CN101528211A - 眼用经皮吸收型制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供含有眼用药物和血管收缩药物的眼用经皮吸收型制剂,通过给予眼睑皮肤表面,该制剂能增加眼用药物经眼睑转移至眼内局部区域尤其是眼前段如结膜、泪液、房水、角膜等的量。
Description
技术领域
本发明涉及当给予眼用药物至眼睑的皮肤表面时增加眼用药物通过眼睑转移至眼内局部区域的量的眼用经皮吸收型制剂,以及增加眼用药物通过眼睑转移至眼内局部区域的量的方法。
背景技术
作为被局部应用至眼的眼用药物的传统形式,最普遍采用的是滴眼剂。然而,由于眼表面泪液更新的影响,滴眼剂显示低的眼睛局部生物利用度,有时需要频繁给药以维持效力的长持续时间。
最近,已经提出经皮吸收型制剂作为用于治疗眼科疾病的制剂之一用于治疗眼科疾病,该制剂具有这样的结构,其中在支持物上形成含有用于眼科疾病的治疗药物的药膏层,该支持物被粘附于皮肤表面,包括眼睑的外表面,从而使得药膏层中用于眼科疾病的治疗药物无需经过全身的血流经透过皮肤而基本上进入至眼内局部组织(WO2004/064817和美国专利2006/0036220A1)。
通常,经皮给予的药物从表层转移至表皮、真皮、皮下组织、肌肉等。由于大多数被给予的药物被释放至真皮中皮下血管网络并被运输至全身循环系统,因此认为被局部转移的药物的量是非常少的。
所以,为了改善至肌肉、皮下组织等的可转移性,已报道过一种方法,该方法包括同时使用血管收缩药物以抑制药物进入血流(Int.J.Pharm.288(2005)227-233;J.Pharm.Sci.83(1994)783-791)。
然而,前面提及的参考文献未描述通过给予含有血管收缩药物的眼用经皮吸收制剂至眼睑皮肤表面而增加眼用药物转移至眼内局部区域尤其是眼前段的量的方法,以及该类眼用经皮吸收制剂。
发明内容
因此,本发明的一个目的是提供眼用经皮吸收型制剂,通过将含有眼用药物的眼用经皮吸收型制剂给予眼睑皮肤表面,该经皮吸收型制剂能增加眼用药物经眼睑转移至眼前段例如眼内局部区域内,尤其是结膜、泪液、房水、角膜等的量。
本发明的另一个目的是提供通过将含有眼用药物的眼用经皮吸收型制剂给予眼睑皮肤表面,而增加眼用药物经眼睑转移至眼前段内的量的方法。
本发明的发明人已经发现,通过眼用药物和血管收缩药物的联合使用,例如通过将把血管收缩药物加至含眼用药物的眼用经皮吸收型制剂得到的制剂给予眼睑皮肤表面,可以增加眼用药物尤其是抗过敏药物经眼睑转移至眼内局部区域内,尤其是眼前段(如结膜、泪液、房水、角膜等)的量,该发现导致了本发明的完成。
因此,本发明涉及下列内容:
(1)含有组合的眼用药物和血管收缩药物的眼用经皮吸收型制剂。
(2)含眼用药物和血管收缩药物的眼用经皮吸收型制剂。
(3)给予眼睑皮肤表面的上述(1)或(2)的眼用经皮吸收型制剂。
(4)上述(1)至(3)中任一项的眼用经皮吸收型制剂,其中眼用药物为用于预防或治疗眼前段疾病的药物。
(5)上述(4)的眼用经皮吸收型制剂,其中用于预防或治疗眼前段疾病的药物为选自抗过敏药物、治疗干眼症的药物、抗炎药物、抗菌药物和抗青光眼药物中的至少一种。
(6)上述(5)的眼用经皮吸收型制剂,其中用于预防或治疗眼前段疾病的药物为抗过敏药物。
(7)上述(6)的眼用经皮吸收型制剂,其中抗过敏药物为选自酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀及其药学上可接受的盐中的至少一种。
(8)上述(7)的眼用经皮吸收型制剂,其中抗过敏药物为富马酸酮替芬或盐酸奥洛他定。
(9)上述(1)至(8)中任一项的眼用经皮吸收型制剂,其中血管收缩药物为盐酸去氧肾上腺素。
(10)增加眼用药物经眼睑转移至眼内局部区域的量的方法,该方法包括在从眼睑皮肤表面至眼睑内部和/或结膜有血管收缩药物存在的条件下,将眼用药物给予眼睑皮肤表面的步骤。
(11)上述(10)的方法,其中眼内局部区域为眼前段。
(12)上述(10)的方法,其中眼用药物为用于预防或治疗眼前段疾病的药物。
(13)上述(12)的方法,其中用于预防或治疗眼前段疾病的药物为选自抗过敏药物、治疗干眼症的药物、抗炎药物、抗菌药物和抗青光眼药物中的至少一种。
(14)上述(13)的方法,其中用于预防或治疗眼前段疾病的药物为抗过敏药物。
(15)上述(14)的方法,其中抗过敏药物为选自酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀及其药学上可接受的盐中的至少一种。
(16)上述(15)的方法,其中抗过敏药物为富马酸酮替芬或盐酸奥洛他定。
(17)上述(10)至(16)中任一项的方法,其中血管收缩药物为盐酸去氧肾上腺素。
(18)一种治疗眼科疾病的方法,该方法包括给予需要给药治疗的患者有效量的眼用药物和血管收缩药物的步骤。
(19)眼用药物和血管收缩药物用于制备含有眼用药物和血管收缩药物的眼用经皮吸收型制剂的用途。
实施本发明的最佳方式
本发明的眼用经皮吸收制剂为含有组合的眼用药物和血管收缩药物的制剂,并且可以为任何形式,只要眼用药物和血管收缩药物可联合给药(下文中有时称为本发明制剂)。
因此,只要眼用药物和血管收缩药物可以联合给药,本发明制剂可以为通过同时配制眼用药物和血管收缩药物得到的单一制剂,或者为通过分别配制眼用药物和血管收缩药物得到的两种制剂的联合药物。
本发明的优选制剂为含有眼用药物和血管收缩药物的制剂,即通过同时配制眼用药物和血管收缩药物得到的单一制剂。
只要在血管收缩药物存在于从眼睑皮肤表面至眼睑内部和/或结膜的条件下,将眼用药物给予眼睑皮肤表面,给药方式不受特别限制,例如可提及:(1)给予含有眼用药物和血管收缩药物的组合物,即给予单一制剂,(2)同时给予通过分别配制眼用药物和血管收缩药物得到的两种制剂,(3)以时间错开的方式(例如按照血管收缩药物和眼用药物的顺序或相反顺序给予),经相同的给药途径,给予经分别配制的眼用药物和血管收缩药物的两种制剂,(4)同时给予眼用药物和血管收缩药物的两种不同制剂,这些制剂已经分别配制(例如凝胶制剂和粘附性制剂等),(5)以时间错开方式(例如按血管收缩药物凝胶制剂和眼用药物粘附性制剂的顺序等给药),经不同给药途径,给予已分别制备的眼用药物和血管收缩药物的两种制剂,等。例如当眼用药物的吸收快,而血管收缩药物的吸收慢时,眼用药物的效果可通过预先给予血管收缩药物而增强。
在本发明的制剂中,无论是被制成单一制剂还是独立的制剂,眼用药物和血管收缩药物的组合比例通常为重量比1∶0.001-10,优选为1∶0.005-5,更优选为1∶0.01-5。
例如当抗过敏药物用作眼用药物时,抗过敏药物和血管收缩药物的组合比例通常为重量比1∶0.001-10,优选为1∶0.005-5,更优选为1∶0.01-5。当抗过敏药物以粘附性制剂使用时,抗过敏药物和血管收缩药物的组合比例通常为重量比1∶0.001-10,优选为1∶0.005-5,更优选为1∶0.01-5。至于以乳膏或凝胶制剂使用时,抗过敏药物和血管收缩药物的组合比例通常为重量比1∶0.001-10,优选为1∶0.005-5,更优选为1∶0.01-5。
本发明的眼用药物包括任何用于预防或治疗眼科疾病的药物,包括外科药物、诊断试剂等。优选为用于预防或治疗眼前段疾病的药物。眼前段疾病的实例包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、接触性眼睑结膜炎、小泡性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎、异位性角膜结膜炎、花粉症、泪囊炎、干眼症、斯耶格伦氏综合征、斯-约二氏综合征、睑板腺炎、少泪症(hypolacrimia)、睑腺炎、睑炎、角膜炎、角膜溃疡、眼部感染、青光眼等。
用于预防或治疗该类眼前段疾病的药物实例包括抗过敏药物、用于干眼症的治疗药物、抗炎药物、抗菌药、抗青光眼药物等。优选为抗过敏药物。抗过敏药物的目标疾病的实例包括变应性结膜炎、春季角膜结膜炎、接触性睑结膜炎、小泡性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎、异位性角膜结膜炎、花粉症等。
本发明中抗过敏药物可以为任何药物,只要其具有抗过敏作用,可提及的包括酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀、氮斯汀、苯海拉明、左卡巴斯汀、曲尼司特、氨来咕诺、吡嘧司特钾、异丁司特、阿扎司特、非索非那定、西替利嗪、氯雷他定、赛庚啶、异丙嗪或其药学上可接受的盐、环孢菌素、色甘酸钠、马来酸氯苯那敏等。优选为酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀或其药学上可接受的盐。更优选为富马酸酮替芬和盐酸奥洛他定。
治疗干眼症的药物实例包括毛果芸香碱、西维美林、卡巴胆碱、环孢菌素、瑞巴派特、利美索龙、吡美莫司及其药学上可接受的盐等。
抗炎药物的实例包括溴芬酸、普拉洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、氨芬酸、奈帕芬胺、吲哚美辛、地塞米松、倍他米松、氟米龙、氯替泼诺、二氟泼尼酯、泼尼松龙及其药学上可接受的盐等。
抗菌药的实例包括洛美沙星、诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、妥舒沙星、氟罗沙星、西诺沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、曲氟沙星、阿奇霉素、克拉霉素、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢卡品酯、阿莫西林、替莫西林及其药学上可接受的盐等。
抗青光眼药物的实例包括卡替洛尔、噻吗洛尔、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、倍他洛尔、苯呋洛尔、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、地匹福林、肾上腺素、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺及其药学上可接受的盐等。
本发明中血管收缩药物仅需具有血管收缩作用,尤其是通过经皮给药显示出该作用的药物,可提到的有去氧肾上腺素、萘甲唑啉、麻黄碱、甲基麻黄碱、四氢唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、伪麻黄碱、伊替福林、多巴胺及其药学上可接受的盐等。优选盐酸去氧肾上腺素、盐酸萘甲唑啉、盐酸麻黄碱、盐酸肾上腺素和盐酸四氢唑啉,更优选盐酸去氧肾上腺素。
本发明制剂包含眼用药物和血管收缩药物,仅需要为通过给予该制剂至眼睑皮肤表面能够增加眼用药物(如抗过敏药物)经眼睑皮肤转移至眼内局部区域尤其是眼前段的量的形式。例如可提到外用制剂如粘附性制剂乳膏、凝胶剂、软膏等。优选为粘附性制剂和凝胶制剂。此外,在本发明中,粘附性制剂指能粘附于皮肤的制剂,如糊剂、贴剂、带状制剂(tape preparation)、硬膏剂等。在通过分别配制眼用药物和血管收缩药物得到的两种制剂的情况下,它们可以有相同或不同的形式。
在本发明中,“眼睑皮肤表面”指上眼睑、下眼睑和它们相邻处的皮肤表面。
在本发明中,“眼内局部区域”指包括眼前段的眼组织。
在本发明中,“眼前段”涉及结膜、泪液、房水和角膜。
本发明制剂允许通过控制制剂所含眼用药物和血管收缩药物的种类、用量等增加眼用药物转移至眼前段内的量。
必要时,只要本发明的效果不被减弱,本发明制剂可适当包含通常用于药品制备的任何成分作为添加剂。例如,可提到作为骨架型粘附性制剂基质的凝胶基质、乳膏基质、溶剂、油溶液、表面活性剂、树胶、树脂、吸收促进剂、润湿剂、缓冲剂、pH调节剂等。
凝胶基质的实例包括聚合物增稠剂如羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、藻酸钠、明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔胶、黄原胶、琼脂、角叉菜胶、壳聚糖等;脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇油酸酯等;脂肪酸如乳酸、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等;脂肪醇如月桂醇、油醇等;烃类如角鲨烯、角鲨烷等;等。
用于骨架型粘附性制剂的基质的实例包括丙烯酸粘合剂、硅粘合剂、橡胶粘合剂等,可以从中选择适当基质使用。另外,骨架型粘附性制剂可装载于支持物的一个表面上,通常用于被粘附至皮肤的制剂如带状制剂、贴剂、糊剂、硬膏剂等,或者装载于支持物上使用,支持物由便于本发明中使用的材料制备。
丙烯酸粘合剂的实例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己基-乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物等。
硅粘合剂的实例包括聚甲基苯基硅氧烷共聚物、丙烯酸·二甲基硅氧烷共聚物等。
橡胶粘合剂的实例包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡胶、聚异丁烯、聚丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等,必要时加入增粘剂树脂、软化剂等等。
乳膏基质的实例包括油脂基质如凡士林、石蜡、塑料基质(plastibase)、聚硅氧烷、植物油、猪油、蜡、简单乳膏等;乳剂基质如亲水性乳膏(雪花膏)、亲水性凡士林、纯羊毛脂、吸收性乳膏、含水羊毛脂、亲水性塑料基质(冷霜)等等。
溶剂的实例包括纯化水、乙醇、低级醇、醚、吡咯烷酮、乙酸乙酯等。
油溶液的实例包括通常用于皮肤外用制剂的挥发性或非挥发性油溶液、溶剂、树脂等,它们在环境温度下可以为液体、糊状或固体。例如可提到高级醇如十六醇、异硬脂醇等;脂肪酸如异硬脂酸、油酸等;多元醇如甘油、山梨醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等;酯如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单硬脂酸酯等。
作为表面活性剂,可使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂。
阴离子表面活性剂的实例包括脂肪酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、羧酸烷基酯磺酸盐、烷基醚羧酸盐等。
阳离子表面活性剂的实例包括胺盐、季铵盐等。
非离子表面活性剂的实例包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯等。
两性表面活性剂的实例包括烷基甜菜碱、二甲基烷基甘氨酸、卵磷脂等。
树胶和树脂的实例包括阳离子聚合物如聚丙烯酸钠、纤维素醚、藻酸钙、羧基乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯醇-乙烯吡咯烷酮共聚物、氮取代丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酰胺、阳离子瓜尔胶等、丙烯酸共聚物如二甲基丙烯酸铵聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸丙烯酸共聚物等、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、普鲁兰、琼脂、明胶、罗望子种子多糖、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、高甲氧基果胶、低甲氧基果胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、结晶纤维素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐胶、黄蓍胶、藻酸、白蛋白、酪蛋白、可得然胶、结冷胶、右旋糖酐、纤维素、聚乙烯亚胺、高聚合度聚乙二醇、阳离子聚硅氧烷聚合物、合成胶乳、丙烯酸聚硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯、氟化硅树脂等。
吸收促进剂的实例包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、吡咯基硫代葵烷(pyrrothiodecane)、油醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸钠、d-苎烯、1-薄荷醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、N-月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、富马酸、马来酸、山梨酸、甘草酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六烷基酯、聚氧乙烯油基醚、月桂酸二乙醇酰胺、多元醇、甘油、丙二醇、二乙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺等,可以两种或多种联合使用,优选肉豆蔻酸异丙酯。
润湿剂的实例包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇、1,3-丁二醇、氢化麦芽淀粉糖浆等。
缓冲剂的实例包括磷酸或其盐(磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)、硼酸或其盐(硼砂等)、乙酸或其盐(乙酸钠等)、柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)、氨基酸如谷氨酸或ε-氨基己酸、碳酸盐缓冲液、Tris缓冲液等及其组合。
pH调节剂的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸等。
本发明制剂可依照常规方法制备。例如在凝胶制剂的情况下,它可通过以下方法制备:向凝胶基质加入溶剂,通过添加pH调节剂来中和混合物,必要时将该混合物与溶剂、油溶液、表面活性剂、树胶、树脂、吸收促进剂、润湿剂、缓冲剂等一起掺混,向其中加入眼用药物和血管收缩药物并彻底捏合该混合物。
在粘附性制剂(糊剂、贴剂、带状制剂、硬膏剂)的情况下,它可通过以下方法制备:向眼用药物和血管收缩药物中加入骨架型制剂的基质和/或树胶,必要时加入溶剂、油溶液、表面活性剂、树脂、吸收促进剂、润湿剂等,将它们彻底混合,将该硬膏剂展开在支持物上如非织造织物、织造织物、塑料膜(包括片)、它们的复合材料制成的膜等,用释放衬里覆盖产品,或者将硬膏剂展开至释放衬里上,将该产品压力转移至前述支持物上。
优选,前述支持物应该具有允许将其粘附至眼睑皮肤表面的柔韧性。而厚度根据剂型适当确定,考虑到制剂的浓度和粘贴期间的异物感和粘合性,优选在10-3000μm范围内。
在乳膏剂的情况下,它可通过以下方法制备:加入眼用药物和血管收缩药物以及乳膏基质,必要时加入溶剂、油溶液、表面活性剂、树胶、树脂、吸收促进剂、润湿剂等,将它们彻底混合。
除了上述组分,只要不减弱本发明的效果,本发明制剂还可包含稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、交联剂、pH调节剂、UV吸收剂等。
本发明制剂中眼用药物的含量通常为0.01-40wt%,优选0.1-30wt%,尤其优选0.5-20wt%。例如当抗过敏药用作眼用药物时,抗过敏药的含量通常为0.01-40wt%,优选0.1-30wt%,尤其优选0.5-20wt%。
例如当本发明制剂以粘附性制剂使用时,抗过敏药的含量范围优选为0.01-40wt%,更优选0.1-30wt%,尤其优选0.5-20wt%。例如当其以乳膏或凝胶制剂使用时,抗过敏药的含量范围优选为0.01-40wt%,更优选0.1-30wt%,尤其优选0.5-20wt%。
本发明制剂中血管收缩药物的含量通常为0.001-30wt%,优选0.01-20wt%,尤其优选0.1-10wt%。
当本发明制剂以粘附性制剂使用时,血管收缩药物的含量优选为0.001-30wt%,更优选0.01-20wt%,尤其优选0.1-10wt%。在以乳膏或凝胶制剂使用的情况下,血管收缩药物的含量优选0.001-30wt%,更优选0.01-20wt%,尤其优选0.1-10wt%。
另外,只要达到本发明的目的,本发明制剂可配制成含有除抗过敏药之外的药物成分的制剂,如甾体或非甾体抗炎药、抗病毒药、扩瞳药、抗胆碱酯酶药、缩瞳药、抗生素、磺胺药、表面麻醉药、维生素等。
在本发明制剂中,尽管眼用药物的剂量根据患者的病理和年龄、给药方式等变化,例如在抗过敏药的情况下,成人日剂量通常为约0.01mg-500mg/天,优选约0.05mg-50mg/天,更优选约0.1mg-10mg/天,但是必要时以1-5部分给予。此外,本发明制剂可以在睡觉期间给予。
在本发明制剂中,血管收缩药物的剂量根据患者的病理和年龄、给药方式等变化,成人日剂量通常为约0.001mg-200mg/天,优选约0.01mg-50mg/天,更优选约1mg-10mg/天,必要时以1-5部分给予。
通过给予本发明制剂至眼睑皮肤表面,可增加眼用药物经眼睑皮肤转移至眼内局部区域内尤其是眼前段、角膜等的量。因此,该制剂可用作预防或治疗眼前段疾病的药物。
本发明制剂可以缓释方式产生抗变应性效果,因此,可用作用于预防或治疗变应性疾病的药物。变应性疾病的实例包括变应性结膜炎、春季角膜结膜炎、接触性睑结膜炎、小泡性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎等。
给予本发明制剂的患者没有特别限制,可提到的有各种哺乳动物如人、猴、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、猪、狗、马、牛等。本发明制剂可用于前述动物中的变应性疾病等。
本发明提供增加眼用药物经眼睑转移至眼内部区域的量的方法,该方法包括在从眼睑皮肤表面至眼睑内部和/或结膜有血管收缩药物存在的条件下,将眼用药物给予眼睑皮肤表面的步骤。
为了实施所述方法,可以采用与关于前述组合使用所解释方法类似的方法。
本发明也提供治疗眼科疾病的方法,该方法包括给予需要给药治疗的患者有效量的眼用药物和血管收缩药物的步骤。作为眼科疾病,可提到的有变应性疾病等。
本发明也提供眼用药物和血管收缩药物用于制备含眼用药物和血管收缩药物的眼用经皮吸收型制剂的用途。
而且,本发明提供眼用药物和血管收缩药物用于制备眼用经皮吸收型制剂的用途。
本发明提供包含本发明眼用经皮吸收型制剂和书面材料的商业包装,该制剂含有作为眼用药物的抗过敏药,书面材料说明该制剂可以或应该用于预防或治疗变应性疾病。
作为称为包装插入物的前述书面材料,描述与用途、疗效、给药方法等有关的说明以及可提到的类似内容。
实施例
尽管参考下面的实验实施例和实施例可更详尽地解释本发明,但是它们不可理解为限制本发明。
测试方法和结果
<实验材料1>
富马酸酮替芬(Sigma有限公司)、盐酸去氧肾上腺素(生化用,Wako Pure化学有限公司)、羟丙基甲基纤维素(Metolose 60SH-4000,Shin-Etsu化学有限公司)、磷酸二氢钠二水合物(一级品,Wako Pure化学有限公司)和氢氧化钠(日本药典,Nacalai Tesque)。
<供试制剂1>
比较实施例1:含20%富马酸酮替芬的凝胶制剂
实施例1:含20%富马酸酮替芬和2%盐酸去氧肾上腺素的凝胶制剂
实施例2:含20%富马酸酮替芬和4%盐酸去氧肾上腺素的凝胶制剂
这些制剂按照表1的配方和下面提到的配制方法制备。
表1
(单位:w/w%)
<配制方法1>
比较实施例1制剂
将磷酸二氢钠二水合物加至纯化水中,并将该混合物搅拌至完全溶解。将溶液在水浴中加热至约70℃,将羟丙基甲基纤维素少量多次地加入并搅拌溶解。于室温静置10分钟,加入1N氢氧化钠水溶液。将该混合物pH调节至6以获得凝胶基质。将富马酸酮替芬和凝胶基质在玻璃培养皿上测量,用spatel搅拌器充分搅拌以获得比较实施例1制剂(含20%富马酸酮替芬的凝胶制剂)。
实施例1制剂和实施例2制剂
将磷酸二氢钠二水合物和盐酸去氧肾上腺素加至纯化水中,并将该混合物搅拌至完全溶解。将溶液在水浴中加热至约70℃,将羟丙基甲基纤维素少量多次地加入并搅拌溶解。于室温静置10分钟,加入1N氢氧化钠水溶液。将该混合物pH调节至6,以获得含盐酸去氧肾上腺素的凝胶基质。将富马酸酮替芬和含盐酸去氧肾上腺素的凝胶基质在玻璃培养皿上测量,用spatel搅拌器充分搅拌,以获得实施例1制剂(含2%盐酸去氧肾上腺素和20%富马酸酮替芬的凝胶制剂)和实施例2制剂(含4%盐酸去氧肾上腺素和20%富马酸酮替芬的凝胶制剂)。
<所用动物1>
使用雄性日本白兔(购自KITAYAMA LABES有限公司,体重2.2-2.5kg)。
<测试方法1>
1)动物的前处理
为了给予供试制剂,预先剃去环绕兔眼区域的毛。在氯氨酮/赛拉嗪联合麻醉下,于测试前一天使用电动剪刀和剃刀进行剃毛处理,小心不要伤害皮肤。用胶带(TC-18,NICHIBAN)粘贴至下眼睑皮肤并剥离,反复20次,以去除角质层。
2)供试制剂的给予
将在2cm×1cm×0.108cm(宽×长×厚,0.216cm3)塑料包装(SaranWrap(注册商标),Asahi Kasei公司)上成形的供试制剂给予下眼睑皮肤。为防止供试制剂干燥,用塑料包装覆盖所用供试制剂。
3)眼组织的收集
给药2小时后除去供试制剂,通过毛细管收集泪液。将兔用过量戊巴比妥钠溶液无痛处死,用盐水洗涤眼前段。收集房水并分离结膜与眼球。在玻璃培养皿上从分离的眼睛获得结膜。然后,分离眼睑皮肤。将未给药的眼睛作类似处理以得到眼组织。
4)前处理
结膜:向收集的结膜中加入10mM磷酸二氢钠二水合物缓冲液(pH 7,1mL)以切开结膜。加入乙腈(4mL),将该混合物以300rpm上下振摇10分钟,并将该混合物以3000rpm离心10分钟。然后,将上清液(4mL)置于不同试管中,减压加热干燥,用300μL PHLC流动相(在下面的5)中已描述了配比)溶解。然后,将该溶液于14000rpm离心5分钟,取上清液作为HPLC测试样品。
泪液:将HPLC流动相(200μL)加至收集的泪液中,搅拌该混合物并于14000rpm离心5分钟。取上清液作为HPLC测试样品。
房水:将收集的房水于14000rpm离心5分钟,取上清液作为HPLC测试样品。
眼睑皮肤:(未给药眼)向收集的眼睑皮肤加入10mM磷酸二氢钠二水合物缓冲液(pH 7,1mL)以切开眼睑皮肤。加入乙腈(4mL),将该混合物以300rpm上下振摇10分钟,并将该混合物以3000rpm离心10分钟。然后,将上清液(4mL)置于不同试管中,减压加热干燥,用300μL PHLC流动相溶解。然后,将该溶液于14000rpm离心5分钟,取上清液作为HPLC测试样品。
(给药眼)向收集的眼睑皮肤中加入10mM磷酸二氢钠二水合物缓冲液(pH 7,1mL)以切开眼睑皮肤。加入乙腈(4mL),将该混合物以300rpm上下振摇10分钟,并将该混合物以3000rpm离心10分钟。然后,将上清液用HPLC流动相稀释10倍得到HPLC测试样品。
※HPLC流动相:0.1M三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(pH 9)∶乙腈=30∶70(V/V%)
5)浓度测试
使用高效液相色谱仪,在下列HPLC条件下测定酮替芬的浓度。
<HPLC条件>
检测器:紫外分光光度计检测器(检测波长300nm)
色谱柱:Capcell pak C18MG S5μm,4.5×250mm,Shiseido有限公司。
保护柱(TOSOH,ODS-80Ts)
柱温:接近40℃的恒温
流动相:0.1M三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(pH 9)∶乙腈=30∶70(V/V%)
流速:1.0mL/min
进样体积:50μL
<测试结果1>
表2
(各值表示平均值±标准偏差。n=3。)
从表2可以看出,与未加入盐酸去氧肾上腺素的比较实施例给药组相比,含盐酸去氧肾上腺素的实施例1和实施例2给药组显示出酮替芬转移至结膜、泪液和房水的量增加。
<实验材料2>
除了富马酸酮替芬变更为盐酸奥洛他定之外,使用与实验材料1中相同的材料。至于盐酸奥洛他定,使用我们自己公司的提取物。
<供试制剂2>
比较实施例2:含20%盐酸奥洛他定的凝胶制剂
实施例3:含20%盐酸奥洛他定和4%盐酸去氧肾上腺素的凝胶制剂
这些制剂按照表3的配方和下面提到的配制方法制备。
表3
(单位:w/w%)
<盐酸奥洛他定的提取·纯化方法>
(2)将该研细产品悬浮在乙醇(500mL)/1N氢氧化钠水溶液(20mL)的混合物中,于室温剧烈搅拌约1小时,过滤收集不溶物质。然后,将乙醇(500mL)加至不溶物质中,于室温剧烈搅拌该混合物约1小时,过滤,再次得到不溶物质。重复该操作两次。
(3)将所得滤液(约2L)浓缩至约100mL。向该溶液中加入纯化水(约900mL)得到约1L悬浮液。过滤得到滤液(pH 5-6)。
(4)将滤液(约1L)通过DIAION HP-20(500mL)使其吸附。用纯化水(约1L)洗涤脱去树脂中的盐。然后,用20、40、60%(v/v)甲醇水溶液(500mL)洗涤该树脂两次,并用甲醇(约2.3L)洗脱。该流份(约2L)显示单一斑点,将其浓缩得到奥洛他定游离形式的混合物(约7.8g)。
(5)将得到的奥洛他定游离形式(约5.9g)用2-丙醇/纯化水混合溶液(3∶1,约100mL)重结晶。
(6)将游离形式的结晶用2-丙醇/纯化水混合溶液(3∶1,约50mL)/甲醇(约10mL)混合溶液溶解,将该溶液浓缩数分钟以蒸发滤液中的甲醇。向溶液中加入4N HCl/二氧六环(4.25mL,1eq),将混合物冷却或浓缩以得到结晶。
(7)将所得结晶减压过滤,蒸发残留溶剂后,于室温减压干燥约20小时,得到盐酸奥洛他定,为白色粉末(约4.1g:产率54.7%)。通过核磁共振光谱(1H-NMR)、熔点测定、水分含量测定和高效液相色谱法(HPLC)确证所得盐酸奥洛他定的化学结构、性质和纯度。
<配制方法2>
除了用盐酸奥洛他定替代富马酸酮替芬之外,配制方法与配制方法1相同。
<所用动物2>
使用雄性日本白兔(购自KITAYAMA LABES有限公司,体重2.4-2.6kg)。
<测试方法2>
1)动物前处理
与前述测试方法1相同。
2)供试制剂给予
与前述测试方法1相同。
3)泪液·血液的收集
给药2小时后,除去供试制剂,用毛细管收集泪液。此后,从心脏放血。
4)前处理
泪液:将LC/MS/MS流动相(200μL)加至收集到的泪液中,搅拌该混合物并以14000rpm离心5分钟。收集上清液,用水性·非水性过滤器(4P,0.45μm,GL Sciences公司)过滤,滤液用作LC/MS/MS测试样品。
血液:将收集的血液离心(TOMY,HF-120)获得血浆。向血浆(1mL)中加入纯化水(1mL),充分搅拌该混合物。将该溶液通过预处理柱(预处理:含1%甲酸的甲醇(1mL×1)和纯化水(1mL×2),柱:BONDELUT-C18,50MG,1ML)。洗涤该柱(通过纯化水(1mL×2)),用含1%甲酸的甲醇(1mL×2)通过该柱以洗脱药物(洗脱液)。将回收到的洗脱液经喷雾氮气浓缩,并溶解在LC/MS/MS流动相(300μL)中。用滤器(4P,0.45μm,GL Sciences公司)过滤后,用流动相将滤液稀释10倍,用作LC/MS/MS测试样品。
※LC/MS/MS流动相:10mM乙酸溶液∶甲醇=55∶45(v/v%)
5)浓度测试
使用LC/MS/MS系统在下面的条件下测试奥洛他定的浓度。
LC/MS/MS系统:
MS/MS部分:API-4000(Applied Biosystems)
氮气/零空气显像装置(KN-2-20016,Kaken Geneqs公司)
真空泵(HS-602,VARIAN)
无油润滑涡旋压缩机(SLP-151CD-S1,ANEST IWATA公司)
LC部分:NANOSPACE SI-2系列(Shiseido公司):
泵1(NANOSPACE SI-2 3001)
泵2(NANOSPACE SI-2 3001)
脱气机(NANOSPACE SI-2 3009)
UV检测器(NANOSPACE SI-2 3002)
柱温箱(NANOSPACE SI-2 3004)
自动进样器(NANOSPACE SI-2 3133)
LC条件
柱:Capcell pak C18 MGII S-5μm,1.5×75mm,Shiseido公司。
柱温:接近40℃的恒温
流动相:泵1:甲醇
泵2:10mM乙酸溶液
流速:泵1:45μL/min
泵2:55μL/min
进样体积:5μL
MS/MS条件见表4中所示。
表4
<测试结果2>
表5
(各值表示均值±标准偏差。n=3。)
从表5可知,与比较实施例2不加入盐酸去氧肾上腺素的给药组相比,使用盐酸去氧肾上腺素的实施例3给药组显示出奥洛他定转移至血浆的量减少,但转移至泪液中的量增加。
配制实施例1
富马酸酮替芬 0.3g
盐酸去氧肾上腺素 0.12g
肉豆蔻酸异丙酯 1.2g
丙烯酸共聚物 1.295g
聚异氰酸酯化合物 0.0015g
乙酸乙酯 适量
总量 3g
加入乙酸乙酯(约2mL),与富马酸酮替芬和盐酸去氧肾上腺素混合,将该混合物在一次性杯中超声处理约30秒以溶解或分散富马酸酮替芬和盐酸去氧肾上腺素。加入肉豆蔻酸异丙酯并充分混合该混合物。然后,依次加入作为粘附性基质的丙烯酸共聚物丙烯酸粘附剂和作为交联剂的聚异氰酸酯化合物,充分混合该混合物。将该混合物脱气,在释放衬里上用刮片或Baker涂药器展开,静置直到有机溶剂蒸发。然后,在其上施加支持物并用辊压力粘合,接着在恒温箱中于约40℃交联8-12小时,得到含盐酸去氧肾上腺素·富马酸酮替芬的带状制剂。
配制实施例2
盐酸奥洛他定 0.3g
盐酸萘甲唑啉 0.06g
肉豆蔻酸异丙酯 1.2g
白凡士林 1.44g
总量 3g
将白凡士林和肉豆蔻酸异丙酯彻底混合,将盐酸奥洛他定和盐酸萘甲唑啉加至混合的乳膏基质中,将该混合物彻底捏合以得到含盐酸萘甲唑啉·盐酸奥洛他定的乳膏剂。
配制实施例3
盐酸依匹斯汀 0.3g
盐酸麻黄碱 0.12g
聚丙烯酸钠 0.45g
甘油 0.3g
薄荷油 0.01g
纯化水 适量
总量 3g
将纯化水与聚丙烯酸钠和甘油彻底混合得到含水硬膏剂。此外,加入薄荷油、盐酸依匹斯汀和盐酸麻黄碱,将该混合物彻底捏合。将该硬膏剂混合物在支持物(聚酯非织造织物等)上展开并成形,施加释放衬里以得到含盐酸麻黄碱·盐酸依匹斯汀的糊剂。
虽然上面已详细描述了本发明的一些实施方案,但是本领域普通技术人员可对所示具体实施方案进行各种修改和变化,而基本上没有背离本发明的教授和优势。这些修改和变化将包括在权利要求中描述的本发明精神和范围内。
本申请基于美国临时申请60/840,462,该申请的内容通过引用整体结合到本文中。
Claims (19)
1.一种眼用经皮吸收型制剂,所述制剂含有组合的眼用药物和血管收缩药物。
2.一种眼用经皮吸收型制剂,所述制剂含有眼用药物和血管收缩药物。
3.权利要求1或2的眼用经皮吸收型制剂,所述制剂给予眼睑皮肤表面。
4.权利要求1-3中任一项的眼用经皮吸收型制剂,其中所述眼用药物为用于预防或治疗眼前段疾病的药物。
5.权利要求4的眼用经皮吸收型制剂,其中所述用于预防或治疗眼前段疾病的药物为选自抗过敏药物、治疗干眼症的药物、抗炎药物、抗菌药物和抗青光眼药物中的至少一种。
6.权利要求5的眼用经皮吸收型制剂,其中所述用于预防或治疗眼前段疾病的药物为抗过敏药物。
7.权利要求6的眼用经皮吸收型制剂,其中所述抗过敏药物为选自酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀及其药学上可接受的盐中的至少一种。
8.权利要求7的眼用经皮吸收型制剂,其中所述抗过敏药物为富马酸酮替芬或盐酸奥洛他定。
9.权利要求1-8中任一项的眼用经皮吸收型制剂,其中所述血管收缩药物为盐酸去氧肾上腺素。
10.一种增加眼用药物经眼睑转移至眼内局部区域的量的方法,所述方法包括在从眼睑皮肤表面至眼睑内部和/或结膜有血管收缩药物存在的条件下,将眼用药物给予眼睑皮肤表面的步骤。
11.权利要求10的方法,其中所述眼内局部区域为眼前段。
12.权利要求10的方法,其中所述眼用药物为用于预防或治疗眼前段疾病的药物。
13.权利要求12的方法,其中所述用于预防或治疗眼前段疾病的药物为选自抗过敏药物、治疗干眼症的药物、抗炎药物、抗菌药物和抗青光眼药物中的至少一种。
14.权利要求13的方法,其中所述用于预防或治疗眼前段疾病的药物为抗过敏药物。
15.权利要求14的方法,其中所述抗过敏药物为选自酮替芬、奥洛他定、依匹斯汀及其药学上可接受的盐中的至少一种。
16.权利要求15的方法,其中所述抗过敏药物为富马酸酮替芬或盐酸奥洛他定。
17.权利要求10-16中任一项的方法,其中所述血管收缩药物为盐酸去氧肾上腺素。
18.一种治疗眼科疾病的方法,所述方法包括给予需要给药治疗的患者有效量的眼用药物和血管收缩药物的步骤。
19.眼用药物和血管收缩药物在制备眼用经皮吸收型制剂中的用途,所述眼用经皮吸收型制剂含有眼用药物和血管收缩药物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107823124A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-03-23 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 一种盐酸奥洛他定外用组合物及其乳膏剂 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2600863C2 (ru) * | 2007-12-10 | 2016-10-27 | Сентисс Фарма Прайвит Лимитед | Офтальмическая композиция, включающая фенилэфрин |
JP5458798B2 (ja) * | 2008-10-27 | 2014-04-02 | 大正製薬株式会社 | フマル酸ケトチフェン含有眼科用剤 |
PT2493474T (pt) | 2009-10-30 | 2019-11-26 | Intratus Inc | Métodos e composições para libertação prolongada de fármacos |
US8900626B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-12-02 | Senju Usa, Inc. | Transdermal drug delivery system and method of using the same |
JP6062705B2 (ja) * | 2012-10-19 | 2017-01-18 | ロート製薬株式会社 | 医薬組成物 |
KR101688061B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2017-01-02 | 주식회사한국파마 | 필로카르핀 경피 흡수 제제 |
TWI756168B (zh) * | 2015-02-02 | 2022-03-01 | 日商參天製藥股份有限公司 | 多微泡及其眼瞼投予 |
US9820954B2 (en) | 2015-08-19 | 2017-11-21 | Jenivision Inc. | Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs |
JP7332602B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2023-08-23 | センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド | 経皮薬物送達システムおよびその使用方法 |
EP3758657A4 (en) * | 2018-03-02 | 2022-01-19 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | SYSTEM AND METHOD OF TREATMENT OF MEIBOMAN GLAND DYSFUNCTION |
JP7458159B2 (ja) | 2018-09-28 | 2024-03-29 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
CA3199736A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Sight Sciences, Inc. | Formulations and methods for treating conditions of the eye |
AU2021410145A1 (en) * | 2020-12-24 | 2023-07-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for topical administration containing epinastine or salt thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2899235A (en) * | 1959-08-11 | Folding van body | ||
JPH0780760B2 (ja) * | 1986-07-28 | 1995-08-30 | ライオン株式会社 | 安定化されたフエニレフリン系液剤 |
JP2001354561A (ja) * | 1993-04-01 | 2001-12-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 局所投与製剤 |
US5862931A (en) * | 1995-12-29 | 1999-01-26 | Cox; Charles F. | Collapsible shipping container |
WO1998047510A1 (fr) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Collyre |
DE60132325T2 (de) * | 2000-05-17 | 2009-01-02 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmische lösung |
JP2002308764A (ja) * | 2001-02-09 | 2002-10-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 眼科用医薬組成物 |
JP2003073303A (ja) * | 2001-09-05 | 2003-03-12 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 眼局所用液剤の清涼化作用の持続方法 |
US6811048B2 (en) * | 2002-02-12 | 2004-11-02 | David M. K. Lau | Fold-up storage container |
JP2004143154A (ja) * | 2002-10-01 | 2004-05-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
JP2004143156A (ja) * | 2002-10-01 | 2004-05-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点眼剤 |
KR20120035220A (ko) * | 2003-01-22 | 2012-04-13 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법 |
DE602005019724D1 (de) * | 2004-05-21 | 2010-04-15 | Senju Pharma Co | Ophthalmologische perkutan absorbierbare zubereitung enthaltend einen muscarin-rezeptor-agonist |
JP2006052160A (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | ドライアイ治療用眼科組成物 |
US7296704B2 (en) * | 2004-08-11 | 2007-11-20 | Ferrini Jonathan B | Collapsible container |
CN101123948A (zh) * | 2005-02-17 | 2008-02-13 | 千寿制药株式会社 | 眼科用固体外用药剂 |
EP1901708B1 (en) * | 2005-07-08 | 2013-09-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Percutaneously absorptive ophthalmic preparation comprising olopatadine |
KR20080034916A (ko) * | 2005-07-08 | 2008-04-22 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 에피나스틴을 포함하는 경피 흡수 안과 제제 |
US7823739B2 (en) * | 2006-12-08 | 2010-11-02 | C Cubed I Llc | Collapsible shipping container |
-
2007
- 2007-08-28 JP JP2009507259A patent/JP2010502564A/ja active Pending
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- 2007-08-28 CN CN2007800402421A patent/CN101528211B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107823124A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-03-23 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 一种盐酸奥洛他定外用组合物及其乳膏剂 |
CN107823124B (zh) * | 2017-11-09 | 2018-11-27 | 广州博济医药生物技术股份有限公司 | 一种盐酸奥洛他定外用组合物及其乳膏剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101528211B (zh) | 2012-10-10 |
WO2008026756A1 (en) | 2008-03-06 |
EP2056809A1 (en) | 2009-05-13 |
US20090318422A1 (en) | 2009-12-24 |
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