivatives, processes for making the same and pharmaceutical compositions
CA1267894A (en) 4-substituted 10-cyanomethylenethieno[4,3-e] benzoazepines
KR850000173B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법
US4521534A (en) Imidazo[2,1-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives, methods of preparation and use
US4686219A (en) 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics
US4075408A (en) Imidazopyrazolodiazepine compounds
US3892763A (en) 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3894022A (en) Tetracyclic quinazolinones and quinazolinium salts
PL115061B1 (en) Process for preparing novel substituted 1-piperazinylo-4h-sym-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepins
Bairam et al. Journal of Innovation In Pharmaceutical Sciences
SI8110568A8 (sl) Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov
SK287248B6 (sk) Pyrol[2,1-b][1,3]benzotiazepíny a ich použitie na prípravu liečiv s antipsychotickou aktivitou
IE44791B1 (en) Substituted anilino-2-oxazolines and thiazolines
IE44705B1 (en) Imino compounds and processes for their production

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired