KR20140025377A - 원반성 루푸스에 사용하기 위한 2,4 치환 피리미딘디아민 - Google Patents

Abstract

하기 화합물 I 및 하기 화합물 II, 이것들의 염, 그리고 이것들을 함유하는 약학 조성물은 피부 질환 및/또는 장애, 예를 들어 피부 루푸스, 예를 들어 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 피부 홍반 루푸스 또는 원반성 홍반 루푸스를 치료하는데 유용하다. 임의의 구체예에서, 상기 화합물들은 국소용 조성물로 제공된다.
[화학식 I]

[화학식 II]

Description

원반성 루푸스에 사용하기 위한 2,4 치환 피리미딘디아민{2,4 SUBSTITUTED PYRIMIDINEDIAMINES FOR USE IN DISCOID LUPUS}

관련 출원에 관한 상호 참조 문헌

본 출원은 2011년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/451,531호의 이익을 주장하며, 이는 본원에 전체가 포함되어 있다.

기술분야

본 개시내용은 피부과 장애, 예를 들어 피부 콜라겐성 혈관 질환, 예를 들어 피부 루푸스 장애, 예를 들어 원반성 홍반 루푸스의 치료에 있어서 화합물, 이의 전구 약물, 염, 그리고 이것들을 함유하는 약학 조성물과, 이들 화합물, 전구 약물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

JAK 키나제(야누스 키나제(JAnus Kinase))는, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하는 세포질 단백질 티로신 키나제 군이다. 다수의 JAK 키나제는 특정의 사이토카인 또는 신호 전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있지만, 각각의 JAK 키나제는 임의의 사이토카인 수용체에 대해 선택적이다. 연구들은, JAK3이 다양한 사이토카인 수용체의 공통된 감마(γc) 사슬과 결합한다고 시사한다. 특히 JAK3은 수용체에 선택적으로 결합하는 것으로서, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21에 대한 사이토카인 신호 전달 경로의 일부를 이룬다. JAK1은 특히 상기 사이토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21에 대한 수용체와 상호 작용하는 반면, JAK2는 특히 IL-9 및 TNF-α에 대한 수용체와 상호 작용한다. 이러한 사이토카인들의 수용체들에 임의의 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21)이 결합할 때 수용체 올리고머화가 일어나며, 그 결과 결합된 JAK 키나제의 세포질 미부는 서로 접근하게 되고, 이로써 JAK 키나제에서의 티로신 잔기들의 인산기 전이 반응이 촉진된다. 이러한 인산기 전이 반응 결과, JAK 키나제가 활성화된다.

인산화된 JAK 키나제는 다양한 STAT(전사의 신호 전달 인자 및 활성 인자) 단백질과 결합한다. 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화되는 DNA 결합 단백질인 STAT 단백질은 신호 전달 분자와 전사 인자 둘 다로 작용을 하며, 궁극적으로는 사이토카인 반응성 유전자의 프로모터에 존재하는 특이 DNA 서열과 결합한다. JAK/STAT 신호 전달은 다수의 비정상적인 면역 반응, 예를 들어 알레르기, 천식, 자가 면역성 질환, 예를 들어 이식편(동종 이식편) 거부 반응, 류머티즘성 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 안 장애 및 질환의 매개, 그리고 고형 악성 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예를 들어 백혈병 및 림프종에 관여한다.

결합 조직 장애는 광범위하게 다양한 기관에 영향을 미쳐서, 때때로 콜라겐성 혈관 질환이라고도 불리는 질환 군이다. 이러한 질환 군은 다수의 개별 염증성 장애들, 예를 들어 혈관염, 원반성 홍반 루푸스(DLE), 전신 홍반 루푸스(SLE), 진행성 전신 경화증, 다발성 근염/피부 근염, 류머티즘성 다발성 근육통, 결절성 다발 동맥염 및 베게너 육아종증을 포함한다. 상기 개별 질환들은 진단, 예후 및 치료 목적에 따라서 임상학적으로 서로 구별되는 것들이다.

홍반 루푸스는 전신성 장애 및 피부 장애 둘 다를 포함하는 질환의 일반적인 카테고리이다. 상기 질환의 전신성 형태는 피부 및 전신 발현을 보일 수 있다. 그러나, 전신에 발병하지 않고 오로지 피부에만 발병하는 질환의 형태도 또한 존재한다. 예를 들어, SLE는 병인이 알려지지 않은 염증성 장애로서, 주로 여성에서 발병하며, 관절 증상, 나비형 발진, 재발성 흉막염, 심낭염, 전신 선병증, 비장 종대, 그리고 CNS 관여(CNS involvement) 및 진행성 신부전을 특징으로 한다. 대부분(98% 초과)의 환자들의 혈청은 항DNA 항체를 포함하는 항핵항체를 포함한다. 높은 역가의 항DNA 항체는 본질적으로 SLE에 특이적이다. 이 질환의 통상적인 치료법은 코르티코스테로이드 또는 면역 억제제를 투여하는 것이었다.

피부 루푸스에는 3가지 형태, 즉 만성 피부 루푸스(원반성 홍반 루푸스 또는 DLE라고도 알려짐), 아급성 피부 루푸스 및 급성 피부 루푸스가 있다. DLE는 홍반, 모낭 충전(follicular plugging), 딱지(scale), 모세 혈관 확장증 및 위축증을 나타내는 플라크 및 반점이 뚜렷하게 생기는, 주로 피부에 발병하고 외관상 보기 좋지 않은 만성 장애(disfiguring chronic disorder)이다. 본 병태는 종종 햇빛에의 노출에 의해 촉발되고, 초기 병변은 둥근 모양의 홍반성 인설 구진(지름 5㎜ 내지 10㎜)으로서, 모낭 충전을 나타낸다. DLE 병변은 볼, 코, 두피 및 귀에 가장 흔히 나타나지만, 몸통의 상반신, 사지의 신근 표면, 그리고 구강 점막에 넓게 나타날 수도 있다. 만일 치료하지 않은 채로 둔다면, 중앙 병변은 위축되고 흉터가 남게 된다. SLE와는 달리, DLE에서는 이중 가닥 DNA에 대한 항체(예를 들어, DNA 결합 테스트)는 거의 변함없이 존재하지 않는다.

통상의 DLE 치료법은 국소용 코르티코스테로이드 연고 또는 크림, 예를 들어 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루란드레놀리드, 베타메타손 발레레이트 또는 베타메타손 디프로피오네이트를 포함하였다. 내성 플라크에는 코르티코스테로이드가 진피내 주사될 수 있다. 그러나, 코르티코스테로이드 자체가 오래 사용되면, 심각한 부작용, 예를 들어 피부 위축증이 발생하고 선(striae)이 생길 수 있으며, 또한 피부에 멍이 쉽게 들고 피부가 쉽게 찢어질 수 있고, 피부염, 모세 혈관 확장증이 동반될 수 있으며, 감염에 대한 감수성이 증가할 수 있다. 기타 다른 잠재적인 DLE 치료법은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 피메크롤리무스 크림 또는 타크롤리무스 연고를 포함한다. 특히 내성인 경우는 전신 작용성 항 말라리아 약물, 예를 들어 하이드록시클로로퀸(플라크닐(PLAQUENIL))으로 치료될 수 있다. 그러나, 이 약물은 불스 아이 망막 병증(bull? eye retinopathy)을 동반하는 상당한 망막 독성의 위험을 가지고 있다. 이 약물의 투여를 중단한 후 조차에도, 시력 상실이 계속 진행될 수 있으며, 그 어떠한 의학적 치료법도 망막 손상을 역전시키지 않는 것으로 파악되었다.

DLE는 현재 치료법으로는 만족스러운 결과를 볼 수 없는 것으로 판명된 외관상 보기 좋지 않은 질환이다. 기타 다른 피부성 루푸스 형태, 예를 들어 급성 및 아급성 루푸스에 대한 치료법도 또한 필요하다.

현재, JAK 경로를 조정하는 화합물과 이 화합물을 사용하는 방법은 홍반 루푸스의 피부 형태, 예를 들어 원반성 홍반 루푸스(DLE)가 발병된 피험체에 치료적 이익을 제공하는데 사용될 수 있음이 이해되고 있다. 상기 화합물은 전신 투여 또는 국소 투여될 수 있지만, 특정 예에 있어서 상기 화합물은 표적 피부 병변에, 예를 들어 국소용 제형으로서 직접 도포된다. 임의의 구체예에서, 피험체는 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE, 아급성 피부 루푸스 또는 급성 피부 루푸스가 있다. 다른 예에서, 피험체는 어떠한 루푸스도 전신에 발현되지 않고, 오로지 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE, 아급성 피부 루푸스 또는 급성 피부 루푸스만이 있다. 또 다른 구체예에서, 약물은 약물 유발성 홍반 루푸스(DILE)의 피부 발현을 치료하는데 사용된다.

피부 홍반 루푸스, 예를 들어 만성 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE 또는 DILE의 피부 발현의 치료에 있어서의 화합물, 이의 전구 약물, 이에 상응하는 염 형태, 그리고 이들 화합물, 전구 약물 및 염 형태를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

하나의 구체예는 화합물 I 및 이의 용매화물, 전구 약물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 I]

다른 구체예는 화합물 I의 특정 전구 약물(화합물 II) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 제공한다.

[화학식 II]

하나의 양태에서, 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE는, 화합물 I 및/또는 화합물 II, 그리고 이것들의 염 형태, 및 상기 화합물 또는 화합물들을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 사용하여 치료된다. 하나의 구체예는, 상기 병태를 치료하는데 유효한 화합물 I 및/또는 화합물 II의 유효량을 피험체에 투여함으로써 피부 홍반 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 예에서, 약학 조성물은 1개 이상의 피부 병변, 예를 들어 피부나 점막(예를 들어, 구강 점막) 상 병변에 국소용 제형으로 직접 투여된다. 특정 예에서, 상기 국소용 제형은 임의의 상당한 양의 발병되지 않은 피부에 도포되지 않으면서 피부 병변에 직접 도포된다.

개시된 방법의 하나의 양태에서, 본 출원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물 중 하나 이상의 투여는 질환을 특징짓는 병변을 적어도 부분적으로라도 퇴행시키는데 효과적이다. 몇몇 예에서, 피험체는 우선, 만성 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 (SLE가 아닌) DLE가 있는 것으로 결정된다. 예를 들어, 피험체는 DLE의 임상학적 특징 및 병리 조직학적 특징을 나타내며, 항 이중 가닥 DNA 항체를 가지지 않는다. 다른 구체예에서, 피험체는 DLE 및 SLE 둘 다가 있다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 단독으로 투여되거나, 아니면 소염제, 항히스타민제, 항생제, 항바이러스제, 피부 연화제 또는 진통제, 예를 들어 국소 진통제, 예를 들어 마취제 또는 캡사시노이드와 조합하여 투여되거나, 또는 이것들을 부가 성분으로 하여 투여된다. 특정 예에서, 소염제는 전신 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)되거나, 국소 투여(예를 들어, 크림 또는 연고)되거나, 또는 부착성 국소용 어플리케이터(예를 들어, 패치 또는 테이프)로서 투여되는, 비 스테로이드성 소염제(NSAID) 또는 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론), 면역 억제제(예를 들어, 사이클로스포린 A), 반대 자극제(예를 들어, 캄포) 또는 항소양제(예를 들어, 크로타미톤)일 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물은 단독으로 투여되거나, 아니면 국소용 자외선 차단제의 형태로 다른 생물학적 활성제(종종 DLE를 악화하기도 하는 자외선에의 노출을 최소화하기 위함)와 함께 투여된다. 또 다른 조합 치료법은, 안면 홍조를 줄이기 위하여, 관련 피부과 장애의 부수적이거나 부가적인 치료법, 예를 들어 레이저 치료법 또는 광 치료법을 사용하는 것을 포함할 수 있다.

통상적으로 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물은 피부 루푸스, 예를 들어 DLE를 치료하는데 사용될 때 1일 1회 이상(예를 들어, 1일 2회 이상, 3회 이상 또는 4회 이상) 투여되거나, 지속 방출형(예를 들어, 부착성 디스펜서, 예를 들어 패치)으로서 피부에 도포된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물 I 및/또는 화합물 II(모 화합물 또는 염 형) 및 하나 이상의 약학적으로 가능한 부형제, 희석제, 보존제, 안정화제 또는 이것들의 혼합물을 포함하는 약학 제형을 제공한다.

이러한 구체예와 다른 구체예는 이하에 더 상세히 기술되어 있다.

도 1은 피험체의 사지에 발생한 DLE의 외관상 보기 좋지 않은 병변들 중 일부를 나타내는 사진이다.
도 2는 피험체 머리의 후두부 영역에 발생한 원반형 흉터 및 저색소 침착을 나타내는 사진이다.
도 3은 국소용 글루코코르티코이드의 사용에 의하여 유도된 피부 위축증의 영향을 나타내는 사진이다.
도 4는 DLE 피부 병변들의 활동성과 손상을 나타내고, DLE의 심각성에 등급을 매기는 방법을 설명하는 표이다. 이와 같은 등급은 이후의 질환 활동 및 치료에 대한 반응에 대하여 등급을 매기는데 유용하다.

축약어

ACLE: 급성 피부 홍반 루푸스

CCLE: 만성 피부 홍반 루푸스

COX: 시클로옥시게나제

DES: 안구 건조증

DILE: 약물 유발성 홍반 루푸스

DLE: 원반성 홍반 루푸스

LE: 홍반 루푸스

SCLE: 아급성 피부 홍반 루푸스

SLE: 전신성 홍반 루푸스

STAT: 전사의 신호 전달 인자 및 활성 인자

정의

본원에 사용된 이하 정의들은 달리 언급이 없는 한 그 의미대로 사용될 것이다.

“코르티코스테로이드”는 부신 피질에서 생산되는 스테로이드 호르몬이다. 코르티코스테로이드는 다양한 생리 시스템의 작용, 예를 들어 스트레스 반응, 면역 반응, 그리고 염증, 탄수화물 대사, 단백질 이화, 혈중 전해질 수준 및 거동의 조절에 관여한다. 코르티코스테로이드의 예로서는 코르티졸, 프레드니손 및 프레드니실론을 포함한다. 코르티코스테로이드는 경구 또는 비경구(예를 들어, 주사) 투여될 수 있거나, 또는 피부 상 병변에 직접 국소 도포될 수 있으며, 상기 코르티코스테로이드는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 함께 조합 제형으로 혼합될 수 있다. “국소 투여 코르티코스테로이드”는 피부에 직접 국소 도포되지만, 국소 투여용 코르티코스테로이드가 장기간 사용되면 외관상 보기 좋지 않은 피부 위축이 유발된다.

“피부” 또는 “진피”란, 척추 동물의 몸의 외부를 감싸는 조직인 피부를 말한다. 피부(때때로 “피부 기관”이라고도 칭하여짐)는 점막(특히, 구강, 비강, 구강 및 눈꺼풀 막)과 함께 몸이 외부 환경으로부터 보호되는 것을 돕는다. 피부는 2개의 층(진피 및 표피)으로 이루어져 있는데, 다수의 동물(사람을 포함함)에 있어서 피부의 가장 바깥층은 적어도 부분적으로나마 털로 덮여있을 수 있다. 피부는, 눈, 코 및 입의 점막과 함께 주로 보호 작용 및 감각 작용을 담당한다.

“피부 루프스” 또는 “피부 홍반 루푸스”란, 홍반 루푸스 피부병의 길리암 분류법에 따른 홍반 루푸스의 피부 발현 형태를 말한다. Rothfield et al., Clinics in Dermatology 24:348-362(2006). 이 시스템은 루푸스 피부병을, 뚜렷한 조직학적 변화를 보이는 홍반 루푸스 특이적 피부병 및 홍반 루푸스 비특이적 피부병으로 구분한다.

“원반성 홍반 루푸스” 또는 “DLE”(만성 피부 홍반 루푸스 또는 CCLE로도 알려짐)는 종종, 홍반, 모낭 충전, 딱지, 모세 혈관 확장증 및 위축증을 나타내는 플라크 및 반점이 뚜렷하게 생기는, 주로 피부에 발병하고 외관상 보기 좋지 않은 만성 장애이다. 본 병태는 종종 햇빛에의 노출에 의해 촉발되고, 초기 병변은 둥근 모양의 홍반성 인설 구진(지름 5㎜ 내지 10㎜)으로서, 모낭 충전을 나타낸다. DLE 병변은 볼, 코, 두피 및 귀에 가장 흔히 나타나지만, 몸통의 상반신, 사지의 신근 표면, 그리고 구강 점막에 넓게 나타날 수도 있다. SLE와는 달리, DLE에서는 이중 가닥 DNA에 대한 항체(예를 들어, DNA 결합 테스트)는 거의 변함없이 존재하지 않는다. 본원에 개시된 방법의 몇몇 구체예에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 이중 가닥 DNA(ds-DNA) 음성 DLE 피험체를 치료하는데 사용된다.

“만성 피부 홍반 루푸스”(CCLE)는 일반적으로 통상의 원반성 홍반 루푸스(DLE), 소아 원반성 홍반 루푸스, 전신 원반성 홍반 루푸스, 국부 원반성 홍반 루푸스, 홍반성 심부 루푸스, 홍반 루푸스 지방층염(홍반성 심부 루푸스), 점막성 홍반 루푸스, 팽창성 홍반 루푸스, 동창 홍반 루푸스, 홍반 루푸스-편평태선 중복 증후군, 사마귀양 홍반 루푸스(비대성 홍반 루푸스) 및 기타 다른 희귀 변형 병태로 세분된다. 통상의 DLE는 CCLE의 가장 일반적인 형태로서, 통상의 DLE 병변을 가지는 대부분의 환자들은 전신 홍반 루푸스의 특징을 나타내지 않는다. 통상의 DLE는 표면에 딱지가 생기고, 구진의 경계가 선명한 자주색 반점으로서 나타난다. 병변은 크기가 증가함에 따라서 주변에 과색소 침착이 진행되는 동전 모양 또는 원반형의 플라크가 된다. 접착성 딱지는 팽창된 모낭으로 확장된다. 병변의 중앙부는 수축되어 흉터, 색소 탈실 및 모세 혈관 확장증을 동반하게 된다. 플라크는 합류되어 크기가 큰, 외관상 보기 좋지 않은 병변을 형성할 수 있다. 모낭은 두꺼운 딱지로 채워질 수 있으며, 이 딱지가 다시 떨어져 나가면 각질성 스파이크가 드러나게 되는데, 이를 카펫 택 사인(carpet tack sign)이라고 한다. 병리 조직학적 특징들로서는 과각화증 및 모낭 충전, 조직화된 기저 표피의 손실 및 위축성 가시층을 포함한다. 기저층은 또한 부종, 액화, 기저막 비후, 멜라닌 색소 침착 증가 및 색소 실조(pigment incontinence)를 보일 수도 있다. 대식 세포 및 T 림프구의 단핵 세포 침윤은 진피에서 관찰되며, 이 경우 만성 병변 내 혈장 세포들은 뮤신 침착을 유도한다.

“약물 유발성 홍반 루푸스”(DILE)는 임의의 의약품을 장기간 사용하였을 때 부작용으로서 발생하는 변형 자가 면역 질환이다. DILE의 증상은 SLE의 증상과 유사하며, 피로감, 약간의 발열, 식욕 상실, 근육통, 관절염, 구강 및 비강 궤양, 안면 발진, 햇빛에 대한 비정상적 감수성, 늑막염, 심낭염 및 레이노 증후군을 포함할 수 있다. 궤양 및 발진은 DILE의 피부 발현의 예이다. 증상들은, 근본적 면역 시스템 기능 장애가 없는 환자에 있어서 원인 약물(culprit drug)이 투여 중지된 후 수일에서 수 개월 내에 없어진다. DILE를 일으키는 약물 중 가장 일반적인 것으로서는 히드랄라진, 프로카이나미드, 퀴니딘, 이소니아지드, 딜티아젬 및 미노사이클린이 있다. 이러한 약물들 중 일부(예를 들어, 프로카이나미드, 클로르프로마진 및 퀴니딘)는 히스톤 이량체 H2A-H2B에 대하여 항핵항체를 생성시킨다. 히드랄라진은 H1 및 H3-H4 복합체에 대한 항핵항체를 생성시킨다. 약물을 사용하기 시작하고 나서부터 수 시간에서 수일 이내에 발생하는 SLE의 발적과는 대조적으로, DILE는 일반적으로 약물을 사용하기 시작하고 나서부터 수개월에서 수년 경과시에 발생한다.

DILE의 진단은 SLE의 임상 증상(예를 들어, 관절통, 임파선염, 발진 및 발열)을 하나 이상 보이고; 항핵항체가 존재하며; 원인 약물을 사용하기 전에 SLE가 발병된 병력이 없고; 증상이 나타나기 전에 3주에서 2년 이내에 의심 약물(suspect drug)을 섭취하였으며; 약물 투여를 중단하였을 때 임상학적 개선이 신속하게 이루어지며, 항핵항체와 기타 다른 혈청학적 마커의 수준은 서서히 감소하여 정상 수준에 더 가까워진 환자를 대상으로 행하여진다.

“상피 표면”이란, 몸의 표면을 덮고 있는 상피 세포들로 이루어진 조직을 말한다. 상피 표면은 외표면, 예를 들어 구강 및 비강의 피부 및 점막, 그리고 내부 몸 표면의 내층을 포함한다. “외부” 상피 표면은 몸의 표면에 노출된 표면(예를 들어, 피부, 비강 및 구강의 내층)으로서, 기구(예를 들어, 내시경 또는 외과용 메스)를 사용하지 않고서 자체의 표면에 크림이나 연고가 직접 도포될 수 있는 표면을 말한다.

“홍반 루푸스”(LE)는 자가 면역 질병 군에 대한 일반적인 명칭이다. LE 증상은 다수의 상이한 체내 시스템, 예를 들어 관절, 피부, 신장, 혈액 세포, 심장 및 폐에서 일어날 수 있다. LE는 전신 질병(피부 발현 및 기타 다른 발현 둘 다) 또는 순수한 피부병(피부에만 발병하는 것)으로서 발현될 수 있다. LE의 전신 발병 형태는 전신 홍반 루푸스(SLE)로서 알려져 있다. LE의 피부 발병 형태로서는 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 피부 홍반 루푸스 및 만성 피부 홍반 루푸스(전술된 바와 같은 원반성 루푸스)가 있다.

급성 피부 홍반 루푸스(ACLE)는 국부 발병 또는 전신 발병될 수 있다. 국부 발병 ACLE는 얼굴의 귀 협골 융기와, 통상적으로 팔자 주름을 공유하는 콧대 주위에 발생하는 홍반(나비 모양 홍조증(butterfly blush))을 특징으로 한다. ACLE 발진은 표면에 미세 딱지를 생성할 수 있으며 부종을 동반할 수도 있지만, 그 증상이 특히 심각한 경우 수포성 피부 변화를 일으킬 수 있다. 조직 병리학적 변화로서는 희박성 진피 세포 침윤, 기저 표피의 집중 액화 변성 및 상부 진피 부종을 포함한다. 대부분의 심각한 경우에서는 상피 괴사가 일어날 수 있다.

아급성 피부 홍반 루푸스(SCLE)는 2개의 형태학적 변이형, 즉 환상 SCLE 및 구진 인설성 SCLE로 세분된다. 환상 SCLE는 또한 테두리 루푸스(lupus marginatus), 대칭형 원심성 홍반, 자가 면역성 환상 홍반 및 사행성 우곡상 만성 홍반성 루푸스(lupus erythematosus gyratum repens)라고도 칭하여진다. SCLE 환자는 추후 구진 인설 또는 환상 플라크로 발달하게 되는 홍반성 반점과 구진을 동반한다. 대부분의 환자들은 병변 유형들 중 지배적으로 발병하는 한 가지 유형으로 발달하는 성향을 가질 것이지만, 일부 환자들은 두가지 유형의 병변 요소들을 동시에 보일 것이다. SCLE는 빛에 매우 민감한데, 이 경우 병변은 목과 상 흉부, 상부 등, 어깨, 팔과 전완의 신근 표면, 그리고 손등(통상적으로 손가락 관절을 공유함)에 가장 일반적으로 발생한다. 안면과 두피는 흔치 않게 연루되어 있다. 조직 병리학적 특징으로는 과각화증, 기저 세포 층의 퇴화, 그리고 진피-표피 접합부 및 진피 내로의 단핵 세포 침윤을 포함한다.

“점막”(또는 “점막(mucosa)”)은, 대부분 내피로 덮여있는 내배엽 기원의 내층으로서, 흡수와 분비에 관여한다. 상기 점막은 외부 환경과 내부 기관에 노출된 공동들의 내부를 감싼다. 상기 점막은 몇몇 부위, 예를 들어 콧구멍, 입, 입술, 눈꺼풀, 귀, 생식기 구역 및 항문에서 피부와 이어져 있다.

“비 스테로이드 소염 약물(NSAID)”은, 프로스타글란딘의 생성을 억제함으로써 작용을 하는 일종의 소염제이다. NSAID는 소염 작용, 진통 작용 및 해열 작용을 수행한다. NSAID의 예로서는 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캠, 나프록센, 설린닥, 아스피린, 콜린 서브살리실레이트, 디플루니살, 페노프로펜, 인도메타신, 메클로페나메이트, 살살레이트, 톨메틴 및 마그네슘 살리실레이트를 포함한다. 이러한 제제들은 염증이 발생된 부위에 경구 또는 비경구(예를 들어, 주사) 투여될 수 있거나, 아니면 직접 국소 도포되어 투여될 수 있으며, 이 제제들은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물과 조합 제형으로 혼합될 수 있다.

“약학적으로 허용 가능한 염”이란, 약물로서 사용될 수 있는 화합물의 생물학적 혼화 가능한 염으로서, 당업계에 널리 알려진, 다양한 유기 및 무기 짝 이온으로부터 유래되는 염을 말한다.

“약학적 유효량”또는 “치료학적 유효량”이란, 특정 장애 또는 질환, 또는 이 질환 또는 장애의 증상들 중 하나 이상을 치료하고/치료하거나 이 질환 또는 장애의 발생을 예방하는데 충분한 화합물의 양을 말한다. “치료”란, 질환이 추가로 진행하는 것을 지연시키는 것, 장애를 역전시키는 것, 병변의 퇴행을 유도하는 것을 포함하거나, 또는 몇몇 예에서는 장애를 치유하는 것도 포함한다.

본원에 사용된 “DLE 병변을 유의적으로 감소시킨다”라는 어구는, 표준적인 피부과 실무에 의하여 측정된 바에 의하면, DLE 병변을 통계학상 유의적으로(예를 들어, p < 0.05) 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, DLE 병변의 감소는 처리된 병변의 수를 계측하거나, 처리된 병변 또는 병변들의 총 표면적을 구함으로써 평가될 수 있다.

“피험체”란 사람 및 사람 이외의 피험체를 말한다.

“전신 홍반 루푸스” 또는 “SLE”는, 주로 여성에서 발생하는 염증성 자가 면역 질환으로서, 관절 증상, 나비형 홍반, 재발성 흉막염, 심낭염, 전신 선병증, 비장 종대, 그리고 CNS 관여 및 진행성 신부전 등을 특징으로 한다. 대부분(98% 초과)의 환자들의 혈청은 항DNA 항체를 포함하는 항핵항체를 포함한다. 높은 역가의 항DNA 항체는 본질적으로 SLE에 특이적이다.

“국소” 전달이란, 약물의 약리학적 효과를 피부 표면 또는 피부 내부에서 실질적으로 유도할 목적으로, 약물 함유 제제를 피부에 도포하여 피부 질환 또는 이 질환의 피부 발현을 직접 치료하는 것을 말한다. 국소 투여형으로서는 통상적으로 반고체 시스템이 있으나, 다양한 기타 다른 투여형, 예를 들어 기포, 스프레이, 의약용 분말, 용액 및 의약용 점착성 시스템도 포함할 수 있다. 국소 전달은 피부 조직에 도포, 분사 또는 분산되어 발병된 부위를 덮는 외부 국소 제제, 또는 국소 활성이 발휘되도록 구강, 질내 또는 항문 직장 점막에 도포되는 내부 국소 제제를 포함한다. 본원에 개시된 국소용 약물은 임의의 국소 투여형, 예를 들어 고체(분말, 에어로졸 또는 고약); 액체(로션, 도포제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸) 또는 반고체(연고, 크림, 페이스트, 겔, 젤리 또는 좌제)로서 투여될 수 있다.

화합물

피부 LE, 예를 들어 DLE를 치료하는데 사용되는 화합물, 이의 전구 약물, 상응하는 염 형태와, 이러한 화합물, 전구 약물 및 염 형태를 사용하는 방법이 개시되어 있다.

화합물 I 및 화합물 II, 그리고 이것들의 염 형태 및 이것들을 함유하는 약학 조성물이 이하에 더 상세히 기술되어 있다. 화합물 I은 또한 N2-(3-아미노설포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민이라고도 칭하여진다. 화합물 II는 또한 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노설포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민이라고도 칭하여진다.

[화학식 I]

[화학식 II]

상세한 설명에서 간단히 나타내기 위하여, 화합물 I과 화합물 II가 구체적으로 언급된 임의의 구체예에 있어서, 이 구체예는 또한 화합물 I 및/또는 화합물 II의 염 형태 및/또는 이 화합물 I 및/또는 화합물 II를 함유하는 약학 조성물도 포함한다.

당업자는 화합물 II가 화합물 I의 전구 약물이며, 화합물 II는 화합물 I로 전환될 때까지 약리학적으로 반드시 비활성일 필요는 없음을 이해할 것이다. 프로피오닐 전구 기가 대사하는 기작은 중요하지 않으며, 예를 들어 위의 산성 조건 하에서의 가수 분해, 및/또는 몸의 소화관 및/또는 조직 또는 기관에 존재하는 효소, 예를 들어 간의 에스터라제, 아미다제, 리폴라제, 포스파타제, 예를 들어 ATP아제 및 키나제, 그리고 시토크롬 P450 등에 의해 진행될 수 있다. 본원에 기술된 특정 구체예에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 피부과 장애 또는 피부 장애, 예를 들어 DLE를 치료하는데 사용되므로, 피부에 직접 투여될 수 있다. 만일 비활성 전구 약물이 투여되면, 이 전구 약물은 피부 내에서 효소(예를 들어, 에스터라제)에 의해 활성화될 수 있거나, 아니면 약물을 활성화하는 또 다른 제제와 함께(예를 들어, 패치 내 활성화 물질 또는 부가 제제(국소 투여전 전구 약물과 혼합되는 제제)의 저장소로서) 국소 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 투여 방법으로서는 국소 투여뿐만 아니라 주사, 예를 들어 진피 내 주사 또는 병변 내 주사를 포함할 수 있다. 대안적으로 이러한 활성제들은 전신 투여될 수 있다.

당업자는, 화합물 I 및 화합물 II가 호변 이성질 현상, 형태학적 이성질 현상 및/또는 기하학적 이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 본 화합물의 임의의 호변 이성체, 형태학적 이성체 및/또는 기하학적 이성체 형태와, 이러한 다양한 상이한 이성체 형태의 혼합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 회전 장애 이성체는 단일 결합 주위에서의 회전이 방해됨으로 인하여 형성된 입체 이성체로서, 이 경우 회전 장벽은 형태 이성체를 분리시키기에 충분히 높다(Eliel, E.L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 14). 회전 장애 이성질 현상은 입체 생성 탄소 부재 하에서 키랄성 원소를 도입하므로 중요하다. 본 발명은, 예를 들어 2,4-피리미딘디아민 코어 구조와 이에 부착된 기들 사이 결합 주위의 회전이 제한되는 경우, 또는 설폰아미드 및 이에 부착된 페닐 고리 사이 결합 주위의 회전이 제한되는 경우인, 회전 장애 이성체를 포함하는 의미이다. 화합물 I 및 화합물 II는 염의 형태일 수 있다. 이와 같은 염으로서는, 약학적 용도로 적당한 염(“약학적으로 허용 가능한 염”) 및 수의학적 용도로 적당한 염 등을 포함한다. 이와 같은 염들은, 당업계에 널리 알려진 바와 같이, 산이나 염기로부터 유래될 수 있다. 본원에 기술된 예시적인 염으로서는 나트륨 염, 칼륨 염, 아르기닌 염, 콜린 염 및 칼슘 염이 있지만, 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 임의의 염은 본원에 기술된 방법에 사용될 수 있다. 화합물 I 및 화합물 II는 피리미딘디아민 시스템의 N2 및 N4의 질소 및/또는 설폰아미드 상에 염기성 기(예를 들어, 피리미딘 질소)와, 산성 기(예를 들어, 산성 양성자) 둘 다를 가지므로, 이러한 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있다.

하나의 구체예에서, 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성들 중 하나 이상을 실질적으로 보유하는 것으로서, 사람에 투여하기 적당한 염이다. 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 무기 산 또는 유기 산으로 형성된 산 부가 염들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 제조하는데 적당한 무기 산으로서는, 예를 들어 하이드로할라이드산(예를 들어, 수소화염소산, 수소화브롬산, 수소화요드산 등), 황산, 질산 및 인산 등(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 제조하는데 적당한 유기산으로서는, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 알킬설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산 등), 아릴설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 등), 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산 등(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 염으로서는 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 치환되거나, 또는 유기 염기(예를 들어, 에타놀아민, 디에타놀아민, 트리에타놀아민, N-메틸글루카민, 모폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 암모니아 등)와 배위 결합할 때 생성되는 염을 포함한다.

화합물 I 및 화합물 II, 그리고 이것들의 염은 또한 용매화물, 예를 들어 수화물 및 N-산화물(업계에 널리 알려짐)의 형태일 수도 있다.

방법

본 발명은, 피부 및/또는 점막의 질병 및/또는 질환, 특히 DLE에 의해 유발된 병변을 치료하는데 사용되는 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물(화합물 I 및 화합물 II), 이의 전구 약물, 염 및 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 특히, 화합물 I 및 화합물 II는 단독으로 투여되거나 기타 다른 제제들과 조합하여 투여된다. 기술된 바와 같이, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 모 화합물 및/또는 염 형태로서, 그리고 이의 약학 제제로서 투여될 수 있으며, 또한 전구 약물인 화합물 II를 화합물 I로 활성화하는 활성화 제제를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되고, 당업계에서 널리 이해되고 있는 바와 같이, “치료법”이란 유리하거나 원하던 결과(임상 결과를 포함함)를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위하여, 유리하거나 원하던 결과로서는, 확인이 가능하든 확인이 불가능하든, 하나 이상의 증상을 경감 또는 완화하는 것, 병태(예를 들어, 질환, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 병태, 예를 들어 질환의 상태)의 발병 범위를 축소시키는 것, 질환의 확산을 예방하는 것, 병태, 예를 들어 질환, 진행을 지연 또는 늦추는 것, 병태, 예를 들어 질환, 상태를 완화 또는 경감시키는 것, 그리고 병태를 (부분적으로나 전체적으로) 소강시키는 것을 하나 이상 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화?물 I 및 화합물 II(적어도 화합물 I의 공급원임)는 효험이 있으므로, 매우 적은 투여량으로 (예를 들어, 피부나 점막에 국소적으로 또는 주사를 통하여) 국소 투여될 수 있어서, 전신 부작용이 최소화될 수 있다. 이러한 치료법은 또한 더 표준적인 치료법(예를 들어, 코르티코스테로이드를 사용하는 법)에 의해 유발되는 부작용을 피할 수 있으며, 이러한 방법에서는 약물이 발병 부위에 직접 도포되므로 매우 효과적이다.

화합물 I과 화합물 II는 효험이 있으며, JAK 키나제 1의 선택적 억제제, 특히 T 세포 및 B 세포에서 진행되는 JAK1/3-의존성 사이토카인 신호 전달, 그리고 대식 세포, 수지 세포 및 B 세포 내에서 진행되는 Syk-의존성 신호 전달의 선택적 억제제이다. 예를 들어, 사람 세포 기반 검정법에 있어서 화합물 I의 JAK3 및 Syk에 대한 반 최대 유효 농도(EC₅₀)는 각각 0.18μM 내지 0.14μM이고, 상기 화합물 I은 기타 다른 사이토카인(IL-1β 및 TNFα) 또는 수용체 티로신 키나제(RTK) 신호 전달에 대한 활성이 미약하거나 없으며, 작용 범위가 넓은 세포 증식 억제제는 아니다. 화합물 I의 화합물은 특히 JAK3를 포함하는 사이토카인 신호 전달 경로에 선택적이다. 이러한 활성 양상으로 인하여, 본 화합물들은 다양한 시험관 내, 생체 내 및 생체 외 환경에서 사용되어, JAK 키나제 활성, 신호 전달 캐스케이드(JAK 키나제가 관여함), 그리고 이와 같은 신호 전달 캐스케이드에 의해 일어나는 생물학적 반응들을 조절하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 하나의 구체예에서, 본 화합물은 시험관 내 또는 생체 내에서, JAK 키나제를 발현하는 실질적으로 모든 세포류(예를 들어, 조혈 세포) 내 JAK 키나제를 억제하는데 사용될 수 있다. 본 화합물들은 또한 JAK 키나제, 특히 JAK3이 관여하는 신호 전달 캐스케이드를 조절하는 데에도 사용될 수 있다. 이와 같은 JAK 의존성 신호 전달 캐스케이드로서는 공통의 감마 사슬을 포함하는 사이토카인 수용체의 신호 전달 캐스케이드, 예를 들어 IL-4, IL-7, IL-5, IL-9, IL-15 및 IL-21 수용체 신호 전달 캐스케이드, 또는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수용체 신호 전달 캐스케이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 화합물들은 또한 JAK 의존성 신호 전달 캐스케이드에 의해 영향받는 세포 내 반응 또는 생물학적 반응을 조절, 특히 억제하기 위해 시험관 내 또는 생체 내에서 사용될 수 있다. 이와 같은 세포 내 또는 생물학적 반응으로서는 IL-4/라모스 CD23 상향 조절, IL-2 매개성 T 세포 증식 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 중요한 점은, 본 화합물은 생체 내에서 JAK 키나제 활성에 의해 전체적으로나 부분적으로 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료적 접근법으로서 JAK 키나제를 생체 내에서 억제하는데 사용될 수 있다는 점이다. 이와 같은 질환은 “JAK 키나제 매개성 질환”이라고 칭하여진다.

이론에 의해 국한되고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 화합물들은, 적어도 부분적으로 자체의 JAK 억제 활성으로 인하여 피부 질환들의 유효한 치료 수단이라고 여겨진다. 적어도 부분적으로 JAK 키나제에 의해 매개되는 질환(본 발명의 방법에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환)의 예로서는, 피부 또는 점막의 질환 및 장애, 예를 들어 피부 LE, 예를 들어 DLE, ACLE, SCLE 또는 DILE의 병변(피부 및 점막에 존재함)(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다. 그러나, 본원에 기술된 방법이 피부 및 점막 장애를 치료하는 것에 관한 것이지만, 전술된 활성으로 인하여 본 화합물 및/또는 제형을 투여할 경우 몸의 기타 다른 조직이나 기관 내에 기타 다른 치료상의 이점이 제공될 수 있다. 하나의 구체예는, 피부나 점막의 장애 또는 질환(예를 들어, DLE, ACLE, SCLE 또는 DILE)을 치료하는 방법에 관한 것인데, 이 경우 2차적인 이점도 확인된다. 예를 들어, 활성제제를 눈꺼풀 상 DLE 병변에 도포하는 것은 또한 건조성 각막염, 안구 건조증, 포도막염, 알레르기성 결막염, 녹내장 또는 (안구의) 주사에 대한 효과적인 치료법으로서 사용될 수도 있다. 건성 각결막염(KCS), 안구 건조증(keratitis sicca), 건조 증후군(sicca syndrome) 또는 안구 건조증(xerophthalmia)이라고도 알려진 안구 건조증(DES)은, 눈물 생성이 감소하거나 눈물막 증발이 증가함으로써 유발되는 눈병이다(통상적으로 사람 및 일부 동물에서 관찰됨). 포도막염 또는 홍채염이란, 눈의 중간층(“포도막”)에 발생하는 염증을 말하고, 일반적으로는 눈의 내부가 관련된 임의의 염증 과정을 말한다. 알레르기성 결막염은 알레르기로 인해 결막(눈의 흰자를 덮는 막)에서 일어나는 염증이다. 녹내장이란, 시신경에 발병하고, 망막 신경절 세포가 특징적인 패턴으로 손상되는 질환 군(즉, 일종의 시신경 병증)을 말한다. 안압 상승(22mmHg 또는 2.9kPa 초과)은 녹내장으로 진행됨에 있어서 상당한 위험 요인이며, 염증 과정, 예를 들어 포도막염은 이와 같이 안압을 상승시킬 수 있다.

본원에 개시된 DLE, ACLE, SCLE 또는 DILE 치료법은 또한 주사(눈과 코(주사비)에 발생할 수도 있으며, 안면 홍조에 의해 특징지워지는 만성 염증성 병태)의 증상들을 치료할 수도 있다.

하나의 구체예에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 DLE를 치료함과 아울러 전술된 눈병 및/또는 안 질환들 중 임의의 것을 치료하는데 사용된다. 하나의 구체예에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II는은 염 형태로서 사용된다. 특정 구체예에서, 화합물 II는 염 형태로서 사용된다. 하나의 구체예에서, 화합물 II의 화합물의 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 아르기닌 염 및 콜린 염으로부터 선택된다.

병용 투여

화합물 I 및 화합물 II가 피부 및/또는 점막의 병변을 치료하는데 사용될 때, 상기 화합물들은 혼합물로서 한 번에 투여될 수 있으며/있거나 피부의 질환 및/또는 장애를 치료하거나 전구 약물을 활성화하는데 유용한 기타 다른 제제들과 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 I 및 화합물 II는 혼합물로서 투여될 수 있거나, 기타 다른 장애 또는 병을 치료하는데 유용한 제제들, 예를 들어 스테로이드, 막 안정화제, 5-리폭시게나제(5LO) 억제제, 루코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 이소타입 스위칭(isotype switching) 또는 IgE 합성 억제제, IgG 이소타입 스위칭 또는 IgG 합성 억제제, β-작동제, 트립타제 억제제, 아스피린, 시클로옥시게나제(COX) 억제제, 메토트렉세이트, 항TNF 약물, 리툭산, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제 및 항히스타민제 등과 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 I 및 화합물 II는 그 자체로서 전구 약물의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 활성 화합물 및/또는 전구 약물을 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.

본원에 개시된 약학 조성물은 피부에 도포되는 다양한 기타 다른 치료제, 예를 들어 항박테리아제(예를 들어, 박트로반(BACTROBAN) 또는 클레오신(CLEOCIN)); 건선 치료 약물(예를 들어, 미카놀(Micanol)); 항진균제(예를 들어, 라미실(LAMISIL), 로트리민(LOTRIMIN) 및 니조랄(NIZORAL)); 여드름 치료제(예를 들어, 벤조일 과산화물 국소 투여용 제제); 지루성 피부염 치료제(예를 들어, 콜 타르); 코르티코스테로이드; 레티노이드(예를 들어, 레틴(Retin)-A 및 타조락(Tazorac))(여드름과 같은 병태를 치료하는데 사용되는, 비타민 A 기반 겔 또는 크림); 및 사마귀 치료제(예를 들어, 살리실산)와 함께 (동시에 또는 연속적으로) 병용 투여될 수 있다. 이러한 제제들 중 임의의 것은 국소용 제형 또는 화장용 제형, 예를 들어 로션, 연고, 크림, 겔, 비누, 샴푸 또는 부착성 어플리케이터, 예를 들어 패치로서 제공될 수 있다.

본원에 개시된 약학 조성물은 피부에 도포되지 않는 다양한 기타 다른 치료제, 예를 들어 전신 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)되는 치료제와 함께 (동시에 또는 연속적으로) 병용 투여될 수 있다. 이와 같은 전신 투여용 치료제의 예로서는, 기타 다른 항 루푸스 약물(예를 들어, 하이드록시클로로퀸(플라크닐), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 항생제(예를 들어, 에리트로마이신, 테트라사이클린 및 디클록사실린), 항진균제(예를 들어, 케토코나졸 및 디플루칸(DIFLUCAN)), 항바이러스제(예를 들어, 발트렉스(VALTREX), 아시클로버 및 팜비르(FAMVIR)), 코르티코스테로이드, 면역 억제제(예를 들어, 시톡산(CYTOXAN), 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트) 및 생물학 제제(예를 들어, 리툭산(RITUXAN), 엔브렐(ENBREL), 휴미라(HUMIRA), 레미케이드(REMICADE), 스텔라라(STELARA) 및 아메바이브(AMEVIVE)를 포함한다.

화합물 I 및 화합물 II와 조합하여 사용될 수 있는 특정 면역 억제 치료제로서는, 예를 들어 머캡토퓨린, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론, 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)의 억제제, 예를 들어 마이코페놀레이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 아자티오프린, 그리고 수용자의 체액성 면역 반응(예를 들어, 다양한 항체가 관여하는 면역 반응)을 비변형 상태로 유지하면서 세포성 면역을 억제하도록 설계된 제제, 예를 들어 항림프구 글로불린(ALG), 항흉선 세포 글로불린(ATG), 모노클로날 항 T 세포 항체(OKT3) 및 방사선을 포함한다. 이러한 다양한 제제들은, 시판되는 약품에 부가된 처방 정보에 지정된 바와 같이, 자체의 표준적 투여량 또는 일반적인 투여량에 따라서 사용될 수 있다(문헌[2006 Edition of The Physician ? Desk Reference]의 처방 정보를 또한 참조하며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함되어 있음). 아자티오프린은 현재 살릭스 파마슈티컬스 인코포레이션(Salix Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 상표명 아자산(AZASAN)으로 시판되며; 머캡토퓨린은 현재 게이트 파마슈티컬스 인코포레이션(Gate Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 상표명 퓨리네톨(PURINETHOL)로서 시판되고; 프레드니손 및 프레드니솔론은 현재 록산느 레보레토리즈 인코포레이션(Roxane Laboratories, Inc.)으로부터 시판되며; 메틸 프레드니솔론은 현재 화이자(Pfizer)로부터 시판되고; 시롤리무스(라파마이신)는 현재 와이어스-에이어스트(Wyeth-Ayerst)로부터 상표명 라파뮨(RAPAMUNE)으로서 시판되며; 타크롤리무스는 현재 후지사와(Fujisawa)로부터 상표명 프로그라프(PROGRAF)로서 시판되고; 사이클로스포린은 현재 노바티스(Novartis)로부터 상표명 샌디뮨(SANDIMMUNE)으로서, 또한 아봇(Abbott)으로부터 상표명 젠그라프(GENGRAF)로서 시판되며; IMPDH 억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 및 마이코페놀산은 현재 로쉐(Roche)로부터 상표명 셀셉트(CELLCEPT)로서, 또한 노바티스로부터 상표명 마이포르틱(MYFORTIC)으로서 시판되고; 아자티오프린은 현재 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)으로부터 상표명 이뮤란(IMURAN)으로서 시판되며; 항체는 현재 오르토 바이오텍(Ortho Biotech)으로부터 상표명 오르토클론(ORTHOCLONE)으로서, 노바티스로부터 상표명 시뮬렉트(SIMULECT)(바실릭시맵)로서, 그리고 로쉐로부터 상표명 제나팍스(ZENAPAX)(다클리주맵)로서 시판된다.

하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 약물, 예를 들어 항히스타민제, 항생제, 소염제, 항바이러스제 또는 녹내장 치료제인 안과 제형과 조합하여 투여되거나, 이 제형에 부가적으로 투여된다. 이와 같은 조합 제조물은 주로 눈 주위 피부(예를 들어, 눈꺼풀)에 발병하는 DLE를 치료하는데 특히 유용하며, 눈 또는 눈 주위에, 예를 들어 점안액 또는 연고로서 투여될 수 있다. 이러한 조합 제형이 제조될 때, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물(이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함함)은 안과용 항생제(예를 들어, 설파세타미드, 에리트로마이신, 겐타마이신, 토브라마이신, 시프로플록사신 또는 오플록사신); 안과용 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론, 플루오로메톨론 또는 덱사메타손); 안과용 비스테로이드 소염제(예를 들어, 이부프로펜, 디클로페낙, 케토롤락 또는 플루르비프로펜); 안과용 항히스타민제(예를 들어, 리보스틴, 파타놀, 크로몰린, 알로미드 또는 페니라민); 안과용 항바이러스 안약(예를 들어, 트리플루르티미딘, 아데닌, 아라비노시드 또는 이독수리딘); 안과용 녹내장 약(예를 들어, 베타 차단제, 예를 들어 티몰롤, 메티프라놀롤, 카테올롤, 베탁솔롤 또는 레보부놀롤); 안과용 프로스타글란딘 유사체(예를 들어, 라타노프로스트); 안과용 콜린성 작동제(예를 들어, 필로카핀 또는 카바콜); 안과용 알파 작동제, 예를 들어 브로모니딘 또는 요피딘; 안과용 탄산 무수화 효소 억제제(예를 들어, 도르졸라미드); 및 안과용 교감 신경 작동제(예를 들어, 에피네프린 또는 디피베프린)와 혼합될 수 있다.

약학 조성물

본원에 기술된 화합물 I 및 화합물 II를 포함하는 약학 조성물은, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조 분말화(dragee-making levigating), 유화, 피포화, 포집 또는 동결 건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제(활성 화합물이, 약학적으로, 특히 국부 또는 국소적으로 사용될 수 있는 제조물로 가공되는 것을 촉진함)를 사용하여 통상의 방식에 따라서 제조될 수 있다.

화합물 I 및 화합물 II는 본원에 기술된 바와 같이, 그 자체로서 약학 조성물 중에 제제화될 수 있거나, 또는 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제형화될 수 있다. 통상적으로 이와 같은 염은, 상응하는 유리 산 및 염기보다 수용액 중에서 더 잘 녹지만, 상응하는 유리 산 및 염기보다 용해도가 낮은 염도 제조될 수 있다.

하나의 구체예에서, 약학 제형은 화합물 I 및/또는 화합물 II와, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 보존제 또는 안정화제, 또는 이것들의 혼합물을 포함한다.

하나의 구체예에서, 본 화합물들은 앞서 언급된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 무독성 염으로서 제공된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 적당한 염은 산 부가염, 예를 들어 염화수소산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산으로 제조된 것들을 포함한다. 아민기의 염은 또한 4차 암모늄 염(아미노 질소 원자는 적당한 유기기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아랄킬 부를 운반함)을 포함할 수도 있다. 더욱이, 본원에 기술된 화합물들이 산성 부를 운반하는 경우, 이 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 적당한 염은 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 수단, 예를 들어 용매 또는 매질(염이 녹지 않음), 또는 용매, 예를 들어 물(진공 하에서 제거되거나 동결 건조 또는 적당한 이온 교환 수지 상에 존재하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환함으로써 제거됨) 중 생성물의 유리 염기 형태를 하나 이상의 적당한 산 균등물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.

화합물 I 및 화합물 II는, 경구, 비경구(예를 들어, 근육 내, 복막 내, 정맥 내, ICV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 스프레이, 비강, 질내, 직장, 설하, 요도(예를 들어, 요도 좌제) 또는 국소 투여 경로(예를 들어, 겔, 연고, 크림 및 에어로졸 등)에 의해 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적당한 통상의 무독성 약학적 허용 담체, 애쥬반트, 부형제 및 비이클을 함유하는 적당한 단위 투여 제형 중에 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 온혈 동물, 예를 들어 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료에 더하여, 본원에 기술된 화합물은 사람에서 유효할 수 있다.

화합물 I과 화합물 II를 투여하기 위한 약학 조성물은 편리하게 단위 투여형으로서 제공될 수 있으며, 제약업계에 널리 공지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 약학 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 균일하고 친밀하게 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이것들 둘 다와 회합한 후, 필요하다면, 생산물을 원하는 제제로 성형하고/성형하거나 이 생산물을 적당한 포장에 넣음으로써 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 국소용 제형에서, 이 제형은 적당한 용기(예를 들어, 연고 및 크림을 분배하기 위한 눌러 짜내는 튜브로서 뚜껑이 장착된 것) 내에 담긴다. 대안적으로 분배 장치는 약물의 단위 투여형을 분배하는 장치(예를 들어, 소정량의 약물을 목표 부위에 제어 분배하는 병이나 점적기)를 포함할 수 있다. 약학 조성물에 있어서, 활성 대상 화합물은 원하던 치료 효과를 나타내기에 충분한 양으로 포함된다. 예를 들어, 본원에 기술된 약학 조성물은 실질적으로 모든 투여 방식, 예를 들어 국소, 안내, 경구, 협측, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장, 질내 투여 등에 적당한 형태, 또는 흡입이나 취입에 의한 투여에 적당한 형태를 가질 수 있다.

국소 투여에 있어서, JAK 선택적 화합물(들) 또는 전구 약물(들)은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 피부에의 투여에 적당하다는 점 이외에, 용액, 겔, 연고, 크림 및 현탁액은 또한 눈에 직접 투여하는데에도 적합하다. 하나의 구체예는 화합물 I 및/또는 화합물 II를 포함하는 약학 제형으로서, 여기서, 상기 제형은 용액, 겔, 연고, 크림 및 현탁액으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 이와 같이 국소 투여용으로 제형화된 제형은, 치료학적 유효량의 화합물 I 및/또는 화합물 II, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염 또는 베실레이트 염(화합물 I의 경우)과, 예를 들어 화합물 II의 리신, 콜린 또는 아르기닌 염을 포함한다. 본원에 기술된 방법에 사용되는 제형의 특정 구체예는 치료학적 유효량의 화합물, 국소 투여용 베이스, 항산화제, 피부 연화제 및 유화제를 포함한다. 당업자는, 화합물의 치료학적 유효량은 다양할 수 있지만, 통상적으로는 0.1% 내지 10%(w/w)라는 것을 이해할 것이다.

국소용 베이스는 선택된 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 특정 구체예는 국소용 베이스로서 분자량이 3000달톤 내지 8000달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

임의의 구체예에서, 본 제형은 연고이고, 수혼화성 용매, 예를 들어 평균 분자량이 200달톤 내지 600달톤인 폴리알킬렌 글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 구체에에서, 수혼화성 용매는 PEG-400, 더 구체적으로는 불순물이 거의 존재하지 않는 PEG-400을 포함한다. 임의의 구체예에서, 불순물이 거의 존재하지 않는 PEG-400은 65ppm 미만의 포름알데히드, 10ppm 미만의 포름알데히드, 또는 1ppm 이하의 포름알데히드를 포함한다.

본원에 기술된 바와 같이 사용되는 국소용 제형은 또한 경피 흡수 촉진제, 예를 들어 디메틸 이소솔비드, 프로필렌 글리콜 또는 이것들의 조합물; 피부 연화제, 예를 들어 물; 계면 활성제, 예를 들어 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 글리콜 스테아레이트/PEG32 스테아레이트/PEG6 스테아레이트를 포함하는 조성물 및 계면 활성제의 조합물; 항산화제, 예를 들어 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 토코페롤 및 이것들의 조합물을 포함할 수도 있으며; 특정 구체예는 항산화제로서 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하고; 선택적으로 착색제, 예를 들어 0.05% 내지 0.25%(w/w)의 캐러멜 착색제를 포함할 수도 있다.

특정 구체예에서, 치료학적 유효량은 0.1% 내지 10%(w/w)이고, 약학 제형은 추가로 국소 투여용 베이스, 예를 들어 평균 분자량 4000달톤 내지 5000달톤인 폴리알킬렌 글리콜 15% 내지 40%(w/w); 수혼화성 용매, 예를 들어 평균 분자량 300달톤 내지 500달톤인 폴리알킬렌 글리콜 25% 내지 50%(w/w); 경피 흡수 촉진제, 예를 들어 디메틸 이소솔비드 10% 내지 20%(w/w); 피부 연화제, 예를 들어 물 3% 내지 15%(w/w); 계면 활성제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 3% 내지 9%(w/w); 그리고 부틸화 하이드록시톨루엔(항산화제) 0.5% 내지 1.5%(w/w)를 포함한다.

약학 제형의 또 다른 구체예는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.2% 내지 6%(w/w); 평균 분자량 4000달톤 내지 5000달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 30% 내지 40%(w/w); 평균 분자량 300달톤 내지 500달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 30% 내지 40%(w/w); 디메틸 이소솔비드를 15%(w/w); 물을 3% 내지 5%(w/w); 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트를 5%(w/w); 부틸화 하이드록시톨루엔을 1%(w/w); 그리고 캐러멜을 0.05%(w/w) 포함한다.

약학 제형의 또 다른 구체예는 화합물 I을 1%(w/w); 평균 분자량 4500달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 25% 내지 40%(w/w); 그리고 평균 분자량 400달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 30% 내지 45%(w/w) 포함한다.

약학 제형의 또 다른 구체예는 화합물 I을 3%(w/w); 평균 분자량 4500달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 32%(w/w); 그리고 평균 분자량 400달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 38% 내지 42%(w/w) 포함한다.

약학 제형의 또 다른 구체예는 화합물 I을 6%(w/w); 평균 분자량 4500달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 35%(w/w); 그리고 평균 분자량 400달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 33% 내지 35%(w/w) 포함한다.

하나의 구체예에서, 제형은 용액이다. 다른 구체예에서, 제형은 겔이다. 다른 구체예에서, 제형은 현탁액이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 크림 또는 연고이다. 하나의 구체예는 전술된 제형들 중 임의의 것이 국소 투여용 또는 국부 투여용 키트 내에 담긴 것이다. 하나의 구체예에서, 제형은 액체, 예를 들어 균질 액체 또는 현탁액으로서, 점적 또는 액체막으로서 (예를 들어, 실질적으로 치료될 피부의 표적 부위에만 액체를 분배하기 위해 피부의 표적 부위와 접촉하는 어플리케이터 단부로부터) 분배하는 병에 담겨 시판된다. 하나의 구체예에서, 제형은 제형을 피부의 표적 부위에 분배하는 튜브 내에 담겨 시판되는 크림 또는 연고이다. 다른 구체예에서, 본 화합물은 문질러서 피부에 스며들게 하거나 눈에 한 방울씩 떨어뜨려지는 점성의 액체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리비닐 알코올 또는 오일 함유 액적)로 제공된다. 상기 제형은 (예를 들어, 1회용 용기 내에) 보존제를 포함할 수 있거나 보존제를 포함하지 않을 수 있다.

국소용 크림, 연고, 젤리, 겔, 용액 또는 현탁액 등에 있어서, 화합물 I 및 화합물 II는 조성물 또는 의약품, 예를 들어 국소 투여에 적당한 의약품을 제조하는데 사용될 수 있다. 임의의 구체예에서, 화합물 I 및 화합물 II는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 함께 국소 투여용으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 선택적으로 부가의 약학적으로 허용 가능한 성분들, 예를 들어 희석제, 안정화제 및/또는 애쥬반트를 포함할 수도 있다. 특정 구체예에서, 국소용 제형은 피부 질환 및/또는 피부 장애, 예를 들어 피부 루푸스, 예를 들어 만성 피부 루푸스, 예를 들어 DLE 치료용으로서 제형화된다.

전신용 제형은 주사, 예를 들어 피하, 정맥 내, 근육 내, 초내 또는 복막 내 주사에 의한 투여용으로 설계된 것들과, 경피, 경점막, 경구 또는 폐내 투여용으로 설계된 것들을 포함한다.

유용한 주사 제조물로서는 활성 화합물(들)의 수성 비이클 또는 유성 비이클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 본 조성물은 또한 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 또는 전구 약물을 활성화하는 활성화제도 포함할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 복수 투여용 용기로서 제공될 수 있으며, 부가의 보존제를 함유할 수 있다. 상기 주사용 제형은 또한 약물을 피부에 주사(예를 들어, 약물을 DLE 병변에 직접 주사)하는데 사용되는 시린지, 예를 들어 바늘이 장착된 시린지 내에 담긴 채로 제공될 수 있다.

대안적으로, 주사용 제형은 사용 전에 적당한 비이클, 예를 들어 멸균 무발열원 수, 완충액, 덱스트로스 용액 등(이에 한정되는 것은 아님)을 이용하여 재구성되는 분말의 형태로 제공될 수 있다. 상기 분말은, 이 분말이 비이클 내에서 용해될 때 전구 약물을 활성화하는 전구 약물의 활성화제를 포함할 수 있다. 이를 위하여 활성 화합물(들)은 업계에 공지된 임의의 기술, 예를 들어 동결 건조에 의해 건조될 수 있으며, 사용 전에 재구성될 수 있다.

경점막 투여에 있어서, 투과될 장벽에 적당한 침투제가 상기 제형에 사용된다. 이와 같은 침투제는 당업계에 알려져 있으며, 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 디메틸 이소솔비드를 포함한다. 그러나, 침투제는 활성제가 피부에 전달되는 것을 개선하는데 사용될 수도 있다.

경구 투여에 있어서, 약학 조성물은, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어 결합제(예를 들어, 예비 겔화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미세 결정질 셀룰로스 또는 인산 수소 칼슘); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 황산 라우릴 나트륨)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조된 로진즈, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 예를 들어 당, 필름 또는 장용 외피로 코팅될 수 있다. 부가적으로, 활성 성분으로서 2,4-치환된 피리미딘디아민 또는 이의 전구 약물을 함유하는 약학 조성물로서 경구용으로 적당한 형태를 가지는 것으로서는 또한, 예를 들어 트로키, 로진즈, 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭시르를 포함할 수도 있다. 경구용으로 마련된 조성물은 당업계에 공지된 임의의 약학 조성물 제조 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이와 같은 조성물은 약학적으로 훌륭하고 먹기에도 좋은 제조물을 제공하기 위해서 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제 1개 이상을 함유할 수 있다. 정제는 이 정제의 제조에 적당한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분(전구 약물 포함)을 함유한다. 이와 같은 부형제는, 예를 들어 비활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아); 그리고 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 아니면 공지의 기술에 의해 위장관 내에서의 붕해 및 흡수가 지연되도록 코팅되어, 장기간에 걸쳐 오랫동안 작용할 수 있다. 예를 들어 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 정제는 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기술된 기술에 의해 코팅되어, 제어 방출되는 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수도 있다.

경구 투여용 액체 제조물은, 예를 들어 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 또는 사용 전 물이나 기타 다른 적당한 비이클로 구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이와 같은 액체 제조물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비이클(예를 들어, 아몬드 오일, 유질 에스테르, 에틸 알코올, 크레모포어™ 또는 분류된 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제조물은 또한 적당하다면 완충제 염, 보존제, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수도 있다.

경구 투여용 제조물은 널리 알려진 바와 같이, 적당히 제형화되어 활성 화합물 또는 전구 약물을 제어 방출할 수 있다.

협측 투여의 경우, 본 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로진즈의 형태를 가질 수 있다.

직장 및 질내 투여 경로에 있어서, 활성 화합물(들)은 통상의 좌제 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 용액(정체 관장용), 좌제 또는 연고로서 제형화될 수 있다.

활성 화합물(들) 또는 전구 약물(들)은 편리하게 적당한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오르화 탄소, 이산화탄소 또는 기타 다른 적당한 기체를 사용하여 가압 팩이나 분무 장치로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 상기 활성 화합물이 전구 약물로서 투여될 때, 이는 활성화제, 예를 들어 활성적인 화합물 II를 화합물 I로 만드는 제제와 함께 전달되어 혼합될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 단위 투여량은 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입 장치나 취입 장치에 사용되는 카트리지 및 캡슐(예를 들어, 젤라틴으로 이루어진 카트리지 및 캡슐)은 상기 화합물과 적당한 분말 베이스, 예를 들어 락토스나 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본 약학 조성물은 멸균 주사 수성 현탁액 또는 유질 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 이와 같은 현탁액은 전술된 바와 같이 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 업계에 공지된 바에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제조물은 또한 무독성 비경구 투여가 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 비이클 및 용매들로서는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 화합물 I 및 화합물 II는 또한 약물의 직장 투여 또는 요도 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 특정 구체예에서, 본 화합물은, 예를 들어 요도 투여용 좌제(특히 남성의 경우 생식 상태를 치료(예를 들어, 고환 기능 장애를 치료)하는데 사용됨)로서 제형될 수 있다.

본 발명에 의하면, 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물은 조성물 또는 의약품, 예를 들어 직장 투여 또는 요도 투여에 적당한 의약품을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물을 포함하는 조성물을 요도 투여 또는 직장 투여에 적당한 형태(예를 들어, 좌제의 형태)로 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다.

화합물 I 및 화합물 II의 구체예를 투여하는데 사용될 수 있는 장치로서는 당업계에 널리 공지된 것들, 예를 들어 계량된 투여량의 흡입 장치, 액체 분무 장치, 건조 분말 흡입 장치, 스프레이, 발포 장치 및 고온 증발 장치 등이 포함된다. 특정 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물을 투여하는데 적당한 또 다른 기술로서는 전기 유체 역학적 에어로졸 분사 장치를 포함한다. 본 화합물들을 그 자체로서나 아니면 제형 중에 포함된 상태로 피부에 직접 투여하거나 또는 LE의 피부 병변, 예를 들어 DLE 병변에 직접 진피 내 주사하여 투여하기 위해서, 스프레이, 에어로졸, 단부에 스폰지가 장착된 어플리케이터 및 기포 분배 장치가 사용될 수 있다.

통상적으로 피부 투여용 제형은 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 약학적 유효량(예를 들어, 약 0.0001중량% 내지 약 1.0중량%(w/w) 이상)만큼 함유한다. 임의의 제제에 있어서, 상기 화합물의 약학적 유효량은 0.0003% 내지 약 0.1%(w/w), 예를 들어 약 0.003% 내지 약 0.5%(w/w), 또는 약 0.01% 내지 약 0.03%(w/w)이다. 다른 예에서, 상기 화합물은 2%, 3% 또는 5%(w/w) 이상으로 존재한다.

임의의 예에서, 본원에 개시된 2,4-피리미딘디아민 화합물을 함유하는 안내 투여용 안과 조성물은 강장제, 완충제, 또는 이것들 둘 다를 포함한다. 안과용 조성물에 관한 임의의 예에서, 강장제는 단순 탄수화물 또는 당 알코올이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 강장제는 조성물의 긴장성을, 바람직하게는 정상 눈물의 긴장성으로 조정하기 위해 본 조성물에 사용될 수 있다. 적당한 강장제의 예로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 탄수화물, 예를 들어 덱스트로스, 프럭토스, 갈락토스, 폴리올, 예를 들어 당 알코올, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말트, 말티톨 및 이것들의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 예에서 완충제를 함유하는 조성물은 인산염, 시트르산염 또는 이것들 둘 다를 함유한다.

본원에 기술된 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물(들) 또는 전구 약물(들), 또는 이것들의 조성물은 일반적으로 의도로 하는 결과를 이루기에 효과적인 양, 예를 들어 치료중인 구체적 병태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 화합물(들)은 치료상의 이익을 얻기 위해 치료 차원에서 투여될 수 있거나, 아니면 예방상의 이익을 얻기 위해 예방 차원에서 투여될 수 있다. 치료상의 이익이란, 치료중인 기저 질환을 근절 또는 완화하고/완화하거나 기저 질환과 관련된 증상들 중 하나 이상을 근절 또는 완화하여, 환자가 아직 기저 질환을 앓고 있더라도 자신의 느낌이나 몸 상태가 나아졌다고 말하게 되는 경우를 의미한다. 예를 들어, DLE 환자에게 화합물이 투여되면 기저 피부 병변이 근절되거나 완화된 때뿐만 아니라, 환자가 DLE와 관련된 증상들의 심각성이나 발병 지속 기간이 감소되었다고 말하게 되는 때에도 치료상 이익이 제공된다. 치료상의 이익은 또한 증상들이 나아졌음을 느끼게 되는지 여부에 상관 없이 질병의 진행을 멈추게 하거나 지연시키는 것을 포함한다.

예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 전술된 병태들 중 하나가 발병할 위험이 있는 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 만일 어떤 환자가 특정 약물에 알레르기 반응을 일으키는지 여부에 대해 알려져 있지 않다면, 그 약물에 대한 알레르기 반응이 일어나는 것을 막거나 완화하기 위해서, 화합물은 상기 약물을 투여하기 전에 투여될 수 있다. 대안적으로, 예방학상 투여는 기저 장애가 있는 것으로 진단된 환자에 있어서 해당 장애의 증상들이 나타나기 시작하는 것을 막기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예상되는 알레르기원에 노출되기 전에 알레르기 발생 피험체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 건강한 개체(즉, 상기 기술된 병들 중 하나에 대해서 해당 장애의 발병을 예방하는 것으로 알려진 제제에 반복적으로 노출된 개체)에게 예방적 차원에서 투여될 수도 있다. 예를 들어 화합물은, 개체에서 알레르기가 일어나지 않도록 막기 위한 노력의 일환으로, 눈에서 알레르기 반응을 유도하는 것으로 알려진 알레르기원, 예를 들어 꽃가루에 반복적으로 노출된 건강한 개체에 투여될 수 있다.

투여된 화합물의 양은 다양한 인자들, 예를 들어 치료중인 구체적 병태, 투여 방식, 치료중인 병태의 심각성, 환자의 연령 및 체중, 특정 활성 화합물의 생물학적 이용 가능성 등에 따라서 달라질 것이다. 유효 투여량은 당업자의 능력 안에서 잘 결정된다. 당업자는 특정 개체에 대한 최적 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 유효 투여량은 처음에 시험관 내 검정법으로부터 산정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 적용되는 초기 투여량은 활성 화합물의 순환 혈액 중 또는 혈청 중 농도를, 시험관 내 검정법, 예를 들어 본원의 실시예 3 및 실시예 4에 기술된 바와 같은 시험관 내 검정법에서 측정된 바와 같이, 특정 화합물의 IC₅₀ 또는 그 이상으로 만들도록 결정될 수 있다. 이와 유사하게 동물에 있어서 전신 투여되는 전구 약물의 초기 투여량은 대사 활성 화합물의 순환 혈액 중 또는 혈청 중 농도를, 시험관 내 검정법에 따라 특정 화합물의 IC₅₀ 또는 그 이상으로 만들도록 결정될 수 있다. 특정 화합물의 생물학적 이용 가능성을 고려하면서 상기 순환 혈액 중 또는 혈청 중 농도를 이루도록 투여량을 계산하는 것은 당업자의 능력 안에서 충분히 이루어진다. 문헌[Fingl & Woodbury, "General Principles," In : Goodman and Oilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamon Press] 및 이 문헌에서 인용된 참고 문헌들을 참조한다.

초기 투여량은 또한 동물 모델(예를 들어, 실시예 9에 개시된 동물 모델)을 이용하여 생체 내 데이터로부터 산정될 수도 있다. 전술된 다양한 질병들을 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 테스트하는데 유용한 동물 모델은 당업계에 널리 공지되어 있다. 전신 투여 투여량은 통상적으로 약 0.0001㎎/㎏/일 또는 0.001㎎/㎏/일 또는 0.01㎎/㎏/일 내지 약 100㎎/㎏/일일 것이나, 기타 다른 인자들 중에서 화합물의 활성, 화합물의 생물학적 이용 가능성, 투여 방식 및 상기 논의된 다양한 인자들에 따라서 이보다 더 많거나 적을 수 있다. 전신 투여량 및 투여 간격은, 화합물(들)의 혈장 중 수준을 치료 효과 또는 예방 효과를 유지하는데 충분하게 만들도록, 개체에 따라서 조정될 수 있다. 예를 들어 화합물은, 기타 다른 사정들 중에서 투여 방식, 치료중인 특정 징후 및 처방 전문의의 판단에 따라서 1주일에 1회, 1주일에 수회(예를 들어, 하루 걸러), 1일 1회 또는 1일 수 회 투여될 수 있다. 국부 투여 또는 선택적 섭취, 예를 들어 국부 국소 투여의 경우, 활성 화합물(들)의 유효 국부 농도는 혈장중 농도와 관련이 없을 수 있다. 당업자는 불필요한 실험을 실시하지 않고서도 유효 국부 투여량을 최적화할 수 있을 것이다. 피부에의 국소 투여에 대한 치료 지수가 훨씬 높다는 점을 고려하였을 때, 투여량은 부작용과 독성에 대한 걱정을 더 이상 할 필요 없이 일반적인 전신 투여량 이상으로 증가될 수 있다.

2,4-치환 피리미딘디아민 화합물에 대한 투여량 조건과 관련하여 전술된 바는, 전구 약물에 요구되는 투여량에 적절하며, 투여된 전구 약물(들)의 양은 다양한 인자들, 예를 들어 특정 전구 약물(들)의 생물학적 이용 가능성, 선택된 투여 경로 하에서 활성 약물 화합물로 전환되는 속도 및 효율, 그리고 활성제의 병용 투여 등에 따라서도 달라질 것이라는 점을 알 수 있을 것이며, 이는 당업자에게도 명백할 것이다. 특정 용도와 투여 방식에 따라서 전구 약물(들)의 유효 투여량은 당업자의 능력 안에서 잘 결정된다.

국소 투여 또는 안내 투여에 있어서, 유효 투여량은 피부나 눈에 화합물이 투여됨으로 인해 이 화합물이 전신 혈류중에 거의 존재하지 않게 되는 경우, 예를 들어 국소 투여용 제제가 피부 병변에 직접 도포되고, 매우 국한된 투여량만이 전신 혈류에 유의적으로 잔류하게 되기 전에 이용되는 경우의 양일 수 있다.

본원에 개시된 방법에서 화합물 I 및 화합물 II를 대체할 수 있는 부가 화합물들은 본원에서 구체적으로 고려되며, 이에 관하여는 미국 특허 제7,491,732호(Argade et al., 2009년 2월 17일 공고됨) 및 미국 특허 출원 공개 제2007/0203161호(2007년 8월 30일 발행됨)(상기 문헌 둘 다 본원에 참조로 포함되어 있음)에 기술되어 있다.

화합물의 합성

화합물 I 및 화합물 II, 그리고 이의 염 III 내지 염 VII은 이하에 기술된 바와 같이 합성되거나, 이하에 기술된 합성법과 유사한 방법으로 합성된다. 대안적 합성법은 당업자에게 이해될 것이다.

실시예 1

I: N2 -(3- 아미노설포닐 -4- 메틸페닐 )-5- 플루오로 - N4 -[4-( 프로프 -2- 이닐옥시 )페닐]-2,4- 피리미딘디아민

4-니트로페놀(1.00g, 7.19mmol), 브롬화 프로파길(톨루엔 중 80wt%; 0.788㎖, 7.09mmol) 및 K₂CO₃(1.08g, 7.84mmol)를 합한 다음, 아세톤(16.0㎖) 중에서 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물(200㎖)로 희석하였다. 흡인 여과를 수행한 결과, 4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠이 백색 고체(1.12g)로 분리되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.22 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 2.4 Hz, 1H).

4-(프로프-2-이닐옥시)니트로벤젠(0.910g, 5.13mmol), 철(1.42g, 25.3mmol) 및 NH₄Cl(0.719g, 12.8mmol)을 EtOH/물(1:1, 55㎖) 중에서 70℃에서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 고온의 규조토로 여과한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 2N 디클로로메탄 중 암모니아 함유 메탄올 중에 현탁한 후, 초음파 처리하고 나서, 규조토로 여과하였다. 이를 농축한 결과, 4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린(오일)이 생성되었으며, 이는 추가의 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J= 2.4 Hz, 1H).

4-(프로프-2-이닐옥시)아닐린(0.750g, 5.10mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1.27g, 0.760mmol, 미국 위스콘신 밀워키 소재, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 시판)을 MeOH/물(4:1, 35㎖) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고 나서, 1N HCl(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세정하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO₄), 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산에서 EtOAc/헥산(1:10))로 정제한 결과, 2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민(연갈색 고체)(0.514g)이 생성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.71 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H); LCMS: 순도: 99%; MS (m/e): 279 (MH⁺).

2-클로로-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-4-피리미딘아민(0.514g, 1.85mmol), 3-(아미노설포닐)-4-메틸아닐린(0.689g, 3.70mmol, 시판되는 2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드를 환원하여 제조되었거나, 아니면 이하에 기술된 바와 같이 합성됨) 및 트리플루오로아세트산(0.186㎖, 2.41mmol)을 밀봉된 바이알 내에서 iPrOH(6.0㎖)와 합한 다음, 이를 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl(80㎖)로 희석하였다. 흡인 여과를 실시한 결과, N2-(3-아미노설포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민(I)이 백색 고체로서 분리되었다(0.703g). ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.08 (bs, 2H), 8.19 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 2.4 및 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.32 (bs, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.53 (s, 3H); LCMS: 순도: 97%; MS (m/e): 428 (MH⁺).

II : 5- 플루오로 - N2 -(4- 메틸 -3- 프로피오닐아미노설포닐페닐 )- N4 -[4-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 페닐 ]-2,4- 피리미딘디아민

N2-(3-아미노설포닐-4-메틸페닐)-5-플루오로-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민(I)(0.200g, 0.467mmol), DMAP(40㎎, 0.33mmol)) 및 트리에틸아민(0.118㎖, 0.847mmol)을 THF(6.0㎖) 중에서 교반하였다. 프로피온산 무수물(0.180㎖, 1.40mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸(50㎖)로 희석하고 나서, 물로 세정하고(5×25㎖), 다시 염수(10㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(25㎖) 중에 현탁하고 나서, 초음파 처리를 한 다음, 여과에 의해 고체를 수집한 결과, 5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노설포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민(II)(0.20g)이 생성되었다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.01 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=0.3 및 3.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 2.1 및 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.77 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LCMS: 순도: 98%; MS (m/e): 484 (MH⁺).

III : 5- 플루오로 - N2 -(4- 메틸 -3- 프로피오닐아미노설포닐페닐 )- N4 -[4-( 프로프 -2- 이닐옥시 ) 페닐 ]-2,4-피리미딘디아민 모노 나트륨 염

5-플루오로-N2-(4-메틸-3-프로피오닐아미노설포닐페닐)-N4-[4-(프로프-2-이닐옥시)페닐]-2,4-피리미딘디아민(II)(0.125g, 0.258mmol)을 아세토니트릴(1.5㎖) 및 물(1.5㎖) 중에 현탁시킨 후, 이를 얼음 조 내에서 냉각시켰다. 여기에 1N NaOH 수용액(0.260㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물이 투명해질 때까지 이 혼합물을 교반한 다음, 유리 울로 여과하고 나서, 동결 건조한 결과, II의 나트륨 염이 생성되었다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.17 (bs, 2H), 8.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 3H), 4.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LCMS: 순도: 98%; MS (m/e): 484 (MH+).

이하 화합물들은 전술된 바와 유사한 방식으로 제조되었다.

IV : 5- 플루오로 - N2 -[4- 메틸 -3-(N- 프로피오닐아미노설포닐 ) 페닐 ]- N4 -[4-(2- 프로피닐옥시 ) 페닐 ]-2,4- 피리미딘디아민 칼륨 염

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.76 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.85 (t, J= 7.5 Hz, 3H); LCMS: 순도: 97%; MS (m/z): 484 (모 화합물, MH⁺).

V: 5- 플루오로 - N2 -[4- 메틸 -3-(N- 프로피오닐아미노설포닐 ) 페닐 ]- N4 -[4-(2- 프로피닐옥시 ) 페닐 ]-2,4- 피리미딘디아민 칼슘 염

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 2H), 8.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.76 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.94 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J= 7.5 Hz, 3H); LCMS: 순도: 98%; MS (m/z): 484 (모 화합물, MH⁺).

VI : 5- 플루오로 - N2 -[4- 메틸 -3-(N- 프로피오닐아미노설포닐 ) 페닐 ]- N4 -[4-(2- 프로피닐옥시 ) 페닐 ]-2,4- 피리미딘디아민 아르기닌 염

¹H NMR (D₂0): δ 7.61 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.77-4.75 (m, 2H), 3.60 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 0.855 (t, J= 7.5 Hz, 3H); LCMS: 순도: 98%; MS (m/z): 484 (모 화합물, MH⁺).

VII : 5- 플루오로 - N2 -[4- 메틸 -3-(N- 프로피오닐아미노설포닐 ) 페닐 ]- N4 -[4-(2- 프로피닐옥시 ) 페닐 ]-2,4-피리미딘디아민 콜린 염

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 2H), 8.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 3H), 5.27 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.08 (s, 9H), 2.42 (s, 3H); LCMS: 순도: 99%; MS (m/z): 484 (모 화합물, MH⁺).

실시예 2

5-아미노-2- 메틸벤젠설폰아미드

0℃에서 4-메틸니트로벤젠(20mmol)을 클로로설폰산(5.29㎖, 80mmol)으로 처리한 다음, 이 균질 용액을 실온에 방치하여 두었다가, 다시 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 생성된 슬러리를 얼음물(100g)에 부은 다음, 디에틸 에테르로 추출하고(3×75㎖), 유기상을 물(75㎖)로 세정하고 나서, 다시 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였더니, 미정제 염화설포닐이 생성되었는데, 이 물질을 아세트산에틸 중에 취하여, 실온에서 밤새 수산화암모늄과 함께 교반하였다. 아세트산에틸 층이 분리된 후, 수성 층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 그 다음 10%, 20% 및 50% 이하의 헥산 중 아세트산 에틸)로 정제한 결과, 3-아미노설포닐-4-메틸니트로벤젠이 생성되었다. LCMS: 순도:95%; MS(m/e):217(MH+).

디클로로메탄 및 메탄올 중 3-아미노설포닐-4-메틸니트로벤젠 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 대기 하에서 15분 동안 진탕하였다(50psi). 상기 혼합물을 규조토로 여과하고 나서, 여과 케이크를 메탄올로 세정하였다. 합하여진 유기 용매들을 감압 하에서 농축한 결과 미정제 생성물이 생성되었는데, 이 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산 = 1:1)로 추가로 정제한 결과, 3-아미노설포닐-4-메틸아닐린이 생성되었다. LCMS:순도:87%; MS(m/e):187(MH+).

실시예 3

IL -4로 자극된 라모스 B-세포주 분석

JAK 억제에 대해 분석하는 한 가지 수단은, 하류 유전자 생성물들의 상향 조절에 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물이 미치는 영향을 확인하는 것이다. 라모스(Ramos)/IL-4 분석법에서, B 세포를 사이토카인 인터루킨-4(IL-4)로 자극하여, JAK 군 키나제, JAK1 및 JAK3(추후, 전사 인자인 Stat-6을 인산화 및 활성화함)의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로를 활성화하였다. 활성화된 Stat-6에 의하여 상향 조절된 유전자들 중 하나는 저 친화성 IgE 수용체, CD23이었다. JAK1 및 JAK3 키나제에 억제제(예를 들어, 본원에 개시된 2,4-치환 피리미딘디아민 화합물)가 미치는 영향을 연구하기 위하여, 사람의 라모스 B 세포를 사람의 IL-4로 자극하였다. 자극후 20시간 내지 24시간 경과시에 세포를 염색하여 CD23이 상향 조절되었는지 확인하기 위해 유동성 혈구 계측법(FACS)으로 분석하였다. 존재하는 CD23의 양이 대조군 조건에 비하여 감소하였는데, 이는 테스트 화합물이 JAK 키나제 경로를 능동적으로 억제함을 암시하는 것이었다. 이와 같은 유형의 예시적인 분석법은 이하에 더 상세히 기술되었다.

사이토카인 인터루킨-4(IL-4)로 자극된 B 세포는 JAK 군 키나제, JAK-1 및 JAK-3(추후, 전사 인자인 Stat-6을 인산화 및 활성화함)의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로를 활성화하였다. 활성화된 Stat-6에 의하여 상향 조절된 유전자들 중 하나는 저 친화성 IgE 수용체, CD23이었다. JAK 군 키나제에 억제제가 미치는 영향을 연구하기 위하여, 사람의 라모스 B 세포를 사람의 IL-4로 자극하였다.

라모스 B 세포주는 ATCC로부터 입수하였다[ATCC 카탈로그 No. CRL-1596]. ATCC 번식 프로토콜에 따라서, 세포를, 열 불활성화된 10% 소 태아 혈청(FBS)(캔사스 레넥사 소재, JRH 바이오사이언시스, 인코포레이션(JRH Biosciences, Inc), Cat No. 12106-500M)을 함유하는 RPMI 1640(미국 버지니아 헌든 소재, 셀그로, 미디아테크 인코포레이션(Cellgro, MediaTech, Inc.), Cat No. 10-040-CM) 중에서 배양하였다. 세포를 밀도 3.5×10⁵ 세포/㎖로 유지시켰다. 실험 전날, 라모스 B 세포를 3.5×10⁵ 세포/㎖로 희석하여, 이 세포가 지수 생장기에 있도록 보장하였다.

세포를 침강시키고 나서 5% 혈청을 함유하는 RPMI 중에 현탁시켰다. 96웰 조직 배양 평판 내 지점당 5×10⁴ 세포를 사용하였다. 세포를 화합물 또는 DMSO(미주리주 세인트루이스 소재, 시그마-알드리치, Cat No.D2650) 비이클 대조군과 함께 1시간 동안 37℃ 항온 처리기에서 예비 항온 처리하였다. 그 다음, 세포를 IL-4(뉴저지 록키 힐 소재, 페프로테크 인코포레이션(Peprotech Inc.), Cat No. 200-04)로 20시간 내지 24시간 동안 자극하여, 최종 농도 50유닛/㎖로 만들었다. 이후, 세포를 침강시키고 나서, 항CD23-PE(캘리포니아 샌디에이고 소재, BD 파밍겐, Cat No. 555711)로 염색하고 나서, FACS로 분석하였다. 캘리포니아 산호세 소재, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(Becton Dickinson Biosciences)로부터 구입한 BD LSR I 시스템 유동성 혈구 계측기를 사용하여 검출을 수행하였다. 본 분석의 결과를 기반으로 산정된 IC₅₀을 표 1에 제공하였다.

실시예 4

IL -2로 자극된 1차 사람 T 세포 증식 분석법

본원에 기술된 화합물들의 JAK 활성은, 본원에 기술된 화?물 I 및 화합물 II가 1차 사람 T 세포의 증식 반응에 미치는 영향을 분석함으로써 추가로 특성 규명될 수 있었다. 이 분석법에서, 1차 사람 T 세포(말초 혈액으로부터 유래한 것으로서, T 세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 예비 활성화됨)는 사이토카인 인터루킨 2(IL-2)에 반응하여 배양액 중에서 증식하였다. 이와 같은 증식성 반응은 JAK1 및 JAK3 티로신 키나제(전사 인자 Stat-5를 인산화 및 활성화함)의 활성화에 의존적이었다. 1차 사람 T 세포를 IL-2의 존재 하에 화합물 I 및 화합물 II와 함께 72시간 동안 항온 처리하였으며, 본 분석법의 마지막 시점에 세포 내 ATP 농도를 측정하여 세포의 생존 능력을 평가하였다. 세포 증식이 대조군의 경우에 비하여 감소하였음은, JAK 키나제 경로가 억제되었음을 암시하는 것이다. 이와 같은 유형의 예시적 분석법은 이하에 더 상세히 기술되어 있다.

말초 혈액으로부터 유래되었으며, T 세포 수용체와 CD28의 자극을 통해 예비 활성화된 1차 사람 T 세포는, 사이토카인 인터루킨-2(IL-2)에 반응하여 시험관 내에서 증식하였다. 이와 같은 증식성 반응은 JAK1 및 JAK3 티로신 키나제(전사 인자 Stat-5를 인산화 및 활성화함)의 활성화에 의존적이었다.

사람 1차 T 세포를 다음과 같이 제조하였다. 건강한 지원자로부터 전혈을 채혈한 후, 이를 PBS와 1:1로 혼합하고 나서, 이 혼합물 층을 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque)(뉴저지 피스카타웨이 소재, 애머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), 카탈로그 #17-1440-03) 상에 형성시킨 다음(2:1 혈액/PBS:피콜 비), 이를 1750rpm에서 30분 동안 4℃에서 원심 분리하였다. 혈청:피콜 계면상 림프구를 회수하여 PBS 5부피로 2회 세정하였다. 세포를 40U/㎖ 재조합 IL-2(미네소타 미네아폴리스 소재, R 앤드 D 시스템즈(R and D Systems), 카탈로그 #202-IL(20㎍)) 함유 이셀(Yssel) 배지(캘리포니아 우드랜드 소재, 제미니 바이오프로덕츠(Gemini Bio-products), 카탈로그 #400-103) 중에 재현탁하고 나서, 다시 1㎍/㎖ 항CD3(캘리포니아 샌디에이고 소재, BD 파닝겐, 카탈로그 #555336) 및 5㎍/㎖ 항CD28(캘리포니아 브레아 소재, 이뮤노테크, 벡맨 쿨터(Immunotech, Beckman Coulter), 카탈로그 #IM1376)으로 예비 코팅된 플라스크에 접종하였다. 1차 T 세포를 3일 내지 4일 동안 자극한 다음, 새로 마련한 플라스크에 옮기고 나서, 10% FBS 및 40U/㎖ IL-2를 함유하는 RPMI 중에 유지시켰다.

1차 T 세포를 PBS로 2회 세정하여 IL-2를 분리하고 나서, 다시 이를 이셀 배지 중에 재현탁하였다(2×10⁶ 세포/㎖). 80U/㎖ IL-2를 함유하는 세포 현탁액 50㎕를 편평 바닥 96웰 흑 평판 각각의 웰에 가하였다. 비자극 대조군에 있어서, IL-2를 평판 상 마지막 컬럼으로부터 제거하였다. 화합물을 설폭시화디메틸(DMSO, 순도 99.7%, 테스트된 세포 배양액, 미주리주 세인트루이스 소재, 시그마-알드리치, 카탈로그 No. D2650) 중에 5mM으로부터 3배 희석물로 단계적으로 희석시킨 다음, 이셀 배지 중에 1:250으로 희석하였다. 웰 당 2× 화합물 50㎕를 첨가하고(2개), 세포를 72시간 동안 37℃에서 증식시켰다.

셀타이터-글로(CellTiter-Glo)^® 발광 세포 생존 능력 분석법(프로메가(Promega))(대사상 활성인 세포에 대한 지표로서, 존재하는 ATP의 정량 결과를 바탕으로 배양액 중 생존하는 세포의 수를 측정하는 방법)을 사용하여 증식을 측정하였다. 기질을 해동하고 나서, 이를 실온으로 유지시켰다. 셀타이터-글로 시약 및 희석제를 함께 혼합하고 나서, 이 혼합물 100㎕씩을 각각의 웰에 첨가하였다. 평판을 2분 동안 회전 진탕기 상에서 혼합하여 용균을 유도한 후, 다시 실온에서 10분 더 항온 처리하여 신호를 평형화하였다. 월락 빅터(Wallac Victor) 2 1420 멀티라벨 카운터(캔터키주 셸톤 소재, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 입수)를 사용하여 검출을 수행하였다. 본 분석의 결과를 바탕으로 산정된 IC₅₀을 표 1에 제시하였다.

실시예 5

IFN γ로 자극된 A549 상피 세포주

본원에 기술된 화합물의 JAK 활성 또한, 본원에 개시된 화합물 I 및 화합물 II가 A549 폐 상피 세포 및 U937 세포에 미치는 영향을 분석함으로써 특성 규명될 수 있었다. A549 폐 상피 세포와 U937 세포는 다양한 상이한 자극들에 반응하여 ICAM-1(CD54) 표면 발현을 상향 조절하였다. 그러므로, ICAM-1 발현을 판독 결과로서 이용하여, 상이한 신호 전달 경로에 미치는 테스트 화합물의 영향을 동일한 세포 유형 내에서 평가할 수 있었다. IL-1β 수용체를 통한 IL-1β에 의한 자극은 TRAF6/NFκB 경로를 활성화하였으며, 그 결과, ICAM-1이 상향 조절되었다. IFNγ는 JAK1/JAK2 경로의 활성화를 통하여 ICAM-1 상향 조절을 유도하였다. ICAM-1의 상향 조절은 화합물 투여량 곡선을 기반으로 한 유동성 혈구 계측법으로 정량될 수 있었으며, 그 결과 EC₅₀ 값이 구하여졌다. 이와 같은 유형의 예시적 분석법은 이하 및 실시예 6에 더 상세히 기술되었다.

A549 폐 상피 세포는, 다양한 상이한 자극에 반응하여 ICAM-1(CD54)의 표면 발현을 상향 조절하였다. 그러므로, ICAM-1 발현을 판독 결과로서 이용하여 상이한 신호 전달 경로에 미치는 화합물의 영향을 동일한 세포 유형 내에서 평가할 수 있었다. IFNγ는, JAK/Stat 경로의 활성화를 통하여 ICAM-1을 상향 조절하였다. 본 실시예에서는, IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향 조절을 평가하였다.

A549 폐 상피 암 세포주를 미국 모식균 배양 수집소로부터 입수하였다. 10% 소 태아 혈청, 100 I.U. 페니실린 및 100ng/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 F21K 배지(캔자스 르넥사 소재, 미디어텍 인코포레이션, Cat. No. 10-025-CV)(완전 F12K 배지)를 사용하여 통상의 배양을 수행하였다. 세포를 5% CO₂의 습윤 대기 중 37℃에서 항온 처리하였다. A549 세포를 분석법에서 사용하기 전에 이 세포를 PBS로 세정하고 나서, 트립신 처리를 한 다음(미디어텍 인코포레이션, Cat. No. 25-052-CI) 세포를 분리하였다. 트립신 세포 현탁액을 완전 F12K 배지로 중화시킨 다음 원심 분리하여 세포를 펠릿화하였다. 이 세포 펠릿을 완전 F12K 배지 중에 농도 2.0×10⁵/㎖로 재현탁하였다. 세포를 편평 바닥 조직 배양 평판 내 웰당 20,000개(총 부피 100㎕)가 되도록 접종하여, 밤새 상기 세포들을 부착시켰다.

제2일, A549 세포를 2,4-치환 피리미딘디아민 테스트 화합물 또는 DMSO(대조군)(미주리주 세인트루이스 소재, 시그마-알드리치, 카탈로그 No.D2650)와 함께 1시간 동안 예비 항온 처리하였다. 그 다음, 세포를 IFNγ(75ng/㎖)(뉴저지 록키 힐 소재, 페프로텍 인코포레이션(Peprotech Inc.), Cat. No. 300-02)로 자극하여, 24시간 동안 항온 처리하였다. 최종 테스트 화합물의 투여량 범위는, 5% FBS, 0.3% DMSO 함유 F12K 배지 200㎕ 중 30μM 내지 14nM이었다.

제3일, 세포 배지를 제거한 다음, 세포를 200㎕ PBS(인산염 완충 염수)로 세정하였다. 각각의 웰에 트립신 처리하여 세포를 분리한 다음, 여기에 완전 F12K 배지 200㎕를 첨가하여 중화하였다. 세포를 펠릿화한 다음, APC 접합 마우스 항 사람 ICAM-1(CD54)(캘리포니아 샌디에이고 소재, BD 파밍겐, 카탈로그 #559771) 항체로 20분 동안 염색하였다(4℃). 세포를 얼음 냉각 FACS 완충액(PBS + 2% FBS)으로 세정하고, 표면 ICAM-1 발현을 유동성 혈구 계측법으로 분석하였다. BD LSR I 시스템 유동성 혈구 계측법(캘리포니아 산호세 소재, BD 바이오사이언시스)을 사용하여 검출을 수행하였다. 현상을 활동성 스캐터(live scatter)에 대해 게이팅(gating)하고, 기하 평균을 산정하였다(뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, 벡톤-디킨슨 셀퀘스트 소프트웨어 버전 3.3). 기하 평균을 이용하여 화합물 농도에 대해 그래프를 작성하여, 투여량 반응 곡선을 그렸다. 본 분석법의 결과를 바탕으로 산정된 IC₅₀을 표 1에 제시하였다.

실시예 6

U937 IFN γ ICAM1 FACS 분석

U937 사람 단구성 세포는, 다양한 상이한 자극에 반응하여 ICAM-1(CD54) 표면 발현을 상향 조절하였다. 그러므로, 판독 결과로서 ICAM-1 발현을 이용하여 화합물이 상이한 신호 전달 경로에 미치는 영향을 동일한 세포 유형 내에서 평가할 수 있었다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통하여 ICAM-1을 상향 조절하였다. 본 실시예에서는, IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향 조절을 평가하였다.

U937 사람 단구성 세포주를 매릴랜드 록빌 소재, ATCC로부터 입수하였으며(카탈로그 번호 CRL-1593.2), 이를 10%(v/v) FCS 함유 RPMI-1640 배지 중에서 배양하였다. U937 세포를 10% RPMI 중에서 생육하였다. 그 다음, 세포를 96웰 편평 바닥 평판 내 160㎕당 100,000개 세포가 되는 농도로 도말하였다. 이후, 테스트 화합물을 다음과 같이 희석하였다: 10mM 테스트 화합물을 DMSO 중 1:5로 희석하고 나서(12㎕ DMSO 중 10mM 테스트 화합물 3㎕), 테스트 화합물을 DMSO 중 1:3으로 연속 희석하였다(12㎕ DMSO로 연속 희석된 6㎕ 테스트 화합물; 결과적으로 3배 희석됨). 그 다음, 테스트 화합물 4㎕를 10% RPMI 76㎕로 옮겨 10배 용액을 만들었다(100μM 테스트 화합물, 5% DMSO). 대조군 웰에서는, DMSO 4㎕를 10% RPMI 76㎕로 희석하였다.

자극 조건 하에서 8개의 지점(10㎕로부터 3배 희석된 농도를 가지는 8개 지점) 및 DMSO만이 담긴 4개의 웰(대조군 웰)과, 비자극 조건 하에서 DMSO만이 담긴 4개의 웰을 대상으로 분석을 수행하였다(2회).

멀티멕(multimek)(캘리포니아 브리아 소재, 벡맨 쿨터)을 이용하여 희석된 화합물 평판을 2회 혼합한 다음, 희석된 화합물 20㎕를 세포 160㎕를 함유하는 96웰 평판에 옮겨 담은 후, 웰 내 내용물을 느린 속도로 다시 2회 혼합하였다. 그 다음, 세포와 화합물을 5% CO₂와 함께 30분 동안 37℃에서 예비 항온 처리하였다.

10% RPMI 중 사람 IFNγ의 100ng/㎖ 용액을 제조함으로써 10배 자극 혼합물을 만들었다. 이후, 세포와 화합물을 IFNγ 자극 혼합물 20㎕로 자극하여, IFNγ의 최종 농도는 10ng/㎖로, 테스트 화합물의 최종 농도는 10μM로, 그리고 DMSO의 최종 농도는 0.5%로 만들었다. 세포를 자극 조건 하에 5% CO₂와 함께 37℃에서 18시간 내지 24시간 동안 유지시켰다.

세포를 96웰 둥근 바닥 평판에 옮겨 담아 염색하였는데, 염색 과정이 진행되는 동안 이 세포를 얼음 속에 담가 두었다. 세포를 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 침강시킨 다음, 상청액을 제거하였다. 상청액을 제거한 후, FACS 완충액 100㎕당 APC 접합 마우스 항 사람 ICAM-1 항체 1㎕를 첨가하였다. 이후, 세포를 암실의 얼음 상에서 30분 동안 항온 처리하였다. 항온 처리한 다음, FACS 완충액 150㎕를 첨가하고 나서, 세포를 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심 분리한 후, 상청액을 제거하였다. 상청액을 제거한 후, 여기에 FACS 완충액 200㎕를 첨가한 다음, 세포를 재현탁하였다. 현탁한 후, 세포를 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심 분리하였다. 그 다음, 상청액을 제거한 후 세포를 FACS 완충액 150㎕ 중에 재현탁하였다.

캘리포니아 산호세 소재, BD 바이오사이언시스로부터 입수한 BD LSR I 시스템 유동성 혈구 계측법을 사용하여 검출을 수행하였다. 살아있는 세포를 대상으로 활동성 스캐터에 대해 게이팅하고, ICAM-APC의 기하 평균을 산정하였다(뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재, 벡톤-디킨슨 셀퀘스트 소프트웨어 버전 3.3). 생존 세포%와 ICAM-1 발현 둘 다를 분석하였다. 활성이 공지된 대조군 화합물과 동시에 테스트 화합물 분석을 동시에 수행하였다. 대조군 화합물에 대한 EC₅₀은 통상적으로 40nM 내지 100nM이었다. 본 분석법의 결과들을 바탕으로 산정된 IC₅₀을 표 1에 제시하였다.

화합물	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
I	0.056	0.181	11.338	0.565
II	9.655
III	3.972
IV	2.318	5.560
V	0.373			25.126
VI	0.104	0.262	4.973	0.424
VII	0.022	0.053		0.140

실시예 7

약학 제형

본 실시예에는 화합물 I 또는 화합물 II(이의 염들도 포함되는 것으로 이해될 것임)을 함유하는 약학 제형에 관하여 기술되어 있다. 이와 같은 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이 제조되었으며, 부가의 제형들은 본 실시예와 본원에 추가로 개시된 사항들을 고려하였을 때 당업자가 용이하게 파악할 수 있을 것이다.

제형 번호	제형 성분
1	50mM pH7.4 인산염 완충액, 0.05% 트윈(Tween) 80, 0.5% NaCl
2	50mM pH7.4 인산염 완충액, 0.36% HPMC, 0.2% 글리세린, 1% PEG400, 0.35% NaCl
3	5mM pH7.4 인산염 완충액, 0.36% HPMC, 0.2% 글리세린, 1% PEG400, 5% 크레모포 ELP, 4.3% 만니톨
4	10mM pH5.8 시트르산염 완충액, 4.2% 만니톨
5	10mM pH5.8 시트르산염 완충액, 4.2% 만니톨, 0.36% HPMC, 0.2% 글리세린
6	0.3% 틸록사폴, 0.5% 카보폴974P, 2.25% 만니톨, 50mM pH6.5 인산염 완충액, 230mOsm/㎏
7	0.3% 틸록사폴, 0.1% 카보폴974P, 2.25% 만니톨, 50mM pH6.5 인산염 완충액, 230mOsm/㎏

0.001%, 0.003% 및 0.01%(w/w)의 3가지 투여 농도의 화합물 I 또는 화합물 II로 상기 제형 1 내지 7 각각을 제조하였다. 특정량의 강장제(만니톨)를 플라스크에 첨가하고, 지정된 완충제(인산염 또는 시트르산염)(최종 부피의 절반만큼)를 약 50℃로 가열하여 각각의 제제를 제조하였다. 가열후, 적당량의 화합물 I 또는 화합물 II를 지정된 바와 같은 추가의 부형제(글리세린 및/또는 PEG400)와 함께 첨가하였다. 충분한 양의 정제수를 첨가하였다. 이 혼합물이 균질해질 때까지 교반하고 나서(약 5분), 이 균질물을 멸균 필터 막으로 여과한 후, 여과물을 멸균 용기에 모았다. 필요하다면 1.0N NaOH를 첨가하여 pH를 조정하였다.

선택적으로, 화합물 I 또는 화합물 II를 고 농도(예를 들어, 0.03%w/w)로 함유하는 제형은 계면활성제를 포함할 수 있었으며, 선택적으로 안정화 중합체도 포함할 수 있었다. 제형 6 및 제형 7을 참고로 하였을 때, 바람직한 계면활성제로서는 트리톤(Triton) X114 및 틸록사폴을 포함하였는데, 이것들은 각각 시그마-알드리치(미주리주 세인트루이스 소재)와 프레셔 케미컬 컴퍼니(펜실베이니아 피츠버그 소재)로부터 시판되고 있는 것들이다. 바람직한 안정화 중합체는 카보머인 카보폴 974P(오하이로 위클리프 소재, 루브리졸(Lubrizol)로부터 시판)를 포함하였다.

우선 카보머를, 완충액을 함유하는 계면 활성제에 제형들 자체의 최종 농도의 10배로 분산시킴으로써 제형 6과 7을 제조하였다(예를 들어, 2.5% 만니톨 및 5% 카보머 974p를 포함하는, pH6.5인 인산염 완충액 50mM 중 3% 틸록사폴). 이후, 화합물 I 또는 화합물 II를 상기와 같은 예비 농축물 중에, 자체의 최종 농도의 10배로 분산시켰다. 이 혼합물을 균질화하였는데, 이때, 최종 제형은 상응하는 완충제 중 여과된 예비 농축물을 10배 희석하여 제조되었다.

국소 투여용 약물을 제형 및 테스트하는 방법은, 예를 들어 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21^st edition), pages 872-882 (2006)]에 기술되어 있다. 약물이 원치않게 전신 흡수되지 않도록 하면서 피부 표면의 원하는 깊이만큼 전달되도록 상기 약물을 제형화하였다. 다양한 경피 흡수 촉진제, 예를 들어 알코올, 설폭시화 알킬 메틸, 피롤리돈, 라우로카프람, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 양친매성 물질 또는 기타 다른 여러 가지 촉진제, 예를 들어 클로피브린산 아미드, 헤이아메틸렌 라우라미드, 단백 분해 효소, 테르펜 또는 세스퀴테르펜을 본 조성물에 첨가할 수 있었다. 경피 흡수 촉진제는 약물이 피부로 전달되는 것을 개선하였다.

제형의 하나의 구체예에서, 충분한 양의 프로필렌 글리콜과 함께 60:20:20의 에탄올:프로필렌 글리콜:물 시스템을 사용하여 활성 화합물을 0.5% 내지 2%로 유지시켰다.

국소용 제형 중 화합물을 투여하는데 사용될 수 있는 공통 성분들로서는 비이클, 예를 들어 소수성 비이클, 예를 들어 탄화수소, 유동 파라핀(미네랄 오일, 액체 파라핀, 파라핀 오일), 백색 바셀린(젤리형 바셀린(petroleum jelly), 바셀린(VASELINE)), 황색 바셀린(젤리형 바셀린), 스쿠알렌(퍼하이드로스쿠알렌, 스티나카인) 및 실리콘; 실리콘, 예를 들어 액체 폴리디메틸실록산(디메티콘, 실라스틱, 의료용 실리콘 오일), 알코올, 예를 들어 라우릴 알코올(1-도데카놀, 도데실 알코올), 미리스틸 알코올(테트라데카놀, 테트라데실 알코올), 세틸 알코올(헥사데카놀, 에탈, 팔미틸 알코올), 스테아릴 알코올(스테놀, 세토스테릴 알코올), 올레일 알코올(오세놀); 스테롤, 예를 들어 스테롤 에스테르; 라놀린, 예를 들어 수화 양모지, 라넘(lanum); 무수 라놀린(예를 들어, 양모지, 무수 라넘, 아그닌); 반합성 라놀린; 카복실산, 예를 들어 라우린산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산; 에스테르 및 폴리에스테르, 예를 들어 콜레스테롤 에스테르(스테아레이트), 에틸렌 글리콜 모노에스테르, 프로필렌 글리콜 모노에스테르, 글리세릴 모노에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비톨 모노에스테르, 솔비탄 모노에스테르, 솔비톨 디에스테르, 솔비탄 폴리에스테르(스판, 아르라셀), 글리세릴 트리스테아레이트, 라드, 아몬드 오일, 옥수수 오일, 피마자 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 경화 오일, 황산화 오일, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트; 에테르 및 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜(플루로닉스)이 있다.

보조 용매로서 사용될 수 있는 수 혼화성 비이클로서는 폴리올 및 폴리글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜(1,2-프로판디올), 글리세린(글리세롤), 액체 폴리에틸렌 글리콜, 고체 폴리에틸렌 글리콜(경질 마크로골, 카보왁스), 1,2-페놀-헥산트리올, 솔비톨 용액, 에스테르 및 폴리에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노에스테르(스테아레이트-트윈스) 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 폴리에스테르(트윈스); 에테르 및 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노세틸 에테르(세토마크로골 1000) 및 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜(플루로닉스)을 포함한다.

다양한 구조 매트릭스 형성제, 예를 들어 탄화수소, 예를 들어 백색 바셀린(젤리형 바셀린, 바셀린), 황색 바셀린(젤리형 바셀린), 파라핀(파리핀 왁스, 경질 파라핀), 미세 결정질 왁스, 세레신(미네랄 왁스, 정제 지랍); 실리콘 예를 들어 발연 실리카(cab-O-sil), 벤토나이트(콜로이드 알루미늄 실리케이트) 및 비감(veegum)(콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트); 폴리올 및 폴리글리콜, 예를 들어 고체 폴리에틸렌 글리콜(경질 마크로골, 카보왁스); 알코올, 예를 들어 세틸 알코올(헥사데카놀, 에탈, 팔미틸 알코올), 스테아릴 알코올(스테놀, 세토스테릴 알코올); 스테롤 및 스테롤 에스테르, 예를 들어 콜레스테롤(콜레스테린), 라놀린, 무수 라놀린 및 반합성 라놀린; 카복실산, 예를 들어 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산; 그리고 에스테르 또는 폴리에스테르, 예를 들어 밀랍, 백색 밀납(표백 밀납), 카나우바 왁스, 미리신, 콜레스테롤 에스테르(스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 라드 또는 경화 오일이 조성물에 첨가될 수 있다.

본 조성물은 현탁제, 겔화제 또는 점성 유도제, 예를 들어 실리콘, 예를 들어 발연 실리카(cab-O-sil), 벤토나이트(콜로이드 알루미늄 실리케이트) 또는 비감(콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트); 폴리카복실레이트, 폴리설페이트 또는 다당체, 예를 들어 아가, 알기네이트, 캐러겐, 아카시아, 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 하이드록시 에틸 셀룰로스, 카복시 비닐 중합체, 젤라틴, 펙틴, 잔탄, 폴리아크릴산을 추가로 포함할 수도 있다.

몇몇 구체예는 유중 수 유화제, 예를 들어 스테롤 또는 스테롤 에스테르, 예를 들어 콜레스테롤(콜레스테린), 라놀린(수화 양모지, 라넘), 무수 라놀린(양모지, 무수 라넘, 아그닌) 또는 반합성 라놀린; 카복실산, 예를 들어 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산의 Na+, K+, 에타놀아민 염, 또는 에테르 또는 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜(플루로닉스)을 포함할 수 있다. 만일 수중 유(o/w) 유화제가 요구되면, 예로서는 에스테르 및 폴리에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노에스테르(스테아레이트-트윈스), 폴리옥시 에틸렌 에스테르(스테아레이트-폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 미르즈(Myrj)), 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 폴리에스테르(트윈스); 에테르 및 폴리에테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노세틸 에테르(세토마크로골 1000) 또는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜(플루로닉스) 등, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 보락스(소듐 보레이트), 에타놀아민 또는 트리에타놀아민이 있다.

본 제형에 사용하기 적당한 계면활성제로서는 미이온성 계면활성제, 예를 들어 설팩턴트 190(Surfactant 190)(디메티콘 코폴리올), 폴리솔베이트 20(트윈 20), 폴리솔베이트 40(트윈 40), 폴리솔베이트 60(트윈 60), 폴리솔베이트 80(트윈 80), 라우라미드 DEA, 코카미드 DEA 및 코카미드 MEA, 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 올레일 베타인 및 코카미도프로필 베타인(벨베텍스(Velvetex) BK-35) 및 양이온성 계면활성제, 예를 들어 인지질 PTC(코카미도프로필 포스파티딜 PG-염화디모늄)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 계면활성제들의 적당한 조합 또는 혼합물도 사용될 수 있다.

본 발명의 제형에 사용하기 적당한 보습제로서는 락트산 및 기타 다른 하이드록시산 및 이것들의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 소듐 PCA, 카보왁스(Carbowax) 200, 카보왁스 400 및 카보왁스 800을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 제형에 사용하기 적당한 피부 연화제로서는 PPG-15 스테아릴 에테르, 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 옥틸 스테아레이트, 미네랄 오일, 이소세틸 스테아레이트, 세라필(Ceraphyl) 424(미리스틸 미리스테이트), 옥틸 도데카놀, 디메티콘(다우 코닝(Dow Corning) 200 ~ 100cps), 페닐 트리메티콘(다우 코닝 556), 다우 코닝 1401(시클로메티콘 및 디메티코놀) 및 시클로메티콘(다우 코닝 344) 및 미글리올(Miglyol) 840(헐스(Huls)사 제조; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따라서 이러한 보습제 및 피부 연화제 중 임의의 것들의 적당한 조합 및 혼합물이 사용될 수 있다.

본 조성물은 또한 보존제 및 항미생물제, 예를 들어 염화벤잘코늄, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 이미다졸리디닐 우레아, 파라벤 에스테르, 페놀, 페녹시에탄올, 소르브산 칼륨 또는 소르빈산; 항산화제, 예를 들어 α-토코페롤, 아스코르브산, 팔미트산 아스코르빌, 부틸화 하이드록시아니솔, 아스코르브산 나트륨, 메타중아황산 나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어 시트르산 또는 에데트산; 완충제, 예를 들어 시트르산 및 염, 인산 및 염, H₃PO₄/NaH₂PO₄, 글리신, 아세트산, 트리에타놀아민 또는 붕산; 습윤제, 예를 들어 글리세린(글리세롤), 프로필렌 글리콜(E1520), 트리아세트산 글리세릴(E1518), 솔비톨(E420), 자일리톨 및 만니톨(E965), 폴리덱스트로스(E1200), 퀼라이아(E999), 락트산, 우레아 또는 염화리튬; 및/또는 금속 이온 봉쇄성 항산화제, 예를 들어 시트르산 및 이의 염 에틸렌디아민테트라아세트산(베르센(Versene), EDTA)을 포함할 수도 있다.

국소 치료제에 관한 특정 구체예는 피부나 점막 외부에 도포되도록 마련된 반고체 제조물인 연고일 수 있다. 구체예에 있어서, 연고는 바셀린을 주성분으로 한다. 연고는 실온에서 제2의 상으로 분리되기에 충분한 양만큼의 물을 함유하지 않는다. 수용성 연고는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제형화될 수 있다. 연고는 피부 침투성과 표면 부착성이 우수한, 이상적인 피부 연화제이다. 연고는 편리한 용기, 예를 들어 튜브 또는 자(jar)에 담긴다.

대안적으로, 국소 투여형은 물에 씻기거나 진정성을 가지는 베이스에 화합물이 용해 또는 현탁되어 있는 크림이다. 크림은 유중 수 또는 수중 유 조성물일 수 있다. 비혼화성 화합물은, 습윤 검, 건조 검, 병 및 비이커를 사용하는 기계적 교반 또는 가열 방법에 의해 혼합될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 크림은 물에 씻길 수 있으며, 화장용 및 심미적으로 보다 허용 가능한 장쇄 지방산 또는 알코올의 수성 미세 결정질 분산액 또는 수중 유 에멀젼이다.

다른 구체예에서, 활성 성분들은 페이스트(불용성 고체들이 고 비율(예를 들어, 50중량%)로 첨가된 연고로 간주될 수 있음)로서 투여된다. 페이스트는, 이미 존재하는 연고 구조 상 또는 그 주위에 과립형 매트릭스를 형성하는 고체가 존재함으로 인해 연고보다 훨씬 더 뻑뻑하다. 성분, 예를 들어 녹말, 산화아연, 탄산칼슘 및 활석은 고체 상으로 사용된다. 페이스트는 피부 상에 특히 우수한 보호벽을 제공한다. 연고와 유사하게, 페이스트는 피부 표면상에 파괴되지 않고 비교적 물을 투과시키지 않는 필름을 형성하며; 연고와는 달리, 상기 필름은 불투명하므로 자외선 차단에 효과적이다. 그러므로 페이스트는 치료중인 병태(예를 들어, DLE)를 악화시킬 수 있는 자외선으로부터 피부를 보호하는데 특히 효과적이다.

또 다른 구체예에서, 활성제는 겔, 젤리 또는 로션으로 제공된다. 겔은, 수성 액체 비이클 중 소형 또는 대형 분자의 분산액으로 이루어져 있으며, 겔화제가 첨가되면 이 분산액이 젤리와 유사하게 되는 반고체 시스템이다. 겔화제들 중 합성 거대 분자, 예를 들어 카보머 934, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스가 사용된다. 겔은 다수의 물질들과 혼화될 수 있으며, 또한 피부로의 전달을 개선하기 위한 경피 흡수 촉진제를 함유할 수 있다. 겔은 단일 상 겔(거대 분자가 액체 전체에 걸쳐 균일하게 분배되어, 분산된 거대 분자와 액체 간 경계가 명확하지 않음) 또는 이중 상 겔(겔 덩어리가 소형의 별도 입자들의 덩어리(종종 마그마라고도 칭하여짐)로 이루어져 있음)일 수 있다. 젤리는 천연 검, 예를 들어 트래거칸트, 펙틴, 알기네이트 또는 보로글리세린으로 제조되거나, 또는 천연 물질, 예를 들어 메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스의 합성 유도체로 제조된 수용성 베이스를 함유한다. 로션은 20% 내지 25%의 알코올을 함유하며, 임의로는 방부제 또는 피부 연화제를 함유하는 투명한 용액이다. 로션에 첨가될 수 있는 기타 다른 선택적인 성분들로서는 위치 하젤(witch hazel) 추출물, 멘솔, 글리세린, 보론산, 명반 또는 포타슘 옥시퀴놀린이 있다.

다른 구체예에서, 화합물은 입도가 매우 작아서 단위 중량당 표면적이 큼으로 인해 몸의 더 넓은 범위를 덮어 광분산시키는 분말로서 사용된다. 대안적으로 화합물은 용매, 예를 들어 물, 알코올 또는 프로필렌 글리콜 중에 용해된 가용성 화학 물질의 액체 제조물인 용액으로서 사용된다. 또 다른 예에서, 화합물은 2상 제조물(하나의 상(분산된 상 또는 내부 상)이 다른 상(연속 상 또는 외부 상)에 조밀하게 분산된 제조물)인 에멀젼으로서 사용된다. 분산된 상은 소수성 베이스(수중 유) 또는 수성 베이스(유중 수)를 가질 수 있다. 밀접한 접합부에는 2개의 비혼화성 상들이 존재하므로, 에멀젼은 통상적으로 물리적 안정화 시스템, 예를 들어 계면활성제(이온성 또는 비이온성), 중합체(비이온성 중합체, 고분자 전해질 또는 생체 중합체) 또는 이것들의 혼합물을 함유할 것이다.

화합물이 현탁액으로서 제공되는 구체예에 있어서, 투여형은 2개의 상을 함유한다. 연속 상 또는 외부 상은 일반적으로 액체 또는 반고체인 반면, 분산액 또는 내부 상은 과립형 물질(본질적으로 연속 상에 불용성이되 분산되는 물질)로 이루어져 있다. 불용성 물질은, 예를 들어 외부 코팅에 의한 생리적 작용을 위한 것일 수 있다. 현탁액 시스템은 방치시 분리될 수 있지만, 침강 속도는, 제형이 담긴 용기를 흔들어 필요량만큼을 투여하는데 필요한 시간 이상의 시간 동안 상기 시스템이 충분히 균질한 조성물로서 유지되도록 제형에 변화를 가함으로써 감소될 수 있다.

본 화합물은 또한 내용물이 용기로부터 분출되도록 하는, 압축 또는 액화 기체의 힘에 의존적인 에어로졸로서 투여될 수도 있다. 용기 내에 담긴 추진제는 상기 용기 내에 적당한 압력을 걸어주는 역할을 하며, 또한 밸브가 개방될 때 내용물을 분출시키고 내용물의 분무화 또는 기포 형성을 도와주는 역할을 한다. 국소용 약학 에어로졸은 탄화수소(프로판, 부탄 및 이소부탄) 및 압축 기체, 예를 들어 질소, 이산화탄소 및 산화질소를 이용한다.

이러한 투여형들 중 임의의 것은 화합물 I/화합물 II와 부가 제제(예를 들어, 화합물 II를 활성화하여 화합물 I을 형성하는 제제)의 저장소들을 따로 함유할 수 있다.

실시예 9

피부 루푸스 마우스 모델

본 실시예에는 치료, 예방 및 조합 치료 방식을 선택하는 것을 포함하여, 피부 루푸스(예를 들어, DLE) 치료제를 스크리닝하는데 있어 마우스 모델을 이용하는 것에 관하여 기술되어 있다. 본 발명이 청구하는 화합물과 조합 제형, 예를 들어 본원에 기술된 것을 테스트하기 위하여 동물 모델을 사용하였다. 특정 예에서, 화합물 I 및/또는 화합물 II를 함유하는 국소용 제형을 동물의 피부에 도포하여 치료 반응을 평가하였다. 제형을 동물에 투여한 후, 피부를 대상으로 피부 병변의 수 또는 심각성이 감소되었다는 증거를 분석하였다.

단일 동물계 모델은 DLE를 이상적으로 모의하는 것으로 확인되었지만, MRL/lpr 마우스 종은 연구 도구로서 유리하였다. 이와 같은 자가 면역 마우스의 유전자 이식체 또는 녹-아웃 개체는 피부 루푸스의 발현을 연구하는데 사용될 수 있었다. MRL/lpr 마우스에 있어서, lpr 돌연 변이는 Fes 유전자 교체 및 세포 자살 결함을 유도하게 되며, 그 결과 비정상적인 기능과 자가 항체 생산을 동반하는 림프구의 비정상적 증식이 이루어졌다. 이러한 동물에서는 자발적 루푸스양 피부 병변들(발생 초기에 공통적으로 나타나는 것으로서 마우스의 나이에 따라서 점차 더 심해짐)이 발생하였다(Ghoreishi 및 Dutz, Lupus 19:1029-1035(2010)).

대안적 마우스 모델은 플루오로우라실 처리 및 자외선 B 조사됨에 따라서 피부 루푸스 병변이 유도된 TCRα-/- 마우스였다(Furukawa 및 Yoshimasu, Autoimmunity Reviews 4:345-350(2005)).

그러나, 본 발명의 바람직한 마우스 모델로서 현재 본원에 개시된 치료제의 효능을 입증 및 테스트하기 위한 것으로서는, 루푸스 성향의 (NZBxNZW)F₁ 마우스가 있다(문헌[Guiducci et al., Journal of Experimental Medicine 207:2931-2942 (2010)]을 참조하며, 이는 참조로 포함되어 있음). 테이프 스트리핑(tape stripping) 후 이러한 루푸스 성향의 마우스에서는 사람의 만성 홍반 루푸스와 유사한 만성 피부 병변이 발생하였다.

루푸스 성향의 (NZBxNZW)F₁ 마우스는 더 잭슨 래보레토리(The Jackson Laboratory)로부터 입수 가능하였으며, 또한 18주령 내지 22주령의 마우스를 사용하였다. C57BL/6 및 129 마우스는 대조군(예를 들어, 찰스 리버(Charles River)사)으로서 이용 가능하였다. 마우스의 등 부위의 털을 밀고(면적: 3×3㎝), 덕 테이프로 10회 찍어서 테이프 스트리핑을 수행하였다. 피부에서는 PDC 및 호중구 수가 증가하는 것이 확인되었으며, 세포 침윤물이 늘어남과 함께 IFN 조절 유전자 및 전염증 유전자의 발현이 증가하였다. 테이프 스트리핑을 수행한 지 약 3주후, 마우스에서는 과각화증, 각질 충전 모공 또는 낭종, 진피 섬유 경화증 및 피하 지방의 퇴행성 변화를 동반하는 상피 과다 형성증이 눈에 띄게 발생하였다. 이와 같은 변화는 만성 홍반 루푸스가 발병된 사람에서 찾아볼 수 있는 변화와 유사하다.

본 모델에서, 상이한 경로, 투여량 및 투여 방식을 이용하여 마우스를 테스트 제제에 노출시켰다. 특정 예에서, 본원에 개시된 약물을 테이프 스트리핑되었거나 테이프 스트리핑될 부위에 국소 도포하였다. 대안적으로 테스트 약물을 전신 투여하였다. 테이프 스트리핑 전이나 후(예를 들어, 테이프 스트리핑 후 또는 피부 병변이 발생한 후 매일) 일정한 간격을 두고 약물을 1회 이상 투여하였다. 약물 반응은 질병 지표, 즉 수, 피부 병변이 차지하는 표면적 또는 이 피부 병변의 발생 여부를 분석함으로써 평가될 수 있었다. 심지어 병변의 수나 표면적이 줄어들지 않으면, 병변의 심각성(예를 들어, 홍반의 정도)은 테스트 처리에 대한 반응의 평가를 통하여 분석될 수 있었다. 피부 표본의 조직학적 분석도 수행되었으며, 이에 따라서 (a) 표피의 두께; (b) 궤양화의 정도; (c) 상피 내 염증 발생; (d) 진피 염증 발생; 및 (e) 육상층 염증 발생의 기준을 바탕으로 1 등급에서 3 등급으로 등급이 매겨졌다. 조직학적 등급은 0: 정상 피부 구조, 낮은 진피 백혈구 수치 및 정상적인 부속기; 1: 약간의 염증, 약간의 상피 과다 형성 및 진피 섬유 아세포 증식 징후; 2: 중간 정도의 염증, 눈에 띌 정도의 상피 과다 형성(상피 두께가 2배 내지 4배 증가함)(과각화증, 유의적 백혈구/호중구-과립구 진피 침윤(소수의 대식 세포 출현), 중간 정도의 진피 섬유 경화증, 부속기 수의 감소 및 피하 지방 조직의 경미한 퇴행성 변화 동반); 그리고 3: 중증의 염증, 과각화증을 동반하는, 눈에 띄는 표피 과다 형성(상피 두께가 4배 초과로 증가함), 각질 충전된 모낭 및 낭종 형성, 표피 층의 불연속성 붕괴(궤양 형성), 광범위한 진피 침윤(호중구 및 대식 세포 증가 동반), 눈에 띄는 진피 섬유 경화증, 부속기의 소멸, 및 피하 지방 조직의 명확한 퇴행성 변화와 매겨졌다. 상이한 매개 변수들에 스코어를 매기고 요약하여 총체적으로 질병 스코어를 매겼다. 세포 내 침윤은 유동성 혈구 계측법에 따라서 평가될 수 있었다.

실시예 10

치료 방법 및 조합 제형

피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE, ACLE, SCLE 또는 DILE의 임상학적 증상을 바탕으로 본 발명이 청구하는 제형으로 처리된 피험체를 선택하였다. 본 실시예는 구체적으로 DLE의 치료법에 관하여 다루고 있지만, 기타 다른 형태의 피부 루푸스, 예를 들어 ACLE, SCLE 또는 DILE에도 상기 치료법과 유사한 치료 방법이 사용될 수도 있다. 본원의 조성물은 피부에 더 일반적으로 도포될 수 있거나 전신 투여될 수 있지만, 상기 조성물은 일반적으로 피부상 DLE 병변(예를 들어, 오로지 피부상 DLE 병변)에 국소 투여된다. 치료는 1주일, 1개월 또는 1년 이상 동안 계속될 수 있었으며, 몇몇 피험체의 경우 치료는 수 년, 질병 지속 기간 또는 피험체의 일생에 걸쳐 오랜 기간 수행될 수 있다.

구체적인 경우, 피험체는 기타 다른 약학적 개입 또는 비 약학적 개입 수단(예를 들어, 전신 투여 플라크닐 또는 국소 투여 코르티코스테로이드)과 함께 부수적인 치료법용으로서 선택된다. 다른 경우, 화합물 I 및/또는 화합물 II는 오로지 LE 또는 DLE의 치료제, 예를 들어 전신 투여 플라크닐, 또는 전신 또는 국소 투여 코르티코스테로이드와만 함께 투여된다. 다른 구체예에서, 본 방법은 DLE가 발병된 피험체(항 DNA 항체, 예를 들어 항 ds DNA 항체를 가지지 않는 피험체)에 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.

피험체는, 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 만성 피부 홍반 루푸스, 예를 들어 DLE 발병 여부를 진단함으로써 선택된다. 이러한 특정 예에서, SLE가 없는 피험체(예를 들어, 항 ds DNA 항체를 가지지 않거나, SLE, 예를 들어 신장, 폐, 중추 신경계, 또는 피부나 눈, 코 또는 구강의 점막을 제외한 임의 장기의 염증이 전신에 발현되지 않는 피험체)가 선택된다. 다른 예에서, 피험체는 오로지 질환이 몸의 기타 다른 장기의 병변이 아닌 몸의 표면 즉, 피부에 발현된다. 본 화합물의 치료학적 유효량은 국소용 젤리형 바셀린 제형으로서 제공되며, 이 제형은 피부 홍반 루푸스 병변, 예를 들어 코의 인설 구진, 및 사지의 신근 표면 및/또는 두피에 직접 도포된다. 약학 제형은 매일 병변에 도포된다(예를 들어, 1일 초과, 예를 들어 1주일 이상 동안 매일 2회 내지 4회). 상기 제형이 도포된 병변이 퇴행되거나 없어질 때까지, 또는 병변의 진행이 지연되거나 중단될 때까지, 상기 제형은 병변에 계속해서 국소 도포된다.

다른 예에서, 치료용 화합물은 자외선 차단 제형 중에 유효량으로 제공되며, 자외선에 노출되기 전 피부에 도포되어, 종종 피부 루푸스 병변의 발병을 촉발하는 자외선에 피부가 노출되지 않도록 보호한다. 자외선 차단 제형은, 예를 들어 유효량의 PABA 또는 산화아연을 함유하므로, 자외선에 피부가 노출되는 것을 최소화할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물(이것들의 염 포함)을, 피부 루푸스 또는 또 다른 병태, 예를 들어 건조성 각막염과 연관된 병태를 치료하는 또 다른 제제와 함께 사용하는 조합 요법도 행하여진다. 피부 루푸스(예를 들어, DLE)를 치료하는데 사용되는 조합 제형은, 국소용 코르티코스테로이드, 예를 들어 I군, II군, III군, IV군, V군, VI군 또는 VII군 코르티코스테로이드, 예를 들어 다음과 같은 것들 중 임의의 것들을 포함하는 조합 제형을 포함한다:

I군(효능이 매우 높은 것으로서, 하이드로코르티손보다 최대 600배 더 강력함)

- 클로베타솔 프로피오네이트 0.05%(더모베이트(Dermovate))

- 베타메타손 디프로피오네이트 0.25%(디프롤렌(Diprolene))

- 할로베타솔 프로피오네이트 0.05%(울트라베이트(Ultravate))

- 디플로라손 디아세테이트 0.05%(조르콘(Psorcon))

II 군

- 플루오시노니드 0.05%(리덱스(Lidex))

- 할시노니드 0.05%(할로그(Halog))

- 암시노니드 0.05%(시클로코트(Cyclocort))

- 데속시메타손 0.25%(토피코트(Topicort))

III 군

- 트리암시놀론 아세토니드 0.5%(케날로그(Kenalog), 아리스토코트(Aristocort) 크림)

- 모메타손 푸로에이트 0.1%(엘로콘(Elocon) 연고)

- 플루티카손 프로피오네이트 0.005%(큐티베이트(Cutivate))

- 베타메타손 디프로피오네이트 0.05%(디프로손(Diprosone))

IV 군

- 플루오시놀론 아세토니드 0.01% 내지 0.2%(시날라(Synalar), 시네몰(Synemol), 플루오니드(Fluonid))

- 하이드로코르티손 발레레이트 0.2%(웨스트코트(Westcort))

- 하이드로코르티손 부티레이트 0.1%(로코이드(Locoid))

- 플루란드레놀리드 0.05%(코르드란(Cordran))

- 트리암시놀론 아세토니드 0.1%(케날로그, 아리스토코트 A 연고)

- 모메타손 후로에이트 0.1%(엘로콘(Elocon) 크림, 로션)

V군

- 트리암시놀론 아세토니드 0.1%(케날로그, 아리스토코트 크림, 로션)

- 플루티카손 프로피오네이트 0.05%(큐티베이트 크림)

- 데소니드 0.05%(트리데실론(Tridesilon), 데스오웬(DesOwen) 연고)

- 플루오시놀론 아세토니드 0.025%(시날라, 시네몰 크림)

- 하이드로코르티손 발레레이트 0.2%(웨스트코트 크림)

VI 군

- 프레드니카베이트 0.05%(아클로베이트(Aclovate) 크림, 연고)

- 트리암시놀론 아세토니드 0.025%(아리스토코트 A 크림, 케날로그 로션)

- 플루오시놀론 아세토니드 0.01%(카펙스(Capex) 샴푸, 더마스무스(Dermasmooth))

- 데소니드 0.05%(데스오웬 크림, 로션)

VII 군

- 하이드로코르티손 2.5%(하이톤(Hytone) 크림, 로션, 연고)

- 하이드로코르티손 1%(다수의 일반 판매용 상품들)

몇몇 예에서, 피험체는 피부 루푸스 이외에 또 다른 장애가 진단되었는데, 이 경우 추가의 장애는 홍반 루푸스에 의해 유발되지 않거나, 또는 홍반 루푸스가 발현되지 않거나 또는 이와 연관된 것이 아니다. 예를 들어, 눈꺼풀에 피부 루푸스 병변이 발생한 피험체는 또한 건조성 각막염으로 진단될 수도 있으며, 피험체에는 조합 치료제가 투여된다. 하나의 예에서, 피험체는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아세트산 프레드니솔론 안과 현탁액 1%가 국소 투여되었을 때 반응을 나타내는 검판선염이 발병된 것으로 확인된다. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물(이것들의 염 포함)은 프레드니솔론 제형 중에 현탁되며, 또한 매일 눈에 2회 내지 4회 적하 또는 도포된다. 다른 예에서, 만일 건조성 각막염이 계절성 알레르기 또는 기타 다른 염증성 병태와 연계되어 발병되면, 항히스타민제(예를 들어, 페니라민, 에메다스틴 또는 아젤라스틴), 충혈 완화제(예를 들어, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드 또는 나파졸린) 또는 비 스테로이드 소염제(예를 들어, 네파페낙 또는 케토롤락), 코르티코스테로이드(예를 들어, 플루오로메톨론 또는 로테프레드놀), 비만 세포 안정화제(예를 들어, 아젤라틴, 크로말, 에메다스틴, 케토티펜, 로독사민, 네도크로밀, 올로파타딘 또는 페미롤라스트)를 포함하는 제제와 함께 점안액을 투여하거나, 아니면 점안액을 상기 제형 중에 포함시켜 투여한다. 만일 건조성 각막염이 감염성 박테리아 유발 병태(예를 들어, 마이봄샘 감염 또는 각막 감염)와 연계되어 발병하면, 점안액은 적당한 항생제(예를 들어, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 오플록사신, 설파세타민, 토브라마이신 또는 모노플록사신)를 포함할 수 있는 조합 제형과 함께 투여되거나, 아니면 이 조합 제형 중에 포함되어 투여된다. 만일 건조성 각막염이 바이러스성 감염과 연계되어 발병하면, 점안액은 항바이러스제, 예를 들어 트리플루리딘 또는 이독수리딘을 포함하는 조합 제형과 함께 투여되거나, 아니면 이 조합 제형 중에 포함되어 투여된다.

조합 요법의 또 다른 예로서는 눈에 염증이 발생된 후 안면 및/또는 안구 주사상 피부 루푸스 병변 및 안면 홍조증(모세 혈관 확장증)으로 진단된 피험체를 대상으로 하는 경우가 있다. 상기 피험체는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 점안액, 또는 국소용 제형(안면에 도포되는 것)으로 처리되며, 피험체는 또한 경구 투여용 항생제, 예를 들어 테트라사이클린 항생제, 예를 들어 미노사이클린으로도 처리된다. 대안적으로 피부 LE를 치료하는데 사용되는 국소용 조성물, 예를 들어 DLE 치료용 겔은 또한 주사 치료용 국소용 제제, 예를 들어 메트로니다졸 겔을 함유하기도 한다.

또 다른 예에서, 피험체에는 피부 루푸스 및 또 다른 기존의 자가 면역성 장애가 발병하며, 이 피험체는 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 함유하는 국소용 제형으로 처리된다. 피험체는 또한 전신(예를 들어) 경구 투여 코르티코스테로이드 치료제, 예를 들어 프레드니솔론(투여량을 점차 줄이는 방식으로 투여)으로 처리된다.

실시예 11

국소용 어플리케이터 및 투여형

본 발명의 조성물은, 조성물을 피부의 표적 부위가 아닌 부위에 도포하지 않고 피부 상 표적 부위에 도포할 수 있는 도포 장치 내에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 처음에 도포자의 손가락에 조성물을 묻히지 않고서 이 조성물을 도포할 수 있도록 만드는 장치가 사용될 수 있다. 적당한 장치로서는 압설자, 면봉, 바늘이 장착되지 않은 시린지 및 접착성 패치를 포함한다. 압설자 또는 면봉 등이 사용될 때, 상기 장치는 조성물이 담긴 용기에 삽입되어야 한다. 시린지나 접착성 패치가 사용될 때 시린지 또는 패치에는 조성물이 충전될 수 있다. 이후 조성물은 압설자나 면봉으로 국소 도말될 수 있거나, 아니면 시린지로부터 피험체의 피부로 방출될 수 있다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 본 화합물과 강화제를 함유하는 조성물은 접착성 패치에 제공된다. 접착성 패치의 몇몇 예에 관하여는 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제296,006호; 제6,010,715호; 제5,591,767호; 제5,008,110호; 제5,683,712호; 제5,948,433호; 및 제5,965,154호를 참조한다. 이와 같은 패치는 일반적으로 피험체의 피부에 부착되는 접착 층, 약학 제제를 수용하는 데포 또는 저장소, 그리고 데포로부터 약학 제제가 누수되는 것을 막아주는 외부 표면을 가진다. 패치의 외부 표면은 통상적으로 비 접착성이다.

본 발명에 의하면 피부 루푸스를 치료하기 위한 화합물은 패치에 혼입되며, 그 결과 본 화합물은 오랜 기간 동안에도 안정적인 상태로 유지된다. 본 화합물은 이 화합물을 안정화하는 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있으며, 그 결과 매트릭스 및 패치로부터 화합물이 확산될 수 있도록 만든다. 본 화합물은 또한 패치의 접착 층에 혼입될 수 있으므로, 일단 패치가 피부에 부착될 경우, 상기 화합물은 피부 상, 심지어 피부 속에서 확산될 수 있거나 피부를 관통하게 될 수도 있다. 이와 같은 구체예에 의하면, 접착제는 바람직하게 본원에 개시된 바와 같은 강화제를 포함한다. 하나의 구체예에서 접착 층은 열 활성화될 수 있는데, 이 경우 약 37℃의 온도는 접착제를 서서히 액화시켜, 상기 화합물이 패치로부터 확산되어 나와 피부 상, 피부 속 또는 피부를 관통하여 이동하게 만든다. 패치가 37℃ 미만의 온도에서 보관되었을 때 접착제는 점성을 유지할 수 있으며,, 그리고 패치가 일단 피부에 부착될 때 접착제는 액화됨에 따라서 자체의 점성을 잃게 된다. 일단 패치가 더 이상 피부에 부착되지 않으면 본 화합물의 투여는 종결된다.

대안적으로 본 화합물은 피부와 접촉하게 될 패치 표면에 인접하여 배치된 1개 이상의 포켓 또는 웰 내에 제공될 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 화합물은 건조 또는 동결 건조된 상태로 웰 내에 체류하게 된다. 이와 같은 패치를 냉각 대기(예를 들어, 약 4℃ 대기) 중에 놓아두면 본 화합물의 안정성이 유지된다. 패치는 필요시 냉각 대기로부터 분리되어, 피험체의 피부에 도포될 수 있는데, 이 경우 화합물은 유체, 예를 들어 물이나 염수와 혼합될 때 용해될 수 있다. 상기 유체는 별도로 제공되거나 패치의 성분으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 유체는 피험체의 피부 상에 제공될 수 있으며, 이로써 건조된 화합물을 함유하는 패치는 상기 유체와 상호 작용을 하게 되고, 상기 화합물은 상기 유체에 노출되어 용해된다. 그 다음, 용해된 화합물은 피부에 흡수될 수 있다. 또 다른 예로서, 패치는 이 패치 내에 유체를 수용하는 웰 또는 포켓을 1개 이상 포함할 수 있다. 상기 유체는 상기 웰이나 포켓으로부터 빠져나올 수 있으며, 이후 이 유체는 건조 화합물과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 유체는 패치 내 포켓 내에 제공될 수 있으며, 몇몇 구체예에서 상기 유체는 화합물을 강화시키는 제제 또는 상기 화합물을 활성화하는 제제를 함유한다. 패치상에 가하여지는 압력은 상기 포켓이 파열되도록 만들고, 이로써 유체가 흘러나와서 건조 화합물과 혼합되는 것이다. 그러므로, 본 화합물을 함유하는 조성물은 상기 패치로부터 확산되어 나올 수 있다. 다른 예에서, 물을 함유하는 유체, 예를 들어 겔이나 크림은 피부의 표적 부위에 도포될 수 있다. 이후, 건조 화합물을 함유하는 패치가 피부에 부착될 때 유체는 본 화합물과 혼합되고, 본 조성물은 패치로부터 빠져나와 피부로 이동하게 된다.

건조 화합물 웰을 포함하는 패치에 있어서 웰은 밀봉되므로, 화합물은 이 화합물이 투여될 때까지 상기 웰 내에 체류하게 된다. 그러므로, 웰은 상기 화합물이 건조 상태로 웰로부터 확산되는 것을 막아주되, 용해시 화합물이 웰로부터 확산되는 것은 허용하는 막이나 필름으로 밀봉된다. 막은 다공성이거나 비다공성일 수 있다. 하나의 구체예에서, 막은 셀룰로스 또는 전분을 포함하며, 더 구체적으로 막은 폴리비닐 알코올, 산화폴리에틸렌 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함할 수 있다. 막은 얇고(두께 약 1㎛ 내지 약 1㎜) 액체와 접촉시 용해된다. 그러므로, 피험체의 피부 상에 발라진 겔이나 크림 또는 패치 내 포켓으로부터 빠져나온 유체는 셀룰로스 막과 접촉할 수 있으며, 그 결과 상기 막은 용해될 수 있다. 상기 막이 용해된 후 유체는 건조 화합물과 혼합되며, 이때 화합물은 유체에 용해된다. 이후, 본 발명의 조성물은 패치로부터 빠져나와 피험체의 피부 상으로 확산된다.

추가적으로 경피 패치는 복수의 작은 침(각질층을 관통하여 연장되되, 진피 아래로 확장되지 않아서 혈관을 파괴하지는 않는 침)들을 포함할 수 있다. 상기 침들이 패치의 진피 접촉면으로부터 확장될 때 이 침의 길이는 20㎛ 내지 1㎜일 수 있다. 그러므로 상기 침은 각질층을 관통하여 확장되되, 다만 모세 혈관층이 위치하는 진피 바로 위에서 끝난다. 상기 침은 속이 꽉 차있거나 속이 비어 있을 수 있다. 속이 빈 침은 침 자체의 길이를 따라서 연장되어 존재하는 강을 가질 수 있으므로, 본 조성물은 패치의 데포로부터 표피와 닿는 침의 단부까지를 통과할 수 있다. 속이 꽉 찬 침은 침의 외표면을 따라서 표피로 본 조성물을 확산시키기 위해 사용될 수 있다.

국소용 어플리케이터를 사용할 때, 이 어플리케이터는 피부 루푸스 병변이 1개 이상 발생한 피부의 표적 부위에 접착되어 부착되며, 상기 어플리케이터는 패치 중 화합물이 피부 병변에 투여될 때까지 제 자리에 고정된다. 국소용 어플리케이터(예를 들어, 패치)는 장기간, 예를 들어 수 시간, 또는 심지어 1일 이상의 기간에 걸쳐 약물을 지연 방출시킨다.

실시예 12

기타 다른 투여형 및 첨가제

국소용 제형은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하며 유동성이 없는 것으로서, 일반적으로는 바나 스틱, 또는 과립의 형태로 제형화되며; 고체는 불투명하거나 투명할 수 있고, 선택적으로는 용매(예를 들어, 물 및 알코올), 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향수, 염료/착색제, 보존제 및 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 주로 점도에 있어서 차이가 날 뿐(크림은 통상적으로 로션보다 더 농후하며 점성도 더 큼), 종종 서로 유사하기도 하며; 로션과 크림은 둘 다 불투명하거나, 반투명하거나 아니면 투명할 수 있고, 종종 유화제, 용매(예를 들어, 물 및 알코올)와 점도 조정제를 함유한다. 로션 및 크림은 또한 선택적으로 보습제와 피부 연화제(특히 스킨 케어 제품의 경우)뿐만 아니라, 향수, 염료/착색제, 보존제 및 활성 성분을 함유할 수도 있다. 농후한 것(고 점도의 것)에서부터 묽은 것(저 점도의 것)에 이르기까지 다양한 범위의 점도를 가지고, 겔/세럼은 일반적으로 불투명하기보다는 투명하다는 점에서 로션 및 크림과 근본적으로 상이한 겔/세럼이 제조될 수 있다. 로션 및 크림과 같이, 겔/세럼은 종종 유화제, 용매(예를 들어, 물 및 알코올) 및 점도 조정제를 함유하기도 하며, 또한 보습제 및 피부 연화제, 향수, 염료/착색제, 보존제 및 활성 성분도 함유할 수 있다. 수성 액체는 크림, 로션 또는 겔보다 묽으며, 일반적으로 투명하고; 액체는 일반적으로 유화제를 함유하지 않는다. 국소용 액체 제품은 종종 물 이외에 기타 다른 용매(예를 들어, 알코올)를 함유하기도 하며, 또한 점도 조정제, 보습제 및 피부 연화제, 향수, 염료/착색제/안료, 보존제 및 활성 성분을 함유할 수도 있다.

본 제형에 사용하기 적당한 유화제로서는 인크로? 베헤닐 TMS(Incroquat Behenyl TMS)(베헨트리모늄 메토설페이트, 세테아릴 알코올), 비 이온성 유화제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스-12(예를 들어, 헨켈(Henkel)사 제품인 유물긴(Eumulgin) B-1), 세테아레스-20(예를 들어, 헨켈사 제품인 유물긴 B-2), 세테아레스-30, 라네트(Lanette) O(헨켈사 제품; 세테아레스 알코올), 글리세릴 스테아레이트(예를 들어, 헨켈사 제품인 큐티나(Cutina) GMS), PEG-100 스테아레이트, 알라셀(Arlacel) 165(글리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테아레이트), 스테아레스-2 및 스테아레스-20 또는 이것들의 조합물/혼합물, 그리고 양이온성 유화제, 예를 들어 스테아라미도프로필 디메틸아민 및 베헨트리모늄 메토설페이트, 또는 이것들의 조합물/혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 뿐만 아니라, 양이온성 유화제는 비 이온성 유화제와 조합 또는 혼합되어, 스트론튬 염 농도가 높은 안정 에멀젼 제품을 생성하는 것이 바람직하다.

제형 중에 사용되기에 적당한 2차 활성 성분으로서는 알파 하이드록시산, 자외선 차단제, 발한 억제제, 항여드름 약물, 비타민(특히 비타민 A 및 C) 및 무기물, 그리고 다양한 처방 의약품과 일반 판매용 의약품을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 개시된 조성물은 동일한 국소용 제형 중 다수의 활성 성분들을 함유할 수 있으며, 활성 성분들, 예를 들어 상기 나열된 활성 성분들의 조합물은 치료중인 병태 또는 병태들에 적당히 사용될 수 있다.

적당한 향수 및 착색제, 예를 들어 FD&C 레드 No.40 및 FD&C 옐로우 No.5가 본 발명의 제형 중에 포함되어 사용될 수 있다. 국소용 제품에 사용하기 적당한 향수와 착색제에 관한 기타 예는 당업계에 공지되어 있다.

본 제형에 포함될 수 있는 기타 다른 적당한 추가 성분 및 부가 성분으로서는 연마제, 흡수제, 케이킹 방지제, 소포제, 대전 방지제, 수렴제(예를 들어, 위치 헤이즐, 알코올 및 허브 추출물, 예를 들어 카모마일 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트화제(예를 들어, 베르센 EDTA), 막 형성제, 분산제, 불투명화제, pH 조정제(예를 들어, 시트르산 및 수산화나트륨), 그리고 보호제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이와 같은 성분들 각각의 예와, 국소용 제품 제형 중 기타 다른 적당한 성분들의 예는 미국 화장품 협회(CTFA)에 의해 발행된 간행물에서 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 문헌[CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2nd edition, eds. John A. Wenninger and G. N. McEwen, Jr. (CTFA, 1992)]을 참조한다.

또한, 다양한 유형의 제품들, 예를 들어 화장품은 상기 기술된 형태의 것들 각각(즉, 고체, 크림, 로션, 겔 및 액체)으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 세정제(얼굴 및 몸 세정제), 샴푸/컨디셔너, 헤어 트리트먼트/염색약/펌/스트레이트제, 발한 억제제/데오도란트, 메이크업 제품 및 기타 얼굴, 핸드 및 바디 제품은 다음과 같은 주요 제품형 5가지, 즉 고체, 크림, 로션, 겔 또는 액체 중 어느 하나로 제형될 수 있다. 통상의 고체형 제품은 화장품, 예를 들어 립스틱, 블러셔 및 루즈, 메이크업 제품, 발한 억제제 및 데오도란트 스틱, 그리고 세정제, 예를 들어 바형 비누 및 분말형 세제를 포함한다. 고체형 제품의 기타 예로서는 점막(예를 들어, 구강 또는 항문의 점막)의 피부 루푸스 병변 치료용 로진즈 및 좌제를 포함한다. 통상의 크림 및 로션형 제품은 알파-하이드록시산(AHA) 제품, 보습 제품 및 자외선 차단제, 샴푸/컨디셔너 및 기타 다른 헤어 케어 제품, 그리고 화장품, 예를 들어 컨실러 및 파운데이션을 포함한다. 통상의 겔 제품은 면도용 겔 및 애프터쉐이브를 포함한다. 통상의 액체 형태 제품으로서는 항여드름 용액, 애프터쉐이브, 가글/구강 세정액, 그리고 토너/브레이서/피부 컨디셔너를 포함한다.

다양한 형태의 제형을 제조하기 위한 기타 다른 방법 및 재료에 관하여도 문헌[Anthony L. L. Hunting (ed.), "A Formulary of Cosmetic Preparations (Vol. 2)Creams, Lotions and Milks," Micelle Press (England, N.J. 1993)]에 기술되어 있다. 예를 들어, 제7장, pp. 5~14(오일 및 겔); 제8장, pp. 15~98 (베이스 및 에멀젼); 제9장, pp. 101~120("다목적 제품"); 제10장, pp. 121~184(클렌징 마스크, 크림, 로션); 제11장, pp. 185~208(파운데이션, 배니싱 크림 및 데이 크림); 제12장, pp. 209~254(피부 연화제); 제13장, pp. 297-324(페이셜 트리트먼트 제품); 제14장, pp. 325~380(핸드 제품); 제15장, pp. 381~460(바디 및 스킨 크림 및 로션); 그리고 제16장, pp. 461~484(아기용 제품)을 참고하며, 상기 내용들은 본원에 참조로 포함되어 있다.

실시예 13

예시적 국소용 제형

강도가 다양한 국소용 제형은 본원에 기술된 다양한 부형제 농축물을 사용하여 제조될 수 있다. 표 2는 본 실시예에서 사용된 부형제들과 이 부형제들 각각의 기능에 관한 목록으로서, 어떠한 특정 이론에도 국한되지 않는다.

부형제 및 이의 기능 목록
부형제	기능
PEG400, 글리코푸롤(Glycofurol)	용매
PEG8000, PEG4500, PEG3350	국소용 베이스
테포스(Tefos)® 63, 스판(Span)®, 미르즈®, TPGS	계면활성제
DMI, PG	경피 흡수 촉진제
H2O	피부 연화제
BHT	항산화제
캐러멜	착색 첨가제

상기 표 3을 참고로 하였을 때, 본 작업 실시예에 사용된 PEG400는 뉴저지주 에디슨 소재, 크로다 인코포레이션(Croda Inc.)으로부터 시판되고 있는 초 순도 폴리에틸렌 글리콜 400이었다. 이와 유사하게, 크로다 인코퍼레이션으로부터 시판되고 있는 초 순도 디메틸 이소솔비드(DMI)도 통상적으로 본 실시예에서 사용되었다.

본 제형을 제조하기 위하여 부형제 및 화합물 I을 유리 용기에 넣고 이를 가열하고/가열하거나 초음파 처리하여(65℃ 내지 70℃) API를 완전히 용해시켰다. 그 다음, 샘플을 실온으로 냉각시켰다. 본 방법에 의해 제조된 예시적 제형 2개의 성분들을 하기 표 4와 표 5에 제시하였다.

성분	등급	중량%	㎏당 중량(g)
화합물 I	GMP	3.0	30
초 순도 폴리에틸렌 글리콜 400	NF	39.95	399.5
폴리에틸렌 글리콜 4500	NF	32.0	320
부틸화 하이드록시톨루엔, 과립형	NF	1.0	10
MYRJ S100-PA-SG	--	5.0	50
초 순도 디메틸 이소솔비드	--	15.0	150
정제수	USP	4.0	40
캐러멜	NF	0.05	0.5
	총합	100	1000

성분	등급	중량%	㎏당 중량(g)
화합물 I	GMP	6.0	60
초 순도 폴리에틸렌 글리콜 400	NF	33.95	339.5
폴리에틸렌 글리콜 4500	NF	35.0	350
부틸화 하이드록시톨루엔, 과립형	NF	1.0	10
MYRJ S100-PA-SG	--	5.0	50
초 순도 디메틸 이소솔비드	--	15.0	150
정제수	USP	4.0	40
캐러멜	NF	0.05	0.5
	총합	100	1000

Claims (25)

1. 피부 루푸스가 있는 피험체에, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 국소 투여하는 단계를 포함하는, 피부 루푸스를 치료하는 방법.
   [화학식 I]
   

   

   
   [화학식 II]
   

   
2. 제1항에 있어서, 피험체는 피부 루푸스 병변이 있고, 화합물은 피부 루푸스 병변에 국소 도포되는 것인 방법.
3. 제2항에 있어서, 피험체는 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 홍반 루푸스, 만성 피부 홍반 루푸스 또는 약물 유발성 홍반 루푸스가 있는 것인 방법.
4. 제3항에 있어서, 피험체는 급성 피부 홍반 루푸스 또는 아급성 홍반 루푸스가 있는 것인 방법.
5. 제3항에 있어서, 피험체는 만성 피부 루푸스 장애가 있는 것인 방법.
6. 제5항에 있어서, 만성 피부 루푸스 장애는 원반성 홍반 루푸스, 동상 홍반 루푸스, 홍반 루푸스-편평태선 중복 증후군, 홍반 루푸스 지방층염, 비대성 홍반 루푸스 또는 사마귀양 홍반 루푸스인 방법.
7. 제6항에 있어서, 원반성 홍반 루푸스는 소아 원반성 홍반 루푸스, 전신 원반성 홍반 루푸스 또는 국부 원반성 홍반 루푸스인 방법.
8. 제2항에 있어서, 피부 루푸스는 약물 유발성 홍반 루푸스와 연관된 피부 병변을 포함하는 것인 방법.
9. 제2항에 있어서, 화합물은 또한 피부 루푸스를 치료하기 위해 피험체에 전신 투여되는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 화합물 II의 염인 방법.
11. 제10항에 있어서, 화합물 II의 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 아르기닌 염 및 콜린 염으로부터 선택되는 것인 방법.
12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 소염, 항히스타민, 항생 또는 항바이러스 의약품과 함께 투여되거나 이것들에 부가적으로 투여되는 것인 방법.
13. 하기 화합물 I 및/또는 하기 화합물 II를 포함하는, 국소 투여형인 제형.
    [화합물 I]
    

    

    
    [화합물 II]
    

    
14. 제13항에 있어서, 국소 투여형은 용액, 겔, 연고, 크림 또는 현탁액을 포함하는 것인 약학 제형.
15. 제13항에 있어서, 국소 투여형은 접착성 어플리케이터를 포함하는 것인 약학 제형.
    
16. 만성 피부 홍반 루푸스가 있는 피험체에 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 피부 홍반 루푸스가 있는 피험체를 치료하는 방법.
    [화학식 I]
    

    

    
    [화학식 II]
    

    
17. 제16항에 있어서, 피험체는 급성 피부 홍반 루푸스, 아급성 홍반 루푸스 또는 만성 피부 홍반 루푸스가 있는 것인 방법.
18. 제17항에 있어서, 피험체는 급성 피부 홍반 루푸스 또는 아급성 홍반 루푸스가 있는 것인 방법.
19. 제17항에 있어서, 피험체는 만성 피부 루푸스 장애가 있는 것인 방법.
20. 제19항에 있어서, 만성 피부 루푸스 장애는 원반성 홍반 루푸스, 동상 홍반 루푸스, 홍반 루푸스-편평태선 중복 증후군, 홍반 루푸스 지방층염, 비대성 홍반 루푸스 또는 사마귀양 홍반 루푸스인 방법.
21. 제20항에 있어서, 만성 피부 루푸스 장애는 원반성 홍반 루푸스인 방법.
22. 제21항에 있어서, 피험체는 전신 홍반 루푸스가 없고, 항 DNA 항체를 가지지 않는 것인 방법.
23. 제22항에 있어서, 피험체는 항ds DNA 항체를 가지지 않는 것인 방법.
24. 하기 화합물 I 및/또는 하기 화합물 II, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함하는 약학 제형을 포함하며, 상기 약학 제형을 피부에 투여하기 위한 키트.
    [화합물 I]
    

    

    
    [화합물 II]
    

    
25. 피부 루푸스를 국소 치료함에 있어서, 하기 화합물 I 및/또는 하기 화합물 II, 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 용도.
    [화합물 I]
    

    

    
    [화합물 II]
    

    

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