CN103533938A - 用于在盘状狼疮中使用的2,4取代的嘧啶二胺 - Google Patents

Abstract

化合物I和II连同其盐类以及包含它们的药物组合物对于治疗以下皮肤疾病和/或皮肤失调，例如皮肤狼疮，例如急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、或盘状红斑狼疮是有用的。在某些实施例中，这些化合物被提供于局部组合物中。

Description

用于在盘状狼疮中使用的2,4取代的嘧啶二胺

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年3月10日提交的美国临时申请号61/451,531的权益，将其以其全文结合在此。

领域

本披露涉及化合物、其前药、盐、和包含它们的药物组合物，以及使用这些化合物、其前药和组合物治疗皮肤学失调的方法，这些皮肤学失调例如是皮肤胶原血管疾病，像皮肤狼疮失调，例如盘状红斑狼疮。

背景

JAK激酶（JAnus激酶）是一个细胞质蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2。尽管多种JAK激酶可以受到具体细胞因子或信号通路的影响，但是每种JAK激酶选择性针对某些细胞因子的受体。研究表明JAK3与不同细胞因子受体的普通伽马（γc）链相关联。具体地，JAK3选择性地结合至受体并且是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21的细胞因子信号通路的一部分。除此以外JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9以及IL-21的受体相互作用，而除此以外JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。当某些细胞因子（例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21）结合至其受体时，发生受体低聚反应，导致相关联的JAK激酶的胞质尾进入接近状态并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这个反式磷酸化导致JAK激酶的激活。

磷酸化的JAK激酶结合不同的STAT（信号传导子及转录激活子）蛋白。STAT蛋白（由酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白）作为信号分子和转录因子两者起作用，并且最终结合至存在于细胞因子响应基因的启动子的特定DNA序列。在许多异常免疫反应，例如过敏、哮喘、自身免疫性疾病（例如移植物（同种异体移植物）排斥、类风湿关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、以及多发性硬化症），视觉失调和疾病的介导中，连同实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤中已经牵涉到JAK/STAT信号转导。

结缔组织失调是一组影响广泛种类的器官的疾病，并且有时被称为胶原血管疾病。这类疾病包括许多独特的炎性失调，例如血管炎、盘状红斑狼疮（DLE）、系统性红斑狼疮（SLE）、进行性系统性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、以及韦格纳氏肉芽肿病（Wegener's granulomatosis）。为了诊断、预后、以及治疗的目的，这些是已经被临床上相互区别的独特疾病。

红斑狼疮是一种包括系统性失调和皮肤失调两者的一般类别的疾病。该疾病的系统性形式可以具有皮肤表现连同系统性表现。然而，该疾病还存在仅是皮肤病变而没有系统病变的形式。例如，SLE是一种主要发生于女性、病因学未知的炎性失调，并且特征在于关节症状、蝶形红斑、复发胸膜炎、心包炎、泛化腺病、脾大、连同CNS（中枢神经系统）病变和进行性肾衰竭。大多数患者（超过98%）的血清包含抗核抗体（包括抗-DNA抗体）。高效价的抗-DNA抗体是基本上特异性针对SLE的。现有针对这种疾病的常规治疗是皮质类固醇或免疫抑制剂的给予。

存在三种形式的皮肤狼疮：慢性皮肤狼疮（也称为盘状红斑狼疮或DLE）、亚急性皮肤狼疮、以及急性皮肤狼疮。DLE是一种主要通过急剧地局限性斑疹和斑块来影响皮肤的有损外形的慢性失调，这些局限性斑疹和斑块展示出红斑、毛囊性栓（follicular plugging）、鳞屑、毛细血管扩张以及萎缩。这种病症通常是由阳光暴露沉淀的，并且这些早期损伤是红斑的、圆的鳞屑性丘疹，这些鳞屑性丘疹的直径是5mm至10mm并且展示出毛囊性栓。DLE损伤最常见地出现在面颊、鼻子、头皮、以及耳朵，并且它们还可以泛化至躯干的上部、四肢的伸肌表面上、以及口腔的粘膜上。如果不治疗，这个中央的损伤萎缩并且留下一个瘢痕。与DLE不同，针对双链DNA（例如，DNA-结合试验）的抗体几乎在DLE中一成不变地不存在。

常规的DLE治疗剂已经包括局部皮质类固醇软膏或乳膏，例如曲安奈德、氟轻松、氟氢缩松、戊酸倍他米松、或二丙酸倍他米松。可以用皮内皮质类固醇注射抗性斑块。然而，持续使用皮质类固醇本身可以导致严重的副作用，例如皮肤萎缩、纹理、皮肤容易瘀伤和撕裂、皮炎、毛细血管扩张、以及对感染增加的易感性。其他的潜在DLE治疗剂包括钙调磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司乳膏或他克莫司软膏。特别抗性的病例可以使用系统性抗疟药物来治疗，例如羟基氯喹（PLAQUENIL）。然而，这种药物带有公牛的眼睛视网膜病变的显著的视网膜毒性的风险。即使在终止该药物之后，视力丧失仍可以继续并且尚未发现逆转该视网膜损伤的医学疗法。

DLE是一种有损外形的疾病，针对它目前的疗法已被证明不令人满意。对于狼疮的其他皮肤形式，例如急性以及亚急性形式也需要治疗。

发明概述

现在已经理解，调制JAK通路的化合物、以及使用这些化合物的方法可以用来为患有皮肤形式的红斑狼疮（例如盘状红斑狼疮（DLE））的受试者提供治疗益处。这些化合物可以被全身性地给予亦或局部地给予，但是在具体实例中，这些化合物被直接施用于靶向皮肤损伤，例如以一种局部配制品的形式。在某些实施例中，该受试者患有皮肤红斑狼疮，例如DLE、亚急性皮肤狼疮、或急性皮肤狼疮。在其他实例中，该受试者仅患有皮肤红斑狼疮，例如DLE、亚急性皮肤狼疮、或急性皮肤狼疮，而没有狼疮的任何系统性表现。仍在其他实施例中，该药物被用来治疗药物诱导的红斑狼疮（DILE）的皮肤表现。

披露了化合物、前药、对应的盐形式，以及使用这些化合物、前药和盐形式治疗皮肤红斑狼疮（例如慢性皮肤红斑狼疮（例如DLE））或DILE的皮肤表现的方法。

一个实施例提供了化合物I，及其溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：

另一个实施例提供了化合物I的一种具体前药及其药学上可接受的盐形式，即化合物II：

在一个方面中，使用一个有效量的化合物I和/或化合物II、连同其盐形式和包括这种化合物或这些化合物的药物组合物来治疗该皮肤红斑狼疮，例如DLE。一个实施例提供了一种通过向该受试者给予有效治疗这种病症的量的化合物I和/或化合物II来治疗该皮肤红斑狼疮的方法。在具体实例中，该药用组合物被以一种局部配制品的形式直接地给予至一个或多个皮肤损伤，例如皮肤或粘膜（例如在口腔粘膜上）上的损伤。在具体实例中，该局部配制品被直接施用至该皮肤损伤，而不将它以达到不受影响的皮肤的任何实质量来施用。

在所披露的方法的一个方面中，一种或多种目前所披露的2,4-嘧啶二胺化合物的给予对于导致表征该疾病的损伤的至少部分消退是有效的。在一些实例中，该受试者首先被确定为患有慢性皮肤红斑狼疮（例如DLE），并且未患有SLE。例如，该受试者展示出DLE的临床特征和组织病理学特征，但是不具有抗-双链DNA抗体。在其他实施例中，该受试者可以患有DLE和SLE两者。

在另一个方面中，具有化学式I和/或化学式II的化合物、或其药学上可接受的盐形式被单独给予，亦或与一种抗炎药、抗组织胺药、抗生素、抗病毒剂、软化剂、或镇痛剂（例如局部镇痛剂（例如麻醉剂或capsacinoid））联合地或辅助地给予。在具体实例中，被全身性给予（例如口服地或肠胃外地）亦或局部给予（例如，以乳膏或软膏的形式，或位于粘附性局部涂药器（例如贴剂或胶带）上）的抗炎剂可以是一种非甾体抗炎剂（NSAID）或皮质类固醇（例如泼尼松龙）、免疫抑制剂（例如环孢霉素A）、抗刺激剂（例如樟脑）、或止痒剂（例如克罗米通）。可替代地，具有化学式I和/或化学式II的化合物被单独给予，或与另一种生物活性剂以局部防晒剂的形式给予（为了将向通常使DLE恶化的紫外线的暴露最小化）。仍其他组合治疗可以包括使用相关联的皮肤学失调的联合治疗或辅助治疗，例如为了减少面部红斑的激光治疗或光照治疗。

典型地，当用于局部治疗皮肤狼疮（例如DLE）时，所披露的具有化学式I和/或化学式II的化合物每天至少给予一次（例如每天至少两次、三次、或四次），或以一种缓释规格（例如一种粘附性分配器，例如贴剂）施用至皮肤。

在另一个实施例中，本发明提供了一种药物配制品，该药物配制品包括处于母体形式亦或盐形式的化合物I和/或化合物II，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、或其混合物。

下面更加详细地描述了这些和其他实施例。

附图简要说明

图1是一幅照片，该照片图示了当DLE出现在四肢时，其一些有损外形的损伤。

图2是一幅照片，该照片图示了一位受试者的头部的枕骨区域上的盘状瘢痕和色素减退。

图3是一幅照片，该照片图示了通过使用局部糖皮质激素的皮肤萎缩的效果。

图4是一个表，该表图示了DLE皮肤损伤的活性和损害，并且示范了如何评价DLE的严重性。这样的评价在下面的疾病活性和评价对治疗的响应中是有用的。

缩写

ACLE：急性皮肤红斑狼疮

CCLE：慢性皮肤红斑狼疮

COX：环氧合酶

DES：干眼综合征

DILE：药物性红斑狼疮

DLE：盘状红斑狼疮

LE：红斑狼疮

SCLE：亚急性皮肤红斑狼疮

SLE：系统性红斑狼疮

STAT：信号传导子及转录激活子

详细说明

定义

如在此所使用，除非另外指明，应施用下列定义。

“皮质类固醇”是产生于肾上腺皮质内的类固醇激素。在广泛范围的生理系统，例如应激反应、炎症的免疫反应和调节、碳水化合物代谢、蛋白质分解代谢、血液电解质水平、以及行为中涉及皮质类固醇。皮质类固醇的实例包括氢化可的松、泼尼松以及泼尼松龙。皮质类固醇可以口服给予、肠胃外给予（例如通过注射），亦或通过直接局部施用于皮肤上的损伤，并且它们可以与具有化学式I和/或化学式II化合物合并于一个组合配制品中。将“局部皮质类固醇”直接局部施用于皮肤，但是长期使用局部皮质类固醇导致难看的皮肤萎缩。

“皮肤的”或“真皮的”是指皮肤，皮肤是形成脊椎动物身体的外部覆盖物的组织。皮肤（有时也被称为“皮被系统”）与粘膜（具体地是口腔、鼻腔、口腔以及眼睑膜）联合帮助保护身体免受其外部环境的影响。皮肤由两层组成（真皮和表皮），在许多动物（包括人类）中皮肤的最外层至少部分被毛发覆盖。它连同眼睛、鼻子以及口腔的粘膜的主要功能是保护和感觉。

“皮肤狼疮”或“皮肤红斑狼疮”是指根据红斑狼疮皮肤病的吉列姆分类（Gilliam classification）的红斑狼疮的皮肤表现。Rothfield（罗斯菲尔德）等人，Clinics in Dermatology（《皮肤医学临床》）24:348-362(2006)。这个系统将狼疮皮肤病划分为特异性红斑狼疮皮肤病和非特异性红斑狼疮皮肤病，两者示出与众不同的组织学变化。

“盘状红斑狼疮”或“DLE”（也被称为慢性皮肤红斑狼疮或CCLE）是一种通过急剧地局限性斑疹和斑块来主要影响皮肤的通常有损外形的慢性失调，这些局限性斑疹和斑块展示出红斑、毛囊性栓、鳞屑、毛细血管扩张以及萎缩。这种病症通常是由阳光暴露沉淀的，并且这些早期损伤是红斑的、圆的鳞屑性丘疹，这些鳞屑性丘疹的直径是5mm至10mm并且展示出毛囊性栓。DLE损伤最常见地出现在面颊、鼻子、头皮、以及耳朵，并且它们还可以泛化至躯干的上部、四肢的伸肌表面上、以及口腔的粘膜上。与SLE不同，针对双链DNA（例如，DNA-结合试验）的抗体几乎在DLE中一成不变地不存在。在在此所披露的方法的一些实施例中，可以使用具有化学式I和化学式II的化合物来治疗双链DNA（ds-DNA）阴性DLE受试者。

“慢性皮肤红斑狼疮”（CCLE）通常被细分为经典盘状红斑狼疮（DLE）、儿童盘状红斑狼疮、泛化盘状红斑狼疮、局限性盘状红斑狼疮、深部红斑狼疮、红斑狼疮性脂膜炎（深部红斑狼疮）、粘膜红斑狼疮、肿胀性红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮扁平苔藓重叠综合征、疣状红斑狼疮（肥厚型红斑狼疮）以及其他稀有变种。经典DLE是CCLE的最常见形式，并且大部分患有经典DLE损伤的患者决不会发展系统性红斑狼疮的特征。经典DLE呈现为具有表皮鳞屑的界限清楚的红-紫斑疹的丘疹。损伤的大小增加为外周色素沉着过度的硬币形、或盘状斑块。粘附性鳞屑扩展为膨胀的毛囊。损伤的中央随着瘢痕化、脱色素、以及毛细血管扩张而变得扁平。这些斑块可以融合以形成大的有损外形的损伤。毛囊可以被厚的鳞屑堵塞，当被剥离时，显示出角化病突起，该突起被称为覆盖物粘附性标志（carpet tacksign）。组织病理学特征包括过度角化和毛囊性栓、组织基底表皮的丧失以及萎缩的棘层。底层还可以展示出水肿、液化、基底膜增厚、增加的黑色素着色、以及色素失禁（pigment incontinence）。在真皮中发现了巨噬细胞和T淋巴细胞的单核细胞渗透物，其中慢性损伤中的浆细胞导致粘蛋白沉积。

“药物诱导的红斑狼疮”（DILE）是作为长期使用某些药物的副作用而出现的不同的自身免疫性疾病。DILE的症状类似于SLE的那些，并且可以包括疲劳、低热、食欲不振、肌肉疼痛、关节炎、口腔和鼻腔溃疡、面部皮疹、对阳光不寻常的敏感性、胸膜炎、心包炎、以及雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）。溃疡和皮疹是DILE的皮肤表现的实例。在停用这种致病药物后，患者的这些症状在数天至数月内消退，该患者不具有潜在的免疫系统功能紊乱。导致DILE的最常见药物是肼屈嗪、普鲁卡因胺、奎尼丁、异烟肼、地尔硫卓、以及米诺环素。一些这类药物（例如普鲁卡因胺、氯丙嗪、以及奎尼丁）导致针对组蛋白二聚体H2A-H2B的抗核抗体的产生。肼屈嗪形成H1和H3-H4复合物的抗核抗体。DILE通常出现在开始使用药物后的数月至数年，相比之下，SLE的爆发出现在开始使用药物后的数小时至数天。

对一个具有一种或多种SLE临床症状（例如，关节痛、淋巴结病、皮疹、发热）的患者进行了DILE的诊断；存在抗核抗体；该患者在使用这种致病药物之前没有SLE史；在这些症状出现之前，可疑的药物已经无例外地服用了3周至2年；并且当该药物停止使用时，临床改善是迅速的，而抗核抗体和其他血清学标志物缓慢地向更正常的水平减少。

“上皮表面”是指由覆盖身体表面的上皮细胞组成的组织。上皮表面包括外表面（例如皮肤）以及口腔和鼻腔的粘膜，连同内部身体表面的内里。“外部”上皮表面是暴露于身体表面（例如皮肤、以及鼻腔和口腔的内里）并且对于不使用仪器（例如内窥镜或解剖刀）至该表面的乳膏或软膏的直接施用是可接近的那些。

“红斑狼疮”（LE）是一批自身免疫性疾病的通用术语。LE的症状可以影响不同身体系统，包括关节、皮肤、肾、血细胞、心脏以及肺。LE可以显示为系统性疾病（具有皮肤以及其他表现）或显示为纯皮肤疾病（仅影响皮肤）。LE的系统性形式被称为系统性红斑狼疮（SLE）。其中，LE的皮肤形式是急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、以及慢性皮肤红斑狼疮（上面所讨论的，盘状狼疮）。

急性皮肤红斑狼疮（ACLE）可以是局限性的亦或泛化的。局限性ACLE特征在于面部的颧隆凸和鼻梁上的红斑（蝴蝶形红斑），而鼻唇沟典型地是幸免的。尽管特别严重的病例可以产生水泡大疱性（vesiculobullous）皮肤变化，但是ACLE皮疹可以具有好的表面鳞屑并且与水肿相关联。组织病理学变化包括稀少的真皮细胞渗透物、基底表皮的局灶性液化变性、以及上真皮红斑。表皮坏死能以最严重的形式出现。

亚急性皮肤红斑狼疮（SCLE）被细分为两个形态学变种：环形SCLE和丘疹鳞屑性SCLE。环形SCLE也被称为具缘狼疮（lupus marginatus）、离心性对称红斑、自身免疫性环形红斑、以及匐行性回状红斑狼疮（lupus erythematosus gyratumrepens）。SCLE呈现为红斑性斑点和丘疹，这些斑点和丘疹随后发展成为丘疹鳞屑性或环形斑块。尽管一些患者同时展示出两者的要素，但是大部分患者趋向于主要发展成为一种类型的损伤。SCLE是非常光敏的，其中损伤最常见于颈部和上胸部、上背部、肩膀、手臂和前臂的伸肌表面、以及手背。罕见地涉及面部和头皮。组织病理学特征包括基底细胞层的过度角化、变性以及真皮-表皮的接合处和真皮中的单核细胞渗透物。

“粘膜”（“mucous membranes”或“mucosa”）是在吸收和分泌中涉及的主要是内胚层起源的、覆盖于上皮的内里。它们使暴露于外部环境和内部器官的腔排成行。它们在若干位置，例如鼻孔、口腔、嘴唇、眼皮、耳朵、生殖器区域、以及肛门与皮肤是延续的。

“非甾体抗炎剂”（NSAID）是一类通过抑制前列腺素类的产生来工作的抗炎剂。NSAID发挥抗炎、止痛以及退热作用。NSAID的实例包括布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、萘普生、舒林酸、阿司匹林、碱式水杨酸胆碱、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、双水杨酯、托美丁以及水杨酸镁。这些药剂可以口服给予、肠胃外给予（例如通过注射），亦或通过直接局部施用于发炎区域，并且它们可以与具有化学式I和/或化学式II化合物合并于一个组合配制品中。

“药学上可接受的盐”是指可以被用作药物的化合物的生物配伍盐，这些盐衍生自多种本领域熟知的有机和无机平衡离子。

“药学有效量”或“治疗有效量”是指足够治疗特定的失调或疾病或其一种或多种症状和/或足够预防该疾病或失调发生的量。“治疗”包括包括阻止疾病的进一步发展、连同逆转该失调（包括损伤的消退），或在一些实例中治愈该失调。

如在此所使用，短语“显著减少DLE损伤”意指如通过标准皮肤学实践测量的DLE损伤的统计学上显著的（例如p<0.05）减少。例如，DLE的减少可以通过计数治疗的损伤的数目、或计数治疗的一个或多个损伤的总表面积来进行评估。

“受试者”是指人类或非人类受试者。

“系统性红斑狼疮”或“SLE”是一种主要发生于女性的炎性自身免疫失调，并且多方面地特征在于关节症状、蝶形红斑、复发胸膜炎、心包炎、泛化腺病、脾大、连同CNS病变和进行性肾衰竭。大多数患者（超过98%）的血清包含抗核抗体（包括抗-DNA抗体）。高效价的抗-DNA抗体是基本上特异性针对SLE的。

“局部”递送是指将一种包含药物的配制品施用至皮肤来直接治疗皮肤失调或疾病的皮肤表现，意在实质上指导该药物对皮肤的表面或皮肤内的药理学效果。局部剂型典型地是半固体系统，但是可以包括多种其他剂型，例如泡沫、喷雾剂、含药粉末、溶液以及含药粘性系统。局部递送包括被播散、喷雾、或以另外的方式分散在皮肤组织上以覆盖受影响的区域的内部局部药剂，或用于局部活性被施用至口腔粘膜、阴道粘膜、或施用至肛门直肠组织上的内部局部药剂。在此所披露的局部药物能以任何局部剂型来给予，例如作为固体（粉末、气雾剂或膏药）；液体（洗剂、搽剂、溶液、乳剂、悬浮液、气雾剂）或半固体（软膏、乳膏、糊剂、凝胶、胶冻剂或栓剂）。

化合物

披露了化合物、前药、对应的盐形式，以及使用这些化合物、前药和盐形式治疗皮肤LE（例如DLE）的方法。

下面更加详细地描述了化合物I和化合物II、连同其盐形式和包含它们的药物组合物。化合物I也被称为N2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。化合物II也被称为5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。

出于说明简洁的目的，对于化合物I和化合物II被确切提及的任何实施例，该实施例也包括使用盐形式和/或包含化合物I和/或化合物II的药物组合物。

本领域的普通技术人员将理解，化合物II是化合物I的一种前药，并且化合物II不必需是药理学上灭活的直到被转化为化合物I。丙酰基前基（progroup）代谢的机理是非临界性的，并且可以例如由胃的酸性条件下的水解和/或由存在于身体的消化道和/或组织或器官中的酶（例如酯酶、酰胺酶、脂肪酶、磷酸酯酶（包括ATP酶和激酶）、肝脏的细胞色素P450、等）导致。在在此所描述的具体实施例中，化合物I和/或化合物II被用来治疗皮肤学或皮肤失调（例如DLE），并且因此可以被直接向皮肤给予。如果给予的是一种灭活的前药，它可以被皮肤内的酶（例如酯酶）激活，或它可以与另一种激活该药物的试剂（例如，贴剂中的激活物质的储备，或在局部施用前与前药进行混合的添加剂）一起来局部给予。在一些实施例中，给予可以不仅包括局部给予，还可以包括注射等，例如皮内注射或病灶内注射。可替代地，这些活性剂可以被全身地给予。

本领域的普通技术人员将理解，化合物I和化合物II可以展示出互变异构、构象异构和/或几何异构现象。应理解，本发明涵盖这些化合物的任何互变异构、构象异构和/或几何异构形式连同这些多种不同异构体形式的混合物。阻转异构体是因围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中旋转的障碍足够高以允许这些构象异构体的离析（Eliel,E.L.（伊利耶E.L.）；Wilen,S.H.（维伦S.H.）Stereochemistryof Organic Compounds（《有机化合物的立体化学》）；Wiley&Sons（威利父子出版社）：New York（纽约），1994；Chapter14（第14章））。旋转对映异构是显著的，因为它在没有立体原子的情况下引入了手性元素。本发明旨在涵盖例如围绕2,4-嘧啶二胺核心结构与其附接至其上的基团之间的键的有限旋转，或例如围绕磺酰胺与其附接至其上的苯环之间的键的有限旋转的情况中的阻转异构体。化合物I和化合物II可以处于盐形式。此类盐包括适合药用的盐（“药学上可接受的盐”）、适合兽用的盐、等。如本领域中熟知的，此类盐可以衍生自酸或碱。在此所描述的示例性盐是钠盐、钾盐、精氨酸盐、胆碱盐以及钙盐，并且可以使用一般地任何药学上可接受的盐用于在此所描述的方法。因为化合物I和化合物II具有碱性基团（例如嘧啶氮）和酸性基团（例如嘧啶二胺系统的N2和N4上的磺酰胺和/或氮）两者，所以这些化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。

在一个实施例中，这种盐是药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种所希望的药物活性并且适合向人类给予的那些盐。药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，通过举例的方式而不是限制，氢卤酸（例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、等）、硫酸、硝酸、磷酸、等。适合形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，通过举例的方式而不是限制，乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基硫酸（例如，甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、等）、芳基磺酸（例如，苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、等）、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、等。

药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子（例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子）替代时形成的盐，亦或与一种有机碱（例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨、等）配位时形成的盐。

如本领域熟知的，化合物I和化合物II连同其盐还可以处于溶剂化物（例如水合物）和N-氧化物的形式。

方法

本发明提供了用于在治疗皮肤和/或粘膜的疾病和/或失调，并且特别是DLE导致的损伤中使用的2,4-取代的嘧啶二胺化合物I和化合物II、其前药、盐以及药物组合物。具体地，化合物I和化合物II被单独给予或与其他药剂组合给予。如所描述，化合物I和/或化合物II可以作为母体和/或盐形式给予，并且可以作为其药物配制品给予，并且可以包括用于将前药化合物II激活为化合物I的激活剂。

如在此所使用，并且如在本领域中很好地理解，“治疗”是一种用于获得有益的或所希望的结果（包括临床结果）的途径。出于本发明的目的，无论是可检测的还是不可检测的，有益的或所希望的结果可以包括以下的一种或多种，但是不局限于此：一种或多种症状的减轻或缓解，病症（包括一种疾病）范围的缩减，病症（包括疾病）的稳定（即，不恶化）状态，阻止疾病的蔓延，病症（包括疾病）的延迟或慢化，病症（包括疾病、状态）的进展、缓解或缓和，以及减轻（无论是部分的还是全部的）。化合物I和化合物II（至少作为化合物I的来源）是有效力的，并且因此能以非常低的剂量来局部给予（例如局部或通过注射至皮肤或粘膜），因此使系统性不良反应最小化。认为这种治疗还避免了由更加标准的治疗（例如皮质类固醇）导致的副作用，并且由于其直接施用至受影响的区域，是高度有效的。

化合物I和化合物II是JAK激酶1的有效力的并且选择性的抑制剂，并且特别是T细胞和B细胞中的JAK1/3-依赖性细胞因子信号转导可操作性的，以及在巨噬细胞、树突细胞、以及B细胞中的Syk-依赖性信号转导。例如，化合物I具有针对分别在0.18μM和0.14μM的范围的JAK3和Syk的基于人类细胞的测定（human cell basedassay）中的一半最大有效浓度（EC₅₀），并且对其他细胞因子（IL-1β和TNFα）或受体酪氨酸激酶（RTK）信号转导具有很少的或没有活性，并且不是细胞增殖的广泛抑制剂。化合物I对于包含JAK3的细胞因子信号通路具有特别地选择性。作为这种活性的结果，这些化合物可以在多种体外、体内或离体背景下使用，用来调节或抑制JAK激酶活性，JAK激酶在其中发挥作用的信号级联放大，以及受此类信号级联放大影响的生物学反应。例如，在一个实施例中，在体外或体内，这些化合物可以用来在表达JAK激酶的几乎任何细胞类型（例如造血细胞）中抑制JAK激酶。它们还可以用来调节在其中JAK激酶、特别是JAK3发挥作用的信号转导级联放大。此类JAK-依赖性信号转导级联放大包括，但不局限于，涉及普通伽马链的细胞因子受体的信号级联放大，例如像IL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15以及IL-21，或IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21受体信号级联放大。这些化合物还可以用来体外地或体内地调节，并且特别是抑制受此类JAK-依赖性信号转导级联放大影响的细胞反应或生物学反应。此类细胞反应或生物学反应包括，但不局限于：IL-4/拉莫斯CD23上调（IL-4/ramos CD23upregulation）、IL-2介导的T-细胞增殖、等。重要地，这些化合物可以用来在体内抑制JAK激酶，作为目标在于治疗或预防全部亦或部分由JAK激酶活性介导的疾病的治疗途径。此类疾病被称为“JAK激酶介导的疾病”。

虽然不希望被理论所束缚，认为由于（至少部分）其JAK抑制活性，在此所描述的化合物是这些皮肤失调的有效治疗。由JAK激酶（至少部分）介导的可以根据这些方法治疗或预防的疾病的实例包括皮肤或粘膜的疾病和失调，包括，但不局限于存在于皮肤和粘膜上的皮肤LE（例如DLE、ACLE、SCLE或DILE）的损伤。然而，作为上述活性的结果，尽管在此所描述的方法被定向于皮肤和粘膜失调的治疗，但是这些化合物和/或配制品的给予可以带有其他治疗益处，即，在身体的其他组织或器官中。一个实施例是一种治疗皮肤或粘膜的失调或疾病（例如DLE、ACLE、SCLE或DILE）的方法，其中还实现了次要益处。例如，将活性剂施用至眼皮上的DLE损伤还可以充当以下的有效治疗：干眼、干眼综合征、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼或（眼睛的）红斑痤疮。干眼综合征（DES），又称为干燥性角膜结膜炎（KCS）、干性角膜炎、干燥综合征、或眼球干燥症，是一种常见于人类和一些动物的、由减少的眼泪产生或增加的泪液膜汽化导致的眼病。葡萄膜炎或虹膜睫状体炎是指眼睛的中间层（“葡萄膜”）的炎症，并且在常见用法中可以指涉及眼睛内部的任何炎性过程。过敏性结膜炎是归因于过敏的结膜（覆盖眼白部分的膜）炎症。青光眼是指影响视神经的一组疾病，并且涉及以一种特征模式丢失视网膜神经节细胞，即，一类视神经病变。升高的眼内压青光眼发展的重要危险因素（高于22mmHg或2.9kPa），并且炎性过程（例如葡萄膜炎）可以导致眼内压的这一上升。

所披露的针对DLE、ACLE、SCLE或DILE的治疗还可以治疗红斑痤疮的症状，红斑痤疮是一种特征在于还可以影响眼睛和鼻子的面部红斑的慢性炎性病症（肥大性酒渣鼻）。

在一个实施例中，化合物I和/或化合物II用来治疗任何上述的眼睛疾病和/或失调，联合治疗DLE。在一个实施例中，化合物I和/或化合物II作为盐形式来采用。在一个具体实施例中，化合物II作为盐形式来使用。在一个实施例中，化合物II的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、精氨酸盐以及胆碱盐。

共给予

当用来治疗皮肤和/或粘膜的损伤时，化合物I和化合物II可以单独给予，作为混合物给予和/或与其对激活前药或治疗皮肤的疾病和/或失调有用的药剂联合给予。化合物I和化合物II能以混合物给予或与对治疗其他疾病（disorder或malady）有用的药剂联合给予，这些药剂例如是，仅举几例，类固醇、膜稳定剂、5-脂氧合酶（5LO）抑制剂、白细胞三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型转换或IgE合成抑制剂、IgG同种型转换或IgG合成抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、环氧合酶（COX）抑制剂、甲氨蝶呤、抗-TNF药物、利妥昔单抗、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂、以及抗组胺药。化合物I和化合物II能本身、以前药形式、或作为包括活性化合物和/或前药的药物组合物来给予。

在此所披露的这些药物组合物可以与多种施用至皮肤的其他治疗共给予（同时地或顺序地），例如抗细菌剂（例如百多邦或克林霉素）；抗银屑病药物（例如Micanol）；抗真菌剂（例如特比奈芬、克霉唑、以及酮康唑）；痤疮治疗（例如过氧化苯甲酰局部制剂）；用于脂溢性皮炎的治疗（例如煤焦油）；皮质类固醇；类视黄醇（例如维生素A酸和罗肤格（Tazorac）），衍生自维生素A用来治疗包括痤疮的病症的凝胶或乳膏；以及疣治疗（例如水杨酸）。任何这些药剂能以一种局部的或美容的配制品来提供，例如以洗剂、软膏、乳膏、凝胶、皂、洗发剂、或粘附性涂药器，例如贴剂。

在此所披露的这些药物组合物还可以与多种其他治疗共给予（同时地或顺序地），这些其他治疗不施用至皮肤，例如系统性（例如口服地或肠胃外地）给予的治疗。此类系统性治疗的实例包括其他抗-狼疮药物（例如羟基氯喹（PLAQUENIL），皮质类固醇（例如泼尼松），抗生素（例如红霉素、四环素、以及双氯西林），抗真菌剂（例如酮康唑和氟康唑），抗病毒剂（例如伐昔洛韦、阿昔洛韦、以及泛昔洛韦），皮质类固醇，免疫抑制剂（例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸），以及生物剂（例如利妥昔单抗、依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗、优特克单抗、以及基因祛鳞康）。

可以与化合物I和化合物II联合使用的具体的免疫抑制疗法包括，例如，巯基嘌呤，皮质类固醇（例如泼尼松、甲泼尼龙以及泼尼松龙），烷化剂（例如环磷酰胺），钙调磷酸酶抑制剂（例如环孢霉素、西罗莫司以及他克莫司），肌苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂（例如霉酚酸、吗替麦考酚酯以及硫唑嘌呤），以及设计用于抑制细胞免疫同时完整保留接受者的体液免疫反应的药剂，包括不同抗体，例如，抗淋巴细胞球蛋白（ALG），抗胸腺细胞球蛋白（ATG），单克隆抗-T-细胞抗体（OKT3）以及放射。这些不同的药剂可以根据如在伴随这些药物的可商购形式的处方信息中所指明的其标准或常见剂量来使用（还参见，医生案头参考（The Physician’s Desk Reference）的2006年版本中的处方信息），将其披露内容通过引用结合在此。硫唑嘌呤目前从Salix制药公司商标名称AZASAN下是可获得的；巯基嘌呤目前从Gate制药公司商标名称PURINETHOL下是可获得的；泼尼松和泼尼松龙目前从罗克珊实验室公司（Roxane Laboratories,Inc.）是可获得的；甲基泼尼松龙目前从辉瑞是可获得的；西罗莫司（雷帕霉素）目前从惠氏药厂（Wyeth-Ayerst）商标名称RAPAMUNE下是可获得的；他克莫司目前从藤泽公司（Fujisawa）商标名称PROGRAF下是可获得的；环孢霉素目前从诺华公司（Novartis）商标名称山地明（SANDIMMUNE）和雅培公司（Abbott）商标名称GENGRAF下是可获得的；IMPDH抑制剂（例如吗替麦考酚酯和霉酚酸）目前从罗氏公司（Roche）商标名称骁悉（CELLCEPT）下和诺华公司（Novartis）商标名称睦体康（MYFORTIC）下是可获得的；硫唑嘌呤目前从葛兰素中美史克公司（Glaxo Smith Kline）商标名称依木兰（IMURAN）下是可获得的；并且抗体目前从奥托生物技术公司（OrthoBiotech）商标名称ORTHOCLONE下、诺华公司（Novartis）商标名称SIMULECT（巴利昔单抗）下以及罗氏公司（Roche）商标名称ZENAPAX（达利珠单抗）下是可获得的。

在一个实施例中，具有化学式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐形式与一种药物（例如抗组胺药物、抗生素、抗炎药物、抗病毒药物或青光眼药物）的眼科配制品联合地亦或辅助地给予。此类组合制剂对于治疗主要影响眼睛周围的皮肤（例如眼皮）的DLE的病例是特别有用的，并且可以向眼睛或其周围给予，例如以滴剂或软膏的形式。当制备这些组合配制品时，具有化学式I和/或II的化合物（包括其药学上可接受的盐形式）可以与以下进行合并：眼科抗生素（例如乙酰磺胺、红霉素、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星或氧氟沙星）；眼科皮质类固醇（例如泼尼松龙、氟米龙或地塞米松）；眼科非甾体抗炎剂（例如布洛芬、双氯芬酸、酮咯酸或氟比洛芬）；眼科抗组胺药（例如立复汀、奥洛他定（patanol）、色甘酸钠、阿乐迈（alomide）、或非尼拉敏）；眼科抗病毒剂眼药（例如曲氟胸苷（triflurthymidine）、腺嘌呤、阿拉伯糖苷或碘苷）；眼科青光眼药物（例如β-阻断剂，例如噻吗洛尔、美替洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔或左布诺洛尔）；眼科前列腺素类似物（例如拉坦前列素）；眼科类胆碱激动剂（例如匹鲁卡品或卡巴胆碱）；眼科α激动剂（例如溴莫尼定（bromonidine）或阿普可乐定（iopidine））；眼科碳酸酐酶抑制剂（例如多佐胺）；以及眼科肾上腺素激动剂（例如肾上腺素或地匹福林）。

药物组合物

包括在此所描述的化合物I和II的药物组合物可以借助常规的混合、溶解、成粒、水飞制备糖锭剂（dragee-making levigating）、乳化、胶囊化、诱捕（entrapping）或冷冻干燥工艺来制造。这些组合物能以一种常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂来配制，它们协助活性化合物向制剂的工艺，这些制剂是可以药用的，并且特别是局部地（locally或topically）。

如在此所描述，化合物I和II可以本身、或以水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐形式来配制于该药物组合物中。典型地，此类盐比对应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比对应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。

在一个实施例中，一种药物配制品包括化合物I和/或化合物II以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、或稳定剂、或其混合物。

在一个实施例中，如前面所提到的，这些化合物作为无毒的药学上可接受的盐被提供。本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如与以下形成的那些：盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。胺基盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带一个适合的有机基团，例如一个烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，当在此所描述的这些化合物携带一个酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；以及碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。

在此所描述的这些药学上可接受的盐可以通过常规手段来形成，例如通过在一种溶剂或介质中（这种盐在该溶剂或介质中不溶）或在一种溶剂（例如在真空中除去水的溶剂）中使该产物的游离碱形式与一种或多种适当的酸的等效物反应，或通过冷冻干燥，或在一种适合的离子交换树脂上通过将一种现存的盐的阴离子交换为另一种阴离子。

化合物I和II可以通过口服的、肠胃外的（例如，肌内的、腹膜内的、静脉内的、ICV、脑池内的注射或输注，皮下注射、或植入物），通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下、尿道（例如，尿道栓剂）或给予的局部途径（例如，凝胶、软膏、乳膏、气溶胶、等）来给予，并且可以单独地或一起配制于适合的剂量单位配制品中，这些剂量单位配制品包含常规的无毒的药学上可接受的载体、辅助剂、赋形剂以及适合各种给予途径的运载体。除了治疗温血动物（例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴、等）之外，在此所描述的这些化合物在人类中也可以是有效的。

用于给予化合物I和II的药物组合物可以常规地以剂量单位形式存在，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。这些药物组合物可以例如通过使活性成分均匀地并且密切地与一种液体载体或精细分散的固体载体或两者结合，并且然后，如果需要的话，将该产物成型为所希望的配制品和/或将它放置于适当的包装中来制备。在所披露的化合物的局部配制品中，将这种配制品放置于一个适当的容器中（例如具有一个用于调配软膏和乳膏的盖子的挤压管）。可替代地，这种分配器可以包括一个用于调配该药物的单位剂量的装置（例如将该药物的受控的预确定剂量分配至靶区域的瓶子或滴管）。该活性目标化合物以一个足够产生所希望的治疗效果的量被包括在这种药物组合物中。例如，在此所描述的药物组合物能采取几乎任何适合给予的模式（包括例如局部的、眼睛的、口服的、口腔的、全身的、鼻腔的、注射、经皮的、直肠的、阴道的、等）的形式，或采取适合通过吸入或吹入给予的形式。

如本领域所熟知，对于局部给予来说，可以将一种或多种JAK-选择性的化合物或前药配制为溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液、等。除了适合向皮肤给予之外，这些溶液、凝胶、软膏、乳膏以及悬浮液还非常适合直接向眼睛给予。一个实施例是一种包括化合物I和/或化合物II的药物配制品，其中该配制品选自一种溶液、凝胶、软膏、乳膏以及悬浮液。在一个方面中，为局部给予配制的此类配制品包括一个治疗有效量的化合物I和/或化合物II或其药学上可接受的盐，例如在化合物I的情况下，盐酸盐或苯磺酸盐，以及作为举例，化合物II的赖氨酸盐、胆碱盐或精氨酸盐。用于在此所描述的方法中使用的配制品的具体实施例包括一个治疗有效量的化合物、局部碱、抗氧化剂、软化剂以及乳化剂。本领域的普通技术人员将理解，化合物的一个治疗有效量可以变化，但是典型地，该治疗有效量是从0.1%至10%（w/w）。

局部碱可以包括具有选择的分子量的聚乙二醇。具体实施例包括作为局部碱的、具有从3000至8000道尔顿的分子量的聚乙二醇。

在某些实施例中，该配制品是一种软膏，并且可以进一步包括一种水可互溶性溶剂，例如具有从200道尔顿至600道尔顿的平均分子量的聚亚烷基二醇。在某些实施例中，该水可互溶性溶剂包括PEG-400，并且甚至更具体地是基本不含杂质的PEG-400。在某些实施例中，基本不含杂质的PEG-400包括少于65ppm的甲醛、少于10ppm的甲醛、或1ppm或更少的甲醛。

用于在此所描述的用途的局部配制品还可以包括一种渗透增强剂，例如异山梨醇二甲醚、丙二醇、或其组合；一种软化剂，例如水；一种表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙烯硬脂酸乙二醇单酯、D-α-生育酚聚乙烯乙二醇1000琥珀酸酯、包括乙二醇珀酸酯/PEG32琥珀酸酯/PEG6琥珀酸酯的组合物、以及表面活性剂的组合；一种抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、生育酚、及其组合，其中具体实施例包括作为抗氧化剂的丁羟甲苯；以及一种任选的着色剂，例如0.05%至0.25%（w/w）的焦糖着色剂。

对于具体实施例来说，该治疗有效量是从0.1%至10%（w/w），并且该药物配制品进一步包括：从15%至40%（w/w）的局部碱，例如具有从4000至5000道尔顿的平均分子量的聚亚烷基二醇；从25%至50%（w/w）的水可互溶性溶剂，例如具有从300至500道尔顿的平均分子量的聚亚烷基二醇；从10%至20%（w/w）的渗透增强剂，例如异山梨醇二甲醚；从3%至15%（w/w）的软化剂，例如水；从3%至9%（w/w）的表面活性剂，例如聚乙烯硬脂酸乙二醇单酯；以及作为抗氧化剂的从0.5%至1.5%（w/w）的丁羟甲苯。

该药物配制品的另一个实施例包括从0.2%至6%（w/w）的化合物I或其药学上可接受的盐；30%至40%（w/w）的具有从4000至5000道尔顿的平均分子量的聚乙二醇；从30%至40%（w/w）的具有从300至500道尔顿的平均分子量的聚乙二醇；15%（w/w）的异山梨醇二甲醚；3%至5%（w/w）的水；5%（w/w）的聚乙烯硬脂酸乙二醇单酯；1%（w/w）的丁羟甲苯；以及0.05%的焦糖。

该药物配制品的仍另一个实施例包括1%（w/w）的化合物I；25%至40%（w/w）的具有4500道尔顿的平均分子量的聚乙二醇；以及30%至45%（w/w）的具有400道尔顿的平均分子量的聚乙二醇。

该药物配制品的仍另一个实施例包括3%（w/w）的化合物I；32%（w/w）的具有4500道尔顿的平均分子量的聚乙二醇；以及38%至42%（w/w）的具有400道尔顿的平均分子量的聚乙二醇。

该药物配制品的仍另一个实施例包括6%（w/w）的化合物I；35%（w/w）的具有4500道尔顿的平均分子量的聚乙二醇；以及33%至35%（w/w）的具有400道尔顿的平均分子量的聚乙二醇。

在一个实施例中，该配制品是一种溶液。在另一个实施例中，该配制品是一种凝胶。在另一个实施例中，该配制品是一种悬浮液。仍在另一个实施例中，该配制品是一种乳膏或软膏。一个实施例是用于局部（topical或local）给予的试剂盒中的任何上述配制品。在一个实施例中，该配制品是一种以瓶子出售的液体，例如同质的液体或悬浮液，该瓶子将该配制品分配为滴剂或液膜（例如来自一个涂药器的尖端，该尖端接触皮肤的靶区域以大体上只将该液体分配在有待治疗的皮肤的靶区域上）。在一个实施例中，该配制品是一种以管出售的乳膏或软膏，这个管将该配制品分配至皮肤的靶区域。在另一个实施例中，该化合物以一种用于摩擦进皮肤或滴注进眼睛的粘性液体（例如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、或含油滴剂）形式被提供。这些配制品可以具有防腐剂或是无防腐剂的（例如在一种一次性使用容器中）。

用于局部用途，乳膏、软膏、胶冻剂、凝胶、溶液或悬浮液、等，化合物I和II可以用来制造一种组合物或药剂，包括适合局部给予的药剂。在某些实施例中，可以将化合物I和II与聚乙二醇（PEG）进行配制用于局部给予。这些配制品能任选地包括额外的药学上可接受的成分，例如稀释剂、稳定剂和/或辅助剂。在具体实施例中，对这些局部配制品进行配制用于治疗皮肤的疾病和/或失调，例如皮肤狼疮，像慢性皮肤狼疮，例如DLE。

系统性配制品包括为通过注射，例如皮下的、静脉内的、肌内的、鞘内的或腹膜内的注射而设计的那些，连同为经皮的、穿粘膜口服的或肺部给予而设计的那些。

有用的可注射的制剂包括水性或油性运载体中的一种或多种活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂或用于激活该前药的激活剂。用于注射的这些配制品能以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。它们还可以被提供于注射器中，例如具有将该药物注射进皮肤（例如直接注射进DLE损伤）的针头的注射器。

可替代地，在使用之前，这种可注射的配制品能以用于与一种适合的运载体复水的粉末形式被提供，这些运载体包括但不局限于无菌的无热原自由水、缓冲剂、葡萄糖溶液、等。这种粉末可以包括用于一种前药的激活剂，当该粉末被溶解于一种运载体中时，该激活剂将该前药激活。为了这个目的，这种或这些活性化合物可以通过任何本领域已知的技术来干燥，例如冷冻干燥，并且在使用之前进行复水。

对于穿粘膜给予，在该配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂在本领域是已知的，并且包括二甲亚砜（DMSO）和异山梨醇二甲醚。然而，这些渗透剂还可以用来该改善这些活性剂进入皮肤的递送。

对于口服给予，这些药物组合物可以采取以下形式：例如通过常规手段用药学上可接受的赋形剂（例如粘性剂（例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素）；填充剂（例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅）；崩解剂（例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠）；或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠））制备的锭剂、片剂或胶囊。这些片剂可以通过本领域中熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣来包衣。额外地，处于适合口服使用形式的药物组合物还可以包括，例如，糖锭剂、锭剂、水性的或油性的悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂，这些药物组合物包含作为其活性成分或前药的2,4-取代的嘧啶二胺。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的试剂，该组由以下各项组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分（包括前药），这些赋形剂适合片剂的制造。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂（例如，玉米淀粉、或海藻酸）；粘性剂（例如淀粉、明胶或阿拉伯胶）；以及润滑剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石）。这些片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在一个更长时期提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过描述于美国专利号4,256,108、4,166,452、以及4,265,874中的技术进行包衣以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。在此所描述的这些药物组合物还可以处于水包油乳液的形式。

用于口服给予的液体制剂可以采取以下形式：例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以作为一种在使用前用水或其他适合的运载体进行化合的干燥产品而存在。此类液体配制品可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂（例如助悬剂（例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂（例如卵磷脂或阿拉伯胶）；非水性运载体（例如杏仁油、油酯类、乙醇、cremophore^TM或分馏植物油）；以及防腐剂（例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸））来制备。这些制剂还可以酌情包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂以及甜味剂。

如所熟知的，用于口服给予的制剂可以进行适合地配制以给出该活性化合物或前药的受控释放。

对于口腔含化给予，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于给予的直肠和阴道途径来说，这种或这些活性化合物可以配制为包含常规栓剂基质（例如可可脂或其他甘油酯）的溶液（用于保留灌肠剂）栓剂或软膏。

这种或这些活性化合物或前药可以使用一种适合的推进剂便利地从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式被递送，该推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他适合的气体。当给予一种前药时，它可以与一种激活剂由此共递送和混合，例如用于将化合物II激活为化合物I。在加压气雾剂的情况下，该剂量单位可以通过提供一个用于递送一个计量的量的阀门来确定。可以配制用于在一个吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒（例如包括明胶的胶囊和药筒），这些胶囊或药筒包含该化合物和一种适合的粉末基质（例如乳糖或淀粉）的粉末混合物。

这些药物组合物可以处于无菌的可注射水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可以根据本领域已知的使用上面已经提及的那些适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。这种无菌的可注射制剂还可以是一种无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液。在可以采用的可接受的运载体以及溶剂中有水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。化合物I和II还能以用于该药物的直肠或尿道给予的栓剂的形式来给予。在具体实施例中，这些化合物可以被配制为尿道栓剂，例如用于在生育病症的治疗中使用，特别是在雄性中，例如用于治疗睾丸功能紊乱。

根据本发明，2,4-取代的嘧啶二胺化合物可以用于制造一种组合物或药剂，包括适合直肠或尿道给予的药剂。本发明还涉及用于制造处于适合尿道或直肠给予形式（包括栓剂）的组合物的方法，这些组合物包括2,4-取代的嘧啶二胺化合物。

包括在可以用来给予化合物I和II的具体实例的装置中的是本领域熟知的那些，例如，计量吸入器、液体喷雾器、干粉吸入器、喷雾器、发泡机、热蒸发器、等。其他用于给予具体的2,4-取代的嘧啶二胺化合物的适合的技术包括电流体雾化器。可以使用喷雾剂、气雾剂、海绵尖型涂药器（sponge-tipped applicator）以及泡沫分配器来将化合物本身亦或处于配制品形式直接给予至皮肤，或通过直接皮内注射进LE的皮肤损伤（例如DLE损伤）来给予。

典型地，用于皮肤给予的配制品包含一个药学有效量的在此所披露的2,4-嘧啶二胺化合物，例如按重量计从约0.0001%至约1.0%或更多（w/w）。在某些配制品中，该化合物的药学有效量是0.0003%至约0.1%（w/w），例如从约0.003%至约0.5%（w/w）、或从约0.01%至约0.03%（w/w）。在其他实例中，该化合物以至少2%、3%或5%（w/w）存在。

在某些实例中，一种包含目前披露的2,4-嘧啶二胺化合物、用于眼部给予的眼科组合物包括一种张度剂、缓冲剂、或两者。在眼科组合物的某些实例中，该张度剂是一种简单的碳水化合物或糖醇。如本领域的普通技术人员已知的，在本发明的组合物中可以使用张度剂来调节该组合物的张度，优选是调节至正常眼泪的张度。适合的张度剂的实例包括，但不局限于：氯化钠；氯化钾；氯化镁；氯化钙；碳水化合物，例如葡萄糖，果糖，半乳糖，多元醇，例如糖醇，通过举例包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇及其组合。在一些实例中，包含一种缓冲剂的组合物包含磷酸盐、柠檬酸盐、或两者。

在此所描述的这种或这些2,4-取代的嘧啶二胺化合物或前药、或其组合物将通常以一个有效的实现预期的结果的量来使用，例如以一个有效的治疗或预防正在治疗的具体病症的量。这种或这些化合物可以治疗上给予以实现治疗益处或预防上给予以实现预防益处。治疗益处意指正在治疗的基础失调的根除或缓解和/或与该基础失调相关联的一种或多种症状的根除或缓解，使得尽管该患者可能仍被这种基础失调所折磨，但是该患者在感觉或病症上报告改善。例如，向患有DLE的患者给予一种化合物，不但当这种基础真皮损害被根除或缓解时提供治疗益处，而且当该患者在与DLE相关联的症状的严重性或持续时间上报告减少时也提供治疗益处。无论在症状上是否实现了改善，治疗益处还包括该疾病的进展的停止或放慢。

对于预防给予，可以将该化合物给予给一个处于发展成上述病症之一的风险中的患者。例如，如果不知道患者对具体的药物是否过敏，可以在给予该药物之前给予该化合物以避免或改善对该药物的过敏反应。可替代地，可以应用预防给予以避免被诊断为患有该基础失调的患者的症状的发作。例如，在预期暴露于一种过敏原之前，可以向过敏症受害者给予一种化合物。为了预防失调的发作，还可以将化合物向健康个体预防性地给予，这些健康个体反复暴露于上述疾病之一已知的药剂。例如，为了阻止一个个体发展为过敏症，可以向该健康个体给予一种化合物，该健康个体反复暴露于已知诱导眼睛中的过敏反应的过敏原，例如花粉。

给予的化合物的量将取决于多种因素，包括例如正在治疗的具体病症、给予的模式、正在治疗的病症的严重性以及该患者的年龄和体重、具体活性化合物的生物利用率、等。有效剂量的确定很好的处于本领域的普通技术人员的能力之内。一个熟练的从业者能够确定针对具体个体的最佳剂量。有效剂量可以最初从体外测定中估计。例如，可以配制一个用于在动物中使用的初始剂量以实现活性化合物的循环血液的或血清的浓度，该浓度处于或高于如在体外测定（例如在此实例3和4中描述的体外测定）中所测量的该具体化合物的IC₅₀。类似地，可以配制一个用于在动物中全身性使用的前药的初始剂量以实现代谢物活性化合物的循环血液的或血清的浓度，该浓度处于或高于在体外测定中的该具体化合物的IC₅₀。考虑到该具体化合物的生物利用率，计算出实现这样的循环血液的或血清的浓度的剂量很好的处于技术人员的能力之内。为了指导，读者可以参考Fingl&Woodbury（福英格尔&伍德伯里），“General Principles（一般原理）”，在：Goodman and Gilman’s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics（《古德曼和吉尔曼的治疗药学基础》），第1章，pp.1-46，最新版本，Pergamon Press（培格曼出版公司），以及其中引用的参考文件。

还可以使用动物模型（例如实例9中披露的那些）从体内数据估计出初始剂量。对于测试用来治疗或预防上述不同疾病的化合物的疗效有用的动物模型是本领域中熟知的。用于全身性给予的剂量将典型地处于从约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围中，但是可以更高或更低，除其他因素之外，取决于该化合物的活性、其生物利用率、给予的模式以及以上讨论的不同因素。可以个别调节全身性剂量和间隔，以提供这种或这些化合物足够维持治疗效果或预防效果的血浆水平。例如，这些化合物可以每周一次、每周若干次（例如，每隔一天）、每天一次或每天多次来给予，除其他因素之外，取决于给予的模式、正在治疗的特定适应症以及处方医生的判断。在局部给予或选择性摄取（例如局部外用给予）的情况下，这种或这些活性化合物的有效局部浓度可以不与血浆浓度有关。无需过度的实验，技术人员能够最优化有效的局部剂量。鉴于向皮肤局部给予的远远更高的治疗指数，可以将剂量增加到超出一般全身性剂量，而对副作用和毒性不需要显著的额外关注。

技术人员显而易见的意识到，关于对2,4-取代的嘧啶二胺化合物的剂量要求的上述披露涉及前药需要的剂量，给予的这种或这些前药的量还将取决于多种因素，包括例如这种或这些具体前药的生物利用率、在选择的给予途径下向活性药物化合物的转化率和疗效、共给予的激活剂、等。针对具体用途和给予的模式的一种或多种前药的有效剂量的确定很好的处于本领域的普通技术人员的能力之内。

对于局部或眼部给予来说，有效剂量可以是由向皮肤或眼睛的给予没有引起这些化合物的显著的系统循环的情况中的那些，例如，在显著的系统循环之前，将局部配制品直接施用至皮肤损伤并且利用一个非常局限性的剂量。

在此确切地想到了可以取代所披露的方法中的化合物I和II的额外的化合物，并且描述于2009年2月17日发布的阿盖德（Argade）等人的美国专利号7,491,732和2007年8月30日公开的美国专利申请公开号2007/0203161中，两者通过引用结合在此。

化合物的合成

化合物I和II、连同盐III-VII如以下所述或通过模拟下述合成来进行合成。本领域的普通技术人员将理解替代合成法。

实例1

I：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺

将4-硝基苯酚（1.00g，7.19mmol）、溴丙炔（在甲苯中80wt%；0.788mL，7.09mmol）、以及K₂CO₃（1.08g，7.84mmol）进行合并并且在60℃下、在丙酮（16.0mL）中搅拌18h。将该反应混合物冷却至室温并且用水（200mL）稀释。通过抽吸过滤分离出4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯（1.12_g），为白色固体。¹H NMR(CDCl₃):δ8.22(d,J=9.0Hz,2H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),4.80(d,J=2.4Hz,2H),2.59(t,J=2.4Hz,1H)。

在70℃下，将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯（0.910g，5.13mmol）、铁（1.42g，25.3mmol）以及NH₄Cl（0.719g，12.8mmol）在EtOH/水（1:1，55mL）中剧烈搅拌15分钟。将该反应混合物通过硅藻土趁热过滤并且在真空中浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷中的10%的2N氨甲醇中，声处理，并且通过硅藻土过滤。浓缩物给出的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，为一种油，无需进一步纯化而使用。¹H NMR(CDCl3):δ6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),2.50(t,J=2.4Hz,1H)。

在室温下，将4-(丙-2-炔基氧基)苯胺（0.750g，5.10mmol）和2,4-二氯-5-氟代嘧啶（1.27g，0.760mmol，从美国威斯康星州密尔沃基市的西格玛奥瑞奇集团（Sigma-Aldrich）可商购）在MeOH/水（4:1，35mL）中搅拌18h。将该反应混合物用EtOAc（200mL）进行稀释并且用1N HCl（50mL）和盐水（50mL）进行洗涤。将有机层干燥（MgSO₄），过滤并且在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱法（硅胶，己烷渐变至EtOAc：己烷（1:10））进行纯化，以提供呈淡棕色固体的2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺（0.514g）。¹H NMR(CDCl3):δ8.03(d,J=2.7Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.86(s,1H),4.71(d,J=2.4Hz,2H),2.55(t,J=2.4Hz,1H)；LCMS:纯度：99%；MS(m/e):279(MH⁺)。

将2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺（0.514g，1.85mmol）、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺（0.689g，3.70mmol，通过可商购的2-甲基-5-硝基苯磺酸胺的还原制造或如下描述来合成）、以及三氟乙酸（0.186mL，2.41mmol）与iPrOH（6.0mL）在一个密封小瓶中进行合并，并且在100℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温并且用1N HCl（80mL）稀释。通过抽吸过滤分离出N2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(I)（0.703g），为白色固体。¹H NMR(DMSO-d6):δ10.08(bs,2H),8.19(d,J=4.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(dd,J=2.4和8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.32(bs,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.79(d,J=2.1Hz,2H),3.59-3.55(m,1H),2.53(s,3H);LCMS:纯度:97%;MS(m/e):428(MH+)。

II：5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺

将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，I，（0.200g，0.467mmol），DMAP（40mg，0.33mmol）以及三乙胺（0.118mL，0.847mmol）在THF（6.0mL）中进行搅拌。向该溶液中滴加丙酸酐（0.180mL，1.40mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液用乙酸乙酯（50mL）进行稀释并且用水（5x25mL）和盐水（10mL）进行洗涤。将有机层干燥（MgSO₄）、过滤、并且蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯（25mL）中，声处理，并且将固体通过过滤进行收集以给出5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，II，（0.20g）。¹H NMR(DMSO-d₆):δ12.01(s,1H),9.44(s,1H),9.26(s,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=0.3和3.3Hz,1H),8.00(dd,J=2.1和7.8Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),4.77(d,J=2.1Hz,2H),3.56(t,J=2.1Hz,1H),2.49(s,3H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H);LCMS:纯度:98%;MS(m/e):484(MH⁺)。

Ⅲ：5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺单钠盐

将5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，II，（0.125g，0.258mmol）悬浮于乙腈（1.5mL）和水（1.5mL）中，并且在冰浴中冷却。滴加1N NaOH水溶液（0.260mL）。将该反应混合物进行搅拌直到它变澄清，通过玻璃棉过滤，并且冻干以给出II的钠盐。¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.17(bs,2H),8.01(d,J=3.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.78-7.69(m,3H),6.99-6.92(m,3H),4.76(d,J=2.1Hz,1H),2.43(s,3H),1.95(q,J=7.2Hz,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H);LCMS:纯度:98%;MS(m/e):484(MH+)。

以下化合物以一种与以上那些类似的方式来制造。

IV：5-氟-N2-[4-甲基-3-(N-丙酰氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺钾盐

¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.01(d,J=3.6Hz,1H),7.85(d,J=2.1Hz,1H),7.75-7.70(m,3H),6.97-6.92(m,3H),4.76(d,J=1.8Hz,2H),3.55(t,J=2.4Hz,1H),2.42(s,3H),1.91(q,J=7.5Hz,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:纯度:97%;MS(m/z):484(母本,MH⁺)。

V：5-氟-N2-[4-甲基-3-(N-丙酰氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺钙盐

¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.16(s,2H),8.00(d,J=3.6Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.75-7.69(m,3H),6.97-6.92(m,3H),4.76(d,J=1.8Hz,2H),3.55(t,J=2.1Hz,1H),2.43(s,3H),1.94(q,J=7.5Hz,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:纯度:98%;MS(m/z):484(母本,MH⁺)。

VI：5-氟-N2-[4-甲基-3-(N-丙酰氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺精氨酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.61(d,J=3.9Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),4.77-4.75(m,2H),3.60(t,J=6.0Hz,1H),3.09(t,J=6.9Hz,2H),2.84-2.81(m,1H),2.35(s,3H),2.03(q,J=5.7Hz,2H),1.80-1.72(m,2H),1.61-1.48(m,2H),0.855(t,J=7.5Hz,3H);LCMS:纯度:98%;MS(m/z):484(母本,MH⁺)。

VII：5-氟-N2-[4-甲基-3-(N-丙酰氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(2-丙炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺胆碱盐

¹H NMR(DMSO-d₆):δ9.16(s,2H),8.00(d,J=3.6Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.75-7.69(m,3H),6.97-6.90(m,3H),5.27(t,J=4.8Hz,1H),4.76(d,J=1.8Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.56-3.54(m,1H),3.40-3.54(m,2H),3.08(s,9H),2.42(s,3H);LCMS:纯度:99%;MS(m/z):484(母本,MH⁺)。

实例2

5-氨基-2-甲基苯磺酰胺

将4-硝基甲苯（20mmol）在0℃下用氯磺酸（5.29mL，80mmol）进行处理，并且然后在该同质溶液达到室温后，将它在110℃下搅拌24小时。然后将生成的浆料倾倒在冰水（100mg）上，用乙醚（3x75mL）进行萃取，并且将有机相用水（75mL）进行洗涤，然后将其用无水硫酸钠进行干燥。然后在减压下除去溶剂以提供粗的磺酰氯，将其吸收进乙酸乙酯并且用氢氧化铵在室温下搅拌过夜。在分离乙酸乙酯层之后，将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行合并，用无水硫酸钠进行干燥，并且在减压下除去溶剂。将获得的油通过柱色谱法（硅胶，己烷，然后是在己烷中的10%、20%、直至50%的乙酸乙酯）进行纯化，以提供3-氨基磺酰基-4-硝基甲苯，LCMS：纯度：95%；MS(m/e)：217(MH+)。

向在二氯甲烷和甲醇中的3-氨基磺酰基-4-硝基甲苯溶液中添加10%的Pd/C，并且将该混合物在50psi下、在氢气氛下摇动15分钟。将该混合物通过硅藻土进行过滤并且将滤饼用甲醇进行洗涤。将合并的有机溶剂在减压下进行浓缩以给出粗产物，将其通过快速柱色谱法（乙酸乙酯：己烷1:1）进行纯化以给出3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺，LCMS：纯度：87%；MS(m/e)：187(MH+)。

实例3

用IL-4刺激的拉莫斯B细胞系的测定

测定JAK抑制的一种手段是检测化合物I和II对下游基因产物的上调的作用。在拉莫斯/IL4测定中，用细胞因子白细胞介素-4（IL-4）刺激B细胞，导致通过JAK家族激酶的磷酸化的JAK/Stat通路的激活，JAK1和JAK3转而磷酸化并且激活转录因子Stat-6。被激活的Stat-6上调的基因之一是低亲和性IgE受体，CD23。为了研究抑制剂（例如，在此所描述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物）对JAK1和JAK3激酶的作用，用人类IL-4刺激人类拉莫斯B细胞。刺激后二十至24小时，细胞由于CD23的上调而被染色并且使用流式血细胞计数术（FACS）进行分析。与对照条件相比，存在的CD23的量的减少表明测试化合物主动地抑制JAK激酶通路。这类示例性测定在下面更加详细地进行了描述。

用细胞因子白细胞介素-4（IL-4）刺激的B细胞通过JAK家族激酶的磷酸化激活了JAK/Stat通路，JAK1和JAK3转而磷酸化并且激活转录因子Stat-6。被激活的Stat-6上调的基因之一是低亲和性IgE受体，CD23。为了研究抑制剂对JAK家族激酶的作用，用人类IL-4刺激人类拉莫斯B细胞。

从ATCC（ATCC登记号CRL-1596）获得拉莫斯B细胞系。根据ATCC繁殖方案，将这些细胞培养在具有10%的胎牛血清（FBS）的RPMI1640（Cellgro，敏达科技公司（MediaTech,Inc.），赫恩登市，弗吉尼亚州，目录号10-040-CM）中，热灭活（JRH生物科技公司（JRH Biosciences,Inc.），莱内克萨，堪萨斯州，目录号12106-500M）。将细胞维持在3.5x10⁵的密度。在实验前一天，将拉莫斯B细胞稀释到3.5x10⁵细胞/mL以确保它们处于对数生长期。

将细胞旋转下来并且悬浮于具有5%血清的RPMI中。在96孔组织培养平板的每个点使用5x10⁴个细胞。在37℃的培养箱中将细胞用化合物或DMSO（西格玛奥瑞奇集团（Sigma-Aldrich），圣路易斯，密苏里州，目录号D2650）预孵育1小时。然后将细胞用IL-4（派普泰克公司（Peprotech Inc.），洛基山，新泽西州，目录号200-04）刺激20-24小时达到50单位/mL的终浓度。然后将细胞旋转下来并用抗-CD23-PE（BD Pharmingen公司，圣地亚哥，加利福尼亚州，目录号555711）进行染色，并且通过FACS进行分析。使用购自加利福尼亚州圣何塞的碧迪生物科学公司（Becton Dickinson Biosciences）的BD LSR I体系流式细胞仪进行检测。表1提供了基于这个测定的结果计算出的IC₅₀。

实例4

用IL-2刺激的初级人类T-细胞增殖测定

在此所描述的这些化合物的JAK活性可以进一步通过测定在此所描述的化合物I和II对原代人类T-细胞增殖反应的作用来表征。在此测定中，衍生自外周血并且通过T-细胞受体和CD28的刺激预激活的原代人类T-细胞在培养中响应细胞因子白细胞介素-2（IL-2）而增殖。这种增殖反应依赖于JAK1和JAK3酪氨酸激酶的激活，JAK1和JAK3酪氨酸激酶磷酸化并且激活转录因子Stat-5。将原代人类T-细胞用化合物I和II在IL-2的存在下孵育72小时，并且在测定终点，测量细胞内ATP浓度以评估细胞活力。与对照条件相比，细胞增殖的下降指示了JAK激酶通路的抑制。这类示例性测定在下面更加详细地进行了描述。

衍生自外周血并且通过T-细胞受体和CD28的刺激预激活的原代人类T-细胞在体外响应细胞因子白细胞介素-2（IL-2）而增殖。这种增殖反应依赖于JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶的激活，JAK1和JAK3酪氨酸激酶磷酸化并且激活转录因子Stat-5。

人类原代T-细胞如下进行制备。从一个健康志愿者获得全血，与PBS1:1混合，以2:1血液/PBS：聚蔗糖比率在聚蔗糖-泛影葡胺（玛西亚生物技术公司（AmershamPharmacia Biotech），皮斯卡塔韦，新泽西州，目录号17-1440-03）上分层，并且在4℃下、在1750rpm离心30min。将位于血清：聚蔗糖界面处的淋巴细胞回收并且用5体积的PBS洗涤两次。将这些细胞重悬于包含40U/mL的重组IL2（R和D系统，明尼阿波利斯，明尼苏达州，目录号202-IL（20μg））的Yssel’s培养基（Gemini生物产品，伍德兰，加利福尼亚州，目录号400-103）中，并且接种进预涂覆1μg/mL的抗-CD3（BD Pharmingen公司，圣迭戈，加利福尼亚州，目录号555336）和5μg/mL的抗-CD28（Immunotech公司，加利福尼亚州布雷亚的贝克曼库尔特，目录号IM1376）的烧瓶中。刺激原代T-细胞3-4天，然后将其转移至一个新鲜的烧瓶中并且保持于具有10%的FBS和40U/mL的IL-2的RPMI中。

将原代T-细胞用PBS洗涤两次以除去IL-2，并且以2x10⁶细胞/mL重悬于Yssel’s培养基中。将50μL包含80U/mL的IL-2的细胞悬浮液添加至平底96孔黑色平板（black plate）的每个孔中。对于未激活的对照，将IL-2从平板的最后一列省去。将化合物在二甲亚砜（DMSO，99.7%纯的，细胞培养测试的，西格玛奥瑞奇集团（Sigma-Aldrich），圣路易斯，密苏里州，目录号D2650）中从5mM以3倍稀释形式进行连续稀释，并且然后在Yssel’s培养基中以1:250进行稀释。将50μL的2X化合物一式两份地添加至每个孔中，并且允许这些细胞在37℃下增殖72小时。

使用CellTiter-Glo

荧光细胞活性测定（CellTiter-Glo

Luminescent CellViability Assay）（普洛麦格公司（Promega））对增殖进行测量，该测定基于对存在的ATP的定量确定培养中活细胞的数目，作为代谢活性细胞的指标。将底物解冻并且允许其达到室温。在将Cell Titer-Glo试剂和稀释剂混合在一起之后，向每个孔中添加100μL。将这些平板在定轨摇床上混合两分钟以诱导溶解，并且在室温下再孵育十分钟以允许信号平衡。使用购自Perkin Elmer公司，谢尔顿，康涅狄格州的Wallac Victor2 1420多标号计数器进行检测。表1提供了基于这个测定的结果计算出的IC₅₀。

实例5

用IFNγ刺激的A549上皮细胞系

在此所描述的这些化合物的JAK活性还可以通过测定在此所描述的化合物I和II对A549肺上皮细胞和U937细胞的作用来表征。A549肺上皮细胞和U937细胞响应多种不同刺激而上调ICAM-1（CD54）表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为示值读数，可以在同一个细胞类型中评估测试化合物对不同信号通路的作用。用IL-1β刺激，通过IL-1β受体激活了TRAF6/NFκB通路，导致ICAM-1的上调。IFNγ通过JAK1/JAK2通路的激活来诱导ICAM-1上调。ICAM-1的上调可以通过流式细胞术跨化合物剂量曲线进行定量，并且计算出EC₅₀值。这类示例性测定在下面和实例6中更加详细地进行了描述。

A549肺上皮细胞响应多种不同刺激而上调ICAM-1（CD54）表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为示值读数，可以在同一个细胞类型中评估化合物对不同信号通路的作用。IFNγ通过JAK/Stat通路的激活来上调ICAM-1。在这个实例中，评估IFNγ对ICAM-1的上调。

A549肺上皮癌细胞系源自美国种质保存中心。常规培养是用具有10%的胎牛血清、100I.U.的青霉素以及100ng/mL的链霉素的F12K培养基（敏达科技公司（Mediatech Inc.），莱内克萨，堪萨斯州，目录号10-025-CV）（完全F12k培养基）。将细胞在37℃下、在5%的CO₂的潮湿气氛中进行孵育。在这个测定中使用之前，将A549细胞用PBS洗涤并且用胰蛋白酶处理（敏达科技公司（Mediatech Inc.），目录号25-052-CI）以浮起这些细胞。用完全F12K培养基中和胰蛋白酶细胞悬浮液并且离心以沉淀这些细胞。将细胞沉淀按2.0x10⁵/mL浓度重悬于完全F12K培养基中。将细胞接种于平底组织培养平板中，每个孔20,000个，100μL总体积，并且允许其粘附过夜。

在第二天，将A549细胞用2,4-取代的嘧啶二胺测试化合物或DMSO（对照）（西格玛奥瑞奇集团（Sigma-Aldrich），圣路易斯，密苏里州，目录号D2650）预孵育1小时。然后用IFNγ（75ng/mL）（派普泰克公司（Peprotech Inc.），洛基山，新泽西州，目录号300-02）刺激这些细胞，并且允许其孵育24小时。最终的测试化合物剂量范围是200μL的包含5%的FBS、0.3%的DMSO的F12K培养基中30μM至14nM。

在第三天，除去细胞培养基，并且用200μL PBS（磷酸盐缓冲盐水）洗涤这些细胞。将每个孔用胰蛋白酶处理以使这些细胞分离，然后通过添加200μL的完全F12k培养基进行中和。将细胞沉淀，并且在4℃下、用APC共轭的小鼠抗-人类ICAM-1（CD54）（BD Pharmingen公司，圣迭戈，加利福尼亚州，目录号559771）抗体染色20分钟。将细胞用冰冷的FACS缓冲剂（PBS+2%FBS）进行洗涤，并且通过流式细胞术分析表面ICAM-1表达。使用购自加利福尼亚州圣何塞的碧迪生物科学公司（BD Biosciences）的BD LSR I体系流式细胞仪进行检测。门控事件的有效散射（live scatter），并且计算出几何平均数（贝克顿迪金森CellQuest软件版本3.3，富兰克林湖，新泽西州）。将几何平均数针对化合物浓度进行标绘以产生一个剂量反应曲线。表1提供了基于这个测定的结果计算出的IC₅₀。

实例6

U937IFNγICAM1FACS测定

U937人类单核细胞响应多种不同刺激而上调ICAM-1（CD54）表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为示值读数，可以在同一个细胞类型中评估化合物对不同信号通路的作用。IFNγ通过JAK/Stat通路的激活来上调ICAM-1。在这个实例中，评估IFNγ对ICAM-1的上调。

从马里兰州罗克维尔的ATCC获得U937人类单核细胞系，目录号CRL-1593.2，并且将其在包含10%（v/v）的FCS的RPM1-1640培养基中培养。U937细胞在10%的RPMI中生长。然后将这些细胞以100,000个细胞/160μL的浓度放入96孔平底平板。然后将测试化合物如下进行稀释：将10mM的测试化合物1:5稀释于DMSO（12μL的DMSO中的3μL、10mM测试化合物）中，随后是DMSO中测试化合物的1:3连续稀释（将6μL的测试化合物连续稀释进12μL的DMSO中以给出3倍稀释）。然后将4μL的测试化合物转移至76μL的10%的RPMI，生成10X溶液（100μM的测试化合物，5%的DMSO）。对于对照孔，将4μL的DMSO稀释进76μL的10%RPMI中。

一式两份地用8个点（从10μl的8个3倍稀释浓度）进行这个测定，并且其中只有DMSO的4个孔（对照孔）处于刺激的条件下，而只有DMSO的4个孔处于未刺激的条件下。

使用multimek（布雷亚的贝克曼库尔特，加利福尼亚州）将稀释化合物平板2X混合，并且然后将20μL的稀释化合物转移至包含160μL的细胞的96孔平板中，然后将平板再低速混合两次。然后在37C下，用5%的CO₂将细胞和化合物预孵育30分钟。

通过制备10%的RPMI中的人类IFNγ100ng/mL溶液来制造10X刺激混合物。然后将这些细胞和化合物用20μL的IFNγ刺激混合物来进行刺激，以给出10ng/mL的IFNγ、10μM的测试化合物、以及0.5%的DMSO的终浓度。将这些细胞在37C下，用5%的CO₂，在用于刺激的条件下保持18-24小时。

将这些细胞转移至96孔圆底平板用于染色，并且然后保持在冰上用于使染色步骤持续。将细胞在4℃下、在1000rpm旋转5分钟，随后除去上清液。除去上清液之后，向每100μL FACS缓冲剂中添加1μL的APC共轭的小鼠抗-人类ICAM-1抗体。然后将细胞在冰上、在黑暗中孵育30分钟。孵育之后，添加150μL的FACS缓冲剂，并且将这些细胞在4℃下、在1000rpm下离心5分钟，随后除去上清液。除去上清液之后，添加200μL的FACS缓冲剂，并且将这些细胞重悬。悬浮之后，将这些细胞在4℃下、在1000rpm下离心5min。然后在将这些细胞重悬于150μL的FACS缓冲剂中之前，除去上清液。

使用购自加利福尼亚州圣何塞的碧迪生物科学公司（BD Biosciences）的BDLSR I体系流式细胞仪进行检测。门控活细胞的有效散射，并且测量CAM-APC的几何平均数（贝克顿迪金森CellQuest软件版本3.3，富兰克林湖，新泽西州）。分析%活细胞和ICAM-1表达两者。针对测试化合物的测定与已知活性的对照化合物平行进行。对照化合物的EC₅₀典型地是40-100nM。表1提供了基于这个测定的结果计算出的IC₅₀。

实例7

药物配制品

这个实例描述了包含化合物I或II的药物配制品（将理解还包括其盐）。此类配制品是如本领域的普通技术人员已知的来制备，并且额外的配制品在考虑了这个实例和在此额外的披露以后，对本领域的普通技术人员是容易地显而易见的。

表2

每种上面的配制品1–7是用处于三个剂量浓度：0.001%、0.003%以及0.01%（w/w）的化合物I或II制备的。每种配制品都是通过向一个烧瓶中添加指定量的张度剂（甘露醇），在约一半的最终体积的指定缓冲剂（磷酸盐或柠檬酸盐）中加热至约50℃来制备的。加热之后，添加适当量的化合物I或II连同如表明的额外的赋形剂（甘油和/或PEG400）。添加足够量的净化水。将该混合物搅拌至同质（约五分钟），并且然后将其通过灭菌的过滤膜过滤至无菌容器中。如果需要的话，通过添加1.0N的NaOH调节pH。

任选地，具有更高浓度的化合物I或II（例如，0.03%w/w）的配制品可以包括一种表面活性剂以及任选地一种稳定聚合物。参考配制品6和7，优选的表面活性剂包括Triton X114和泰洛沙泊，它们分别从西格玛奥瑞奇集团（Sigma-Aldrich）（圣路易斯，密苏里州）和压力化学公司（Pressure Chemical Company）（匹兹堡，宾夕法尼亚州）是可商购的。优选的稳定聚合物包括卡波姆聚羧乙烯974p（carbomerCarbopol974p）（可商购自路博润公司（Lubrizol），威克利夫，俄亥俄州）。

配制品6和7是通过首先将卡波姆分散于表面活性剂中来制备的，这种表面活性剂包含10X的其终浓度的缓冲剂（例如，pH6.5，50mM的磷酸盐缓冲液中3%的泰洛沙泊、具有2.5%的甘露醇以及5%的卡波姆974p（Carbomer974p））。然后也以10X的其终浓度将化合物I亦或化合物II分散于这个预浓缩物中。使该混合物匀质，其中通过在一种配合缓冲剂中过滤的预浓缩物的10x稀释获得最终配制品。

配制和测试用于局部施用的药物的方法描述于例如雷明顿，The Science andPractice of Pharmacy（《药学科学和实践》）（第21版），872-882页（2006）中。将这种药物进行配制用于将药物递送至皮肤表面的一个所希望的深度，同时避免该药物的不需要的全身吸收。可以向该组合物中添加不同渗透增强剂，例如醇、烷基二甲亚砜、吡咯烷酮、月桂氮卓酮、二甲基甲酰胺、四氢糠醇、两亲物、或其他多种多样的增强剂（例如氯贝酸酰胺、heyamethylene月桂酸酰胺、蛋白水解酶、萜烯或倍半萜）。这些渗透增强剂改善了进入皮肤的药物递送。

在该配制品的一个特定实例中，使用了具有足够的丙二醇的60:20:20的乙醇：丙二醇：水体系来维持0.5%-2%的活性化合物。

可以用来以局部配制品形式给予该化合物的常见成分是运载体，例如疏水性运载体，例如碳氢化合物、液态矿脂（矿物油、液态石蜡、石蜡油）、白矿脂（石油膏、VASELINE）、黄矿脂（矿脂）、角鲨烷（全氢鲨烯、十二氢角鲨烯（spinacane））、以及硅酮；硅酮，例如液态聚二甲基硅氧烷（二甲硅油、硅橡胶、医用级硅油）；醇，例如十二烷基醇（1-十二烷基醇、dodecyl alcohol））、十四烷基醇（tetradecanol、tetradecyl alcohol）、十六烷基醇（hexadecanol、ethal、palmityl alcohol）、十八烷基醇（stenol、cetosteryl alcohol）、油醇（ocenol）；固醇，例如固醇脂；羊毛脂，例如含水羊毛脂（hydrous wool fat、lanum）；无水羊毛脂（例如羊毛脂、无水羊毛脂（anhydrous lanum）、阿格宁（agnin））；半合成羊毛脂；羧酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸；脂和聚酯，例如胆固醇脂（硬脂酸酯）、乙二醇单脂、丙二醇单脂、甘油单脂、单硬脂酸甘油酯、山梨醇单脂、脱水山梨醇单脂、山梨醇二脂、脱水山梨醇聚酯（斯盘（span）、阿拉索（arlacel））、甘油三硬脂酸酯、猪油、杏仁油、玉米油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、大豆油、氢化油、硫酸化油、异丙基豆蔻酸脂、异丙基棕榈酸脂；醚和聚醚，例如聚乙烯-聚丙烯乙二醇（普朗尼克（pluronic））。

可以用作共溶剂的水可互溶性运载体包括多元醇和聚乙二醇，例如丙二醇（1,2-丙二醇）、甘油（glycerol）、液态聚乙二醇、固态聚乙二醇（硬聚乙二醇、碳蜡）、1,2-苯酚-己三醇、山梨醇溶液；酯和聚酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单脂（硬脂酸酯-吐温）和聚氧乙烯脱水山梨醇聚脂（吐温）；醚和聚醚，例如聚乙二醇单鲸蜡醚（polyethylene glycol monocetyl ether）（聚乙二醇单鲸蜡醚1000）和聚乙烯-聚丙烯乙二醇（普朗尼克（pluronic）。

可以向该组合物中添加不同的结构基质形成物，例如碳氢化合物，例如白矿脂（石油膏、VASELINE）、黄矿脂（石油膏）、石蜡（固体石蜡（paraffin wax、hard paraffin））、微晶蜡、地蜡（矿蜡、纯化地蜡）；硅酮，例如气相白炭黑（fumedsilica）（cab-O-sil）、膨润土（胶体氧化铝硅酸盐）、以及硅酸镁铝（胶体镁铝硅酸盐）；多元醇和聚多元醇，例如固态聚乙二醇（硬聚乙二醇、碳蜡）；醇，例如十六烷基醇（hexadecanol、ethal、palmityl alcohol）、硬脂醇（石烯醇、十六十八醇（cetosteryl alcohol））；固醇和固醇脂，例如胆固醇（cholesterin）、羊毛脂、无水羊毛脂、以及半合成羊毛脂；羧酸，例如月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸；以及脂或聚酯，例如蜂蜡、白蜂蜡（bleached bees wax）、巴西棕榈蜡、蜂蜡素、胆固醇脂（硬脂酸脂）、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、猪油或氢化油。

这些组合物可以进一步包括助悬剂、胶凝剂或粘性诱导剂，例如硅酮，例如气相白炭黑（cab-O-sil）、膨润土（胶体氧化铝硅酸盐）、或硅酸镁铝（胶体镁铝硅酸盐）；聚羧酸酯、聚硫酸酯或多糖（例如琼脂）、藻酸盐、carragen、阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯聚合物、明胶、果胶、黄原胶、聚丙烯酸。

一些实施例可以包括一种油包水乳剂，例如固醇或固醇酯，例如胆固醇（cholesterin）、羊毛脂（含水羊毛脂（hydrous wool fat、lanum））、无水羊毛脂（羊毛脂、无水羊毛脂（anhydrous lanum）、阿格宁（agnin））、或半合成羊毛脂；羧酸，例如月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸的Na+、K+、乙醇胺盐；或醚或聚醚，例如聚乙烯-聚丙烯乙二醇（普朗尼克（pluronic））。如果希望一种水包油（o/w）乳剂，实例是酯和聚酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单脂（硬脂酸酯-吐温）、聚氧乙烯脂（硬脂酸-聚乙二醇单酯、Myrj）、聚氧乙烯脱水山梨醇聚脂（吐温）；醚和聚酯，例如聚乙二醇单鲸蜡醚（polyethylene glycol monocetyl ether）（聚乙二醇单鲸蜡醚1000）或聚乙烯-聚丙烯乙二醇（普朗尼克（pluronic））；以及其他，例如月桂基硫酸钠、硼砂（硼酸钠）、乙醇胺、或三乙醇胺。

用于在这些配制品中使用的适合的表面活性剂包括，但不局限于：非离子表面活性剂，像表面活性剂190（二甲基硅氧烷共聚醇（dimethicone copolyol））、聚山梨酯20（吐温20）、聚山梨酯40（吐温40）、聚山梨酯60（吐温60）、聚山梨酯80（吐温80）、月桂酸酰胺DEA、椰油酰胺DEA、和椰油酰胺MEA，两性表面活性剂，像油烯基甜菜碱和椰油酰胺丙基甜菜碱（Velvetex BK-35），以及阳离子表面活性剂，像磷脂PTC（椰油酰胺磷脂酰PG-二甲基氯化铵）。还可以使用此类表面活性剂的适当的组合或混合物。

用于在本发明的配制品中使用的适合的保湿剂包括，但不局限于：乳酸和其他羟基酸及其盐、甘油、丙二醇、丁二醇、钠PCA、碳蜡200、碳蜡400、以及碳蜡800。用于在本发明的配制品中使用的适合的软化剂包括，但不局限于：PPG-15硬脂基醚、羊毛醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、异硬脂基新戊酸酯、辛基硬脂酸酯、矿物油、异鲸蜡醇硬脂酸酯、Ceraphyl424（肉豆寇基豆蔻酸酯）、辛基十二烷醇、二甲基硅酮（道康宁200-100cps）、苯基三甲基硅酮（道康宁556）、道康宁1401（环甲基硅酮和聚二甲基硅氧烷醇）、和环甲基硅酮（道康宁344）、以及Miglyol840（由Huls制造；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯）。另外，根据本发明，可以使用任何这些保湿剂和软化剂的适当组合和混合物。

该组合物还可以包括防腐剂和抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、氯己定、氯甲酚、咪唑烷基脲、尼泊金酯、苯酚、苯氧乙醇、山梨酸钾、或山梨酸；抗氧化剂，例如α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠；螫合剂，例如柠檬酸或依地酸；缓冲剂，例如柠檬酸及盐、磷酸及盐、H₃PO₄/NaH₂PO₄、甘氨酸、乙酸、三乙醇胺、或硼酸；湿润剂，例如甘油（glycerol）、丙二醇（E1520）、三乙酸甘油酯（E1518）、山梨醇（E420）、木糖醇和麦芽糖醇（E965）、聚葡萄糖（E1200）、皂树皮（E999）、乳酸、脲或氯化锂；和/或螯合抗氧化剂，例如柠檬酸及其盐，乙二胺四乙酸（Versene、EDTA）。

局部治疗的一个具体实施例是一种软膏，这种软膏是一种用于向皮肤或粘膜外部施用的半固体制剂。在一个特定实例中，该软膏是基于凡士林的。该软膏不包含用来将其在室温下分离出一个第二相的足够的水。可以使用聚乙二醇来配制水可溶的软膏。软膏是理想的软化剂，具有好的皮肤渗透性和对表面好的粘附性。该软膏处于一个便利的容器中，例如管或广口瓶。

可替代地，该局部剂型是一种乳膏，其中这些化合物被溶解或悬浮于可除去的水中或软化剂基质中。这些乳膏可以是油包水亦或水包油组合物。不相混的化合物可以通过使用湿性胶质的、干性胶质的、瓶子的、以及烧杯的方法的机械搅拌或加热来进行合并。在一些实施例中，该乳膏是一种水包油乳剂或具有长链脂肪酸或醇的水性微晶分散体，这些长链脂肪酸或醇是水可洗去的并且是美容上和美学上更可接受的。

在其他实施例中，提供这些活性成分被用于以一种糊剂的形式来给予，可以认为糊剂是一种其中已经添加了高百分数（例如按重量计高达50%）的不溶固体的软膏。由于固体的存在，该糊剂比软膏硬的多，这些固体在已经存在的软膏结构上形成一种微粒基质。成分，例如淀粉、氧化锌、碳酸钙以及滑石，可以用作固相。糊剂在皮肤上提供了特别好的保护屏障。类似软膏，糊剂在皮肤表面形成一个完整的、相对不透水的膜；不像软膏，这层膜是不透明的并且因此是一种有效的阳光过滤物。因此，糊剂对于保护皮肤免受紫外线辐射来说是特别有效的，紫外线辐射可以恶化正在治疗的病症（例如DLE）。

仍在其他其他实施例中，这种活性剂以凝胶、胶冻剂或洗剂的形式被提供。凝胶是在通过添加胶凝剂致使变成胶状的水性液体运载体中，由小分子或大分子分散体组成的半固体体系。在胶凝剂中，使用的是合成大分子（例如卡波姆934）以及纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素或羟丙甲基纤维素）。凝胶与许多物质兼容，并且可以包含渗透增强剂以改善进入皮肤的递送。这些凝胶可以是单相凝胶，其中这些大分子被均匀地分散于整个液体中，在分散的大分子于该液体之间没有明显的边界；或者可以是两相凝胶，其中该凝胶团由具有小的相异颗粒的絮状物组成，通常被称为糊浆。胶冻剂包含水可溶的基质，该基质制备自天然树胶，例如黄蓍胶、果胶、藻酸盐、或硼酸甘油；或制备自天然物质，例如甲基纤维素或羧甲基纤维素的合成衍生物。洗剂是一种包含25%-50%的醇的澄清溶液，它任选地包含一种防腐败剂、或软化剂。可以向该洗剂中添加的其他可任选的成分是金缕梅的提取物、薄荷醇、甘油、硼酸、明矾、或羟喹啉钾。

在另一个实施例中，将该化合物以粉末的形式施用，该粉末包含非常精细的颗粒大小，这些颗粒大小产生每单位重量大的表面积以覆盖身体更大的表面积并且提供轻质分散。可替代地，将该化合物以溶液的形式施用，它是溶解于溶剂（例如水、醇、或丙二醇）中的可溶化学品的液体制剂。仍在其他实例中，它是一种两相制剂的乳剂，其中一相（分散相或内相）很好地分散于另一相（连续相或外相）中。该分散相可以具有疏水基（水包油）亦或水性基（油包水）。因为存在两种紧密结合的不相容相，所以该乳剂将典型地包含一种物理稳定系统，例如表面活性剂（离子的或非离子的）、聚合物（非离子型聚合物、聚合电介质、或生物聚合物）、或其混合物。

对于其中以悬浮液形式提供该化合物的实施例，该剂型包含两相。连续相或外相通常是液体或半固体，而分散相或内相由微粒物质组成，这种微粒物质本质上不溶于连续相，但是被分散于整个连续相。这种不溶物质可以例如通过外涂层用于生理学作用。尽管该悬浮体系可以在静置时分离，但是沉降的速度可以通过改变该配制品来减小，用来在摇动其容器之后，在至少给予需要的剂量所必需的时段内保持一个足够同质的组合物。

还可以将该化合物以气雾剂的形式来给予，这取决于将内容物排出该容器的压缩的或液化的气体的力量。该容器中的推进剂负责在该容器内发展适当的压力，并且当该阀门打开时，它排出产品并且帮助这些产品的雾化或泡沫产生。局部药物气雾剂利用碳氢化合物（丙烷、丁烷、以及异丁烯）以及压缩的气体（例如氮气、二氧化碳、以及氧化亚氮）。

任何这些剂型可以包含化合物I/II以及一种助剂（例如用于激活化合物II以形成化合物I的试剂）的分开的储备。

实例9

皮肤狼疮小鼠模型

这个实例描述了小鼠模型用来筛选皮肤狼疮（例如DLE）的治疗的用途，包括治疗、预防和联合治疗的方案的选择。使用动物模型来测试要求的化合物连同组合配制品（例如在此描述的那些）。在具体实例中，将包含化合物I和/或II的局部配制品施用至该动物的皮肤并且对治疗反应进行评估。在将这些配制品给予至该动物之后，针对皮肤损伤的减小的数量或严重性的迹象对皮肤进行检查。

尽管尚未发现理想地模拟DLE的单个基于动物的模型，但是MRL/lpr小鼠品系作为研究工具已经是有益的。已经使用这些自身免疫小鼠的转基因的或基因敲除形式来探究皮肤狼疮的表现。在MRL/lpr小鼠中，lpr突变导致Fes基因的交换，并且细胞凋亡的缺陷导致具有异常功能的异常淋巴细胞增殖以及自身抗体的产生。这些动物发展为自发的狼疮样皮肤损伤，这些皮肤损伤在生命早期常见并且随着小鼠年龄变得越来越严重。高瑞士（Ghoreishi）和达特兹（Dutz），Lupus（《狼疮》）19：1029-1035(2010)。

一种替代性小鼠模型是用氟尿嘧啶和紫外B光照射进行处理的TCRα-/-小鼠，以诱导皮肤狼疮损伤。古川（Furukawa）和Yoshimasu，Autoimmunity Reviews（自身免疫评论）4:345-350(2005)。

然而，目前用于证明和测试现在所披露的治疗效果的优选小鼠模型是使用易发狼疮的（NZBxNZW）F1小鼠，如Guiducci（奎杜奇）等人，Journal of ExperimentalMedicine（《实验医学杂志》）207:2931-2942(2010)中所披露的，将其通过引用而结合。在带状剥离（tape stripping）之后，这些易发狼疮的小鼠发展出类似于人类慢性红斑狼疮的慢性皮肤损伤。

易发狼疮的（NZBxNZW）F1小鼠从杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）是可获得的，并且可以在18-22周龄时使用。作为对照的C57BL/6和129小鼠是可获得的（例如从Charles River公司）。将这些小鼠的背部区域剃出一块3x3cm的面积，并且用布基胶带进行带状剥离（tape stripping）10次。该皮肤将在PDC和嗜中性细胞的数量上示出增加，并且伴随丰富的细胞渗透物的是IFN-调节基因和促炎基因的增加的表达。带状剥离（tape stripping）之后约三周，这些小鼠具有伴随过度角化的突出的表皮增生、充满角质的坑（crater）或囊肿、真皮纤维化以及皮下脂肪的退行性病变。这些变化类似于在患有慢性红斑狼疮的人类中看到的那些。

在该模型中，使用不同的给予途径、剂量和方案将该小鼠暴露于测试剂。在具体实例中，将在此所披露的这些药物局部地施用至已经被带状剥离或将要被带状剥离的区域。可替代地，将该测试药物全身性地给予。在带状剥离之前或之后，将该药物以固定的间隔给予一次或多次（例如，带状剥离之后或皮肤损伤出现之后每天）。可以通过测量疾病的这样的标记，如皮肤损伤的数目、表面积或外观来对药物反应进行评估。即使损伤的数目或表面积没有减少，但是评估对测试治疗的反应中，可以测量损伤的严重性（例如红斑的水平）。还进行了皮肤样本的组织学分析，并且基于下列指标将其分为1至3等级：(a)表皮厚度；(b)溃疡程度；(c)上皮内炎症；(d)真皮炎症；以及(e)膜炎症。组织学分级指定如下：0：正常皮肤构造，很少真皮白细胞，以及规则附件；1：轻微炎症，少量表皮增生，以及真皮成纤维细胞增生的迹象；2：中度炎症，伴随过度角化的明显的表皮增生（上皮厚度增加二至四倍），具有很少巨噬细胞的显著的白细胞/嗜中性粒细胞真皮渗透物，真皮的中度纤维化，附件数目的减少，以及皮下脂肪组织的轻微退行性病变；以及3：严重炎症，伴随过度角化的显著的表皮增生（上皮厚度增加超过四倍），充满角质的坑（crater）或囊肿的形成，表皮层的弥漫性中断（diffuse discontinuity）（溃疡），具有丰富嗜中性细胞和巨噬细胞的大量的真皮渗透物，明显的真皮纤维化，附件的消失，以及皮下脂肪组织的明显退行性病变。将这些不同的参数打分并且求和以获得一个总的疾病分数。可以使用流式细胞术来处理细胞渗透物。

实例10

治疗方法和组合配制品

基于皮肤红斑狼疮（例如DLE、ACLE、SCLE或DILE）的临床表现来选择有待用要求的配制品进行治疗的受试者。这个实例确切地论述了DLE的治疗，但是可以将类似的治疗方法用于狼疮的其他皮肤形式，例如ACLE、SCLE或DILE。尽管要求的组合物还可以向皮肤更普遍地施用或全身性给予，但是它们通常局部地施用至皮肤的DLE损伤，例如仅施用至皮肤的DLE损伤。治疗可以持续至少一周、一个月、或一年，并且在一些受试者中，治疗可能延伸至多年、疾病的持续时间、或该受试者一生。

在具体的情况中，选择与其他药物的或非药物干预（例如全身性PLAQUENIL或局部皮质类固醇）相伴治疗的受试者。在其他情况中，将化合物I和/或II不与用于LE或DLE的其他治疗（例如全身性PLAQUENIL或全身性或局部皮质类固醇）一起给予。在其他实施例中，该方法包括将该治疗向一个患有DLE的受试者来给予，该受试者不具有抗-DNA抗体，例如抗双链DNA抗体。

通过对皮肤红斑狼疮（例如慢性皮肤红斑狼疮，例如DLE）做出诊断来选择受试者。在这个具体实例中，选择不患有SLE的受试者（例如，通过不具有抗双链DNA抗体，或SLE的全身性表现，例如除了眼睛、鼻子或嘴的皮肤或粘膜之外，肾、肺、中枢神经系统、或任何器官的炎症）。在其他实例中，该受试者仅在身体表面具有疾病的皮肤表现，并且在身体的任何其他器官不具有损伤。将一个治疗有效量的化合物以一种局部石油膏配制品的形式来提供，并且将该配制品直接施用至皮肤红斑狼疮损伤，例如对躯干和四肢的伸肌表面和/或头皮上的鳞屑性丘疹。将该药物配制品每天施用至这些损伤，例如每天2-4次，持续多于一天，例如至少一周。继续向这些损伤局部施用该配制品，直到向其施用该配制品的损伤消退或消失，或其进展延迟或停止。

在其他实例中，将该治疗化合物按有效量，以防晒剂配制品的形式来提供，并且在暴露于紫外线辐射以前，将其施用至皮肤，以保护避免暴露于紫外线辐射，紫外线辐射通常是皮肤狼疮损伤爆发的触发器。该防晒剂配制品可以包含例如一个有效量的PABA或氧化锌来使暴露于紫外线辐射的皮肤最小化。

还提供了将具有化学式I和/或II的化合物（包括其盐）与另一种治疗皮肤狼疮或另一病症（例如与干眼相关联的病症）的药剂进行合并的联合治疗。用于治疗皮肤狼疮（例如DLE）的组合配制品包括以下组合配制品，这些组合配制品包括一种局部皮质类固醇（例如组I、II、III、IV、V、VI或VII皮质类固醇），例如任意以下项：

组I（非常有效力：与氢化可的松相比，高达600倍更强）

·丙酸氯倍他索0.05%（特美肤（Dermovate））

·二丙酸倍他米松0.25%（倍他米松（Diprolene））

·丙酸卤倍他索酯0.05%（Ultravate）

·二乙酸二氟拉松酯0.05%（索康霜（Psorcon））

组II

·乙酸氟轻松0.05%（氟轻松（Lidex））

·哈西奈德0.05%（哈西奈德（Halog））

·安西奈德0.05%（Cyclocort）

·去羟米松0.25%（去羟米松（Topicort））

组III

·曲安奈德0.5%（曲安奈德（Kenalog）、曲安奈德乳膏（Aristocort cream））

·糠酸莫米松0.1%（莫米松（Elocon）软膏）

·丙酸氟替卡松0.005%（克廷肤（Cutivate））

·二丙酸倍他米松0.05%（二丙酸倍他米松（Diprosone））

组IV

·氟轻松0.01%-0.2%（肤轻松（Synalar、Synemol、Fluonid））

·戊酸氢化可的松0.2%（Westcort）

·氢化可的松丁酸酯0.1%（Locoid）

·氟氢缩松0.05%（Cordran）

·曲安奈德0.1%（曲安奈德（Kenalog）、曲安奈德A软膏（Aristocort A ointment））

·糠酸莫米松0.1%（莫米松（Elocon）乳膏、洗剂）

组V

·曲安奈德0.1%（曲安奈德（Kenalog），曲安奈德乳膏、洗剂（Aristocort cream,lotion））

·丙酸氟替卡松0.05%（克廷肤（Cutivate）乳膏）

·地奈德0.05%（Tridesilon、DesOwen软膏）

·氟轻松0.025%（肤轻松乳膏（Synalar,Synemol cream））

·戊酸氢化可的松0.2%（Westcort乳膏）

组VI

·泼尼卡酯0.05%（Aclovate乳膏、软膏）

·曲安奈德0.025%（曲安奈德A乳膏（Aristocort A cream）、曲安奈德洗剂（Kenaloglotion））

·氟轻松0.01%（Capex洗发剂、Dermasmooth）

·地奈德0.05%（DesOwen乳膏、洗剂）

组VII

·氢化可的松2.5%（氢化可的松（Hytone）乳膏、洗剂、软膏）

·氢化可的松1%（许多不需处方可以出售的品牌）

在一些实例中，受试者被诊断为除了皮肤狼疮以外还患有一种失调，其中该额外的失调不是由红斑狼疮导致的，或不是红斑狼疮的或与其相关联的表现。例如，具有皮肤狼疮眼皮损伤的受试者还可能被诊断为干眼，并且向该受试者给予联合治疗。在一个实例中，发现受试者具有将对皮质类固醇（例如乙酸泼尼松龙眼科悬浮液1%）的局部施用有响应的睑板腺炎。将具有化学式I和/或II的化合物（包括其盐）悬浮于泼尼松龙配制品中并且将其一天滴注或施用至眼睛2至4次。在其他实例中，如果干眼与季节性过敏过其他炎性病症相关联，那么可以将眼药水与其一种配制品或将其以配制品形式来给予，该配制品包括抗组胺药（例如非尼拉敏、依美斯汀、或氮卓斯汀），减充血药（例如盐酸四氢唑啉或萘甲唑林），或非甾体抗炎剂（例如奈帕芬胺或酮咯酸），皮质类固醇（例如氟米龙或氯替泼诺），肥大细胞稳定剂（例如氮卓斯汀、cromal、依美斯汀、酮替芬、洛度沙胺（lodoxamine）、奈多罗米、奥洛他定、或吡嘧司特）。如果干眼与传染性细菌病症（这样一种睑板腺感染或角膜感染）相关联，那么将眼药水与一种组合配制品或将其以组合配制品形式来给予，该组合配制品可以包含适当的抗生素（例如环丙沙星、红霉素、庆大霉素、氧氟沙星、乙酰磺胺、妥布霉素、或单氧氟沙星（monofloxacin））。如果干眼与病毒感染相关联，那么将眼药水与一种组合配制品或将其以组合配制品形式来给予，该组合配制品具有一种抗病毒剂，例如曲氟尿苷或碘苷。

联合治疗的另一个实例是这样一位受试者，在呈现发红的眼睛（irritated eyes）和伴随毛细血管扩张的面部红斑之后，该受试者被诊断为具有面部上的皮肤狼疮损伤和/或眼睛红斑痤疮两者。用包含具有化学式I和/或II的化合物的眼药水或施用至面部的局部配制品对该受试者进行治疗，并且还用口服抗生素（例如四环类抗生素，例如米诺环素）对该受试者进行治疗。可替代地，用于治疗皮肤LE的局部组合物（例如用于治疗DLE的凝胶）还包含一种用于治疗红斑痤疮的局部药剂，例如甲硝唑凝胶。

在另一个实例中，该受试者呈现皮肤狼疮和另一种预先存在的自身免疫失调，并且用包含具有化学式I和/或II的化合物的局部配制品进行治疗。还用系统性（例如）口服皮质类固醇疗法（例如逐渐较少剂量的泼尼松龙）来治疗该受试者。

实例11

局部涂药器和剂型

可以将本发明的组合物在一个施用装置中来使用，该施用装置允许将该组合物施用至皮肤的靶位点而不将该组合物施用至皮肤的非靶位点区域。例如，可以采用这样一种装置，该装置允许将该组合物进行施用，而不首先将其施用至人的手指上。适合的装置包括刮勺、棉签、不带针头的注射器、以及粘性贴剂。使用刮勺或棉签或类似物会需要将该装置插进包含该组合物的容器中。使用注射器或粘性贴剂伴随着将该注射器或贴剂用该组合物充满。然后可以将该组合物通过刮勺或棉签进行局部播散，或将其从注射器中排到人的皮肤上。

在本发明的一个实施例中，将包含该化合物和增强剂的组合物以一种粘性贴剂的形式来提供。粘性贴剂的一些实例是熟知的。例如，参见美国专利号Des.10296,006；6,010,715；5,591,767；5,008,110；5,683,712；5,948,433；以及5,965,154。这样的贴剂通常具有一个施用至人的皮肤的胶粘层、用于保存该药物试剂的存器（depot）或储备（reservoir）、以及阻止药物从该存器渗漏的外表面。贴剂的外表面典型地是非粘性的。

根据本发明，用于治疗皮肤狼疮的化合物被并入该贴剂中，使得该化合物保持稳定持续延长的时段。可以将化合物并入聚合物基质中，该聚合物基质使其稳定并且允许该化合物从基质和贴剂中弥漫出。还可以将化合物并入贴剂的胶粘层，这样使得一旦将该贴剂施用至皮肤，该化合物可以弥漫至皮肤或甚至进入或透过皮肤。根据这样一个实施例，如在此所披露，粘性剂优选包括一种增强剂。在一个实施例中，可以将该胶粘层加热活化，由此约37摄氏度的温度导致该粘性剂缓慢液化，使得该化合物从该贴剂中弥漫出并且至皮肤上、进入皮肤或透过皮肤。当在低于37摄氏度下储存时，该粘性剂可以保持发粘，并且一旦施用至皮肤，因为它液化，该粘合剂失去其粘性。一旦该贴剂不再粘附至皮肤，该化合物的给予完成。

可替代地，该化合物可以被提供于安置在贴剂的表面附近的一个或多个孔或口袋中，该贴剂将与皮肤接触。在一个实施例中，该化合物被储存在处于干燥、或冻干状态的孔中。将这样的贴剂储存在冷却气氛（例如，约4摄氏度）中来维持该化合物的稳定性。需要时，可以将贴剂从冷却气氛中移出，并且将其施用至人的皮肤，其中在与流体（例如水或盐水）混合时，可以使该化合物溶解。这种流体可以被分开提供或作为该贴剂的组分来提供。例如，可以将流体提供在人的皮肤上，使得当包含干燥化合物的贴剂与该流体相互作用时，该化合物暴露于该流体并且被溶解。然后，溶解的化合物可以能够被皮肤吸收。作为另一个实例，该贴剂可以包含一个或多个用于在该贴剂中保留流体的孔或口袋。可以迫使该流体从这些孔或口袋中流出以导致该流体与该干燥的化合物混合。例如，该流体可以被提供于该贴剂的一个口袋中，并且在一些实施例中包含一种用于增强或激活该化合物的试剂。对该贴剂施压，导致该口袋破裂并且释放出该流体，使得它与该干燥的化合物混合。包含该化合物的组合物可以因此弥漫出该贴剂。在另一个实例中，可以将流体（例如包含水的凝胶或乳膏）施用至靶位点的皮肤。然后将包含干燥化合物的贴剂施用至皮肤，其中该流体与该化合物混合并且该组合物从该贴剂中移出并且移至皮肤上。

在包含干燥化合物的孔的贴剂中，这些孔是密封的，使得该化合物保留在孔中直到该化合物被给予。因此，用膜（membrane或film）将这些孔密封，这层膜阻止该化合物在该化合物的干燥状态从这些孔中弥漫出，但是当它被溶解时，允许该化合物从这些孔中弥漫出。这层膜可以是多孔的亦或无孔的。在一个实施例中，这层膜包括纤维素或淀粉，并且更具体地，这层膜可以包含聚乙烯醇、聚氧化乙烯、以及羟丙基甲基纤维素。这层膜是薄的（厚度范围从约1μm至约1mm）并且当接触液体时溶解。因此，放置于人皮肤上的凝胶或乳膏或从贴剂中的口袋导出的流体可以与纤维素膜接触并且导致该膜溶解。溶解之后，该流体与这一干燥化合物混合并且溶解该化合物。然后，该组合物弥漫出该贴剂并且至受试者的皮肤上。

额外地，这种透皮贴剂可以包括多个小针头，这些小针头延伸穿过角质层，但是不延伸进真皮来使血管破裂。当从该贴剂的真皮表面延伸时，这些针头的长度可以是20μm与1mm之间。因此，这些针头延伸穿过角质层，但是在毛细血管床所在的真皮前停止。这些针头可以是实心的或中空的。中空的针头可以具有一个腔室，该腔室沿着其长度延伸，使得该组合物可以从该贴剂中的存器穿出进入表皮中的针头的末端。可以使用实心针头来允许该组合物沿着进入表皮中的针头的外表面弥漫。

使用时，将该局部涂药器粘附地施用至皮肤的靶区域，该靶区域具有一个或多个皮肤狼疮损伤，并且将该涂药器留在原地直到贴剂中的化合物被给予至皮肤损伤。局部涂药器（例如贴剂）提供了该药物在延长时段（例如若干小时，或甚至至少一天或更长）内的持续释放。

实例12

其他剂型和添加剂

该局部配制品可以被制备成多种形式。固体粒子通常是坚固的并且是不可浇注的，并且通常被配制为条或棒、或微粒形式；固体粒子可以是不透明的或透明的，并且可以任选地包含溶剂（包括水和醇）、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂以及活性成分。乳膏和洗剂通常是相互类似的，主要的区别在于它们的粘性（乳膏典型地比洗剂更稠并且更粘）；洗剂和乳膏两者都可以是不透明的、透明的或澄清的，并且通常包含乳化剂、溶剂（包括水和醇）以及粘性调节剂。洗剂和乳膏还可以任选地包含保湿剂和软化剂（尤其是皮肤护理产品的情况下）、连同芳香剂、染料/着色剂、防腐剂以及活性成分。可以用一系列粘性（从稠（高粘性）到稀（低粘性））来制备凝胶/浆液，它们与洗剂和乳膏的主要的区别在于凝胶/浆液通常是澄清的而非不透明的。类似于洗剂和乳膏，凝胶/浆液通常包含乳化剂、溶剂（包括水和醇）以及粘性调节剂，并且可以包含保湿剂和软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂以及活性成分。水性液体比乳膏、洗剂或凝胶更稀，并且通常是透明的；液体通常不包含乳化剂。液态局部产品除了水（包括醇）以外还包含其他溶剂，并且还可以包含粘性调节剂、保湿剂和软化剂、芳香剂、染料/着色剂/颜料、防腐剂以及活性成分。

用于在配制品中使用的适合的乳化剂包括，但不局限于：Incroquat BehenylTMS（山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐（behentrimonium methosulfate）、鲸蜡硬脂醇）；非离子乳化剂，像聚氧乙烯油烯醚，PEG-40硬脂酸酯，鲸蜡硬脂醇聚醚-12（例如，由汉高公司（Henkel）制造的Eumulgin B-1），鲸蜡硬脂醇聚醚-20（例如，由汉高公司（Henkel）制造的Eumulgin B-2），鲸蜡硬脂醇聚醚-30，Lanette O（由汉高公司（Henkel）制造；鲸蜡硬脂醇聚醚醇），硬脂酸甘油酯（例如，由汉高公司（Henkel）制造的Cutina GMS），PEG-100硬脂酸酯，Arlacel 165（硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯），硬脂醇聚醚-2和硬脂醇聚醚-20，或其组合/混合物；连同阳离子乳化剂，像硬脂酰胺丙基二甲基胺和山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐（behentrimoniummethosulfate），或其组合/混合物。此外，优选地，将阳离子乳化剂与非离子乳化剂合并或混合以形成包含高锶盐浓度的稳定乳液产品。

用于在这些配制品中使用的适合的次级活性成分包括，但不局限于：α羟基酸、防晒剂、止汗药、抗痤疮药、维生素（尤其是维生素A和C）以及矿物质，以及不同处方和不需处方可以出售的药物。只要适于正在治疗的一种或多种病症，在此所披露的这些组合物在同一个局部配制品中可以具有多种活性成分，并且可以使用活性成分的组合（例如上面所列举的那些）。

可以在本发明的配制品中使用适合的芳香剂和颜料，例如FD&C红No.40和FD&C黄No.5。在本领域中已知适合局部产品的芳香剂和颜料的其他实例。

可以被包括在这些配制品中的其他适合的附加成分和助剂成分包括，但不局限于：研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂（例如，金缕梅、醇、以及草药提取物（例如洋甘菊提取物））、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂（例如，Versene EDTA）、膜形成剂、调节剂、乳浊化试剂、pH调节剂（例如，柠檬酸和氢氧化钠）、以及保护剂。局部产品配制品中的每种这些成分的实例连同其他适合成分的实例可以发现于化妆品，化妆用具，芳香剂联合会（The Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association（CTFA））的出版物中。参见，例如，CTFA化妆成分手册（CTFA Cosmetic Ingredient Handbook），第2版，编辑.John A.Wenninger（约翰A.温妮阁）和G.N.McEwen（G.N.麦克依文），Jr.（CTFA，1992）。

而且，可以将多种产品类型（包括化妆品）配制成每种上面所描述的形式（即，固体、乳膏、洗剂、凝胶、以及液体）。例如，可以将清洁剂（用于面部和身体）、洗发剂/护发剂、焗油膏/染发剂/烫发剂/直发剂、止汗药/除臭剂、化妆产品、以及其他面部、手部和身体产品配制成五种主要产品形式中的任一种：固体、乳膏、洗剂、凝胶、或液体。常见的固体形式产品包括化妆品（例如唇膏、腮红以及胭脂）、化妆产品、止汗药和除臭剂（deodorant stick）、以及清洁剂，例如条皂和洗衣粉。固体形式产品的其他实例包括用于治疗粘膜（例如嘴或肛门）的皮肤狼疮损伤的锭剂和栓剂。常见的乳膏和洗剂形式产品包括α-羟基酸（AHA）产品、保湿产品（moisturizing product）和防晒剂、洗发剂/护发剂和其他护发产品、以及化妆品，像遮瑕膏和粉底。常见的凝胶产品包括剃须凝胶和须后水。常见的液体形式产品包括抗痤疮溶液、须后水、漱口剂/漱口水、以及爽肤水/护腕剂/皮肤调节剂。

用于制备多种形式的配制品的其他方法和材料还描述于Anthony L.L.Hunting（安东尼L.L.汉庭）（编辑），“化妆品制剂处方集（第2卷）-乳膏，化妆水和乳液”（″A Formulary of Cosmetic Preparations(Vol.2)--Creams,Lotions and Milks,″），Micelle Press（Micelle出版社）（英格兰，N.J.1993）中。参见，例如，第7章，pp.5-14（油和凝胶）；第8章，pp.15-98（基质和乳液）；第9章，pp.101-120（“通用产品”）；第10章，pp.121-184（净化口罩、乳膏、洗剂）；第11章，pp.185-208（粉底、雪花膏（vanishing）和日霜）；第12章，pp.209-254（润肤剂）；第13章，pp.297-324（面部护理产品）；第14章，pp.325-380（手部产品）；第15章，pp.381-460（身体和皮肤乳膏和洗剂）；以及第16章，pp.461-484（婴儿产品）；将其内容通过引用结合在此。

实例12

示例性局部配制品

可以制备多种优势的局部配制品并且使用如在此所描述的多种赋形剂浓度。表2是在这个实例中使用的赋形剂的清单，并且不局限于任何具体理论、每种赋形剂的功能。

表3

赋形剂清单及其功能

参考表3，在加工实例中采用的PEG400是从禾大公司（Croda Inc.），爱迪生（Edison），新泽西州可商购的超级精制聚乙二醇400（Super Refined PolyethyleneGlycol400）。同样地，在这些实例中典型地使用了从禾大公司（Croda Inc.）也可获得的超级精制异山梨醇二甲醚（Super Refined dimethyl isosorbide）（DMI）。

为了制备这些配制品，向一个玻璃容器中添加赋形剂和化合物I，并且在65℃至70℃加热和/或声处理以使API完全溶解。然后将该样品冷却至室温。用于通过这个方法制备的示例性配制品的成分列举于下表4和5中。

表4

组分	等级	重量%	重量（g）/kg
				化合物I	GMP	3.0	30
超级精制聚乙二醇400	NF	39.95	399.5
				聚乙二醇4500	NF	32.0	320
丁羟甲苯，颗粒的	NF	1.0	10
				MYRJ S100-PA-SG	--	5.0	50
超级精制异山梨醇二甲醚	--	15.0	150
				净化水	USP	4.0	40
焦糖	NF	0.05	0.5
					总计	100	1000

表5

组分	等级	重量%	重量（g）/kg
				化合物I	GMP	6.0	60

超级精制聚乙二醇400	NF	33.95	339.5
				聚乙二醇4500	NF	35.0	350
丁羟甲苯，颗粒的	NF	1.0	10
				MYRJ S100-PA-SG	--	5.0	50
超级精制异山梨醇二甲醚	--	15.0	150
				净化水	USP	4.0	40
焦糖	NF	0.05	0.5
					总计	100	1000

Claims (25)

1.一种治疗皮肤狼疮的方法，该方法包括向一位患有皮肤狼疮的受试者局部地给予一个有效量的具有化学式I和/或II的化合物、或其药学上可接受的盐形式

2.如权利要求1所述的方法，其中该受试者患有皮肤狼疮损伤，并且该化合物被局部地施用在这些皮肤狼疮损伤上。

3.如权利要求2所述的方法，其中该受试者患有急性皮肤红斑狼疮、亚急性红斑狼疮、慢性皮肤红斑狼疮、或药物性红斑狼疮。

4.如权利要求3所述的方法，其中该受试者患有急性皮肤红斑狼疮或亚急性红斑狼疮。

5.如权利要求3所述的方法，其中该受试者患有慢性皮肤狼疮失调。

6.如权利要求5所述的方法，其中这种慢性皮肤狼疮失调是盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮扁平苔藓重叠综合征、红斑狼疮性脂膜炎、肿胀性红斑狼疮、或疣状红斑狼疮。

7.如权利要求6所述的方法，其中这种盘状红斑狼疮是儿童盘状红斑狼疮、泛化盘状红斑狼疮、或局限性盘状红斑狼疮。

8.如权利要求2所述的方法，其中该皮肤狼疮包括与药物性红斑狼疮相关联的一处皮肤损伤。

9.如权利要求2所述的方法，其中该化合物还向该受试者全身性地给予以该治疗皮肤狼疮。

10.如权利要求1所述的方法，其中这种其药学上可接受的盐形式是一种化合物II的盐。

11.如权利要求10所述的方法，其中该化合物II的盐是选自钠盐、钾盐、钙盐、精氨酸盐以及胆碱盐。

12.如权利要求1所述的方法，其中该化学式I和/或II的化合物、或其药学上可接受的盐形式是与一种抗炎药物、抗组胺药物、抗生素药物、或抗病毒药物联合地亦或辅助地给予的。

13.一种配制品，包括化合物I和/或化合物II，其中该配制品是一种局部剂型。

14.如权利要求13所述的药物配制品，其中该局部剂型包括一种溶液、凝胶、软膏、乳膏或悬浮液。

15.如权利要求13所述的药物配制品，其中该局部剂型包括一个粘性剂涂药器

16.一种治疗患有慢性皮肤红斑狼疮的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予一个有效量的具有化学式I和/或II的化合物，或其药学上可接受的盐形式

17.如权利要求16所述的方法，其中该受试者患有急性皮肤红斑狼疮、亚急性红斑狼疮、或慢性皮肤红斑狼疮。

18.如权利要求17所述的方法，其中该受试者患有急性皮肤红斑狼疮、或亚急性红斑狼疮。

19.如权利要求17所述的方法，其中该受试者患有慢性皮肤狼疮失调。

20.如权利要求19所述的方法，其中该慢性皮肤狼疮失调是盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮、红斑狼疮扁平苔藓重叠综合征、红斑狼疮性脂膜炎、肿胀性红斑狼疮、或疣状红斑狼疮。

21.如权利要求20所述的方法，其中该慢性皮肤狼疮失调是盘状红斑狼疮。

22.如权利要求21所述的方法，其中该受试者未患有系统性红斑狼疮、并且不具有抗-DNA抗体。

23.如权利要求22所述的方法，其中该受试者不具有抗双链DNA抗体。

24.一种包括药物配制品的药盒，该药物配制品包括化合物I和/或化合物II、或其药学上可接受的盐形式，该药盒用于对皮肤给予该药物配制品

25.化合物I和/或化合物II、或其药学上可接受的盐形式用于皮肤狼疮的局部治疗的用途

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