CN107805212B - 一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法 - Google Patents

一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑甲基‑5‑氨基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：S1磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2‑甲基‑5‑硝基苯磺酰氯；S2氢化加成反应：将S1步骤中2‑甲基‑5‑硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和有机溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2‑甲基‑5‑氨基苯磺酰胺。本发明具有路线简短，产品纯度高，易于进行工业化生产的优点。

Description

一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体涉及一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法。
背景技术
盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼于2009年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾癌。
其结构式如式(IV)下如下所示：
Figure GDA0002937902430000011
专利WO2002059110、WO2003106416A2、WO2007064752、WO2009062658等中均描述了帕坐帕尼的合成方法。
具体合成路线为如下所述：
Figure GDA0002937902430000012
其中2-甲基-5-氨基苯磺酰胺为合成帕唑帕尼化合物的关键中间体。
专利US2008293691A1，WO2005105094A2中以2-甲基-5-硝基苯磺酰胺为原料，使用昂贵的氯化亚锡作为还原试剂，制的2-甲基-5-氨基苯磺酰胺，该方法路线短，但反应原料不易得到，并且使用的氯化亚锡试剂比较昂贵，生产成本较高，并且反应后的锡离子溶液造成环境污染。因此不适合工业化生产。
专利US2014206708A1中是以对硝基甲苯为原料，经氯磺酸磺化，氨水酰胺化，10％Pd/C加氢催化还原制成2-甲基-5-氨基苯磺酰胺，此方法原料易得，但操作繁琐，同时使用易燃易爆的醚类溶剂萃取，增加了生产安全隐患，另外使用昂贵的钯炭催化剂，生产成本较高，综合考虑，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，该方法路线简短，产品纯度高，易于进行工业化生产。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
S1磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；所述S1步骤中硝基甲苯与氯磺酸的重量比为1：1.2-1.5；向磺化反应的混合物中加入有机溶剂I0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相，将有机相中浓缩得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；
S2氢化加成反应：将S1步骤中2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和有机溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺；所述S1步骤中有机溶剂I为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或四氯化碳和氯苯的混合物。
在制备2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的工艺中，先进行磺化取代对硝基甲苯的2号位得到磺化的2-甲基-5-硝基苯磺酰氯，在磺化反应中氯磺酸的活性高，磺化速率快，副产物较少；再进行2-甲基-5-硝基苯磺酰氯的氢化还原，在氢化还原的反应中参与反应的官能团为制备所需反应的官能团，副反应以及副产物少，延长反应时间使得反应更彻底。该方法路线简短，产品纯度高，易于进行工业化生产。
4-硝基甲苯，中文别名为对硝基甲苯，分子式C7H7NO2；CH3C6H4NO2，外观与性状，淡黄色结晶，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚和苯，用作农药、染料、涂料、医药等中间体。
对硝基甲苯的结构如下所示：
Figure GDA0002937902430000021
氯磺酸(化学式:ClSO2OH)是一种无色或淡黄色的液体，具有辛辣气味，在空气中发烟，是硫酸的一个-OH基团被氯取代后形成的化合物。分子为四面体构型，取代的基团处于硫酸与硫酰氯之间，有催泪性，主要用于有机化合物的磺化，制取药物、染料、农药、洗涤剂等。
2-甲基-5-硝基苯磺酰氯的结构如下所示：
Figure GDA0002937902430000031
2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的结构如下所示：
Figure GDA0002937902430000032
氯苯是制备染料、医药工业用于制造苯酚、硝基氯苯、苯胺、硝基酚等有机中间体。橡胶工业用于制造橡胶助剂。农药工业用于制造DDT,涂料工业用于制造油漆。轻工工业用于制造干洗剂和快干油墨。化工生产中用作溶剂和传热介质。分析化学中用作化学试剂。
二氯甲烷具有溶解能力强和毒性低的优点，大量用于制造安全电影胶片、聚碳酸酯，其余用作涂料溶剂、金属脱脂剂，气烟雾喷射剂、聚氨酯发泡剂、脱模剂、脱漆剂。二氯甲烷在中国主要用于胶片生产和医药领域。其中用于胶片生产的消费量占总消费量的50％，医药方面占总消费量的20％，清洗剂及化工行业消费量占总消费量的20％，其他方面占10％。
三氯甲烷为有机合成原料，主要用来生产氟里昂(F-21、F-22、F-23)、染料和药物，在医学上，常用作麻醉剂。可用作抗生素、香料、油脂、树脂、橡胶的溶剂和萃取剂。与四氯化碳混合可制成不冻的防火液体。还用于烟雾剂的发射药、谷物的熏蒸剂和校准温度的标准液。工业产品通常加有少量乙醇，使生成的光气与乙醇作用生成无毒的碳酸二乙酯。使用工业品前可加入少量浓硫酸振摇后水洗，经氯化钙或碳酸钾干燥，即可得不含乙醇的氯仿。
四氯化碳是一种无色有毒液体，能溶解脂肪、油漆等多种物质，易挥发液体，具氯仿的微甜气味。分子量153.84，在常温常压下密度1.595g/cm3(20℃)，沸点76.8℃，蒸气压15.26kPa(25℃)，蒸气密度5.3g/L。四氯化碳与水互不相溶，可与乙醇、乙醚、氯仿及石油醚等混溶。它不易燃，曾作为灭火剂，但因它在500摄氏度以上时可以与水反应，产生二氧化碳和有毒的光气、氯气和氯化氢气体，加之它会加快臭氧层的分解，所以被停用。四氯化碳的用途被国家严格限制，仅限用于非消耗臭氧层物质原料用途和特殊用途，作为萃取剂并不常用。
二氯乙烷(化学式:C2H4Cl2；Cl(CH2)2Cl，式量:98.97)，即邻二氯乙烷，是卤代烃的一种,常用EDC表示。无色或浅黄色透明液体熔点-35.7℃，沸点83.5℃，密度1.235g/cm3，闪点17℃。难溶于水主要用作氯乙烯(聚氯乙烯单体)制取过程的中间体，也用作溶剂等。它在室温下是无色有类似氯仿气味的液体，有毒，具潜在致癌性，可能的溶剂替代品包括1,3-二氧杂环己烷和甲苯。用作溶剂及制造，三氯乙烷的中间体。用作蜡、脂肪、橡胶等的溶剂及谷物杀虫剂。
进一步地，所述S1步骤中搅拌速率为800-100rpm；所述S1步骤中反应的温度为100-150℃。
进一步地，所述S1步骤中后处理操作为：向磺化反应的混合物中加入有机溶剂I0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相，将有机相中浓缩得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。
进一步地，所述S1步骤中硝基甲苯与氯磺酸的重量比为1：1.2-1.5。
对硝基甲苯和氯磺酸作为原料，其中氯磺酸的水溶性优于对硝基甲苯，氯磺酸过量利于对硝基甲苯的反应和后续的除杂处理步骤，通过大量水洗能基本除去未反应氯磺酸；氯磺酸不溶于四氯化碳，将四氯化碳和其他有机溶剂混合之后使得氯磺酸和对硝基甲苯的反应也可以顺利进行。
进一步地，所述S2步骤中催化剂为钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍中的至少一种。
钯炭是将钯负载到活性炭上所得到催化剂。
雷尼镍又译兰尼镍，是一种由带有多孔结构的镍铝合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂，它最早由美国工程师莫里·雷尼在植物油的氢化过程中，作为催化剂而使用。1其制备过程是把镍铝合金用浓氢氧化钠溶液处理，在这一过程中，大部分的铝会和氢氧化钠反应而溶解掉，留下了很干燥的活化后的雷尼镍.多大小不一的微孔。
进一步地，所述S2步骤中有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或乙腈中的至少一种。
进一步地，所述S2步骤中氢化加成的温度为0-150℃，氢化加成的压力为0.1-2.0MPa，氢化加成的时间为3-24h。
进一步地，所述S2步骤中反应后处理的操作为：
A水洗除杂：向氢化加成反应的混合物中加入有机溶剂II 0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相；
B浓缩提纯：将A步骤得到的有机相浓缩，将浓缩物用乙醇洗涤2-3次，再溶于三乙胺中，水洗2-3次，分离得到有机相再次浓缩得到2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。
进一步地，所述硝基甲苯与催化剂的重量比为1：0.001-0.005：5-8。
将磺化反应得到的物质进行氢化还原，其中氨水不仅作为磺酰氯水解为磺酰胺的水解剂，也可以作为部分溶剂，且氨水和有机溶剂II的水溶性高，反应中可能产生的副产物也仅仅为未完全反应的磺酰氯基团，可以通过大量水洗的方式基本去除反应杂质，在提纯的操作更为简单；硝基还原为氢化还原，在高温高压的条件下进行，且用钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍作为催化剂，催化效果好，反应速率快，氢化反应的副产物少，转化率高。
本发明的有益效果是：
1.在制备2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的工艺中，先进行磺化取代对硝基甲苯的2号位得到磺化的2-甲基-5-硝基苯磺酰氯，在磺化反应中氯磺酸的活性高，磺化速率快，副产物较少；再进行2-甲基-5-硝基苯磺酰氯的氢化还原，在氢化还原的反应中参与反应的官能团为制备所需反应的官能团，副反应以及副产物少，延长反应时间使得反应更彻底；该方法路线简短，产品纯度高，易于进行工业化生产；
2.对硝基甲苯和氯磺酸作为原料，其中氯磺酸的水溶性优于对硝基甲苯，氯磺酸过量利于对硝基甲苯的反应和后续的除杂处理步骤，通过大量水洗能基本除去未反应氯磺酸；氯磺酸不溶于四氯化碳，将四氯化碳和其他有机溶剂混合之后使得氯磺酸和对硝基甲苯的反应也可以顺利进行；
3.将磺化反应得到的物质进行氢化还原，其中氨水不仅作为磺酰氯水解为磺酰胺的水解剂，也可以作为部分溶剂，且氨水和有机溶剂II的水溶性高，反应中可能产生的副产物也仅仅为未完全反应的磺酰氯基团，可以通过大量水洗的方式基本去除反应杂质，在提纯的操作更为简单；硝基还原为氢化还原，在高温高压的条件下进行，且用钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍作为催化剂，催化效果好，反应速率快，氢化反应的副产物少，转化率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
S1磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；
S2氢化加成反应：将S1步骤中2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和混合溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。
具体地，所述S1步骤中有机溶剂I为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或四氯化碳和氯苯的混合物。
具体地，所述S1步骤中搅拌速率为800-100rpm；所述S1步骤中反应的温度为100-150℃。
具体地，所述S1步骤中后处理操作为：向磺化反应的混合物中加入有机溶剂I0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相，将有机相中浓缩得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。
具体地，所述S1步骤中硝基甲苯与氯磺酸的重量比为1：1.2-1.5。
具体地，所述S2步骤中催化剂为钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍中的至少一种。
具体地，所述S2步骤中有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或乙腈中的至少一种进行混合得到的。
具体地，所述S2步骤中氢化加成的温度为0-150℃，氢化加成的压力为0.1-2.0MPa，氢化加成的时间为3-24h。
具体地，所述S2步骤中反应后处理的操作为：
A水洗除杂：向氢化加成反应的混合物中加入有机溶剂II 0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相；
B浓缩提纯：将A步骤得到的有机相浓缩，将浓缩物用乙醇洗涤2-3次，再溶于三乙胺中，水洗2-3次，分离得到有机相再次浓缩得到2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。
具体地，所述硝基甲苯、催化剂与氨水的重量比为1：0.001-0.005：5-8。
实施例1-实施例8制备的制备具体参数如表1所示，其中实施例1-实施例5的制备参数为本发明所限定的制备参数，实施例6的原料配比不同，实施例7中的溶剂为四氯化碳，实施例8中提纯为采用硅胶分离提纯。
Figure GDA0002937902430000061
Figure GDA0002937902430000071
表1
表1中的溶剂混合使用时的体积比采用1:1为最佳。
实施例1-实施例8的收率如表2所示，其中实施例1-实施例5的制备参数为本发明所限定的制备参数，实施例6的原料配比不同，实施例7中的溶剂为四氯化碳，实施例8中提纯为采用硅胶分离提纯。收率为真空干燥之后计算得到的收率。
实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
收率/％ 83 84 85 84 89 70 -- 62
纯度/％ 99.3 99.5 99.4 99.5 99.6 98.3 -- 99.8
表2
从表2的数据中可以得出实施例1-实施例5的收率明显高于实施例6-实施例8，其中实施例6中原料配比为对硝基甲苯多余氯磺酸，从而导致对硝基甲苯不能反映完全而造成原料残留过多；实施例7中溶剂采用四氯化碳，其中氯磺酸不溶于四氯化碳，反映基本不进行；实施例8中采用硅胶提纯，硅胶提纯得到的产品纯度较高，但是收率明显降低。实施例1-实施例5的纯度依然较高，因此具有较好的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；所述S1步骤中硝基甲苯与氯磺酸的重量比为1：1.2-1.5；向磺化反应的混合物中加入有机溶剂I0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相，将有机相中浓缩得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；
S2氢化加成反应：将S1步骤中2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和有机溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺；
所述S1步骤中有机溶剂I为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或四氯化碳和氯苯的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中搅拌速率为800-100rpm；所述S1步骤中反应的温度为100-150℃。
3.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中催化剂为钯炭、氢氧化钯炭和/或雷尼镍中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和/或乙腈中的至少一种进行混合得到的。
5.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中氢化加成的温度为0-150℃，氢化加成的压力为0.1-2.0MPa，氢化加成的时间为3-24h。
6.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中反应后处理的操作为：
A水洗除杂：向氢化加成反应的混合物中加入有机溶剂II 0.3-0.4倍体积的水，水洗2-3次，分离得到有机相；
B浓缩提纯：将A步骤得到的有机相浓缩，将浓缩物用乙醇洗涤2-3次，再溶于三乙胺中，水洗2-3次，分离得到有机相再次浓缩得到2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。
7.根据权利要求1所述的一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述硝基甲苯、催化剂与氨水的重量比为1：0.001-0.005：5-8。
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