CS221288B2 - Method of making the heterocyclic compounds - Google Patents
Method of making the heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS221288B2 CS221288B2 CS811644A CS164481A CS221288B2 CS 221288 B2 CS221288 B2 CS 221288B2 CS 811644 A CS811644 A CS 811644A CS 164481 A CS164481 A CS 164481A CS 221288 B2 CS221288 B2 CS 221288B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dibenzo
- chloro
- enantiomers
- dihydro
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nových heterocyklických sloučeni^ způsobu jejich. výroby a použití těchto látek jako léčiv.
Výše zmíněné nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
(I)
Jako cyklické guanidinové deriváty se mo hou sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat rovněž v tautomerní formě odpovídá jící obenému vzorci Ia
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, methylovou skuplnu, methoxyskupinu nebo atom chloru,
R3 představuje atom vodft^ atom ctooru nebo methylovou skupinu a
X znamená skupinu CHz, kyslík nebo sfru.
Shora uvedené sloučeniny se mohou vysltytovat jako čisté enantiomery, jako racemáty nebo jako směsi obsahující různé podíly jednotlivých enantiomerů, a to vždy ve formě volných bází nebo adičních solí s' kyselinami.
Zbytky ve významu symbolů Ri a R2 mohou být stejné nebo rozené.
Označování jednotlivých poloh je uvedeno v následujícím vzorci Ib
Sloučeniny obecného vzorce I, resp. Ia se v souladu s vynálezem vyrábí tak, že se diamin obecného vzorce IV nechá reagovat s halogenkyanem, jako bromkyanem, ve smyslu následujícího reakčního schématu:
popřípadě Ia výše zmíněná reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu, lze ji však provádět i v jiných rozpouštědlech, jako v alkoholech, chloroformu nebo uhlovodících, jako v toluenu, xylenu apod., popřípadě za přídavku báze (jako například uhličitanu draselného). Reakční teplota se může pohybovat v širokých mezích a může vystoupit až к teplotě varu reakční směsi.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce IV například s bromkyanem se jako meziprodukt tvoří sloučenina obecného vzorce IVa
která tedy představuje vlastní výchozí látku pro cyklizační reakci. Tuto sloučeninu však není nutno izolovat, protože hladce reaguje dále za vzniku žádaného, výsledného produktu.
Reakční produkty získané shora uvedeným způsobem se izolují pomocí známých laboratorních metod. Takto získané surové produkty je popřípadě možno vyčistit speciálními metodami, například sloupcovou chromatografií, dříve než se krystalují ve formě bází nebo vhodných solí.
Racemáty získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno obvyklým způsobem rozštěpit na enantiomery.
Za použití obvyklých metod je možno z primárně vznikajících solí, popřípadě získat volné báze a z primárně vznikajících volných bází adiční soli s kyselinami.
К přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny vhodně к výrobě terapeuticky upotřebitelných solí. Jako takovéto kyseliny je možno uvést například halogenovodíkové kyseliny, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako kyselinu octovou, kyselinu vinnou, kyselinu malonovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu salicylovou, kyselinu embonovou, kyselinu urethansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, dále kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou terapeuticky upotřebitelné nebo představují meziprodukty pro přípravu terapeuticky upotřebitelných sloučenin. Popisované sloučeniny se kromě relativně nízké toxicity vyznačují především dlouhodobým antialergickým, antihistaminergním a antiserotonickým účinkem, a dále potlačují shlukování krevních destiček. Terapeuticky je možno nové sloučeniny používat například к léčbě reakcí vyvolaných uvolněním histaminu nebo serotoninu, průduškového astmatu, alergické bronchitidy, alergické rýmy, alergické konjuktividy, jakož i alergických diates. Pro terapeutické účely je zvlášť významný dobrý účinek sloučenin podle vynálezu při orálním podání. Účinnost při orálním podání představuje rovněž hlavní přednost popisovaných sloučenin oproti dvojsodné soli chromoglykové kyseliny, což je obchodní preparát v široké míře používaný к léčbě průduškového astmatu a alergické bronchitidy.
Pro aplikační účely se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za použití pomocných a nosných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky, suspenze pro orální podání, na aerosoly pro pulmonální podání, na sterilní isotonické vodné roztoky pro parenterální podání a na krémy, masti, lotiony, emulze nebo spreje pro místní podání.
Jednotková dávka při orální aplikaci činí u dospělých cca 0,2 až 40, s výhodou cca 0,5 až 10 mg. Při inhalacích se aplikují jednotkové dávky mezi 0,05 a 20, s výhodou mezi 0,2 a 5 mg, přičemž к danému účelu se používají obvyklé lékové formy, především dávkovači aerosoly a kapsle pro inhalaci prášku. Shora uvedené dávky je popřípadě možno aplikovat několikrát denně.
К stanovení účinnosti byly sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu podrobeny četným farmakologickým testům.
(a) Testy na alérgisovaných krysách se provádějí po pasivní sensibilizaci zvířete protilátkami IgE a následující provokaci antigenem. Tímto způsobem je možno vyvolat pasivní kožní anafylaxl (PCA) [viz Goose a spol. (1969), Immunology 16, 749) a pasivní plicní anafylaxi (PLA, experimentální astma) [viz Farmer a spol. (1975), Br. J. Pharmac. 55, 57J.
(b) Antianafylaktický účinek při orálním podání byl prokázán na psech s kožní přecitlivělostí proti škrkavkovému antlgenu [viz Booth a spol. (1970), J. Lab. clin. Med. 76, 181].
(c) Antihistaminové a antiserotoniové účinky:
Popisované sloučeniny orálním a intra221288 venosním podání potlačující u krys, psů, a opic histaminový pupen vyvolaný nitrokožní injekcí histaminu. Kvantitativní stanovení se provádí změřením pupenu po extravasaci Evansovy modři do kůže.
Antiserotoniový účinek byl pokázán aktivitou proti serotonínovému edému na tlapce krysy [viz. Doepener a spod·. (1958), Int.
Arch. Allergy 12, 89 ].
Jako příklady účinnosti sloučenin vyrobených způsobem, podle vynálezu slouží údaje uvedené v následující tabulce:
| sloučenina z příkladu | PCA EDso (mg/kg) (krysa, per os) | PL.A ED-so . (mg/kg) (krysa, intravenosně) | LDso (mg/líg] (myš, per os) |
| 1 | 6 | ......... 0,052 | 325 |
| l(a) | 0,96 | — | — |
| Kc) | 1,1 | - | 340 |
| K-) | 2,5 | — | — |
| l(i) | 3,8 | — | — |
| 1(1) | 5,4 | — . | — |
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny teploty v těchto příkladech jsou udávány ve stupních Celsia.
Přikladl
3-amino-9,l1b-dihydro-lH-dibenzo [ c,f Jimidazo [ 1,5-a Jazepm-hydrobromid
6,72 g (0,0b mol) Ο^πύηοιηβΐΙ^Ι-β,ΙΙ-ϋУydro-5H-ribenzo[b,e]azepinu se rozpustí v 60 ml etMnohi a k roztoku se za míchám přikape roztok b,18 g (0(03 mol), bromk.yanu ve 25 nú ateolutnteo tetra^rrohiranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 50 ml etheru a vyloučené krystaly se odsají.
Získá se 7,8 g (78,9% teorie) žádaného produktu tajícího po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu při 284 až 286 °C.
Báze uvolněná z hdrrobromiru působením vodného louhu sodného taje po krystalizaci z acetonitrilu při 205 až 208 °C.
K přípravě УdrrocУloriru se ' k suspenzi báze v metoanolu pMá vypočtené mno&tví etherického chlorovodíku a hyrrochlorir se pak vysráží přidáním etheru. Pq krystalizaci ze směsi methanolu a etheru taje produkt při 272 až 27b °C.
Analogiclcým postupem jako v priHadu 1 je možno připravit následující sloučeniny:
(a) 3-amino-7-сШог-9,11Ь--ГЬуУго-1Н-Г^ benzo [ c,f j Mtoazo [^5-a ] azeprn-hy ďrochlorid tající po krystalizací z alkoholu při 325 až 329 °C (rozklad).
(b) 3^<^im.]^n^-^6-теШу1-9,11 3-—Ιιιι1γο-1Η-Γ]benzo [ c, f ] rnteazo [ 1,5-a j azepm-hydrobromid o teplotě tání 197 až 201 °C.
(c) ^пшю^ДЗЬ-ГШ^го-гНЬепго [ b.,.f ] imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] oxazepm-bydrobromir
tající po krystalizací ze. směsi alkoholu a ethylacetátu při 261 až 264 °C.
(Γ) 3-amino-12-chlor-l,13-dihyrro-dibenzo [ b,f ] imi-azo [ 1,5-d ][ 1,4 ] oxazepm-hydrobromid tající po krystalizací ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu při 300 °C.
(e) 3-amino-7-chlor-l,13b-dihydro-dibenzo [b ,f ] imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] oxazepín-hydrobromid, tající po krystalizací ze směsi alkoholu a etheru při 297 až 300 °C.
(f) 3-amino-6-chlor-l,13b-rthydro-ribenzo [ b,f ] imi-azo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] oxazepín-hydrobromid tající po krystalizací ze směsi methanolu a etheru při 282 až 284 °C.
(g) 3-ammo-6-mπthy1llД3b-dihy(Γro-dtc benzo [ b,f) imidazo [ 1,5-d ][ 1,4 ] oxazepin-Уddrobromir o teplotě tání 187 až 189 °C.
(h) 3-amino-12-cππthld-TД3b-diУddro-rtbenzo [ b,f ] Mteazo (1,5-d ][ 1,4 ] oxazepin-hyrrobromir o teplotě tání 309 až 312 °C.
(i) 3-'ammo-l,13b-rihyrro-dibenzo [ b,f]imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] thiazepin-hdrrobromir
K přípravě hydrogennaleátu (C15H13N3S . -C4H4O4) se báze, uvolněná obvyktym způsobem, rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá vypočtené množství kyseliny malei nové. Vyloučené krystaly se překrystalují z methanolu za použití aktivního uhlí. Produkt taje za rozkladu při 230 °C.
(j) 3-amino-6-chlor-l,13b-dihydro-dibenzo [ b,f ] imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] thiazepin-hydrobromid o teplotě tání 304 až 308 °C (rozklad).
(k) 3-amlno-7-cthor-l,13b—dihydro-dibenzo [ b,f ] imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] thiazepin-hydrobromid o teplotě tání 301 až ' 305 °C (rozklad).
(l) : 3-amino-12-chlor-l,13b-dihydro-diebe!nzo [ b,f ] imidazo [ 1,5-d ][ 1,4 ] thiazepin-hydrobromid tající po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu za rozkladu při 358 až 361 °C.
(m) 3-amino-f6meihyl·l,13b-dihydro-dibenzo [ b,f ] imidazo [ 1,5-d ][ 1,4 ] thiazepin-hydrobromid o teplotě tání 291 až 295 °C (rozklad).
(n) 3-amino-6-meihoxy-l,l3b-dihydro-dibenzo [ b,f ] imidazo [ 1,5-b ][ 1,4 j thiazepin-hydrobnomid o teplotě tání 311 až 314 °C (rozklad).
Diaminy obecného vzorce IV, používané jako výchozí lát^ je možno připravit postepem podle reatónteo sclmmatu:
Cl (VI) kyanid alkalického kovu
V
CN (VII) redukce
IV
Jako příklad přípravy sloučenin obecného vzorce IV se uvádí nás^^e^i^ijící postup:
ll-a^mnKmethyl-7-chlor-1^,lll-^diiř^ydiO-dibenzo [ b,f ] [ 1,4 ] oxazepin-f umarát
(I) 7-chlor-l--kyan-dibenzo [ b,f ] [ 1,4 ] oxazepin
| [i | |||
| в1 | II 9 | 70 JI ιϊΊ | Л Я |
| CN |
Suspenze 123 g (0,47 mol) 7ДХ-сИсИю^Ь benzo[b,f ] [l,4]oxazepinu a 46 g (0,94 mol) kyanidu sodného v 1400 ml dimethylsulfoxidu se 3 hodiny míchá při teplotě 50 až 60°. Reakční směs se ochladí, vylije se do 6 litrů vody s ledem a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Krystalický zbytek se promyje methanolem a vysuší se. Získá se 74 g (62,4 % teorie) žádaného produktu o teplotě tárn 185 až 188°.
Analogickým způsobem se získají následující kyanosloučeniny:
(a) 8-chlor-ll-kyan-dibenzo [ b,f ] [ 1,4 ] oxazepin tající po krystalizaci z acetonitrilu při 161 až 163°; výtěžek 69,7 %.
(b) Z-ctúor-ll-kyan-^benzo [b,f] [ 1,-1] oxazepin ve výtěžku 31,4 %; surový produkt: má teplotu tání 126 až 132°.
(c) l--kyan-dibenzo[b,f] [1,4joxazepin ve výtěžku ' 85,7%; surový produkt taje pn 107 až 114°.
(d) H-kyan-dibenzo [ b,f ] [ 1,4 ] thiazepin
ve výtěžku 100%; surový produld má teplotu tání 93 až 100°.
(e) 2-chlor-ll-kyyn-dibenzo opí ][1,4]thiazepin ve výtěžku ' 65,3 %; surový pro dukt taje při 176 až 182°.
(f) 6-kyan-llH-dibenzo[ b,e ]azepin
ve výtěžku 73,2 °/o; produkt taje po krystalizaci z methanolu při 98 až 100°.
(g) 2-chlor-6-kyan-llH-dibenzo[b,e]azepin ve výtěžku 67,5 %; surový produkt má teplotu tání 163 až 168°.
(II) Redukce 7-chlor-ll-kyan-dibenzo[b,fj[l,4]oxazepinu získaného postupem podle odstavce (I)
К suspenzi 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání pomalu přikape roztok 9,8 g (0,1 mol) 100% kyseliny sírové ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu, čímž se připraví roztok hydridu hlinitého v tetrahydrofuranu. Bez oddělování vzniklého síranu lithného se к takto získanému roztoku přidá během 30 minut roztok 12,3 g (0,05 mol) 7-chlor-ll-kyandibenzo[b,f] [1,4]oxazepinu v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu, reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se nadbytek hydridu rozloží za chlazení ledem přidáním 25 ml vody. Anorganické podíly se odsají a dvakrát se rozmíchají s chloroformem. Chloroformové roztoky se spojí s tetrahydrofuranovým roztokem, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným, se odpaří ve vakuu. Jako zbytek se získá 25 g tmavočerveného oleje, který se к vyčištění rozpustí v methanolu s přidáním vypočteného množství kyseliny fumarové se převede na hydrogenfumarát.
Získá se 26 g (71,3 % teorie) žádaného produktu tajícího za rozkladu při 228?.
Postupem popsaným v odstavci (II) se připraví rovněž následující diaminy:
(a) ll-aminomethyl-8-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] [1,4] oxazepin-f umarát ve výtěžku 4,6 %; surový produkt taje za rozkladu při 239 až 241°.
(b) ll-aminomethyl-2-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f ] [l,4]oxazepin-fumarát ve výtěžku 54,4 %. Surový produkt taje za rozkladu při 228 až 229°. Báze taje po krystalizaci z acetonitrilu při 131 až 133°.
(c) ll-aminomethyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin ve výtěžku 65,5%. Báze taje po krystalizací z acetonitrilu při 119 až 122°.
(d) ll-aminomethyl-10,ll-dihydro-díbenzo [ b,f ] [ 1,4 ] thiazepin-f umarát
ve výtěžku 61 %. Surový produkt taje za rozkladu při 204 až 206°.
(e) ll-amlnomethyl-2-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] [1,4] thiazepin-f umarát ve výtěžku 68,8 %. Surový produkt taje za rozkladu při 202°.
(f) 6-aminomethyl-6,ll-dihydro-5H-dibenzo [ b,e ] azepin-f umarát
ve výtěžku 72,3 %. Surový produkt taje za rozkladu při 192 až 193°.
(g) 6-aminomethyl-2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-fumarát ve výtěžku 42,1 %. Surový produkt taje za rozkladu při 197 až 198°.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby heterocyklických sloučenin obecného· vzorce . I ve- kterémRi znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru,Rs představuje atom vodíku, atom chloru nebo methylovou skupinu aX znamená skupinu CHž, kyslík nebo síru, ve formě racemátů nebo enantlomerů, popřípadě směsí enantiomerů a to vždy ve formě volných bází nebo adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že. se cyklizuje diamin obecného vzorce IV ve kterémRi, R3 a X mají shora uvedený význam, reakcí s halogenkyanem,' popřípadě se intramolekulární reakcí . cyklizuje intermediálně vzniklá sloučenina obecného vzorce IVa ve kterémRi, Rs a X. mají shora uvedený význam., načež se. popnpató získaný racemát rozštopí na enantíomery nebo/a se z primárně získané votoé báze. připraví adiční s№ s kyselinou nebo z primárně získané adič.ní soli s kyselinou volná báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803008944 DE3008944A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221288B2 true CS221288B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=6096617
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811644A CS221288B2 (en) | 1980-03-08 | 1981-03-06 | Method of making the heterocyclic compounds |
| CS914104A CS410491A3 (en) | 1980-03-08 | 1991-12-27 | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914104A CS410491A3 (en) | 1980-03-08 | 1991-12-27 | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical containing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4313931A (cs) |
| EP (1) | EP0035749B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56139484A (cs) |
| AU (1) | AU535359B2 (cs) |
| BG (1) | BG33886A3 (cs) |
| CA (1) | CA1150253A (cs) |
| CS (2) | CS221288B2 (cs) |
| DD (1) | DD156708A5 (cs) |
| DE (2) | DE3008944A1 (cs) |
| DK (1) | DK154299C (cs) |
| ES (1) | ES8301481A1 (cs) |
| FI (1) | FI70898C (cs) |
| GB (1) | GB2071095B (cs) |
| GR (1) | GR74805B (cs) |
| HK (1) | HK63186A (cs) |
| HU (1) | HU180628B (cs) |
| IE (1) | IE51015B1 (cs) |
| IL (1) | IL62309A (cs) |
| MX (1) | MX6869E (cs) |
| NO (1) | NO162073C (cs) |
| NZ (1) | NZ196446A (cs) |
| PH (1) | PH15839A (cs) |
| PL (1) | PL132141B1 (cs) |
| PT (1) | PT72631B (cs) |
| RO (1) | RO81652B (cs) |
| SU (1) | SU1015829A3 (cs) |
| UA (1) | UA8041A1 (cs) |
| YU (1) | YU42557B (cs) |
| ZA (1) | ZA811500B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302483B6 (cs) * | 1999-11-12 | 2011-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vodný roztok s obsahem epinastinu |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134672A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| JPS60500176A (ja) * | 1982-12-30 | 1985-02-07 | ビ−チヤム グル−プ ピ−エルシ− | 四環式化合物 |
| DE4102148A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-07-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid |
| DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
| DE19958460A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| DE10152973A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Int | Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| US7196193B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-03-27 | Konica Minolta Chemical Co., Ltd. | Method for preparing 6-aminomethyl-6, 11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine |
| JP4514017B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2010-07-28 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| WO2006058022A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) * | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| EP1901724A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-03-26 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Percutaneously absorptive ophthalmic preparation comprising epinastine |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| KR101386530B1 (ko) | 2006-12-29 | 2014-04-18 | 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 |
| WO2009063504A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-05-22 | Usv Limited | Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| JP2010120960A (ja) * | 2010-02-17 | 2010-06-03 | Dainippon Printing Co Ltd | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| JP6006634B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2016-10-12 | 東和薬品株式会社 | イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法 |
| CN103172638B (zh) * | 2013-03-13 | 2015-09-16 | 北京朗依制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 |
| CN104098575B (zh) * | 2013-04-15 | 2016-06-01 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 |
| KR102041389B1 (ko) * | 2017-12-12 | 2019-11-27 | (주)프론트바이오 | N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물 |
| KR102080239B1 (ko) | 2019-08-06 | 2020-02-21 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 에피나스틴의 신규 제조방법 |
| CN115974882A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-04-18 | 广州艾格生物科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789410A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-01-15 | Akzo Nv | Nieuwe imidazolidine derivaten |
| NL7202963A (cs) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803008944 patent/DE3008944A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-23 US US06/236,818 patent/US4313931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-02 PH PH25292A patent/PH15839A/en unknown
- 1981-03-05 DD DD81228087A patent/DD156708A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 YU YU568/81A patent/YU42557B/xx unknown
- 1981-03-05 DE DE8181101564T patent/DE3163938D1/de not_active Expired
- 1981-03-05 JP JP3190381A patent/JPS56139484A/ja active Granted
- 1981-03-05 EP EP81101564A patent/EP0035749B1/de not_active Expired
- 1981-03-05 UA UA3252241A patent/UA8041A1/uk unknown
- 1981-03-05 NO NO810762A patent/NO162073C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 SU SU813252241A patent/SU1015829A3/ru active
- 1981-03-06 AU AU68158/81A patent/AU535359B2/en not_active Expired
- 1981-03-06 BG BG051119A patent/BG33886A3/xx unknown
- 1981-03-06 PT PT72631A patent/PT72631B/pt unknown
- 1981-03-06 IL IL62309A patent/IL62309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 GB GB8107114A patent/GB2071095B/en not_active Expired
- 1981-03-06 DK DK103581A patent/DK154299C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 NZ NZ196446A patent/NZ196446A/en unknown
- 1981-03-06 CA CA000372485A patent/CA1150253A/en not_active Expired
- 1981-03-06 ES ES500150A patent/ES8301481A1/es not_active Expired
- 1981-03-06 CS CS811644A patent/CS221288B2/cs unknown
- 1981-03-06 HU HU8181572A patent/HU180628B/hu unknown
- 1981-03-06 ZA ZA00811500A patent/ZA811500B/xx unknown
- 1981-03-06 FI FI810712A patent/FI70898C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 PL PL1981230036A patent/PL132141B1/pl unknown
- 1981-03-06 IE IE485/81A patent/IE51015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 MX MX819335U patent/MX6869E/es unknown
- 1981-03-06 GR GR64337A patent/GR74805B/el unknown
- 1981-03-07 RO RO103617A patent/RO81652B/ro unknown
-
1986
- 1986-08-28 HK HK631/86A patent/HK63186A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914104A patent/CS410491A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302483B6 (cs) * | 1999-11-12 | 2011-06-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vodný roztok s obsahem epinastinu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221288B2 (en) | Method of making the heterocyclic compounds | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| JPS6134426B2 (cs) | ||
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US20060234997A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| PL169092B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych N-(aryloksyalkilo)heteroarylo-8-azabicyklo-[3.2.1] oktanów PL PL | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| CS236680B2 (en) | Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives | |
| ES2229688T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidroxi-quinolina como agentes inhibidores de la monoxido de nitrogeno sintasa (nos). | |
| EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
| IL44489A (en) | Quaternary salts of 11-(8-alkyl-3-nortropanyloxy)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4012373A (en) | Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones | |
| JPS6323880A (ja) | 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン | |
| EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4778892A (en) | Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| US3337544A (en) | 3, 8-diazabicyclooctane derivatives of phenothiazines | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| JPH0473435B2 (cs) | ||
| US5043445A (en) | Bis-1,3-diazine heterocyclic derivatives as antiarrhythmic agents | |
| US4980468A (en) | Polyheterobicyclotridecane compounds | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 |