JP6062705B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、オロパタジンを配合した医薬組成物に関する。

オロパタジン［（Ｚ）−１１−［３−ジメチルアミノプロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸］は、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有することが知られており、アレルギー性鼻炎、喘息等のアレルギー疾患及び蕁麻疹等の皮膚疾患などの治療剤として、その塩酸塩を含有する製剤が既に実用化されている。しかしながら、オロパタジン塩酸塩は、光に不安定な物質であることが知られており、その製造や流通の段階で光によって分解し得る懸念から、オロパタジン塩酸塩を含有する安定な内服用組成物を得るのに、様々な製剤的工夫や包装の工夫が必要とされている。

オロパタジン塩酸塩の一般的製剤の安定化を確保する目的で、従来、乳糖及び結晶セルロースをベースとした処方に、セルロース誘導体を添加することにより、その安定性を高める技術が提案されている（特許文献１）。また、パウダーコーティング法により、所定の核被覆層でオロパタジン固形製剤をコーティングすることにより、光安定性等の保存安定性を高める技術が提案され（特許文献２）、更には、オロパタジン製剤１００重量部に対して０．６重量部以上の遮光剤を含有する被膜又はカプセルで、オロパタジン固形製剤を被覆することにより、光安定性等の保存安定性を高める技術（特許文献３）、糖類及び崩壊剤を含有したオロパタジン粉末混合体を直接打錠法により錠剤を製造することにより光安定性等を高める方法（特許文献４）、オロパタジンに酸化鉄、並びに糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、及び糖アルコールから選ばれる１つ以上を含有させることにより光安定性等の保存安定性を向上させる方法（特許文献５）等、様々な技術が提案されている。

しかしながら、上記の添加剤等による工夫では、なお光安定性に対して不十分あると考えられ、実際市販されているオロパタジン固形製剤は、光安定性を向上させるために、フィルムでコーティングされていたり、ＰＴＰ（press through package）包装されていたりしてその光安定性を補完するのが実情であり、コスト高の点でも問題があった。このようなことから、従来の安定化を高める技術だけでは、必ずしも十分ではなく、更なる有用な低コストでの安定化技術の開発が望まれている。
一方、オロパタジン塩酸塩の光安定化に対して、糖アルコール又は糖類、及びテルペノイド化合物が如何なる作用を及ぼすかについては一切分かっていない。

特許第３８２８２４７号公報 ＷＯ２００５／０９７０７０ ＷＯ２００５／０９７１０４ 特開２０１１−２０９６０号公報 特許第４６４８４９１号公報

本発明の課題は、光安定性が懸念されるオロパタジン塩酸塩について、簡便な方法により光安定性が改善されたオロパタジン塩酸塩を含有する製剤を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、オロパタジン塩酸塩に、糖アルコール又は糖類と、テルペノイド化合物を組み合わせて配合することで、オロパタジン塩酸塩の光安定性が大きく改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。特に、本発明においては、糖アルコール又は糖類を単独で、あるいはテルペノイド化合物を単独でオロパタジン塩酸塩に配合した固形剤の場合は、下記の実施例で示すように、オロパタジン塩酸塩の光安定性を低下させる傾向にあったにもかかわらず、両者を組み合わせてオロパタジン塩酸塩に配合することでオロパタジン塩酸塩の光安定性が予想外に大きく改善されることを見出したことに基づく発明である。

具体的には本発明は、以下の医薬組成物等を提供するものである。
［項１］（Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩、（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物を含有する医薬組成物。

［項２］（Ｂ）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも１種である項１に記載の医薬組成物。

［項３］（Ｂ）糖類が、乳糖である項１又は２に記載の医薬組成物。

［項４］（Ｃ）テルペノイド化合物が、ｄｌ−メントール及び／又はｌ−メントールである項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。

［項５］（Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩が、オロパタジン塩酸塩である項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。

［項６］（Ｂ）成分と（Ｃ）成分が、（Ｃ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分０．１〜８００００重量部である項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。

［項７］（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計が０．０２５〜８５０重量部である項６に記載の医薬組成物。

［項８］剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、フィルム剤、ドライシロップ剤、液剤、ゼリー剤、又は製菓剤のいずれかの内服剤である、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。

［項９］剤形が液剤、軟膏剤、クリーム剤のいずれかの粘膜適用剤である、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
［項１０］粘膜適用剤が点眼剤、眼軟膏剤又は点鼻剤である、項９に記載の医薬組成物。

［項１１］（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物を含有する、オロパタジン又はその医薬的に許容される塩の安定性改善剤。

［項１２］（Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物を配合することを特徴とする、該医薬組成物におけるオロパタジン又はその医薬的に許容される塩の安定化方法。

本発明の内服用組成物は、（Ａ）オロパタジン塩酸塩と、（Ｂ）糖アルコール、及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物とを含有し、光に対して不安定なオロパタジン塩酸塩を含有する組成物であっても優れた安定性を有する。これにより、従来のオロパタジン固形製剤のような糖衣やフィルムコーティングなどのコーティングが不要となり得る製剤の小型化等が期待される。更には、コーティングの工程が不要となれば、そのための設備も不要となり、製造コスト並びに製造時間を著しく短縮することも可能である。また、ＰＴＰ包装等による遮光が不要となり、透明容器での保存の可能性も示唆される。
また、本発明の医薬組成物における光安定性は、固形剤のみならず液剤でも確認されており、製剤形態に囚われず、多様な剤形への適用が可能である。
この他、糖アルコール、及び／又は糖類、及び清涼化効果が期待できるテルペノイドの配合により、服用性を損なう可能性も無く、嚥下し易い製剤の提供に貢献することができる。

試験例１の結果を示す。 試験例２の結果を示す。

本発明で用いられる「オロパタジン」とは、化学名：（Ｚ）−１１−［３−ジメチルアミノプロピリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸で表される化合物であり、それを含有する製剤はアレルギー性疾患治療剤として既に錠剤、顆粒剤、点眼剤として上市されている。
オロパタジンの医薬的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。

本発明で用いられる「糖アルコール」とは、医薬的に許容される糖アルコールを意味し、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、グリセリン、スクロースなどが挙げられ、好ましくはマンニトール、ソルビトール、キシリトールが挙げられ、特に好ましくはマンニトールである。本発明においては上記の糖アルコールを２種類以上含んでいてもよい。なお、これらの糖アルコールは立体異性体が存在し得るので、それらの異性体もここでの「糖アルコール」に含まれ、またその混合物も含まれる。また、上記オロパタジンと塩を形成する酸および以下で説明するオロパタジンに添加する各成分において立体異性体が存在する場合も、同様に各異性体およびその混合物は本発明に含まれる。

本発明で用いられる「糖類」とは、医薬的に許容される糖類を意味し、例えば、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトースなどの単糖類、乳糖、トレハロースなどの二糖類などが挙げられ、好ましくは乳糖である。本発明においては上記の糖類を２種類以上含んでいてもよい。

本発明で用いられる「テルペノイド化合物」とは、医薬的に許容されるテルペノイド化合物を意味し、例えば、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリルなどが挙げられ、好ましくはｄｌ−メントール、ｌ−メントールである。本発明においては上記のテルペノイド化合物を２種類以上含んでいてもよい。

また、本発明におけるテルペノイド化合物として、上記テルペノイド化合物を含有する精油や香料を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。これらの精油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。上記テルペノイド化合物と組み合わせて使用してもよい。

本発明で用いられるオロパタジン、糖アルコール、糖類、テルペノイド化合物はいずれも、市販品にて入手するか、公知の方法に従って製造することができる。

本発明において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の重量比は特に制限されないが、通常（Ｃ）成分１重量部に対して、０．１〜８００００重量部、の範囲であり、好ましくは０．１〜４００００重量部、より好ましくは１〜４００００重量部である。
また、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計の重量比も特に制限されないが、通常（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計が０．０２５〜８５０重量部の範囲であり、好ましくは０．０２５〜４５０重量部、より好ましくは０．２５〜１００重量部である。
あるいは、上記の重量比を制限するものではないが、本発明の医薬組成物の剤形が内服剤の場合は、（Ａ）成分が１重量部に対して、（Ｂ）成分は通常２．５〜８００重量部、好ましくは５〜４００重量部、より好ましくは５〜５０重量部であり、（Ｃ）成分は通常、０．３〜１６重量部の範囲であり、好ましくは０．３〜８重量部、より好ましくは０．６〜４重量部である。また、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤などの粘膜適用剤の場合は、（Ａ）成分が１重量部に対して、（Ｂ）成分は通常０．０２５〜３２０重量部、好ましくは０．０２５〜１６４重量部、より好ましくは０．２５〜８２重量部であり、（Ｃ）成分は通常０．０００５〜２重量部、好ましくは０．０００５〜１．５重量部、より好ましくは０．０００５〜１重量部である。

本発明の医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分以外に、必要に応じてさらなる種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分）を含み得るか、又はそれらと組み合わせて使用され得る。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、医薬品製造販売指針別冊一般用医薬品製造販売承認基準2012（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分、例えば、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、副交感神経遮断成分、交感神経興奮成分、消炎酵素類、解熱鎮痛薬成分、鎮咳薬成分、去痰薬、粘膜保護成分、消炎成分、充血除去成分、殺菌剤、キサンチン誘導体、生薬、ビタミン類、アミノ酸類などが例示できる。具体的には、次のような成分が挙げられるが、これらの成分に限定されるものではない。なお、これらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択される。

抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分：イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、メキタジン、ロラタジン、エメダスチンフマル酸塩、レボカバスチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト水和物、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト等。

副交感神経遮断成分：アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキス等。

交感神経興奮成分：メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミン等。

消炎酵素類：リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼ等。

解熱鎮痛薬成分：アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、チアラミド、アルミノプロフェン、ロキソプロフェン等。

鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン等。

去痰薬：グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等。

粘膜保護成分：アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤等。

消炎成分：トラネキサム酸、リゾチーム等。

充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩等。

殺菌剤：アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。

キサンチン誘導体：カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等。

生薬、及び生薬由来成分：ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン等。

ビタミン類：ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど）、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど）、ビタミンＣ類（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体など）、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど）、ビタミンＥ類（例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体など）、その他のビタミン類（例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど）等。

アミノ酸：Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。

その他：例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、プラノプロフェン等。

これらの成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。

中でも好ましくは、例えば内服剤の場合、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、リゾチーム、グリチルリチン酸、カフェイン及びそれらの塩から選択される少なくとも１種以上である。例えば点眼剤の場合、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、ピリドキシン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プラノプロフェンから選択される１種以上である。

本発明の医薬組成物は、オロパタジンの薬効に適用され得る種々の剤形が選択され得る。例えば内服剤としては、散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤［素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠（チュアブル錠）、発泡錠、トローチ剤、フィルムコーティング錠等を含む］、フィルム剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、製菓剤［キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等を含む］などの固形剤、液剤［懸濁剤、乳剤、シロップ剤、リモナーデ剤等を含む］等が挙げられ、他にも点眼剤、眼軟膏剤などの眼適用剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、点鼻剤、更にはクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤などの外用剤などが挙げられる。

本発明の医薬組成物においては、上記適用される製剤に合わせて、種々の製剤添加剤が含有される。例えば内服剤においては、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、緩衝剤、持続化剤、安定（化）剤、抗酸化剤、還元剤、清涼化剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色剤、界面活性剤、可塑剤、可溶（化）剤、懸濁（化）剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、溶解補助剤、光沢化剤、コーティング剤などが含まれ得、眼適用剤においては、増粘剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、安定化剤、キレート剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが含まれ得、外用剤においては、基剤、防腐剤、保存剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、懸濁剤、抗酸化剤などが含まれ得る。
なお、これらの添加剤の含有量は、特に制限されず、任意に設定することが出来る。

本発明でいう「安定性」、「安定化」とは、主には光に対する安定性、安定化を意味し、例えば、白色蛍光灯や太陽光などの光に対する安定性、安定化を意味する。

本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有するのであれば、その配合順、調製方法等に特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。

具体的には、本発明の医薬組成物が固形剤である場合、例えば、前記各成分、必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を、造粒（例えば、押出し造粒、流動層造粒、又は噴霧乾燥式造粒等）、乾燥、及び篩過して顆粒剤を製造できる。顆粒剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する単一の顆粒剤でも、組成の異なる２種以上の顆粒剤を組み合わせても良く、（Ａ）成分を含有する顆粒剤と（Ｂ）成分を含有する顆粒剤とを組み合わせて顆粒剤とする等してもよい。また、この顆粒剤を用いて、更に通常の方法により、カプセル剤、又は錠剤を製造できる。また、例えば、各成分を適量の分散剤で懸濁した後、通常の方法により、カプセル剤を製造することができる。ここで、前記各成分が十分に混合される方法を採用することが好ましい。

また、本発明の医薬組成物が液剤又はゼリー剤である場合、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び、必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を適量の精製水で溶解した後、通常、ｐＨを２．５〜９．０に調整し、次いで、残りの精製水を加えて容量調整をすることにより液剤を製造することができる。また、必要に応じて、濾過及び殺菌処理し、容器に充填することもできる。ここで、前記成分が十分に混合される方法を採用することが好ましい。なお、該液剤の容量や粘性には特に限定はなく、公知の方法に従って、希釈、濃縮等の処理がされてもよい。また、使用時に前記液剤の原料混合物を溶解して液状とする用時調製型の液剤としてもよい。
特に点眼剤として調製する場合、そのｐＨは通常点眼剤として使用される範囲である５．５〜８．５の範囲に調整される。

本発明の医薬組成物を充填するための容器は、プラスチック素材、ガラス素材、及び金属素材等の当該分野で一般的な容器に使用することができる素材を用いたものであればよく、これらは目的、用途に応じて適宜選択して用いることができる。
本発明の医薬組成物は光安定性が高いため、透明度の高い容器を選択しうる。

本発明の医薬組成物は、１回使い切りタイプの包装形態だけでなく、複数回にわたり投与する形態で包装され、かつ使用者が継続的に使用するマルチドーズの医薬組成物としても有用である。
本発明の医薬組成物は光安定性が高く、包装の開封により製品の遮光性が減じても、オロパタジンの含有量低下を抑制することができるため、特にマルチドーズの医薬組成物として有用である。

本発明の医薬組成物は、例えば、医薬品、医薬部外品、食品、又はこれらの原料［例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、食品用製剤（例、製菓錠剤）］であることができる。

本発明の医薬組成物は、その形態に応じて特に限定なく利用することができる。例えば、内服用組成物である場合、（Ａ）オロパタジン塩酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物、或いはこれらの組み合わせの投与が望まれている任意の疾患の治療のために用いることができ、中でも、鼻炎用内服薬、及び抗アレルギー薬として有用である。具体的には、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、並びに花粉、ハウスダスト（室内塵）による次の諸症状の緩和（くしゃみ、鼻みず[鼻汁過多]、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重[頭が重い]）、じんましん、湿疹・かぶれによるかゆみ、鼻炎、気管支拡張などの用途に好適に用いることができる。
また、点眼剤である場合、外眼部及び前眼部の炎症性疾患（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症）の対症療法やアレルギー性結膜炎及び春季カタルの治療等の用途で、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用できる。

本発明の医薬組成物の投与量は、その形態、投与方法、投与目的及び当該組成物の投与対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され、一定ではないが、例えば、鼻炎用内服剤として経口で服用する場合、通常、成人１日あたりの投与量としては、（Ａ）成分５〜２０ｍｇ程度、（Ｂ）成分２５ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、（Ｃ）成分３〜８０ｍｇ程度である。
本発明の医薬組成物は、通常の医薬組成物と同様の方法で投与することができ、所望の投与量範囲内において、１日あたり単回で、又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に投与されてもよい。なお、本明細書中の用語「投与」は、「服用」を包含することを意図して用いられ、本明細書中の用語「内服」は、「経口投与」と互換的に用いられ得る。

また本発明は、糖アルコール及び／又は糖類とテルペノイド化合物を含有することによって、オロパタジン又はその医薬的に許容される塩が安定化され、オロパタジン又はその医薬的に許容される塩の作用がより効果的に発揮されるため、糖アルコール及び／又は糖類とテルペノイド化合物を含有することを特徴とする、オロパタジン塩酸塩の安定性改善剤を提供する。

本発明の安定性改善剤は、糖アルコール及び／又は糖類とテルペノイド化合物を含有するのであれば特に限定はなく、その含有量やその他に添加配合される成分の種類、調製方法、形態等については、前記本発明の医薬組成物と同様である。

またさらに、（Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物を含有させることで、オロパタジン塩酸塩の安定性が改善されることから、本発明は、糖アルコール及び／又は糖類、及びテルペノイド化合物を含有することを特徴とする、オロパタジン塩酸塩を含有する医薬組成物の安定化方法を提供する。

医薬組成物の安定化方法としては、具体的には、医薬組成物中に、（Ｂ）糖アルコール及び／又は糖類、及び（Ｃ）テルペノイド化合物と共に、（Ａ）オロパタジン塩酸塩を含有させており、前記（Ａ）成分の周囲に（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分が存在するのであれば特に限定はない。

なお、前記医薬組成物の安定化方法において、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の配合は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されないが、（Ａ）成分の分解を考慮すると（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の配合時間に差がないことが好ましい。また、これらの方法において、使用する（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分の種類、それらの含有量、及びそれらの含有割合、その他に添加配合される成分の種類、調製方法、用途、製剤形態、投与対象等については、前記本発明の医薬組成物と同様である。

オロパタジン塩酸塩の各種試験サンプルについて、光安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下、すなわち光耐性試験装置（島津製作所製ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＦ−１８０ＣＰＳ）に各種試験サンプルをセットし、７６５Ｗ／ｍ^２の白色光（真夏日の昼１２〜１４時の太陽光強度に相当）で２４時間照射（積算照射量６万ｋＪ／ｍ^２）した場合、或いは光安定性装置（ナガノサイエンス社製ＬＴ−１２０Ｄ３ＣＪ）に各種試験サンプルをセットし、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として、５０００Ｌｕｘの光を１２０時間連続照射して、積算照射量６０万Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した場合の、オロパタジン塩酸塩の残存率を評価した。なお、ここでの光安定性試験中の温度は室温で行った。

試験例１
（１）試験方法
下記の表１に記載の各成分を処方に従い混合し、透明ガラススクリュー管（２０ｍＬ容量）に散剤として調製し、試験サンプルとした。この試験サンプルを光耐性試験装置（島津製作所製ＳＵＮＴＥＳＴＥＲ ＸＦ−１８０ＣＰＳ）にセットし、７６５Ｗ／ｍ^２の白色光（真夏日の昼１２〜１４時の太陽光強度に相当）で２４時間照射（積算照射量６万ｋＪ／ｍ^２）し、オロパタジン塩酸塩の残存率を求め、その安定性を評価した。
なお、オロパタジン塩酸塩の残存率は、液体クロマトグラフィーによりオロパタジン塩酸塩含有量を求め、次式により算出した。

分析条件
検出器：紫外線吸光光度法（波長２９９ｎｍ）
カラム：Inertsil HPLC Column C8-3（GL Sciences INC.）
内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒子径５μｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル＝５５０ｍＬ：４５０ｍＬ＋ラウリル硫酸ナトリウム２．３ｇ

（２）試験結果
結果を表１に示し、図１にまとめた。
７６５Ｗ／ｍ^２の白色光で２４時間照射（積算照射量６万ｋＪ／ｍ^２）した場合において、オロパタジン塩酸塩のみからなる散剤（比較例１）での残存率は９４．７２％と、光によるオロパタジン塩酸塩の含有量の低下が５％以上見られた。一方、Ｄ−マンニトール又は乳糖をオロパタジン塩酸塩に配合した散剤（比較例２および５）においては、オロパタジン塩酸塩の残存率が９０．９７％および９２．７６％と比較例１の場合よりも更に安定性が低下する結果となり、Ｄ−マンニトールに代表される糖アルコールや乳糖に代表される糖類は、オロパタジンを不安定化することが示唆された。また、ｌ−メントールをオロパタジン塩酸塩に配合した散剤（比較例３および４）におけるオロパタジン塩酸塩の残存率も８９．５３〜９４．５９％と、その安定性は比較例１の場合と同程度又はそれ以下に低下する結果となり、ｌ−メントールによるオロパタジン残存率の低下作用は、ｌ−メントールの配合割合が多い場合に特に顕著にみられた（比較例４）。
一方、オロパタジン塩酸塩にＤ−マンニトール又は乳糖と、ｌ−メントールを組み合わせて配合した散剤においては（実施例１〜４）、それぞれの添加剤を個別に配合した場合（比較例２〜５）と異なり、比較例１の場合よりオロパタジン塩酸塩の残存率を向上させることが認められた。すなわち、全く意外なことに、オロパタジンの光安定性はこれらを組み合わせて配合することによって初めて改善されるという事実が確認された。

試験例２
（１）試験方法
下記の表２に記載の各成分を処方に従い水に溶解し、透明ガラススクリュー管（２０ｍＬ容量）に液剤として調製し、試験サンプルとした。この試験サンプルを光安定性装置（ナガノサイエンス社製ＬＴ−１２０Ｄ３ＣＪ）にセットし、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として５０００Ｌｕｘの光を１２０時間連続照射して、積算照射量６０万Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光し、オロパタジン塩酸塩の残存率を求め、その安定性を評価した。なお、オロパタジン塩酸塩の残存率は、試験例１と同様に、液体クロマトグラフィーによりオロパタジン塩酸塩の含有量を求め、算出した。

（２）試験結果
結果を表２に示し、図２にまとめた。
色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプを光源として、５０００Ｌｕｘの光を１２０時間連続照射して、積算照射量６０万Ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した場合において、オロパタジン塩酸塩のみからなる液剤（比較例６）での残存率は４９．２％であった。また、オロパタジン塩酸塩に３種類の糖アルコール（Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール）を配合した場合（比較例８〜１０）、又はテルペノイドのｌ−メントールを配合した場合（比較例７）では、オロパタジンは安定化されないか、安定化されたとしてもその程度は低かった。一方、オロパタジン塩酸塩に糖アルコール（Ｄ−マンニトール、ソルビトール、又はキシリトール）と、テルペノイドのｌ−メントールを組み合わせて配合した場合（実施例５〜７）では、不安定な液剤にもかかわらず、オロパタジン塩酸塩の残存率が大きく改善され、糖アルコールとｌ−メントールの組み合わせによるオロパタジンへの光安定化作用が確認された。また、糖アルコールの種類については、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトールのいずれも場合もｌ−メントールとの組み合わせによるオロパタジンの光安定性の向上効果が認められた。

以上、試験例１および２の結果より、試験例１（Ｄ−マンニトール、又は乳糖に分散した場合［粉状］）、及び試験例２（Ｄ−マンニトール、ソルビトール、又はキシリトールに溶解した場合［液状］）のいずれにおいても、糖アルコール又は糖類、及びテルペノイド化合物の配合により、オロパタジンの安定性が改善したことから、糖アルコール又は糖類、及びテルペノイド化合物によるオロパタジンの安定化は、製剤形態に限定されることなく、種々の製剤形態に適用できることが明らかとなった。
オロパタジンに糖アルコール、又は糖類、及びｌ−メントールをあわせて配合させることによって、顕著なオロパタジンの残存率低下抑制作用が認められ、すなわち、安定であることが確認された。

以下に製剤調製例を挙げる。
製剤例１〜１０
表３記載の処方例について、公知の技術を用いて錠剤を製造する。

製剤例１１〜５０
表３記載の処方例について、公知の技術を用いて、散剤（製剤例１１〜２０）又は顆粒剤（製剤例２１〜３０）を製造する。
得られた散剤又は顆粒剤を、公知の技術を用いて、ハードカプセルに充填し、ハードカプセル剤を製造する（製剤例３１〜５０）。

製剤例５１
表４記載の処方例について、公知の技術を用いて分散したものを、ソフトカプセルに充填し、ソフトカプセル剤を製造する（製剤例５１）。

製剤例５２
表５記載の処方例について、公知の技術を用いて、点眼剤（製剤例５２）を製造する。

製剤例５３
表６記載の処方例について、公知の技術を用いて、点鼻剤（製剤例５３）を製造する。

Claims (10)

1. （Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩、（Ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びグリセリンからなる群より選択される少なくとも１種の糖アルコール、及び／又は乳糖、及び（Ｃ）ｄｌ−メントール及び／又はｌ−メントールを含有する医薬組成物で、剤形が点眼剤、眼軟膏剤又は点鼻剤のいずれかの粘膜適用剤である医薬組成物。
2. （Ｂ）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１に記載の医薬組成物。
3. （Ｂ）成分と（Ｃ）成分が、（Ｃ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分の合計が０．１〜８００００重量部である請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. （Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計が０．０２５〜８５０重量部である請求項３に記載の医薬組成物。
5. （Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩、（Ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びグリセリンからなる群より選択される少なくとも１種の糖アルコール、及び／又は乳糖、及び（Ｃ）ｄｌ−メントール及び／又はｌ−メントールを含有する医薬組成物であって、（Ａ）成分１重量部に対して（Ｃ）成分の合計が０．３〜１６重量部である医薬組成物。
6. （Ｂ）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選択される少なくとも１種である請求項５に記載の医薬組成物。
7. （Ｂ）成分と（Ｃ）成分が、（Ｃ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分の合計が０．１〜８００００重量部である請求項５または６に記載の医薬組成物。
8. （Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計が０．０２５〜８５０重量部である請求項７に記載の医薬組成物。
9. 剤形が散剤、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、フィルム剤、ドライシロップ剤、液剤、ゼリー剤、又は製菓剤のいずれかの内服剤である、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. （Ａ）オロパタジン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物に、（Ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びグリセリンからなる群より選択される少なくとも１種の糖アルコール、及び／又は乳糖、及び（Ｃ）ｄｌ−メントール及び／又はｌ−メントール（（Ａ）成分１重量部に対して（Ｃ）成分の合計は０．３〜１６重量部）を配合することを特徴とする、該医薬組成物におけるオロパタジン又はその医薬的に許容される塩の安定化方法。

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