JP7124248B1 - エピナスチン又はその塩を含有する塗布投与用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)有効成分として0.05~1%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する塗布投与用医薬組成物。
(2)眼瞼皮膚への投与に用いられる、(1)に記載の医薬組成物。
(3)患者に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)アレルギー性結膜炎を治療するための、(1)~(3)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(5)20℃において150Pa・s以下の粘度を有する、(1)~(4)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(6)軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤である、(1)~(5)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(7)クリーム剤である、(1)~(5)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(8)油中水型エマルションである、(1)~(7)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(9)0.05%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩である、(1)~(8)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(10)0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩である、(1)~(8)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(11)エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、(1)~(10)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(12)エピナスチン又はその塩が、エピナスチンである、(1)~(10)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(13)炭化水素、ロウ、油脂、脂肪族カルボン酸又はその塩、脂肪酸エステル及び高級アルコールからなる群より選択される1以上の油成分を含有する、(1)~(12)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(14)界面活性化剤を含有する、(1)~(12)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(15)界面活性化剤がグリセリン脂肪酸エステルである、(14)に記載の医薬組成物。
(16)界面活性化剤が3.0~6.0のHLBを有する、(14)又は(15)に記載の医薬組成物。
(17)パラベン類を含有しない、(1)~(16)のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(18)有効成分として0.05~0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、塗布投与用医薬組成物であって、眼瞼皮膚に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする油中水型エマルションのクリーム剤である、医薬組成物。
(19)有効成分として0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、塗布投与用医薬組成物であって、眼瞼皮膚に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする油中水型エマルションのクリーム剤である、医薬組成物。
(20)有効成分として0.05~1%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する医薬組成物を眼瞼皮膚に投与することによって、治療有効量のエピナスチンを眼組織に移行させる方法。
(21)有効成分として0.05~1%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する医薬組成物を眼瞼皮膚に投与することによって、治療有効量のエピナスチンを眼瞼皮膚から眼組織に徐放させる方法。
(22)患者に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、(20)又は(21)に記載の方法。
(23)眼組織が結膜である、(20)~(22)のいずれか1つに記載の方法。
(24)治療が必要な患者に、治療有効量の(1)~(19)のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、アレルギー性結膜炎の治療方法。
(25)アレルギー性結膜炎を治療するための医薬を製造するための、(1)~(19)のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
なお本発明の医薬組成物の粘度は、例えば、第十七改正日本薬局方の一般試験法に記載の粘度測定法によって、測定することができる。
パラベンとしては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸ポリオキシル55、ミリスチン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、カプリル酸ソルビタン、ラウリル酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ベヘン酸ソルビタン、トリベヘン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート65等が挙げられる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100等が挙げられる。
ポリオキシルヒマシ油としては、例えば、ポリオキシル5ヒマシ油、ポリオキシル9ヒマシ油、ポリオキシル15ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、例えば、ポリオキシエチレン(3)ポリオキシプロピレン(17)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(120)ポリオキシプロピレン(40)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール等が挙げられる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル等が挙げられる。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンアラキルエーテル等が挙げられる。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノカプリル酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、モノカプリル酸ポリグリセリル、ジカプリル酸ポリグリセリル、トリカプリル酸ポリグリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、モノカプリン酸ポリグリセリル、ジカプリン酸ポリグリセリル、トリカプリン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸ポリグリセリル、ジラウリン酸ポリグリセリル、トリラウリン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、モノミリスチン酸ポリグリセリル、ジミリスチン酸ポリグリセリル、トリミリスチン酸ポリグリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、モノパルミチン酸ポリグリセリル、ジパルミチン酸ポリグリセリル、トリパルミチン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、トリステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ポリグリセリル、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、モノベヘン酸ポリグリセリル、ジベヘン酸ポリグリセリル、トリベヘン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル、トリオレイン酸ポリグリセリル、モノリノール酸グリセリル、ジリノール酸グリセリル、トリリノール酸グリセリル、モノリノール酸ポリグリセリル、ジリノール酸ポリグリセリル、トリリノール酸ポリグリセリル、モノリノレン酸グリセリル、ジリノレン酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、モノリノレン酸ポリグリセリル、ジリノレン酸ポリグリセリル、トリリノレン酸ポリグリセリル、モノリシノ―ル酸グリセリル、ジリシノ―ル酸グリセリル、トリリシノ―ル酸グリセリル、モノリシノ―ル酸ポリグリセリル、ジリシノ―ル酸ポリグリセリル、トリリシノ―ル酸ポリグリセリル、縮合リシノール酸ポリグリセリル(ポリリシノール酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリルまたはポリリシノレイン酸ポリグリセリルともいう)、モノアラキドン酸グリセリル、ジアラキドン酸グリセリル、トリアラキドン酸グリセリル、モノアラキドン酸ポリグリセリル、ジアラキドン酸ポリグリセリル、トリアラキドン酸ポリグリセリル等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル等が挙げられる。
より好ましくは非イオン性界面活性剤であり、さらに好ましくはグリセリン脂肪酸エステルである。例えば、縮合リシノール酸ポリグリセリルである。
界面活性化剤は、それらの分子の親水性部分と親油性部分とのバランスによって特性付けられ、親水性・親油性バランス(HLB)数を有する。HLBは親水性の増加に伴って増加し、同じ成分名であっても製造会社によってHLBは異なることがある。
本発明の医薬組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤のHLBは、塗布投与用の製剤として調製できれば特に制限はなく、例えば1~20であり、1.0~10.0が好ましく、2.0~8.0がより好ましく、3.0~6.0がさらに好ましい。またHLB1.0~10.0の非イオン性界面活性化剤が好ましく、2.0~8.0の非イオン性界面活性化剤がより好ましく、3.0~6.0の非イオン性界面活性化剤がさらに好ましい。またHLB1.0~10.0のグリセリン脂肪酸エステルが好ましく、2.0~8.0のグリセリン脂肪酸エステルがより好ましく、3.0~6.0のグリセリン脂肪酸エステルがさらに好ましい。HLB3.0~6.0のグリセリン脂肪酸エステルとは、例えば、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル(ステアリン酸ポリグリセリル-2)、モノステアリン酸テトラグリセリル(ステアリン酸ポリグリセリル-4)、モノイソステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル(イソステアリン酸ポリグリセリル-2)、ペンタステアリン酸デカグリセリル(ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10)、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル(ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル-10)、ミリスチン酸グリセリル、リシノール酸ポリグリセリル、縮合リシノール酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル(オレイン酸ポリグリセリル-2)、モノオレイン酸テトラグリセリル(オレイン酸ポリグリセリル-4)、ペンタオレイン酸デカグリセリル(ペンタオレイン酸ポリグリセリル-10)等が挙げられる。
・縮合リシノレイン酸ポリグリセリル:NIKKOL Hexaglyn PR-15
・ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物:NIKKOL WAX230
・モノステアリン酸グリセロール:富士フイルムワコーケミカル社製モノステアリン酸グリセロール
・モノオレイン酸ポリグリセリル:NIKKOL DGMO-CV
・モノステアリン酸ポリエチレングリコール:NIKKOL MYS-2V
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60:NIKKOL HCO-60
・ポリソルベート80:NIKKOL TO-10MV
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤100g中の含量である。また、「%(w/w)」は、製剤100g中の各成分の含量(g)を意味する。
エピナスチン 1.0g
スクワラン 5.0g
軽質流動パラフィン 5.0g
セレシン 3.0g
白色ワセリン 10.0g
サラシミツロウ 1.0g
グリセリン脂肪酸エステル 5.0g
ジブチルヒドロキシトルエン 0.1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.5g
濃グリセリン 15.0g
精製水 適量
エピナスチン塩酸塩 0.75g
セチルアルコール 0.5g
白色ワセリン 8.0g
ミリスチン酸イソプロピル 4.0g
ポリソルベート80 0.5g
ジブチルヒドロキシトルエン 0.2g
2-メルカプトベンズイミダゾール 0.05g
プロピレングリコール 5.0g
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
エピナスチン塩酸塩 0.5g
セチルアルコール 2.0g
スクワラン 10.0g
グリセリン脂肪酸エステル 4.0g
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5g
2-メルカプトベンズイミダゾール 0.3g
オクチルドデカノール 5.0g
エデト酸ナトリウム水和物 0.5g
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
1.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(1)
アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用を評価するため、モルモットを用いてアレルギー性結膜炎モデルを作製し、本発明の医薬組成物の治療効果を検討した。
(1)被験製剤の調製
汎用的な方法を用いて、有効成分であるエピナスチン塩酸塩と、白色ワセリン、軽質流動パラフィン、スクワラン、パラフィンとマイクロクリスタリンワックスとの混合物、サラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステルの油成分と、エデト酸ナトリウム水和物、2-メルカプトベンズイミダゾール、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン及び精製水を混合して、油中水型エマルションの形態の被験製剤1~3を調製した。被験製剤1~3の有効成分であるエピナスチン塩酸塩の量は、それぞれ0.005%(w/w)、0.05%(w/w)、0.5%(w/w)となるように調整し、水酸化ナトリウムの添加量はエピナスチン塩酸塩の量に合わせて適宜調整し、残りの添加剤については各製剤において同量ずつ添加した。また、エピナスチン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを添加することを除き、被験製剤1~3と同様の方法を用いて、エピナスチン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含まない油中水型エマルションの形態の被験製剤4を調製した。また、日本で上市されている「アレジオン(登録商標)LX点眼液0.1%」を被験製剤5として用いた。
モルモット(雄性、Hartley系)を無作為にエマルションの被験製剤投与群(被験製剤1~4の投与群)及び点眼液の被験製剤投与群(被験製剤5の投与群)に分類した(各群:複数匹)。エマルションの被験製剤投与群(被験製剤1~4の投与群)では、モルモットにケタラール及びセラクタールの混合麻酔液を筋肉内投与して全身麻酔を施し、右眼瞼周囲の体毛をバリカン及び電動カミソリで剃毛した。各被験製剤投与群におけるモルモットの右眼にヒスタミン溶液を点眼して結膜炎を惹起させて、アレルギー性結膜炎モデルを作製した。
エマルションの被験製剤投与群(被験製剤1~4の投与群)では、モルモットに全身麻酔を施した後、ヒスタミン溶液点眼の24時間前に被験製剤を右眼の上下眼瞼に15μLずつ塗布し、エリザベスカラーを装着した。一方で、点眼液の被験製剤投与群(被験製剤5の投与群)では、ヒスタミン溶液点眼の8時間前にモルモットの右眼に被験製剤を10μL点眼した。ヒスタミン溶液点眼前に、各被験製剤投与群のモルモットにイソフルラン吸入麻酔下でエバンスブルー溶液を耳静脈内投与した。
ヒスタミン溶液点眼後に、各被験製剤投与群のモルモットをイソフルラン吸入麻酔下で安楽殺し、右眼球及び眼瞼組織を摘出した。各摘出組織の重量を測定後に、摘出組織を色素抽出液(硫酸ナトリウム含有アセトン溶液)に浸漬して色素を抽出した。
摘出組織を浸漬した色素抽出液を遠心分離して、上清をサンプルとし、分光光度計を用いて620nmの吸光度を測定した。汎用される手法で各被験製剤投与群における結膜組織重量当たりの色素漏出量(μg/g)の平均値及び標準誤差を求めた。
また、被験製剤5における点眼投与後8時間の時点と、被験製剤2及び3における塗布投与後24時間の時点とで、同程度以上の治療効果を示した。すなわち、被験製剤2及び3の治療効果は、被験製剤5に比べて長時間持続することが示された。
従って、実際に、アレルギー性結膜炎治療剤として使用されている被験製剤5の点眼回数が1日2回であることを鑑みると、本発明の医薬組成物は、1日1回の塗布投与で十分にアレルギー性結膜炎治療剤としての効果を奏することが示唆された。
前記「1.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(1)」と同様に、本発明の医薬組成物の治療効果を検討した。
(1)被験製剤の調製
汎用的な方法を用いて、下表4の濃度になるように、有効成分であるエピナスチン塩酸塩と、各添加剤成分及び精製水を混合して被験製剤6~13を調製した。なお、被験製剤6、7、10及び11は油中水型エマルションの形態であり、また被験製剤8、9、12及び13は水中油型エマルションの形態である。
前記「1.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(1)」と同様の方法にしたがって、アレルギー性結膜炎モデルを作製し(各被験製剤:複数匹)、被験製剤6~13についての結膜組織重量当たりの色素漏出量(μg/g)の平均値及び標準誤差を求めた。
ウサギを用いて、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含む組成物を眼瞼皮膚に投与した際の皮膚刺激性の有無を検討した。
(1)被験製剤の調製
被験製剤として、被験製剤3及び被験製剤4と、前記「1.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(1)」と同様の方法で調製した油中水型エマルションの形態の被験製剤14を用いた。被験製剤3及び4は、前記「1.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(1)」と同様の方法で再度調製し、被験製剤14は、エピナスチン塩酸塩の量を1%(w/w)となるように調整し、水酸化ナトリウムの添加量はエピナスチン塩酸塩の量に合わせて適宜調整し、残りの添加剤については被験製剤3及び被験製剤4と同量ずつ添加して、調製した。
適宜馴化を行ったウサギ(雄性、Kbl:JW)に、ケタラール及びセラクタールの混合麻酔液を筋肉内投与して全身麻酔を施した後、バリカン、電気シェーバーあるいは眉剃りシェーバーを用いて、ウサギの瞼の縁より約5mm離れた上眼瞼の部位の毛刈りを行った。さらに、睫毛や投与部位に触れる可能性のある毛を取り除いた。これらのウサギにエリザベスカラーを装着し、無処置群、被験製剤3、4及び14の各投与群に割り当てた。各投与群において、マイクロマンを用いて、各被験製剤30μLを上眼瞼上に塗布した。定期的にウサギの状態を観察すると共に、投与後約3、6、及び24時間においてDraize法による皮膚反応判定基準に従って被験物質塗布部位の皮膚反応を判定した。
<紅斑痂皮形成(紅斑スコア)>
0:紅斑なし
1:ごく軽度の紅斑(やっと認められる程度)
2:明らかな紅斑
3:中等度から強い紅斑
4:深紅色の強い紅斑に軽い痂皮形成(障害は深部)
<浮腫形成(浮腫スコア)>
0:浮腫なし
1:ごく軽度の浮腫(やっと認められる程度)
2:明らかな浮腫(周囲と明らかに区分可能)
3:中等度浮腫(1mm程盛り上がっている)
4:強い浮腫(1mm以上盛り上がり、周囲にも広がる)
無処置群(n=2)及び被験製剤4の投与群(n=4)については、各時点(投与後3、6及び24時間)の紅斑スコア及び浮腫スコアは0であり、皮膚刺激性を示す明確な所見は認められなかった。そのため、本試験で用いられた油中水型エマルションの形態の製剤の基剤については安全性への懸念が極めて低いことが示された。
被験製剤3の投与群(n=5)においては、各時点(投与後3、6及び24時間)の浮腫スコアは0であり、投与後3及び6時間の紅斑スコアは0であったが、投与後24時間において1眼瞼に紅斑スコア1が認められた。被験製剤14の投与群(n=5)においては、各時点(投与後3、6及び24時間)の浮腫スコアは0であったが、投与後3、6、及び24時間において5眼瞼すべてに紅斑スコア1が認められた。
ヒトにおけるアレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用を評価するため、臨床試験を実施し、本発明の医薬組成物の治療効果を検討した。
(1)被験製剤の調製
汎用的な方法を用いて、有効成分であるエピナスチン塩酸塩と、白色ワセリン、軽質流動パラフィン、スクワラン、パラフィンとマイクロクリスタリンワックスとの混合物、サラシミツロウ、グリセリン脂肪酸エステルの油成分と、エデト酸ナトリウム水和物、2-メルカプトベンズイミダゾール、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン及び精製水を混合して、クリーム製剤1及び2を調製した。クリーム製剤1及び2の有効成分であるエピナスチン塩酸塩の量は、それぞれ0.05%(w/w)及び0.5%(w/w)となるように調整し、水酸化ナトリウムの添加量はエピナスチン塩酸塩の量に合わせて適宜調整し、残りの添加剤については各製剤において同量ずつ添加した。また、エピナスチン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを添加することを除き、クリーム製剤1及び2と同様の方法を用いて、エピナスチン塩酸塩及び水酸化ナトリウムを含まないプラセボ用のクリーム製剤3を調製した。
スギ花粉抗原誘発によりアレルギー反応が認められる健康成人志願者(各コホート8人)を対象として、予め被験者ごとの至適抗原濃度を決定した後、クリーム製剤(コホート1:クリーム製剤1、コホート2:クリーム製剤2)又はプラセボ用のクリーム製剤3を左右に無作為に割付けた。二重盲検法下で片眼瞼(上下眼瞼)にクリーム製剤1又は2を、他眼瞼(上下眼瞼)にプラセボ用のクリーム製剤3を塗布し、塗布後25時間(1日1回投与する場合の投与間隔に相当)に抗原誘発を行った。
眼そう痒感及び結膜充血(眼球結膜充血及び眼瞼結膜充血)について、症状の重度に基づいた判定基準を用いてスコアをつけることにより評価した。なお、眼そう痒感のスコアは0~4の5段階、結膜充血のスコアは0~6(眼球結膜充血0~3と眼瞼結膜充血0~3の合計スコア)の7段階である。
抗原誘発後の3時点(3分、5分及び10分後)の平均の眼そう痒感スコア、及び抗原誘発後の3時点(5分、10分及び20分後)の平均の結膜充血スコアを表6に示す。なお、表中の平均値、標準偏差については汎用的な統計処理により算出されるものである。
従って、本発明の医薬組成物は、ヒトにおいてアレルギー性結膜炎治療剤としての効果を有することが示された。また、本試験においていずれの被験製剤も眼瞼塗布した際に副作用の発現は認められず、医薬品として十分忍容できるものであった。
本発明の医薬組成物を眼科用塗布投与用製剤として用いる場合の製剤の使用感に着目し、本発明の医薬組成物の製剤特性の評価を実施した。
(1)被験製剤の調製
被験製剤として、前記「2.アレルギー性結膜炎モデルを用いた薬効評価試験(2)」の被験製剤6~13を用いた。さらに、汎用的な方法を用いて、下表7~9の濃度になるように、有効成分であるエピナスチン塩酸塩と、各添加剤成分及び精製水を混合して、油中水型エマルションの形態の被験製剤15~20及び水中油型エマルションの形態の被験製剤21~29を調製した。
眼瞼皮膚は組織が非常に薄くて柔らかく、また眼瞼皮膚を強く押圧すると直下にある眼球の痛みや視野に影響を及ぼす懸念があるため、本発明の医薬組成物を眼瞼皮膚へ投与する場合を想定して、被験者4名を対象に、各被験製剤を人工皮膚に塗布した際の使用感を評価した。またさらに、各被験製剤の粘度を測定した。
被験者は、軟膏ツボに入れられた各被験製剤を人差し指で適量(米粒大を目安)取り出し、人工皮膚に2cm×2cm程度の範囲で左右に伸ばして塗布操作を実施した。塗布時の使用感については、押圧の強さと製剤の伸びやすさをそれぞれ下記の3段階でそれぞれスコア付けをし、スコアを合計した値を各被験製剤における評価点とした。評価点は、最大16点(被験者1人当たり最大4点×4名)である。なお、被験製剤27~29については最大8点(被験者1人当たり最大4点×被験者2名での評価)とした。
<押圧の強さ>
2点:押圧をせずに塗布ができる
1点:やや押圧をすることで塗布ができる
0点:強く押圧をすることで塗布ができる/強く押圧しても塗布ができない
<製剤の伸びやすさ>
2点:容易に均一に塗布ができる
1点:均一に塗布ができる
0点:均一に塗布ができない
各被験製剤の粘度については、第十七改正日本薬局方の一般試験法に記載の粘度測定法に準じ、円錐-平板形回転粘度計(コーンプレート型粘度計)を用いて、温度20℃±0.1℃として測定した。
Claims (17)
- 有効成分として0.05~1%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、アレルギー性結膜炎を治療するための塗布投与用医薬組成物であって、眼瞼皮膚への投与に用いられる、医薬組成物。
- 患者に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 20℃において150Pa・s以下の粘度を有する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- クリーム剤である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 油中水型エマルションである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.05%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩である、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩である、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- エピナスチン又はその塩が、エピナスチンである、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 炭化水素、ロウ、油脂、脂肪族カルボン酸又はその塩、脂肪酸エステル及び高級アルコールからなる群より選択される1以上の油成分を含有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 界面活性化剤を含有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 界面活性化剤がグリセリン脂肪酸エステルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 界面活性化剤が3.0~6.0のHLBを有する、請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- パラベン類を含有しない、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 有効成分として0.05~0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、塗布投与用医薬組成物であって、眼瞼皮膚に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする油中水型エマルションのクリーム剤である、医薬組成物。
- 有効成分として0.5%(w/w)濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、塗布投与用医薬組成物であって、眼瞼皮膚に1日1回投与されるように用いられることを特徴とする油中水型エマルションのクリーム剤である、医薬組成物。
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