JP2010502564A - 眼科用経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
近年、眼疾患治療用製剤の一つとして、支持体上に眼疾患治療薬を含有する膏体層が設けられた構造を有し、眼瞼の前表面を含む皮膚表面に貼付して、膏体層中の眼疾患治療薬を、実質的に全身血流を介さずに、皮膚透過により眼の局所組織に投与するための眼疾患治療用経皮吸収型製剤が提案されている(WO2004/064817、US2006/0036220A1)。
しかしながら、上記文献には、血管収縮剤を含有する眼科用経皮吸収製剤を眼瞼皮膚表面に投与することにより、眼科用薬物の眼局所、就中前眼部組織への移行量を増大させる方法、かかる眼科用経皮吸収製剤の記載はない。
(1)眼科用薬物および血管収縮剤を併用してなる眼科用経皮吸収型製剤、
(2)眼科用薬物および血管収縮剤を含有する眼科用経皮吸収型製剤、
(3)眼瞼皮膚表面に投与することを特徴とする、前記(1)または(2)に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(4)眼科用薬物が前眼部組織の疾患の予防または治療剤である前記(1)から(3)のいずれか1項に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(5)前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤、ドライアイ治療剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗緑内障剤から選択される少なくとも1つである前記(4)に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(6)前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤である前記(5)に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(7)抗アレルギー剤がケトチフェン、オロパタジン、エピナスチンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択される少なくとも1つである前記(6)に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(8)抗アレルギー剤がフマル酸ケトチフェンまたは塩酸オロパタジンである前記(7)に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(9)血管収縮剤が塩酸フェニレフリンである前記(1)から(8)のいずれか1項に記載の眼科用経皮吸収型製剤、
(10)血管収縮剤が眼瞼皮膚表面から眼瞼内および/または結膜内に存在する条件下に、眼科用薬物を眼瞼皮膚表面に投与する工程を含む、眼瞼を透過して眼局所への眼科用薬物の移行量を増大させる方法、
(11)眼局所が前眼部組織である前記(10)記載の方法、
(12)眼科用薬物が前眼部組織の疾患の予防または治療剤である前記(10)記載の方法、
(13)前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤、ドライアイ治療剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗緑内障剤から選択される少なくとも1つである前記(12)記載の方法、
(14)前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤である前記(13)記載の方法、
(15)抗アレルギー剤がケトチフェン、オロパタジン、エピナスチンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択される少なくとも1つである前記(14)記載の方法、
(16)抗アレルギー剤がフマル酸ケトチフェンまたは塩酸オロパタジンである前記(15)記載の方法、
(17)血管収縮剤が塩酸フェニレフリンである前記(10)から(16)のいずれか1項に記載の方法、
(18)眼疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする投与対象に眼科用薬物および血管収縮剤の有効量を投与する工程を含む、方法、
(19)眼科用薬物および血管収縮剤を含有する眼科用経皮吸収型製剤を製造するための眼科用薬物および血管収縮剤の使用;などに関する。
例えば眼科用薬物として抗アレルギー剤を使用する場合は、抗アレルギー剤と血管収縮剤との組合せの割合は、重量比率として、通常1:0.001〜10の範囲であり、1:0.005〜5の範囲が好ましく、1:0.01〜5の範囲がより好ましい。また抗アレルギー剤を貼付剤として用いる場合には、抗アレルギー剤と血管収縮剤との組合せの割合は、重量比率として、通常1:0.001〜10の範囲であり、1:0.005〜5の範囲が好ましく、1:0.01〜5の範囲がより好ましい。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、抗アレルギー剤と血管収縮剤との組合せの割合は、重量比率として、通常1:0.001〜10の範囲であり、1:0.005〜5の範囲が好ましく、1:0.01〜5の範囲がより好ましい。
本発明において、「眼局所」とは、前眼部組織を含む眼組織をいう。
本発明において、「前眼部組織」とは、結膜、涙液、房水、角膜をいう。
アニオン性界面活性剤としては、例えば脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、アルキルスルホカルボン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤としては、例えばアミン塩、第4級アンモニウム塩等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、例えばアルキルベタイン、ジメチルアルキルグリシン、レシチン等が挙げられる。
貼付剤(パップ剤、パッチ剤、テープ剤、プラスター剤)の場合、眼科用薬物、血管収縮剤にマトリックス型製剤の基剤および/または粘剤、ならびに必要に応じて溶媒、油剤、界面活性剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等を加えてよく混合し、この膏体を不織布、織布、プラスチックフィルム(シートを含む)またはそれらを複合したフィルム等の支持体上に展延し、剥離ライナーで被覆するか、もしくは剥離ライナー上に展延し、前記支持体上に圧着転写することにより製造することができる。前記支持体は、眼瞼皮膚表面に貼付することができる柔軟性を持つことが好ましく、厚さについては、剤型により適宜選択されるが、製剤の強度、貼付時の違和感および密着性を考慮して、10〜3000μmの範囲で設定するのが好ましい。
軟膏剤の場合、眼科用薬物および血管収縮剤、および軟膏基剤ならびに必要に応じて溶媒、油剤、界面活性剤、粘剤、樹脂、吸収促進剤、湿潤剤等を加え、よく混合することにより製造することができる。
本発明の製剤は、上記成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、架橋剤、pH調整剤、紫外線吸収剤等を添加することができる。
本発明の製剤を貼付剤として用いる場合には、例えば抗アレルギー剤の含有量は、0.01〜40重量%の範囲が好ましく、さらに好ましくは0.1〜30重量%、特に好ましくは0.5〜20重量%である。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、例えば抗アレルギー剤の含有量は、0.01〜40重量%の範囲が好ましく、さらに好ましくは0.1〜30重量%、特に好ましくは0.5〜20重量%である。
本発明の製剤を貼付剤として用いる場合には、血管収縮剤の含有量は、0.001〜30重量%の範囲が好ましく、さらに好ましくは0.01〜20重量%、特に好ましくは0.1〜10重量%である。軟膏剤またはゲル剤として用いる場合には、血管収縮剤の含有量は、0.001〜30重量%の範囲が好ましく、さらに好ましくは0.01〜20重量%、特に好ましくは0.1〜10重量%である。
当該方法の採用に当たっては、前述の併用において説明したのと同様の手法をとることができる。
さらに本発明は、眼科用経皮吸収型製剤を製造するための眼科用薬物および血管収縮剤の使用を提供する。
前記記載物としては、用途・効能や投与方法などに関する説明事項を記載したいわゆる能書などが挙げられる。
<実験材料1>
フマル酸ケトチフェン(シグマ)、塩酸フェニレフリン(生化学用、和光純薬工業)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Metolose 60SH−4000、信越化学工業)、リン酸二水素ナトリウム・二水和物(一級、和光純薬工業)、水酸化ナトリウム(日局、ナカライテスク)
比較例1:20%フマル酸ケトチフェン含有ゲル剤
実施例1:20%フマル酸ケトチフェン・2%塩酸フェニレフリン含有ゲル剤
実施例2:20%フマル酸ケトチフェン・4%塩酸フェニレフリン含有ゲル剤
これらの製剤を表1の処方に従って、後述の調製方法で調製した。
比較例1製剤
精製水に、リン酸二水素ナトリウム・二水和物を加えて攪拌し、完全に溶解した。この液を、70℃付近に加温した水浴中で加温し、攪拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを少量ずつ加えて溶解した。これを10分間室温で放置後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH6に調整し、ゲル基剤とした。ガラスシャーレ上で、フマル酸ケトチフェン及びゲル基剤を量り、スパーテルで十分に攪拌し、比較例1製剤(20%フマル酸ケトチフェン含有ゲル剤)とした。
精製水に、リン酸二水素ナトリウム・二水和物及び塩酸フェニレフリンを加えて攪拌し、完全に溶解した。この液を、70℃付近に加温した水浴中で加温し、攪拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースを少量ずつ加えて溶解した。これを10分間室温で放置後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH6に調整し、塩酸フェニレフリン含有ゲル基剤とした。ガラスシャーレ上で、フマル酸ケトチフェン及び塩酸フェニレフリン含有ゲル基剤を量り、スパーテルで十分に攪拌し、実施例1製剤(2%塩酸フェニレフリン含有・20%フマル酸ケトチフェン含有ゲル剤)および実施例2製剤(4%塩酸フェニレフリン含有・20%フマル酸ケトチフェン含有ゲル剤)とした。
日本白色種雄性ウサギ(北山ラベスより購入、体重2.2〜2.5kg)を用いた。
1)動物の前処置
試験製剤投与のため、ウサギの眼周辺部を予め除毛処理した。除毛処理は、試験前日ケタミン/キシラジン併用麻酔下で、バリカンおよびシェーバーを用いて皮膚を傷つけないように行った。下眼瞼皮膚に、粘着テープ(TC−18、ニチバン)の貼付及び剥離を20回繰り返すことで角質層を取り除いた。
ラップ(サランラップ(登録商標)、旭化成)上で2cm×1cm×0.108cm(横×縦×厚み、0.216cm3)となるように成形した試験製剤を下眼瞼皮膚に投与した。試験製剤の乾燥を防ぐため、適用した試験製剤はラップで覆った。
投与2時間後に試験製剤を除去し、キャピラリーで涙液を採取した。過剰量のペントバルビタールナトリウム溶液でウサギを安楽死させ、前眼部を生理食塩水で洗浄し、房水を採取後、結膜をつけた状態で眼球を摘出した。その後、ガラスシャーレ上で摘出眼から結膜を採取した。さらに、眼瞼皮膚を摘出した。非投与眼も同様に眼組織を採取した。
結膜:採取した結膜に10mMリン酸二水素ナトリウム・二水和物緩衝液(pH7)1mLを加えて細切した。アセトニトリル4mLを加え300rpmで10分間上下振とう後、3000rpmで10分間遠心した。次に上清4mLを別の試験管に入れ、加温しながら減圧して乾固し、HPLC移動相(下記5)に記載された組成を有する)300μLで溶解した。さらに、14000rpmで5分間遠心後、上清をHPLC測定サンプルとした。
涙液:採取した涙液にHPLC移動相を200μL加えて攪拌後、14000rpmで5分間遠心した。その上清をHPLC測定サンプルとした。
房水:採取した房水を14000rpmで5分間遠心後、上清をHPLC測定サンプルとした。
眼瞼皮膚:(非投与眼)採取した眼瞼皮膚に10mMリン酸二水素ナトリウム・二水和物緩衝液(pH7)1mLを加えて細切した。アセトニトリル4mLを加え300rpmで10分間上下振とう後、3000rpmで10分間遠心した。次に上清4mLを別の試験管に入れ、加温しながら減圧して乾固し、HPLC移動相300μLで溶解した。さらに、14000rpmで5分間遠心後、上清をHPLC測定サンプルとした。
(投与眼)採取した眼瞼皮膚に10mMリン酸二水素ナトリウム・二水和物緩衝液(pH7)1mLを加えて細切した。アセトニトリル4mLを加え300rpmで10分間上下振とう後、3000rpmで10分間遠心した。上清をHPLC移動相で10倍希釈して、HPLC測定サンプルとした。
※HPLC移動相:0.1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液(pH9):アセトニトリル=30:70(v/v%)
高速液体クロマトグラフを使用して下記HPLC条件でケトチフェン濃度を測定した。
<HPLC条件>
検出器 :紫外吸光光度計(測定波長 300nm)
カラム :Capcell pak C18 MG S5 μm、4.5×250mm、資生堂製
ガードカラム(TOSOH, ODS−80Ts)
カラム温度 :40℃付近の一定温度
移動相 :0.1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液(pH9):アセトニトリル=30:70(v/v%)
流速 :1.0mL/min
注入量 :50μL
フマル酸ケトチフェンが塩酸オロパタジンに変わった以外は、実験材料1と同じものを使用した。塩酸オロパタジンは、自社抽出品を使用した。
比較例2:20%塩酸オロパタジン含有ゲル剤
実施例3:20%塩酸オロパタジン・4%塩酸フェニレフリン含有ゲル剤
これらの製剤を表3の処方に従って、後述の調製方法で調製した。
(1)「アレロック(登録商標)錠5」1500錠(約187g)をミルで細かく粉砕した。
(2)粉砕物はエタノール(500mL)/1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)混液に懸濁させ、室温で約1時間激しく攪拌した後、不溶物を濾取した。さらに、不溶物にエタノール(500mL)を加え、室温で約1時間激しく攪拌した後濾取し、再び不溶物を得た。この操作を2回繰り返した。
(3)得られた濾液、約2Lを約100mLになるまで濃縮した。この液に精製水(約900mL)を加え、約1Lの懸濁液を得た。これを濾過し、濾液を得た(pH5〜6)。
(4)濾液約1LをダイヤイオンHP−20(500mL)に通し、吸着させた。樹脂は精製水約1Lで洗浄し脱塩を行った。その後、この樹脂を20、40、60%(v/v)メタノール水溶液(500mL)で各2回洗浄を行った。さらに、メタノール(約2.3L)を用いて溶出を行い、単一スポットの見られたフラクション約2Lを濃縮し、オロパタジンフリー体混合物を得た(約7.8g)。
(5)得られたオロパタジンフリー体は2−プロパノール/精製水混液(3:1)(約100mL)を使って再結晶を行った(約5.9g)。
(6)フリー体の結晶を2−プロパノール/精製水混液(3:1)(約50mL)/メタノール(約10mL)混液に溶解後、数分間濃縮を行い、濾液中のメタノールを蒸発させた。この液に、4N HCl/Dioxane(4.25mL)(1eq)を加えた後、冷却または濃縮を行い、結晶を得た。
(7)得られた結晶は減圧濾過し、余分な溶媒を除去した後、室温下で約20時間減圧乾燥し、白色粉末の塩酸オロパタジンを得た(約4.1g:収率54.7%)。得られた塩酸オロパタジンの化学構造、物性、純度は、核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)、融点測定、水分測定、高速液体クロマトグラフ法(HPLC)により確認した。
調製方法は、フマル酸ケトチフェンが塩酸オロパタジンに変わった以外は調製方法1と同じである。
日本白色種雄性ウサギ(北山ラベスより購入、体重2.4〜2.6kg)を用いた。
1)動物の前処置
上記試験方法1と同じである。
上記試験方法1と同じである。
投与2時間後に試験製剤を除去し、キャピラリーで涙液を採取した。その後、心臓より血液を採取した。
涙液:採取した涙液にLC/MS/MS移動相を200μL加えて攪拌後、14000rpmで5分間遠心分離した。その上清を採取し、水・非水系フィルター(4P、0.45μm、ジーエルサイエンス)でろ過後、ろ液をLC/MS/MS測定サンプルとした。
血液:採取した血液を遠心分離(TOMY,HF−120)し、血漿を得た。この血漿1mLに、精製水1mLを加え、十分に攪拌した。前処理したカラム(前処理:1%ギ酸含有メタノール1mL×1回及び精製水1mL×2回を通した、カラム:BOND ELUT−C18,50MG,1ML)に、この溶液を通した。さらに、カラムを洗浄後(精製水1mL×2回を通した)、1%ギ酸含有メタノール1mL×2回を通して、薬物を溶出させた(溶離液)。回収した溶離液を窒素噴霧により濃縮後、LC/MS/MS移動相300μLで溶解した。フィルター(4P、0.45μm、ジーエルサイエンス)ろ過後、ろ液を移動相で10倍希釈して、LC/MS/MS測定サンプルとした。
※LC/MS/MS移動相:10mM酢酸溶液:メタノール=55:45(v/v%)
LC/MS/MSシステムを使用して下記条件でオロパタジン濃度を測定した。
MS/MS部: API-4000(Applied Biosystems)
窒素/ゼロエアー発生装置(KN-2-20016、カケンジェネックス)
真空ポンプ(HS-602、VARIAN)
オイルフリースクロースコンプレッサ(SLP-151CD-S1、アネスト岩田)
LC部:NANOSPACE SI-2 シリーズ((株)資生堂):
ポンプ1 (NANOSPACE SI-2 3001)
ポンプ2 (NANOSPACE SI-2 3001)
デガッサー (NANOSPACE SI-2 3009)
UV検出器 (NANOSPACE SI-2 3002)
カラムオーブン(NANOSPACE SI-2 3004)
オートインジェクター (NANOSPACE SI-2 3133)
カラム:Capcell pak C18 MGII S-5 μm、1.5×75mm、資生堂
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:ポンプ1:メタノール
ポンプ2:10mM酢酸溶液
流速:ポンプ1:45μL/min
ポンプ2:55μL/min
注入量:5μL
フマル酸ケトチフェン 0.3g
塩酸フェニレフリン 0.12g
ミリスチン酸イソプロピル 1.2g
アクリル系共重合体 1.295g
ポリイソシアネート化合物 0.0015g
酢酸エチル 適量
全量 3g
塩酸オロパタジン 0.3g
塩酸ナファゾリン 0.06g
ミリスチン酸イソプロピル 1.2g
白色ワセリン 1.44g
全量 3g
塩酸エピナスチン 0.3g
塩酸エフェドリン 0.12g
ポリアクリル酸ナトリウム 0.45g
グリセリン 0.3g
ハッカ油 0.01g
精製水 適量
全量 3g
Claims (19)
- 眼科用薬物および血管収縮剤を併用してなる眼科用経皮吸収型製剤。
- 眼科用薬物および血管収縮剤を含有する眼科用経皮吸収型製剤。
- 眼瞼皮膚表面に投与することを特徴とする、請求項1または2に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 眼科用薬物が前眼部組織の疾患の予防または治療剤である請求項1から3のいずれか1項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤、ドライアイ治療剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗緑内障剤から選択される少なくとも1つである請求項4に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤である請求項5に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 抗アレルギー剤がケトチフェン、オロパタジン、エピナスチンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択される少なくとも1つである請求項6に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 抗アレルギー剤がフマル酸ケトチフェンまたは塩酸オロパタジンである請求項7に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 血管収縮剤が塩酸フェニレフリンである請求項1から8のいずれか1項に記載の眼科用経皮吸収型製剤。
- 血管収縮剤が眼瞼皮膚表面から眼瞼内および/または結膜内に存在する条件下に、眼科用薬物を眼瞼皮膚表面に投与する工程を含む、眼瞼を透過して眼局所への眼科用薬物の移行量を増大させる方法。
- 眼局所が前眼部組織である請求項10記載の方法。
- 眼科用薬物が前眼部組織の疾患の予防または治療剤である請求項10記載の方法。
- 前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤、ドライアイ治療剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗緑内障剤から選択される少なくとも1つである請求項12記載の方法。
- 前眼部組織の疾患の予防または治療剤が抗アレルギー剤である請求項13記載の方法。
- 抗アレルギー剤がケトチフェン、オロパタジン、エピナスチンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択される少なくとも1つである請求項14記載の方法。
- 抗アレルギー剤がフマル酸ケトチフェンまたは塩酸オロパタジンである請求項15記載の方法。
- 血管収縮剤が塩酸フェニレフリンである請求項10から16のいずれか1項に記載の方法。
- 眼疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする投与対象に眼科用薬物および血管収縮剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 眼科用薬物および血管収縮剤を含有する眼科用経皮吸収型製剤を製造するための眼科用薬物および血管収縮剤の使用。
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