CN101217948A - 包含依匹那丁的透皮吸收眼科制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于预防或治疗变应性眼病的透皮吸收制剂，该制剂包含依匹那丁或其盐作为活性成分。此外，本发明提供预防或治疗变应性眼病的方法，该方法包括向包括眼睑皮肤表面的皮肤表面施用包含依匹那丁或其盐的透皮吸收制剂，由此使治疗有效量的依匹那丁或其盐通过眼睑皮肤而非系统血流从制剂中转移到眼的前方部位。与常规制剂如滴眼液相比，本发明的制剂通过单次应用就能表现出长效药理作用。

Description

包含依匹那丁的透皮吸收眼科制剂
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗变应性眼病的透皮吸收制剂，该制剂包含依匹那丁或其盐作为活性成分。此外，本发明涉及将治疗有效量的依匹那丁或其盐透皮递送到眼的前方部位(an anterior ocular segment)以及用于预防或治疗变应性眼病的方法。具体而言，这些方法包括向皮肤表面施用包含依匹那丁或其盐的透皮吸收制剂，所述皮肤表面包括眼睑皮肤表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其盐从制剂中转移到眼的前方部位。
背景技术
美国专利4,313,931公开了用于治疗变应性眼病的治疗剂依匹那丁(3-氨基9，11b-二氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂卓)。
一般而言，局部眼科制剂的最常见剂型是滴眼液。事实上，盐酸依匹那丁就是以滴眼液形式用于治疗变应性结膜炎。然而，由于眼球表面上泪液的倒转(turnover)，滴眼液显示出较低的局部生物利用度，因此为了维持对眼部的药理作用，滴眼液须频繁给药。例如，包含盐酸依匹那丁的市售滴眼液须每6～8小时给药一次(即每日两次或者更多次)。此外，许多滴眼液都含有防腐剂。因此，长期使用这类滴眼液，防腐剂会导致副作用，如刺激。
基于上述，需要开发用于治疗变应性眼病，如变应性结膜炎的能够将治疗有效量的药物持续不断地递送眼的前方部位如结膜，从而对该部位发挥长效药理作用的眼科制剂，并且与常规制剂如滴眼液相比，该制剂能够降低副作用的危险性。
WO2004/064817就记载了这样一种眼科制剂。WO2004/064817公开了一种透皮吸收制剂，该制剂由一支持层和形成于该支持层上的包含眼病治疗剂的药膏层构成，并且该制剂被应用于包括眼睑前表面的皮肤表面，以使药膏层中包含的治疗剂通过皮肤而非系统血流转移到眼部的局部组织。该制剂可在较短时间内通过皮肤将治疗剂转移到外部的眼组织，如结膜、泪腺组织和角膜，并对组织发挥长效药理作用。作为眼病治疗剂，WO2004/064817公开了酮替芬富马酸盐。
但WO2004/064817没有公开将依匹那丁应用于透皮吸收制剂。另外，美国专利4,313,931没有公开作为依匹那丁剂型的透皮吸收制剂。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种预防或治疗变应性眼病的制剂，该制剂能够通过眼睑皮肤而非系统血流将治疗有效量的依匹那丁或其盐持续不断地递送到眼的前方部位如结膜，从而对该部位发挥长效药理作用，并且与常规制剂如滴眼液相比，该制剂能够降低副作用的危险性。
本发明者进行了深入的研究，发现通过控制依匹那丁或其盐的含量和/或皮肤渗透性，和/或对包括眼睑表面的皮肤表面的应用时间，可以使治疗有效量的依匹那丁或其盐持久地保持于眼的前方部位。本发明者基于这些发现完成了本发明。因此，本发明提供下列：
[1]一种将依匹那丁或其可药用盐递送到哺乳动物的眼的前方部位的方法，该方法包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
[2][1]的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少8小时。
[3][1]的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
[4][1]的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
[5]一种预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的方法，该方法包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
[6][5]的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少8小时。
[7][5]的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
[8][5]的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
[9][1]至[8]的任一方法，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
[10][9]的方法，其中将粘附制剂应用于皮肤表面0.5～24小时。
[111一种用于预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂，包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
[12][11]的制剂，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
[13][11]的制剂，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
[14][11]至[13]的任一制剂，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
[15][14]的制剂，其中将其应用于皮肤表面0.5～24小时。
[16]一种用于预防或治疗哺乳动物变应性眼病的含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收粘附制剂，将其应用于皮肤表面，每天4～8小时。
[17]一种依匹那丁或其可药用盐用于制备预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的透皮吸收制剂的方法，该方法包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
[18][17]的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
[19][17]的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
[20][17]至[19]的任一方法，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
[21][20]的方法，其中将粘附制剂应用于皮肤表面0.5～24小时。
发明的最佳实施方式
本说明书中使用的术语“包括眼睑表面的皮肤表面“是指上眼睑和下眼睑的前方皮肤表面及其相邻的皮肤表面。
本说明书中使用的术语“眼的前方部位”是指眼睑、结膜、角膜、虹膜、睫状体、泪腺组织等。
变应性眼病的实例包括变应性结膜炎、春季卡他性结膜炎、巨乳头突起性结膜炎、特应性角膜结膜炎和与特应性皮炎有关的特应性眼睑炎。
依匹那丁或其盐可通过常规方法制备(例如美国专利4,313,931中公开的，该文献结合于本说明书以供参考)。
依匹那丁的盐可以是可药用盐，包括例如酸加成盐，如盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、磺酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐。本发明优选使用依匹那丁盐酸盐。
本发明的透皮吸收制剂是这样一类剂型，通过将其应用于包括眼睑表面的皮肤表面能够递送治疗有效量的依匹那丁或其盐。这类制剂的实例包括外用制剂，如粘附制剂、软膏剂、凝胶剂和霜剂，粘附制剂、软膏剂和凝胶剂是本发明优选的剂型。
本说明书中使用的术语“粘附制剂”是指直接应用于皮肤表面的制剂，如泥敷剂、贴剂、带剂和软膏剂。
如果需要，常用于制造药物的任何组分都可加入到本发明的透皮吸收制剂中。这类组分的实例包括粘附制剂的基质、软膏剂基质、凝胶剂基质、溶剂、油、交联剂、表面活性剂、树胶、树脂、pH调节剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、紫外吸收剂和润湿剂。此外，如果需要，为控制通过皮肤递送到眼的前方部位的依匹那丁或其盐的皮肤渗透性，可加入头皮吸收促进剂。
粘附制剂的基质实例包括丙烯酸压敏粘胶、硅酮压敏粘胶和橡胶压敏粘胶，这三种的任何之一都是适用的。基质可以保持于应用于皮肤表面的制剂，如带剂、贴剂、泥敷剂和膏剂中常用的支持层的一个表面上，或者对于本发明而言没有负面影响的任何材料组成的支持层的一个表面上。丙烯酸压敏粘胶的实例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-乙烯基己基丙烯酸酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物和甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物。
硅酮压敏粘胶的实例包括聚甲基苯基硅氧烷共聚物和丙烯酸-二甲基硅氧烷共聚物。
橡胶压敏粘胶包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、天然橡胶、聚异丁烯、聚丁烯与乙炔-乙酸乙烯酯的共聚物(EVA)，如果需要，可以往其中加入增粘剂树脂、软化剂等。
软膏基质的实例包括脂肪和油性基质，如凡士林VaselineTM、石蜡、液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)、硅酮、植物油、猪油、蜡和单纯性油膏；乳剂基质是，例如亲水性软膏(雪花膏)、亲水性凡士林、吸收性软膏、汗水羊毛脂、纯化羊毛脂和和亲水性液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(冷霜)。
凝胶基质的实例包括增稠性聚合物，如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、瓜耳胶、黄原胶、琼脂、壳聚糖和角叉菜胶；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯和丙二醇油酸酯；脂肪酸，如乳酸、月桂酸、油酸、亚油酸(linoleic acid)和亚麻酸(linolenic acid)；脂族醇，如月桂醇和油醇；以及烃类，如角鲨烯和角鲨烷。
溶剂的实例包括纯水、甲醇、乙醇、1-丙醇、低级醇、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、吡咯烷酮、乙酸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、氯仿和二甲苯。
油的实例包括挥发性或非挥发性的油、溶剂和树脂。油常用于皮肤外用制剂，室温下其可以是液体、糊状或固体。特别是，可列举例如高级醇，如鲸蜡醇和异硬脂醇；脂肪酸，如异硬脂酸和油酸；多元醇，如甘油、山梨醇、乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；以及酯类，如肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、月桂酸己基酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸异丙基酯和单硬脂酸甘油酯。
交联剂的实例包括聚异氰酸酯、有机过氧化物、有机金属盐、醇盐和金属鳌合物。
聚异氰酸酯的实例包括间亚苯基二异氰酸酯、2，6-亚甲苯基二异氰酸酯、对亚二甲苯二异氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯和异佛儿酮二异氰酸酯。
有机过氧化物的实例包括过氧化苯甲酰、过氧化琥珀酰、过氧化碳酸(carbonate peroxide)、过氧化氢、二烷基过氧化物(如二叔丁基过氧化物)和二酰基过氧化物。
有机金属盐的实例包括水杨酸铅、水杨酸铜、水杨酸镍、乙酸锌、碳酸锌、苯甲酸锰、柠檬酸镁、乙酸铁、硬脂酸锌、乳酸亚铁、水杨酸铅铵、碳酸锌铵和北京市锌铵。
醇盐包括甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
金属鳌合物的实例包括1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸、依地酸二钠、依地酸四钠和柠檬酸的钠盐或钾盐、聚磷酸、偏磷酸、葡糖酸、磷酸、抗坏血酸和琥珀酸。
表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂。
阴离子表面活性剂的实例包括脂肪酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、烷基磺基羧酸盐和烷基醚羧酸盐。
阳离子表面活性剂的实例包括铵盐和季铵盐。
非离子表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
两性表面活性剂的实例包括烷基甜菜碱、二甲基烷基甘油和卵磷脂。
树胶和树脂的实例包括聚丙烯酸钠、纤维素醚、藻酸钙、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯醇-乙烯基吡咯烷酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酰胺、阳离子聚合物如阴离子瓜耳胶、二甲基丙烯酰铵聚合物、丙烯酸-异丁烯酸共聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、支链淀粉、琼脂、明胶、壳聚糖、源自罗晃子(tamarindo)籽的多糖、黄原胶、角叉菜胶、高甲氧基果胶、低甲氧基果胶、瓜耳胶、阿拉伯胶、微晶纤维素、阿拉伯半乳聚糖、卡拉雅胶、黄蓍胶、藻酸盐、白蛋白、酪蛋白、产碱杆菌多糖(curdlan)、凝胶糖、葡聚糖、纤维素、聚乙烯亚胺、高度聚合的聚乙二醇、阳离子硅酮聚合物、合成橡胶、丙烯酸硅酮、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和氟化硅酮树脂。
pH调节剂的实例包括氨水、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、乙酸铵、琥珀酸、酒石酸、L-酒石酸钠、苛性钠、苛性钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钙、乳酸钠、富马酸钠、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、马来酸、磷酸、磷酸氢钠、dl-苹果酸、己二酸、三乙醇胺、二异丙醇胺、葡甲胺、单乙醇胺、硫酸和硫酸铝钾。
稳定剂的实例包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、L-半胱氨酸、硫代甘油、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚、去甲二氢愈创木脂酸、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸、依地酸二钠、依地酸四钠无水物、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡糖酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸和琥珀酸。
润湿剂的实例包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇和氢化麦芽糖糖浆。
抗氧剂的实例包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、甲醛次硫酸钠、L-抗坏血酸、异抗坏血酸、L-半胱氨酸、硫代甘油、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚和去甲二氢愈创木脂酸。
防腐剂的实例包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、氯苄烷铵、苯酚、甲酚、柳硫汞、脱氢醋酸和山梨酸。
紫外吸收剂的实例包括甲氧基肉硅酸辛酯、单辛酸二-对甲氧基肉硅酸甘油酯、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸甘油酯、N，N-二丙氧基-对氨基苯甲酸乙酯、N，N-二乙氧基-对氨基苯甲酸乙酯、N，N-二甲氧基-对氨基苯甲酸乙酯、N，N-二甲基-对氨基苯甲酸丁酯、N-乙酰基邻氨基苯甲酸三甲环己基(homomenthyl)酯、水杨酸戊酯、水杨酸薄荷酯、水杨酸三甲环己基酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯和对异丙基苯基水杨酸酯。
透皮吸收促进剂的实例包括脂族醇、脂肪酸及其盐、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中链脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、乳酸烷基酯、萜烯类和有机胺。为控制依匹那丁或其盐的皮肤渗透性，这些透皮吸收促进性可以单独或者其两种或多种结合使用。
脂族醇的实例包括乙醇、甘油、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和高级脂族醇(具有12-22个碳原子的饱和的或不饱和的高级脂族醇，乳油醇、月桂醇和硬脂醇)。
脂肪酸及其盐的实例包括癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸，以及它们的盐(例如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐)。
脂肪酸酯的实例包括例如下列脂肪酸与低级脂族醇的酯：肉豆蔻酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、巴豆酸、山梨酸、马来酸和癸二酸；所述低级脂族醇是例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇。脂肪酸酯的特别实例包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯和癸二酸二乙酯。
多元醇烷基醚的实例包括例如下列多元醇与链烷醇的醚：甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脱水山梨醇、山梨醇、甲基葡糖苷、寡糖和还原寡糖。多元醇烷基醚的烷基部分优选具有6-20个碳原子。
优选的聚氧乙烯烷基醚具有6-20个碳原子的烷基部分和1-9个碳原子的重复单元(-O-CH2CH2-)的聚氧乙烯链。聚氧乙烯烷基醚的实例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油基醚。
优选的甘油酯是具有6-18个碳原子的脂肪酸甘油酯(如单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯及其混合物)。甘油酯的实例包括单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
多元醇中链脂肪酸酯的实例包括乙二醇单辛酸酯、丙二醇单辛酸酯、甘油单辛酸酯、单2-乙二醇乙基己酸酯、单2-丙二醇乙基己酸酯、二(2-亚丙基)二醇乙基己酸酯和丙二醇二辛酸酯。
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的实例包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
烷基乳酸酯的实例包括乳酸甲酯、乳酸乙酯、2-甲氧基丙酸甲酯和2-甲氧基丙酸乙酯。
萜烯的实例包括1-薄荷醇和d-柠檬烯。有机胺的实例包括单乙醇胺、三乙醇胺、肌酸酐和葡甲胺。
上述透皮吸收促进剂中，脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚是优选的，肉豆蔻酸异丙基酯和聚氧乙烯油基醚是特别优选的。
包含依匹那丁或其盐的本发明透皮吸收制剂可通过常规方法制备。
粘附制剂(例如泥敷剂、贴剂、带剂和膏剂)可通过如下方法制备：将依匹那丁或其盐与基质和/或树胶，并任选地与上述溶剂、油、表面活性剂、树脂、透皮吸收促进剂和/或润湿剂一起充分混合，将所得软膏涂布在由无纺纤维、纺织纤维、塑料膜(包括薄膜)或其多层膜组成的支持层上，然后将释放衬垫置于支持层上；或者将所得软膏涂布在是否衬垫上，然后将支持层置于衬垫层上，并施压使是否衬垫与支持层粘结。支持层优选具有充分的弹性以便于应用于包括眼睑在内的皮肤表面。支持层的厚度可以根据剂型适当定制。优选的支持层的厚度为约10μm～6000μm。
软膏剂可通过将依匹那丁或其盐与软膏基质和任选的上述溶剂、油、表面活性剂、树胶、树脂、透皮吸收促进剂和/或润湿剂充分混合来制备。
凝胶剂可通过下列方法制备：将溶剂加到凝胶基质中，用pH调节剂中和该混合物，并可任选地将上述溶剂、油、表面活性剂、树胶、树脂、透皮吸收促进剂和/或润湿剂混合到凝胶基质中，再将依匹那丁或其盐与凝胶基质充分混合。
霜剂可通过如下方法制备：将油相与含依匹那丁或其盐的水相混合，得到预乳化混合物，使用均匀搅拌器使该混合物乳化，然后将所得乳液脱气、过滤并冷却。水相可通过将依匹那丁或其盐与水份保持剂在纯水中于约70℃下混合来制备。水份保持剂的实例包括丙二醇、透明质酸、透明质酸钠、尿素、乳酸、羟乙酸、甘油和吡咯烷酮羧化物(carboxylate)。油相可通过在约70℃下将上述表面活性剂、防腐剂和抗氧剂混合到含油物中来制备。含油物的实例包括白凡士林、硬脂醇和油醇。
本发明的透皮吸收制剂可包含一种或多种其他成分，如上述的pH调节剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、交联剂和紫外吸收剂，只要它们不会对本发明产生负面影响。
此外，本发明的透皮吸收制剂可包含除依匹那丁或其盐外的一种或多种治疗剂，例如甾类和非甾类抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗生素、磺胺类药物、青光眼治疗剂、血管加压药、白内障治疗剂、缩瞳剂、散瞳剂和维生素，制药它们不对本发明产生负面影响。
虽然本发明制剂中的依匹那丁或其盐的含量是适当确定的，以通过皮肤在眼的前方部位维持预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐，但该含量通常为0.1～40％重量，优选1～30％重量，更优选5～30％重量。
虽然本发明制剂中透皮吸收促进剂的含量依使用的种类不同而不同，并且宜适当确定以通过控制依匹那丁或其盐的皮肤渗透性在眼的前方部位维持预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐，但其含量通常为1～60％重量，优选5～50％重量，更优选10～40％重量。
透皮吸收促进剂与依匹那丁或其盐的比例一般为1～20重量份的透皮吸收促进剂比1重量份的依匹那丁或其盐，优选1～10重量份的透皮吸收促进剂比1重量份的依匹那丁或其盐，更优选1～5重量份的透皮吸收促进剂比1重量份的依匹那丁或其盐。
本发明制剂可应用于哺乳动物(例如人、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、天鹅、牛、马、猫、狗、猴等)的包括眼睑表面的皮肤表面。
被施用者眼前方部位的依匹那丁或其盐的量根据施用者不同而不同，在成年人的情况下，该量一般为约0.005ng/g组织至约100μg/g组织，优选约0.05ng/g组织至约20μg/g组织。
再者，对皮肤表面的应用时间通常为约0.5～约24小时，优选约2～约12小时，更优选约4～约8小时。在粘附制剂的情况下，对皮肤表面的应用时间通常为约0.5～约24小时，优选约2～约12小时，更优选约4～约8小时。
本发明的透皮吸收制剂可通过将其应用于包括眼睑表面的皮肤表面而持续地预防或治疗变应性眼病，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐通过眼睑皮肤而不是系统血流从制剂递送到眼的前方部位。此外，本发明的透皮吸收制剂可通过控制依匹那丁或其盐的含量和/或皮肤渗透性，和/或应用于包括眼睑表面的皮肤表面的时间来维持和/或调节依匹那丁或其盐在眼的前方部位的量。
因此，与常规制剂，如滴眼液相比，本发明制剂通过单次应用就能发挥长效药理作用。例如，就本发明的透皮吸收制剂，如粘附制剂、软膏剂、凝胶剂和霜剂而言，在制剂应用于包括眼睑表面的皮肤表面之后，用于预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐可在眼的前方部位维持至少8小时，优选至少24小时。特别是，当本发明的透皮吸收制剂应用于包括眼睑表面的皮肤表面达约8小时时，在制剂从皮肤移除后，用于预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐仍能在眼的前方部位维持较长时间(如8小时或更长，优选16小时或更长)。进一步地，甚至在当本发明的透皮吸收制剂短时间(如4～8小时)应用于包括眼睑表面的皮肤表面时，在制剂从皮肤移除后，用于预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐仍能在眼的前方部位维持较长时间(如8～12小时或更长)。
当本发明的粘附制剂应用于包括眼睑表面的皮肤表面约8小时时，在制剂从皮肤移除后，用于预防或治疗变应性眼病的治疗有效量的依匹那丁或其盐仍能在眼的前方部位维持较长时间(如16小时或更长)。
本发明透皮吸收制剂的剂量和给药时间随治疗的疾病、症状、给药对象、给药途径等的不同而不同。例如，含约0.1～40％重量依匹那丁或其盐的粘附制剂每天贴1～5次计0.5～24小时，优选每天贴1～3次计2～12小时，更优选每天贴1次计4～8小时。由于粘附制剂，甚至在它们被除去后，能够产生抗变应性作用，因此通过仅在夜间约8小时的时间内对眼睑表面应用粘附制剂就可以治疗或预防变应性眼病，因而不会因需要在白天应用粘附制剂而降低QOL。
对于成人而言，本发明的透皮吸收制剂中依匹那丁或其盐的剂量一般为0.05mg～5g/天，优选0.1mg～1g/天，更优选1mg～0.2g/天。
本发明的透皮吸收制剂的给药时间理想地是1天至3个月，理想地是在该期间内重复给药。
本发明将借助下列实施例进行更详细地说明，这些实施例不应对本发明构成限制。
实施例
(试验实施例1：使用组胺诱导结膜水肿的豚鼠模型的药理试验)
1.试验制剂的制备
(实施例1：含依匹那丁的粘附制剂)
依匹那丁盐酸盐            0.3g
肉豆蔻酸异丙酯            1.2g
丙烯酸压敏粘胶(PE-300)    1.485g(以固体含量计)
聚异氰酸酯化合物(CK 101)  0.00675g(以固体含量计)
乙酸乙酯                  适量
                                             
总量                      3g
将依匹那丁盐酸盐(SANYO KAGAKU KENKYUSYO CO.LTD.)与约2mL乙酸乙酯混合。然后将该混合物在一次性杯子中进行超声处理30秒以溶解或分散依匹那丁盐酸盐，再与肉豆蔻酸异丙醚充分混合。将丙烯酸压敏粘胶3.7125g(PE-300；丙烯酸共聚物；固体含量为40％重量(乙酸乙酯/甲苯混合溶剂)：1.485g；Nippon Carbide Industries Co.Ltd.)和聚异氰酸酯化合物(交联剂)0.015g(CK 101；金属鳌合物；固体含量为约45％重量(乙酸乙酯溶剂)：0.00675g；Nippon CarbideIndustries Co.Ltd.)顺序加到该混合物中。将该混合物成分混合并脱气。将该混合物用计量刀具或烤箱工具涂布到释放衬垫层，放置直至有机溶剂全部挥发。随后，将支持层放置在释放衬垫层上并用滚筒施压，然后在温度控制在约40℃的温浴中交联8～12小时，得到含依匹那丁盐酸盐的粘附制剂。
(实施例2：软膏剂)
依匹那丁盐酸盐    0.3g
肉豆蔻酸异丙酯    1.2g
白凡士林          1.5g                 
总量              3g
(实施例3：凝胶剂)
依匹那丁盐酸盐           0.3g
肉豆蔻酸异丙酯           1.2g
2％羧乙烯基聚合物凝胶    1.5g
                                       
总量                     3g
(实施例4：霜剂)
依匹那丁盐酸盐    1.0g
硬脂酸            0.2g
鲸蜡醇            0.3g
白凡士林          1.0g
肉豆蔻酸异丙酯    4.0g
丙二醇            0.5g
聚山梨醇酯80  0.5g
尼泊金甲酯    0.02g
尼泊金丙酯    0.002g
抗坏血酸      0.1g
苛性钾        适量
纯水          适量
                              
总量          10g
(对比实施例1：含依匹那丁的滴眼液)
依匹那丁盐酸盐                       0.05g
磷酸二氢钠二水合物                   0.1g
氯化钠                               0.9g
依地酸二钠                           0.01g
1％氯苄烷铵溶液(纯水的10倍稀释液)    1mL
氢氧化钠                             适量
纯水                                 适量
                                                  
总量                                 100mL(pH7)
磷酸二氢钠二水合物、氯化钠、依地酸二钠和1％氯苄烷铵溶液溶于纯水。然后，将依匹那丁盐酸盐(SANYO KAGAKU KENKYUSYOCO.LTD.)溶于该混合物中，并用纯水将该溶液的体积调整至100ml，得到含依匹那丁的滴眼液。
2.试验方法
2-1.动物
四周龄雄性SIc：Hartley豚鼠购自日本SLC。将每只豚鼠放在具有常规面积、温度为23±2℃且湿度为55±10％的饲养室内。
2-2.试验组别
表1显示了试验组的构成。
表1
    组别     动物数量(n)
  给予含盐水的滴眼液(对照组)     5
  给予对比实施例1的滴眼液     7
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组A)     6
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组B)     7
2-3.组胺溶液的制备
为制备2％组胺溶液，将组胺二盐酸盐(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)溶于生理盐水中，并通过孔径为0.22μm的过滤器(MILLEXTM-GV)除去所有杂质。
2-4.染料(伊文思蓝)溶液的制备
为制备2％染料溶液，将伊文思蓝(Merck)溶于生理盐水中，并通过孔径为0.22μm的过滤器(MILLEXTM-GV)除去所有杂质。
2-5.用组胺诱导结膜水肿
为麻醉试验豚鼠，用带有25G针头的1mL注射器将相当于0.5mL/kg量的50mg/mL的氯胺酮注射液(动物用KetalarTM 50；SANKYO)和20mg/mL的甲苯噻嗪注射液(SelactarTM 2％注射液；Bayer)的混合物对豚鼠后肢大腿部肌肉进行肌内给药。肌内给药后3～4分钟时，用带有30G针头的1mL注射器将1.0mL/kg(20mg/kg)的2％伊文思蓝溶液静脉注射到麻醉豚鼠的耳静脉中。肌内给药后5分钟时，用带30G针头的100μL注射器将50μL组胺水溶液(0.2％)注射到结膜覆盖的左眼的下眼睑处，以对试验豚鼠诱发结膜炎。在诱发结膜炎后30分钟时，处死豚鼠。用电动剃须刀将豚鼠头部剃净，切取眼睑和结膜区域，该区域由于与结膜有关的血管渗透性增高而已经被染成蓝色。
2-6.试验制剂的给药
如下将试验制剂给药。
生理盐水：
结膜炎诱发前0.5小时时，用微量加液器对豚鼠的一只眼给予10μL含生理盐水的滴眼液。
对比实施例1的滴眼液：
在结膜炎诱发前8小时时，用微量加液器对豚鼠的一只眼给予10μL对比实施例1的滴眼液。
实施例1的粘附制剂：
(治疗组A)在结膜炎诱发前8小时时，将0.5cm2(0.5cm×1cm)的实施例1的粘附制剂应用于豚鼠左下眼睑的皮肤(剃净的)。
(治疗组B)在结膜炎诱发前16小时时，将0.5cm2(0.5cm×1cm)的实施例1的粘附制剂应用于豚鼠左下眼睑的皮肤(剃净的)，并且在在结膜炎诱发前8小时时，取下实施例1的粘附制剂。
2-7.患结膜水肿组织的切取与由切取的组织萃取的染料的定量测定
切取患结膜水肿的组织后，将组织浸入0.8mL 1N氢氧化钾溶液中，并在37℃下保温过夜(CO2保温仪MCO-345；SANYO)，以溶解组织。将所得溶解液中和并通过将7.2mL 5∶13(V∶V)的0.6N磷酸和丙酮的混合液混合到溶解液中萃取染料。将所得混合物离心(3,000rpm，15min)。用分光光度计(U-3010；Hitachi)测定上清液在620nm处的吸收。另外，测定标准伊文思蓝溶液的吸收，并由这些吸收值确定从每种样品组织萃取的染料的量。
2-8.评价方法
通过每组萃取的染料量和下式计算的抑制率评价对结膜水肿的抑制率。
抑制率(％)＝{1-(X/N)}×100
X：试验组萃取的染料的平均量
N：生理盐水给药(对照组)萃取的染料的平均量
3.结果
表2显示了针对组胺诱导的结膜水肿豚鼠模型的药理作用的评价结果。
表2
    组别     抑制率(％)
    处理眼(一只眼)     未处理眼(相对眼)
  给予对比实施例1的滴眼液     34.6±6.1     18.6±10.0
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组A)     58.3±2.3     17.9±12.1
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组B)     48.2±6.3     10.9±12.6
每个数值表示平均值±标准偏差。
如表2所示，应用实施例1的粘附制剂的两个组(治疗组A和B)对组胺诱导的结膜水肿均显示出高于对比实施例1的滴眼液给药组的抑制率。特别是，应用实施例1的粘附制剂的组(治疗组B)在制剂从皮肤上取下后8小时时仍显示出药理效果。
另外，应用实施例1的粘附制剂的眼对组胺诱导的结膜水肿显示出高于未应用该制剂的相对眼的抑制率。
结果表明依匹那丁盐酸盐通过眼睑皮肤而不是系统血流被递送到了眼的前方部位。
因此，本发明的透皮吸收制剂可长时间发挥持续药理作用(抗变态反应作用)。此外，本发明制剂可通过应用于包括被治疗眼的眼睑表面的皮肤表面局部地发挥药理作用。
(试验实施例2：药物向眼部组织递送的评价)
将本发明的透皮吸收制剂应用于眼部的上眼睑和/或下眼睑的皮肤。
使用高压液相(HPLC)测定眼部组织(泪液和结膜)中的依匹那丁盐酸盐的量。
(试验实施例3：使用组胺诱导的结膜水肿的豚鼠模型的药理试验)
1.试验制剂的制备
实施例1：用试验实施例1中的含依匹那丁的粘附制剂作为试验制剂。
2.试验方法
2-1.动物
四周龄雄性SIc：Hartley豚鼠购自日本SLC。将每只豚鼠放在具有常规面积、温度为23±2℃且湿度为55±10％的饲养室内。
2-2.试验组别
表3显示了试验组的构成。
表3
    组别     动物数量(n)
  给予含盐水的滴眼液(对照组)     4
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组C)     6
  应用实施例1的粘附制剂(治疗组D)     6
2-3.组胺溶液的制备
为制备2％组胺溶液，将组胺二盐酸盐(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)溶于生理盐水中，并通过孔径为0.45μm的过滤器(GLchromatodisc 25A)除去所有杂质。
2-4.染料(伊文思蓝)溶液的制备
为制备2％染料溶液，将伊文思蓝(SIGMA)溶于生理盐水中，并通过孔径为0.45μm的过滤器(GL chromatodisc 25A)除去所有杂质。
2-5.用组胺诱导结膜水肿
为麻醉试验豚鼠，用带有25G针头的1mL注射器将相当于0.5mL/kg量的50mg/mL的氯胺酮注射液(动物用KetalarTM 50；SANKYO)和20mg/mL的甲苯噻嗪注射液(SelactarTM 2％注射液；Bayer)的混合物对豚鼠后肢大腿部肌肉进行肌内给药。肌内给药后3～4分钟时，用带有30G针头的1mL注射器将1.0mL/kg(20mg/kg)的2％伊文思蓝溶液静脉注射到麻醉豚鼠的耳静脉中。肌内给药后5分钟时，用带30G针头的100μL注射器将50μL组胺水溶液(0.2％)注射到结膜覆盖的左眼的下眼睑处，以对试验豚鼠诱发结膜炎。在诱发结膜炎后30分钟时，处死豚鼠。用电动剃须刀将豚鼠头部剃净，切取眼睑和结膜区域，该区域由于与结膜有关的血管渗透性增高而已经被染成蓝色。
2-6.试验制剂的给药
如下将试验制剂给药。
生理盐水：
结膜炎诱发前0.5小时时，用微量加液器对豚鼠的一只眼给予10μL含生理盐水的滴眼液。
实施例1的粘附制剂：
(治疗组C)在结膜炎诱发前8小时时，将0.5cm2(0.5cm×1cm)的实施例1的粘附制剂应用于豚鼠左下眼睑的皮肤(剃净的)。
(治疗组D)在结膜炎诱发前24小时时，将0.5cm2(0.5cm×1cm)的实施例1的粘附制剂应用于豚鼠左下眼睑的皮肤(剃净的)，并且在在结膜炎诱发前16小时时，取下实施例1的粘附制剂。
2-7.患结膜水肿组织的切取与由切取的组织萃取的染料的定量测定
切取患结膜水肿的组织后，将组织浸入0.8mL 1N氢氧化钾溶液中，并在37℃下保温过夜(CO2保温仪MCO-345；SANYO)，以溶解组织。将所得溶解液中和并通过将7.2mL 5∶13(V∶V)的0.6N磷酸和丙酮的混合液混合到溶解液中萃取染料。将所得混合物离心(3,000rpm，15min)。用分光光度计(U-3010；Hitachi)测定上清液在620nm处的吸收。另外，测定标准伊文思蓝溶液的吸收，并由这些吸收值确定从每种样品组织萃取的染料的量。
2-8.评价方法
通过每组萃取的染料量和下式计算的抑制率评价对结膜水肿的抑制率。
抑制率(％)＝{1-(X/N)}×100
X：试验组萃取的染料的平均量
N：生理盐水给药(对照组)萃取的染料的平均量
3.结果
表4显示了针对组胺诱导的结膜水肿豚鼠模型的药理作用的评价结果。
表4
    组别     抑制率(％)
    处理眼(一只眼)     未处理眼(相对眼)
    应用实施例1的粘附制剂(治疗组C)     47.0±8.4     27.7±16.2
    应用实施例1的粘附制剂(治疗组D)     36.3±4.1     25.1±5.2
每个数值表示平均值±标准偏差。
如表4所示，应用实施例1的粘附制剂的组(治疗组D)甚至在制剂从皮肤上取下后16小时时仍显示出药理作用(抗变应性作用)。
工业实用性
本发明的制剂能够通过眼睑皮肤而非系统血流将治疗有效量的依匹那丁或其盐持续递送到眼的前方部位，对该部位发挥长效药理作用，并且能够降低副作用的危险性，因此可用作预防或治疗变应性眼病的药物。
本申请以在美国递交的申请号为No.60/697,369的申请为基础，该申请的内容全文在此引作参考。

Claims (21)

1.一种将依匹那丁或其可药用盐递送到哺乳动物的眼的前方部位的方法，该方法包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
2.权利要求1的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少8小时。
3.权利要求1的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
4.权利要求1的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
5.一种预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的方法，该方法包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
6.权利要求5的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少8小时。
7.权利要求5的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
8.权利要求5的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
9.权利要求1至8任一项的方法，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
10.权利要求9的方法，其中将粘附制剂应用于皮肤表面0.5～24小时。
11.一种用于预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂，包括将包含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
12.权利要求11的制剂，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
13.权利要求11的制剂，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
14.权利要求11至13任一项的制剂，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
15.权利要求14的制剂，其中将其应用于皮肤表面0.5～24小时。
16.一种预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的含依匹那丁或其可药用盐的透皮吸收制剂，将其应用于皮肤表面，每天4～8小时。
17.一种依匹那丁或其可药用盐用于制备预防或治疗哺乳动物的变应性眼病的透皮吸收制剂的方法，该方法包括将所述透皮吸收制剂应用于所述动物的皮肤表面，包括眼睑表面，由此使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐从制剂转移到所述动物的眼的前方部位。
18.权利要求17的方法，其中使治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少24小时。
19.权利要求17的方法，其中在从皮肤上取下该制剂后，治疗有效量的依匹那丁或其可药用盐在所述动物的眼的前方部位保持至少16小时。
20.权利要求17至19任一项的方法，其中透皮吸收制剂是粘附制剂。
21.权利要求20的方法，其中将粘附制剂应用于皮肤表面0.5～24小时。
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