CN112566635A - 粒状组合物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种苦味受到抑制而易于服用的含有奥洛他定或其药学上允许的盐的粒状组合物、含有该粒状组合物的固体药物制剂、均质且高效地制造该粒状组合物的方法。

Description

粒状组合物及其制造方法

技术领域

本发明涉及含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分的粒状组合物、该粒状组合物的制造方法和使用该粒状组合物的制剂的制造方法等。

背景技术

近年来，以改善患者的便利性为目的，针对现有的各种药物进行了新制剂的开发。提供符合患者需求的制剂不仅有助于提高患者对于治疗的满意程度，还有助于减轻辅助患者服药的人员的负担。

固体药物制剂中除了片剂之外，还存在胶囊剂、颗粒剂、散剂、干糖浆剂等，一般通过口服给药来服用。口服给药是最简便且通用性高的给药方法。但是，利用水、温水服用的制剂容易在口腔内感觉到作为有效成分的药物等的味道，存在不愉快的味道、苦味时，服用有时也变得痛苦。尤其是，让幼儿服用苦味强的制剂时，其本人不愿意服用，辅助服药的父母等有时也感到棘手。为了减轻这种问题，一般进行通过掩蔽不愉快的味道、苦味来提高服药顺从性的制剂化。

固体药物制剂之中，干糖浆剂是主要面向幼儿并添加甜味剂、香料而进行设计以易于服用的制剂。通常溶解于水来服用，与颗粒剂等相比含有更多的甜味剂等矫味剂的制剂不少。有效成分、添加剂呈现不愉快的味道、苦味时，进行了掩蔽这种味道并加强甜味的操作。

实际上，例如在苦味的情况下，即便再怎么掩蔽苦味，也难以完全消除苦味。尽管如此，根据进行掩蔽后残留的苦味程度，服药顺从性和服药辅助者的负担发生变化是确定的。因此，尽可能抑制苦味且开发并提供易于服用的制剂对于社会需求来说非常有意义。

此外，药物制剂对于服药者来说容量小时，负担变小。尤其是，在幼儿用干糖浆剂等的情况下，尽可能减少服用量时，通常不愿意服药的幼儿本人的顺从性会提高，服药辅助者的负担也得以减轻，故而优选。

奥洛他定具有抗过敏作用和抗炎症作用，因此，作为过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病所伴有的瘙痒(湿疹·皮炎、痒疹等)等的治疗剂，开发并已广泛使用含有其盐酸盐的制剂。作为该现有制剂的剂型，除了最先获批的片剂之外，还存在口腔内崩解片(OD片)、颗粒剂。关于颗粒剂，认为2岁以上且小于7岁的幼儿也可服用，但比颗粒剂更适于幼儿服药的干糖浆剂尚无市售，期待其登场。

另一方面，奥洛他定为呈现特殊苦味的药物，因此，在散剂、颗粒剂、干糖浆剂、OD片等的情况下，有时在口腔内迅速溶出而产生苦味，难以服用。因此，在这些制剂的设计方面，研究苦味的掩蔽成为重要课题之一。作为掩蔽苦味的方法，有基于配混甜味剂、矫味剂、矫香剂等添加剂的方法，但所使用的添加剂存在成形性、脆性差的物质，根据其添加量，有时制造工序中的造粒和整粒会产生问题。此外，奥洛他定自身也存在造粒性差的问题。因此，通过对造粒物进行整粒而得到的颗粒等粒状组合物产生大量微粉，包含偏离规定粒径范围的物质。包含大量微粉的粒状组合物、对其进行制剂化而得的颗粒剂等产生各种不良情况。例如，该制剂有时因成分的密度、粒径的差异而发生偏析，成为主药含量不均匀的制剂。此外，微粉容易产生静电，因此，该制剂的流动性差，在填充至瓶容器等、分包化的情况下，作业性有时差。进而，该制剂在服用时，有时微粉残留在口腔内，服用性差。对此，作为配方设计上的对策，可以考虑配混大量结合剂。但是，因过量配混结合剂而生成硬的造粒物，整粒时间增加，制造性变差，并且微粉、粗粒的产生量进一步增加，因此，需要充分研究结合剂的种类和配混量。此外，不仅是配方设计，在制造工序中也需要进行设计来抑制微粉、粗粒的产生。

专利文献1公开了通过向奥洛他定盐酸盐中配混甘草酸和/或其盐来抑制微粉、提高造粒性的方法。然而，详细而言，尚未发现如后述本发明中的含有奥洛他定或其药学上允许的盐的粒状组合物的制造方法那样地公开通过设计其制造工序来抑制微粉、粗粒产生的方法的文献。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2016-222657号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的课题在于，提供含有奥洛他定或其药学上允许的盐且通过配方上的设计而不伴有特殊处理地抑制苦味的粒状组合物、以及含有该粒状组合物的固体药物制剂。此外，本发明的课题在于，提供在该粒状组合物的制造中通过抑制整粒时等产生的微粉和粗粒而提高收率，且通过降低该粒状组合物中的微粉和粗粒的比例来制造具有规定粒度分布的均匀性高的粒状组合物的方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，通过使奥洛他定或其药学上允许的盐组合含有适当的添加剂，从而完成了如下发明：苦味受到抑制、且易溶于水、溶解时形成透明度高的溶液的制剂中使用的粒状组合物，高效且高均匀性地制造该粒状组合物的方法等发明。进而，对于含有本发明粒状组合物的制剂而言，本发明人等还成功地使有效成分的浓度达到现有制剂(颗粒剂)的2倍。

本发明粒状组合物的制造中，通过通常的制造工序、即有效成分和添加剂的混合→湿式造粒→干燥→粉碎整粒→分级这一顺序的工序来试制粒状组合物，结果确认到：尽管进行了分级，但所得粒状组合物中仍然包含大量微粉。此外确认到下述问题：根据包括添加剂的种类和配混量在内的制造条件的不同，不仅产生偏离规定粒径范围的微粉，还产生大量粗粒，收率有时变差。

因而，本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：在对通过湿式造粒→干燥→粉碎整粒这样的工序得到的整粒物进行分级时，通过针对(1)网眼大的筛的过筛残留颗粒，再次实施粉碎整粒→分级这样的工序，针对(2)网眼小的筛的过筛通过颗粒，再次实施湿式造粒→干燥→粉碎整粒→分级这样的工序，能够抑制前述微粉和粗粒的发生，能够获得它们的比例得以降低且具有规定范围的粒径的造粒组合物。此外发现了，在上述工序中，通过对利用湿式造粒而得到的湿块造粒物进行整粒，尤其是施加破碎整粒的工序，从而进一步抑制微粉和粗粒的发生。进而发现了：通过利用含有作为结合剂的羟丙基纤维素的全部配混量之中的一部分羟丙基纤维素的一定量的造粒液进行湿式造粒，从而进一步抑制微粉和粗粒的产生，收率提高。本发明人等基于上述见解，通过进一步进行研究而完成了本发明。

即，本发明包括例如下述方式。但本发明不限定于这些，利用实质上相同的手段实现同一目的的方案也包括在本发明中。

(1)一种粒状组合物，其含有奥洛他定或其药学上允许的盐。

(2)根据上述(1)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.01～2重量％的奥洛他定或其药学上允许的盐。

(3)根据上述(1)或(2)所述的粒状组合物，其含有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾。

(4)根据上述(3)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.0005～0.02重量％的索马甜。

(5)根据上述(3)或(4)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.5～20重量％的乙酰磺胺酸钾。

(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的粒状组合物，其含有白糖和/或海藻糖水合物。

(7)根据上述(6)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有30～90重量％的白糖。

(8)根据上述(6)或(7)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有5～60重量％的海藻糖水合物。

(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的粒状组合物，其中，作为结合剂，含有糊精和/或羟丙基纤维素。

(10)根据上述(9)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.5～20重量％的糊精。

(11)根据上述(9)或(10)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.5～15重量％的羟丙基纤维素。

(12)根据上述(1)～(11)中任一项所述的粒状组合物，其中，作为矫味剂，含有DL-苹果酸。

(13)根据上述(12)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.01～5重量％的DL-苹果酸。

(14)根据上述(1)～(13)中任一项所述的粒状组合物，其中，作为稳定剂，含有依地酸钠水合物和/或二丁基羟基甲苯。

(15)根据上述(14)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.05～1重量％的依地酸钠水合物。

(16)根据上述(14)或(15)所述的粒状组合物，其中，相对于粒状组合物100重量％，含有0.05～1重量％的二丁基羟基甲苯。

(17)一种固体药物制剂，其含有上述(1)～(16)中任一项所述的粒状组合物。

(18)根据上述(17)所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.01～2重量％的奥洛他定或其药学上允许的盐。

(19)根据上述(17)或(18)所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.0005～0.02重量％的索马甜。

(20)根据上述(17)～(19)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.5～20重量％的乙酰磺胺酸钾。

(21)根据上述(17)～(20)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有30～90重量％的白糖。

(22)根据上述(17)～(21)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有5～60重量％的海藻糖水合物。

(23)根据上述(17)～(22)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.5～20重量％的糊精。

(24)根据上述(17)～(23)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.5～15重量％的羟丙基纤维素。

(25)根据上述(17)～(24)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.01～5重量％的DL-苹果酸。

(26)根据上述(17)～(25)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.05～1重量％的依地酸钠水合物。

(27)根据上述(17)～(26)中任一项所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.05～1重量％的二丁基羟基甲苯。

(28)根据上述(17)～(27)中任一项所述的固体药物制剂，其中，作为流动化剂，含有轻质无水硅酸。

(29)根据上述(28)所述的固体药物制剂，其中，相对于制剂100重量％，含有0.01～5重量％的轻质无水硅酸。

(30)根据上述(17)～(29)中任一项所述的固体药物制剂，其中，前述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

(31)一种粒状组合物的制造方法，其特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐和添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用筛A和筛B来过筛的工序，针对残留于网眼大的筛A的残留颗粒A和通过了网眼小的筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行上述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行上述(a)～(d)的工序。

(32)一种粒状组合物的制造方法，所述粒状组合物含有相对于总量100重量％为85重量％以上的粒径下限为125～160μm且粒径上限为710～1000μm的粒状组合物，所述制造方法的特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐和添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用选自网眼为16～22目中任一者的筛A和选自网眼为93～119目中任一者的筛B来过筛的工序，针对残留于筛A的残留颗粒A和通过了筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行上述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行上述(a)～(d)的工序。

(33)一种粒状组合物的制造方法，所述粒状组合物含有相对于总量100重量％为85重量％以上的粒径下限为150μm且粒径上限为850μm的粒状组合物，所述制造方法的特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐和添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用网眼为18目的筛A和网眼为100目的筛B来过筛的工序，针对残留于筛A的残留颗粒A和通过了筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行上述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行上述(a)～(d)的工序。

(34)根据上述(31)～(33)中任一项所述的制造方法，其中，在上述(a)工序与(b)工序之间还包括(a')湿块整粒的工序。

(35)根据上述(34)所述的制造方法，其中，上述(a')湿块整粒为破碎整粒。

(36)根据上述(31)～(35)中任一项所述的制造方法，其中，上述(c)粉碎整粒为振荡器式整粒。

(37)根据上述(31)～(36)中任一项所述的制造方法，其中，在上述(c)工序中，在初次后的第二次及以后使用网眼小的丝网进行粉碎整粒。

(38)根据上述(37)所述的制造方法，其中，在上述(c)工序中，初次使用网眼选自12～18目中任一者的的丝网，第二次及以后使用网眼选自18～30目中任一者且比初次小的丝网来进行粉碎整粒。

(39)根据上述(38)所述的制造方法，其中，在上述(c)工序中，初次使用网眼为16目的丝网，第二次及以后使用网眼为22目的丝网来进行粉碎整粒。

(40)根据上述(31)～(39)中任一项所述的制造方法，其中，作为添加剂而含有的结合剂为羟丙基纤维素和/或糊精。

(41)根据上述(40)所述的制造方法，其中，羟丙基纤维素的20℃下的2％水溶液的粘度为2～10mPa·s。

(42)根据上述(31)～(41)中任一项所述的制造方法，其中，在上述(a)工序中，使用包含羟丙基纤维素的造粒液。

(43)根据上述(42)所述的制造方法，其中，造粒液中的羟丙基纤维素的浓度为7～11重量％。

(44)根据上述(42)或(43)所述的制造方法，其中，上述造粒液为在相对于总投料量100重量％为3.5～5.5重量％的水中以浓度成为7～11重量％的方式含有羟丙基纤维素而得的造粒液。

(45)根据上述(40)～(44)中任一项所述的制造方法，其中，相对于总投料量100重量％，配混0.5～5重量％的羟丙基纤维素。

(46)根据上述(40)～(45)中任一项所述的制造方法，其中，相对于总投料量100重量％，配混0.5～5重量％的糊精。

(47)一种固体药物制剂的制造方法，其中，使用通过上述(31)～(46)中任一项所述的制造方法而制造的粒状组合物来制造固体药物制剂。

(48)根据上述(47)所述的制造方法，其中，上述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

(49)根据上述(47)或(48)所述的制造方法，其中，上述固体药物制剂为分包品。

(50)根据上述(49)所述的制造方法，其中，分包品的包装材料为聚乙烯复合玻璃纸(laminated paper of cellophane and polyethylene)、玻璃纸、铝层压薄膜或铝蒸镀薄膜。

(51)通过上述(31)～(50)中任一项所述的制造方法制造的粒状组合物在用于制造固体药物制剂中的用途。

(52)根据上述(51)所述的用途，其中，固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

发明的效果

包含本发明所述的含有奥洛他定或其药学上允许的盐的粒状组合物(以下有时称为“本粒状组合物”)的固体药物制剂(以下有时称为“本制剂”)是出于以提高幼儿的服药顺从性和减轻服药辅助者的负担为目的而开发的制剂，其作为减少了苦味且易于服用的制剂而有用性高。此外，本制剂通过使有效成分的浓度为现有制品的2倍而使服用量减半即可。进而，本制剂易溶于水，溶解时形成无色且透明度高的溶液，因此，具有在外观方面也易于服用的特征。

此外，根据本发明所述的制造方法(以下有时称为“本制造方法”)，能够抑制制造工序中的微粉和粗粒的产生，收率良好地制造微粉和粗粒的比例得以降低的本粒状组合物。本粒状组合物和使用本粒状组合物而制造的颗粒剂等制剂不易发生偏析，因此，有效成分含量的偏差小，此外，在使用时或配药时不易产尘，有用性非常高。

附图说明

图1是表示将奥洛他定盐酸盐2.5mg溶解于纯化水30mL而得的状态的图(照片)。A、B和D是将已有销售的奥洛他定盐酸盐颗粒剂(以下称为“现有制品”)的颗粒0.5g溶解于纯化水30mL而得的物质，C是将本制剂0.25g溶解于纯化水30mL而得的物质。

图2是本制造方法的制造流程的一例。

具体实施方式

本发明是含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分的粒状组合物、尤其是含有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾的粒状组合物、以及含有该粒状组合物且苦味受到抑制而易于服用的固体药物制剂。此外，本发明涉及该粒状组合物的有效制造方法。更具体而言，涉及一种粒状组合物的制造方法，其特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐和添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用筛A和筛B来过筛的工序，针对残留于网眼大的筛A的残留颗粒A和通过了网眼小的筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行上述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行上述(a)～(d)的工序。

本粒状组合物中，含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分。奥洛他定在作为主要作用的抗组胺作用的基础上，还显示抑制组胺、血栓素、白三烯、血小板活化因子(PAF)等化学传导物质游离的作用；抑制白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等细胞因子分泌的作用；抑制血管内皮细胞中的细胞粘接分子的表达的作用等，同时具有抑制嗜酸性粒细胞湿润的作用等多种且优异的过敏作用，是幼儿到老人的广大年龄段均可利用的药剂。奥洛他定只要是药学上允许的酸加成盐，即可无特别限定地使用，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。特别优选的是作为抗过敏药而市售且广泛用于临床的奥洛他定盐酸盐。此外，奥洛他定的立体异构体、水合物、溶剂合物也包含在可作为本粒状组合物的有效成分的奥洛他定中。

本发明中，奥洛他定或其药学上允许的盐的配混量没有特别限定，可以适当选择。例如，在奥洛他定盐酸盐的情况下，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.01～2重量％、优选设为0.3～1.8重量％、进一步优选设为0.5～1.5重量％。

作为本粒状组合物的优选例，可列举出向作为有效成分的奥洛他定或其药学上允许的盐中添加有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾。进而，本粒状组合物中可以组合含有白糖、海藻糖等赋形剂、DL-苹果酸等矫味剂之类的添加剂。由此，含有本粒状组合物的制剂(本制剂)具有苦味受到抑制而易于服用、易溶于水、溶解时形成无色且透明度高的溶液之类的在服药上优选的特征。以下，针对本粒状组合物中添加的添加剂进行详述。

可作为本粒状组合物的添加剂使用的物质之中，作为被称为甜味剂的添加剂，可列举出精制白糖、糖精、糖精钠水合物、D-甘露醇、糊精、赤藓醇、三氯蔗糖、木糖醇、粉末还原麦芽糖糖稀、索马甜、乙酰磺胺酸钾等和它们的组合。其中，优选为索马甜与乙酰磺胺酸钾的组合。索马甜也被称为奇异果甜蛋白，其是由生长在西非的属于Marantaceae科(竹芋科)的为多年生植物的奇异果(Thaumatococcus danielli Benth)的种子得到的蛋白质系的甜味物质。甜度为砂糖的3000倍～8000倍，与砂糖相比也具有甜味的表达较慢且甜味持久的特征。乙酰磺胺酸钾是人工甜味剂的一种，据说若与蔗糖相比，则具有约200倍的甜味，较之单独使用，组合使用的情况较多。此外，已知其与其它甜味剂相比更快呈现甜味。

本发明中，索马甜的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.0005～0.02重量％、优选设为0.001～0.01重量％、特别优选设为0.002～0.008重量％、最优选设为0.0035～0.0044重量％。另一方面，乙酰磺胺酸钾的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.5～20重量％、优选设为1～15重量％、特别优选设为2～8重量％、最优选设为4.5～5.4重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加剂使用的赋形剂，可以使用玉米淀粉、乳糖水合物、纤维素、糊精、硅酸钙、二氧化硅(无水硅酸)、微粒二氧化硅、白糖、海藻糖水合物等和它们的组合，作为优选例，可列举出白糖和海藻糖的组合。白糖在各种食品、药品等中用作添加剂，可容易地获取市售品，可以使用日本药典(第十七次修订)中收载的物质。此外，海藻糖是2分子葡萄糖键合而得的二糖。其天然广泛分布，在蘑菇类中大量包含，也包含于豆类、海藻类等中。海藻糖水合物也可容易地获取市售品，可以使用日本药典(第十七次修订)中收载的物质。

本发明中，作为赋形剂而使用白糖时，没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，含有30～90重量％、优选40～80重量％、更优选40～75重量％是适合的。作为赋形剂而使用海藻糖水合物时，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，含有5～60重量％、优选10～45重量％、更优选20～30重量％是适合的。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的结合剂，可列举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)、丙烯酸系高分子、明胶、阿拉伯胶、普鲁士多糖、琼脂、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、部分预胶化淀粉、糊精、二辛基硫化琥珀酸钠、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、聚乙二醇6000等和它们的组合。作为优选例，可列举出羟丙基纤维素和/或糊精。通过配混结合剂，本粒状组合物形成具有适当粒度的颗粒，故而更适合。但是，结合剂的过量配混会生成硬的颗粒，导致整粒时间的增加和微粉产生量的增加，因此，要求设为适当的配混率。即，为了选择干糖浆剂作为本制剂的剂型，需要适度的溶出性和稳定性，作为结合剂而选择羟丙基纤维素和/或糊精时，能够有效地抑制本粒状组合物的制造工序中的微粉产生。

本发明中，羟丙基纤维素的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.5～10％重量％、优选设为0.8～5重量％、更优选设为1～3重量％。糊精的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.5～10重量％、优选设为0.8～5重量％、更优选设为1～3重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的矫味剂，可以使用DL-苹果酸、氯化钠、柠檬酸、甘草酸、甘草酸二钾、甘草酸单铵、L-谷氨酸钠、甘氨酸等和它们的组合，作为优选例，可列举出DL-苹果酸。本发明中，DL-苹果酸的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.01～5重量％、优选设为0.05～2重量％、更优选设为0.1～1重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的稳定剂，可以使用羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、柠檬酸钠、富马酸钠、聚维酮、月桂基硫酸钠、甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、鲸蜡醇、明胶、聚山梨酯80、β-环糊精、生育酚(维生素E)、葡聚糖、己二酸、抗坏血酸(维生素C)、依地酸钠水合物、二丁基羟基甲苯等和它们的组合，作为优选例，可列举出依地酸钠水合物与二丁基羟基甲苯的组合。确认到依地酸钠水合物和二丁基羟基甲苯使奥洛他定盐酸盐对于光、热的稳定性提高的效果。此外，依地酸钠水合物还具有调整pH的功能。

本发明中，依地酸钠水合物的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.05～1重量％、优选设为0.1～0.8重量％、更优选设为0.3～0.5重量％。二丁基羟基甲苯的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.05～1重量％、优选设为0.1～0.8重量％、更优选设为0.3～0.5重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的流动化剂，可列举出轻质无水硅酸、含水二氧化硅、滑石等。轻质无水硅酸与造粒(混合)时的流动性、最终混合时的流动性/静电的抑制有关。本发明中，轻质无水硅酸的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.01～5重量％、优选设为0.05～3重量％、更优选设为0.1～1重量％。

本粒状组合物除了包含上述物质之外，可以在不对发明效果造成损害的条件下包含用于制造一般制剂的各种添加剂。作为这种添加剂，可列举出例如上述例示之外的赋形剂、结合剂、矫味剂、以及崩解剂、发泡剂、香料、润滑剂、着色剂等，可根据目的来适当选择并添加。

本粒状组合物可根据需要来实施涂布。通过进行涂布，从而难以发生制剂的损伤/摩损，有时有利于运输、包装。

针对本发明的制造方法，基于图2的制造流程进行如下说明。需要说明的是，下述术语和符号与本制造流程中记载的术语和符号一致。

本粒状组合物可优选使用湿式造粒法进行制造。具体而言，向奥洛他定或其药学上允许的盐中粉体混合添加剂，向其中添加制成溶液状的结合剂(以下有时称为“造粒液”)，进行造粒(湿式造粒)、干燥、整粒后，进行分级，针对粗粒，再次进行粉碎整粒/分级，针对微粉，再次实施湿式造粒至分级为止(以下有时称为“再造粒～分级”)的工序，由此能够制造具有期望粒度分布的颗粒组合物。若对其按每个工序进行记载，则如下所述。

(I)向奥洛他定或其药学上允许的盐中粉体混合添加剂，添加溶液状的结合剂(造粒液)，进行(a)湿式造粒的工序；

(II)根据需要，对通过上述工序(I)得到的造粒物进行(a’)湿块整粒的工序；

(III)将通过上述工序(I)或(II)得到的造粒物或整粒物进行(b)干燥，并进行(c)粉碎整粒的工序；

(IV)对通过上述工序(III)得到的整粒物进行过筛，(d)分级成粗粒(残留颗粒A)、具有期望粒径的粒状组合物(分级品)和微粉(通过颗粒B)的工序；

(V)针对通过上述工序(IV)得到的粗粒(残留颗粒A)，再次进行(c)粉碎整粒，对所得整粒物进行过筛，(d)分级成粗粒(残留颗粒A)、具有期望粒径的粒状组合物(分级品)和微粉(通过颗粒B)的工序；

(VI)针对通过上述工序(IV)和(V)得到的微粉(通过颗粒B)，再次进行(a)湿式造粒，进行上述工序(II)～(IV)的工序；以及

(VII)将通过上述工序(IV)、(V)和(VI)得到的粒状组合物(分级品)进行混合的工序。

需要说明的是，在上述工序(VII)中，将润滑剂和/或流动化剂、以及根据需要的其它添加剂不经造粒地以粉末的形式混合至该粒状组合物中，也能够制备成颗粒剂、散剂或干糖浆剂等制剂。

以下，针对(I)～(VII)的工序进行详述。

(I)混合·造粒工序

在混合工序中，作为有效成分的奥洛他定或药学上允许的盐与添加剂的混合只要是能够将这些成分的粉体物均匀混合的方法即可，混合方法没有特别限定。可例示出例如使用容器旋转型混合机(V型混合机、二重圆锥型混合机等)、容器固定型混合机(搅拌型混合机、螺带型混合机、螺杆型混合机等)、复合型混合机(对旋转型混合机安装搅拌叶片而得的混合机等)等混合机进行混合的方法。此外，也可以使用不仅能够进行原料粉末的混合、搅拌，还能够边添加造粒液进行混炼边造粒的品川式混合搅拌机等。需要说明的是，针对添加剂，可以预先利用粉碎机(销磨机、切割磨、旋转磨、锤磨机、辊磨机、剪切磨、球磨机、喷射磨等)进行粉碎，并根据需要进行分级。

造粒可通过向上述制备的粉体混合物中添加溶液状的结合剂、优选添加水溶液的结合剂并造粒的方法(湿式造粒法)来进行。本制造方法中，结合剂可以与在造粒工序中以溶解于水等的溶液状结合剂(造粒液)的形式进行配混分别地，在上述混合工序中以粉体的形式进行配混，此外，也可以向造粒液中配混除结合剂之外的添加剂。

造粒方法只要是通常使用的湿式造粒法即可，没有特别限定，可列举出例如下述方法等：挤出造粒法，其向原料粉体混合物中添加造粒液并进行混炼，将混炼物从丝网中挤出并进行成形造粒的方法；破碎造粒法，其将通过上述方法进行混炼而制备的混炼块用造粒机的旋转刃进行切割，并通过离心力从外周的螺杆的螺纹中弹出的方法；转动造粒法，其对向原料粉体混合物中添加造粒液并加湿而得的粉体施加旋转运动或振动而使其聚集，得到近似球状的颗粒的方法；流动层造粒法，其利用热气流使原料粉体混合物自下方进行流动，对其喷雾造粒液并造粒的方法；搅拌造粒法，其将原料粉体投入至容器中，一边利用旋转的刀片进行搅拌一边添加水或造粒液，使原料粉粒体聚集成球形；混合搅拌造粒法，其向原料粉末中添加造粒液，一边混合、搅拌一边进行造粒。

需要说明的是，作为用作造粒液的结合剂，没有特别限定，作为优选例，可列举出羟丙基纤维素。使用羟丙基纤维素时，优选使用在相对于总投料量100重量％为3.5～5.5重量％、优选为4.5～5.5重量％的水中以浓度成为7～11重量％、优选成为7.5～8.5重量％的方式含有羟丙基纤维素而得的造粒液，其对于在本制造方法中抑制微粉和粗粒的产生而言是有效的。

(II)湿块整粒工序

在本制造方法的过程中，可以根据需要在湿式造粒工序之后，进行湿块整粒工序然后进行干燥工序，由此，进一步发挥出本发明的效果。即，能够抑制制造工序中的微粉和粗粒的产生，收率良好地制造含有微粉和粗粒的比例得以降低的奥洛他定或药学上允许的盐的粒状组合物以及使用了该粒状组合物的制剂。

作为湿块整粒工序中使用的装置，没有特别限定，可使用通常使用的整粒机或造粒机，特别优选使用破碎整粒机。“破碎”是利用棒状的旋转体(转速：约800rpm～3000rpm)等通过压碎那样的作用来细化颗粒的操作，作为与“破碎”同样地细化颗粒的处理，有“粉碎”，但在粉碎机利用锤、销并通过压缩、冲击、摩擦、剪切等作用使粉末颗粒细化的方面是不同的操作。作为破碎整粒机，可列举出例如具有下述功能的破碎整粒机：利用基于旋转的涡轮(旋转叶片)的离心力，将所投入的原料粉末挤压至圆筒状的丝网并破碎，在涡轮上进行整粒后，从设置于丝网的多个开口部排出整粒物。本制造方法中，破碎整粒机的丝网直径(丝网开口部的直径)优选设定为5mm～20mm、更优选设定为10mm～15mm，此外，转速优选设定为800～2000rpm、更优选设定为1000～1500rpm。

(III)干燥·粉碎整粒工序

通过上述工序(I)或(II)而制备的造粒物或整粒物的干燥可以采用一般的方法、例如使用了平行流箱型干燥机、通气流箱型干燥机、流动层干燥机、真空式干燥机等各种干燥装置的干燥方法。

粉碎整粒方法没有特别限定，可以使用在一般的整粒方法中通常使用的整粒机或造粒机来进行。作为粉碎整粒装置，没有特别限定，可列举出例如振荡器式整粒机、网式造粒机等。本工序中，为了将通过造粒工序等得到的造粒物制成规定粒度分布的粒状组合物，需要选择整粒装置的丝网(网眼、冲孔等)的种类、丝网的网眼、冲孔的孔形状·尺寸等。例如，想要获得具有小于1000μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为1180μm(14目)或1400μm(12目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为850μm(18目)或710μm(22目)的丝网。此外，想要获得具有小于850μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为1000μm(16目)或1180μm(14目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为710μm(22目)或600μm(26目)的丝网。此外，想要获得具有小于710μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为850μm(18目)或1000μm(16目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为600μm(26目)或500μm(30目)的丝网。像这样，优选在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼的目比期望粒径略大的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼的目比期望粒径略小的丝网，由此能够抑制微粉的产生。本发明中，优选在初次使用网眼选自12～18目中任一者的丝网，并在第二次及以后使用网眼选自18～30目中任一者且比初次小的丝网，进一步优选在初次使用网眼为16目的丝网，并在第二次及以后使用网眼为22目的丝网。需要说明的是，本申请中的目尺寸的表述基于表1。

[表1]

(IV)分级工序

分级操作中，有以气体作为介质的干式分级和以液体作为介质的湿式分级，但在本制造方法中，优选选择干式分级。此外，干式分级中有如下方法：在网面上载置粉体，并通过利用某种方法使颗粒运动来区分的筛分法；以及利用基于粒径的沉降速度差来区分的气流分散法，在本制造方法中，优选选择筛分法，其装置没有特别限定。本分级工序中，利用振动筛等筛分装置，根据期望的粒度分布，选择表1的目的筛，对上述工序(III)中制备的整粒物进行分级。例如，想要通过分级而得到具有150～850μm的粒径的粒状组合物时，使用18目的筛(筛A)和100目的筛(筛B)进行过筛，区分成粗粒：残留于18目的筛的颗粒(残留颗粒A)、分级品：通过了18目的筛且残留于100目的筛的颗粒、以及微粉：通过100目的筛的颗粒(通过颗粒B)。本发明中，获得粒径下限为125～160μm且粒径上限为710μm～1000μm的粒状组合物时，优选利用选自网眼为16～22目中任一者的筛A和选自网眼为93～119目中任一者的筛B进行过筛。

(V)再整粒·分级工序

本工序(V)中，针对上述工序(IV)中得到的粗粒(残留颗粒A)，再次进行上述工序(III)的粉碎整粒工序和上述工序(IV)，分级成粗粒(残留颗粒A)、分级品和微粉(通过颗粒B)。此处，废弃粗粒(残留颗粒A)。本工序(V)的粉碎整粒工序中，优选使用网眼比上述工序(III)的粉碎整粒工序中使用的筛小的筛。例如，想要获得具有小于850μm的粒径的粒状组合物时，在本工序(V)中，优选采用比上述工序(III)中优选的目即网眼为1000μm(16目)或1180μm(14目)等小的网眼为710μm(22目)或600μm(26目)等的目。由此能够获得在抑制微粉产生的同时具有更多小于850μm的粒径的粒状组合物。

(VI)再造粒～分级工序

本工序(V)中，针对上述工序(IV)和(V)中得到的微粉(通过颗粒B)，再次进行(a)湿式造粒，进行上述工序(II)～(IV)，分级成粗粒(残留颗粒A)、分级品和微粉(通过颗粒B)。此处，废弃粗粒(残留颗粒A)和微粉(通过颗粒B)。此外，在本工序(VI)的粉碎整粒工序中，与上述工序(V)同样地，优选使用网眼比上述工序(III)的粉碎整粒工序中使用的筛小的目的筛。

(VII)混合工序

本工序(VII)中，对上述工序(IV)、(V)和(VI)中得到的分级品没有特别限定，可以投入至旋转式混合机等混合机中进行混合。此外，本工序(VII)中，通过进一步将润滑剂和/或流动化剂、以及根据需要的其它添加剂不经造粒地以粉末的形式添加并混合，能够制备颗粒剂、散剂或干糖浆剂等本制剂。

实施例

接着，列举出实施例来具体说明本发明，但本发明完全不限定于它们。

将作为本制剂的一例而制备的奥洛他定盐酸盐干糖浆剂的配方根据每1g(1000mg)制剂中的各含有成分的配混量而示于表2。该干糖浆剂可通过下述实施例中记载的制备方法来制造。

[表2]

成分	分量(mg)
		奥洛他定盐酸盐	10
白糖	648.16
		海藻糖水合物	240
乙酰磺胺酸钾	50
		糊精	20
羟丙基纤维素	15
		轻质无水硅酸	4.4
依地酸钠水合物	4.4
		DL-苹果酸	4
二丁基羟基甲苯	4
		索马甜	0.04
合计	1000

实施例1：粒状组合物和制剂的制备

将白糖64.816份、DL-苹果酸0.4份、二丁基羟基甲苯0.4份、海藻糖水合物24份、奥洛他定盐酸盐1份、乙酰磺胺酸钾5份、糊精2份、轻质无水硅酸0.25份、依地酸钠水合物0.44份、羟丙基纤维素(HPC)1.06份投入至搅拌造粒机中。向其中投入另行使HPC 0.44份、索马甜0.004份溶解于纯化水5份而制备的造粒液，并进行造粒。在造粒后，利用破碎整粒机进行湿块整粒，以45℃进行干燥，得到造粒干燥品1。将造粒干燥品1投入至网眼1000μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品1。将整粒品1投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品1、分级品1和过筛品1。

将未过筛品1投入至网眼为710μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品2。将整粒品2投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品2、分级品2和过筛品2。将过筛品1和过筛品2投入至搅拌造粒机中，利用纯化水(总过筛品×0.08份)进行造粒。造粒后，利用破碎整粒机进行湿块整粒，以45℃进行干燥，得到造粒干燥品2。将造粒干燥品2投入至网眼为710μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品3。将整粒品3投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品3、分级品3和过筛品3。将分级品1～3和轻质无水硅酸0.19份投入至旋转式混合机中，进行混合而得到干糖浆剂。

试验例(1)：味觉官能试验1

以随机选择的男女共8人作为小组成员，实施味觉官能试验。将对照品设为现有制品A(与图1的A对应的颗粒制剂)，将评价品设为实施例1中得到的本制剂。首先，将对照品0.5g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约50mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。其后，同样地将评价品0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约50mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。以对照品的甜味·苦味作为基准，对评价品的甜味·苦味进行评价。

评价结果用“弱”、“略弱”、“不变”、“略强”、“强”这五个阶段来表示。其结果，针对甜味，评价品比对照品“略强”的是4人，“强”的是4人。针对苦味，评价品与对照品之间“不变”的是8人。

试验例(2)：味觉官能试验2

以随机抽选的男女共7人作为小组成员，实施味觉官能试验。将对照品设为现有制品A，将评价品设为实施例1中得到的本制剂。首先，将对照品0.5g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解于水约2mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。其后，同样地将评价品0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约2mL中，将总量含在口中，15秒后吐出。以对照品的甜味·苦味作为基准，对评价品的甜味·苦味进行评价。

评价结果与试验例(1)同样地表示。针对甜味，回答评价品与对照品相比“不变”的人数是1人、“略强”的是2人、“强”的是4人。针对苦味，评价品与对照品相比“略弱”的是2人、“不变”的是2人、“略强”的是2人、“强”的是1人。

试验例(3)：溶液的透明度

将含有奥洛他定盐酸盐2.5mg的三种现有制品的颗粒0.5g(以奥洛他定盐酸盐计均为2.5mg)和实施例1中得到的本制剂0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合至纯化水30mL中。溶液的透明度如图1(照片)所示。

A、B和D是将现有制品的颗粒剂0.5g(以奥洛他定盐酸盐计均为2.5mg)混合至纯化水30mL而得的产物，C是将本制剂0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合至纯化水30mL而得的产物。现有制品A是包含黄色三氧化二铁、氧化钛、三氧化二铁作为色素的制剂，在混合至水的状态下，呈现略显黄色的乳白色。现有制品B(与图1的B对应的颗粒制剂)所含的色素不明，但在混合至水的状态下呈现橙色。表示本制剂结果的C呈现无色的几乎透明的溶液。现有制品D(与图1的D对应的颗粒制剂)是包含黄色三氧化二铁、氧化钛、三氧化二铁作为色素的制剂，在混合至水的状态下，呈现略显红色的乳白色。

现有制品A、B和D因在混合至水时由颜色带来的印象且其是悬浮的不透明溶液，而令人产生感到服用不便(均是服用异物)的感觉，尤其是幼儿容易厌恶。另一方面，溶解有本制剂的溶液即C为无色且透明度高，因此，不会造成这种不良印象。因此，存在幼儿也容易服用、服药辅助者的负担也得以减轻的优点。

试验例(4)

在实施与实施例1相同的制造工序、即再整粒/再造粒的工序而制造粒状组合物的试验例1～4以及不实施再整粒/再造粒的工序地制造粒状组合物的比较例1～4中，算出所得网眼850μm的未过筛品(粗粒)、150μm的未过筛品(分级品)和150μm的过筛品(微粉)各自相对于其合计量的比例(重量％)。此外，算出150μm的未过筛品(分级品)相对于总投料量的比例来作为回收率(重量％)。将结果的一例示于表3。

[表3]

由表3可以明确：通过实施再整粒·再造粒的工序，能够抑制粗粒和微粉的产生，制造期望的粒径150～850μm的颗粒组合物，回收率也能够提高。

试验例(5)

针对通过实施例1的制造工序而得到的干糖浆制剂的批次A～C，进行基于筛分的粒度分布的测定。将结果的一例示于表4。

[表4]

针对由通过制造工序中的分级而以粒径为150～850μm的分级品的形式分出的颗粒组合物制备的干糖浆剂测定粒度分布，根据测得的结果的表4可明确确认：在粒径为150～850μm的分级品中，实际上含有约90％的粒径为150～850μm的颗粒。

试验例(6)

针对通过实施例1的制造工序而得到的干糖浆剂批次A～C，对从混合机内取样出的10个样品(1.上层左端、2.上层中央部、3.上层右端、4.中层左端、5.中层中央部、6.上层右端、7.下层左端、8.下层中央部、9.下层右端、10.中层中央部内侧)中的有效成分奥洛他定盐酸盐的含量(重量％)进行测定。将结果的一例示于表5。

[表5]

由表5可明确确认：通过本制造方法而制造的干糖浆剂中的有效成分含量的偏差少，未发生偏析。

试验例(7)

使用白糖74.5份、海藻糖24份和HPC 1.5份，针对在实施例1中使用的造粒液中的HPC的浓度和制备造粒液时使用的纯化水的量(相对于总投料量的比例)进行研究。此外，针对是否需要本工序中的湿块整粒也进行了研究。利用表6的条件来进行试验No.(1)～(7)。

[表6]

需要说明的是，在本研究中，未配混除配方中的含量比例少的有效成分和上述3种成分之外的添加剂，这些成分的配混量为了方便而置换成白糖的配混量。通过算出实施例1的分级操作中的粒径为850μm以上的粗粒(未过筛品1)、粒径为150～850μm的分级品1和粒径为150μm的微粉(过筛品1)的比例来进行评价。其中，针对试验No.(1)和(3)，未进行湿块整粒。将结果的一例示于表6。

[表7]

由表7明确确认了：在本制造工序中，从抑制产物的微粉和粗粒产生的观点出发，优选使用造粒液的HPC的浓度为8重量％且相对于总投料量为5重量％的纯化水，进而，优选实施湿块整粒的工序。

产业上的可利用性

如上所述，含有奥洛他定或其药学上允许的盐的本粒状组合物和本制剂具有如下特征：苦味受到抑制而易于服用，与现有制品相比有效成分浓度为2倍且服用量减半即可，易溶于水，若溶解则形成无色且透明度高的溶液，因此，在外观方面也易于服用。

此外，根据本制造方法，制造工序中的微粉和粗粒的产生受到抑制，能够收率良好地制造本粒状组合物。此外，通过本制造方法而制造的粒状组合物和本制剂难以发生偏析，因此具有如下优点：有效成分含量的偏差小，此外，在使用时或配药时不易产尘。

Claims (22)

1.一种粒状组合物，其含有奥洛他定或其药学上允许的盐。

2.根据权利要求1所述的粒状组合物，其含有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾。

3.根据权利要求1或2所述的粒状组合物，其含有白糖和/或海藻糖水合物。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的粒状组合物，其中，作为结合剂，含有糊精和/或羟丙基纤维素。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的粒状组合物，其中，作为矫味剂，含有DL-苹果酸。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的粒状组合物，其中，作为稳定剂，含有依地酸钠水合物和/或二丁基羟基甲苯。

7.一种固体药物制剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的粒状组合物。

8.根据权利要求7所述的制剂，其中，所述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

9.一种粒状组合物的制造方法，其特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐与添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用筛A和筛B来过筛的工序，针对残留于网眼大的筛A的残留颗粒A和通过了网眼小的筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行所述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行所述(a)～(d)的工序。

10.一种粒状组合物的制造方法，所述粒状组合物含有相对于总量100重量％为85重量％以上的粒径下限为125～160μm且粒径上限为710～1000μm的粒状组合物，所述制造方法的特征在于，

针对将奥洛他定或其药学上允许的盐与添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用选自网眼为16～22目中任一者的筛A和选自网眼为93～119目中任一者的筛B来过筛的工序，针对残留于筛A的残留颗粒A和通过了筛B的通过颗粒B，分别针对残留颗粒A再次进行所述(c)和(d)的工序，针对通过颗粒B再次进行所述(a)～(d)的工序。

11.根据权利要求9或10所述的制造方法，其中，在所述(a)工序与(b)工序之间还包括(a’)湿块整粒的工序。

12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述(a’)湿块整粒为破碎整粒。

13.根据权利要求9～12中任一项所述的制造方法，其中，所述(c)粉碎整粒为振荡器式整粒。

14.根据权利要求9～13中任一项所述的制造方法，其中，在所述(c)工序中，在初次后的第二次及以后使用网眼小的丝网进行粉碎整粒。

15.根据权利要求14所述的制造方法，其中，在所述(c)工序中，初次使用网眼选自12～18目中任一者的丝网，第二次及以后使用网眼选自18～30目中任一者且比初次小的丝网来进行粉碎整粒。

16.根据权利要求9～15中任一项所述的制造方法，其中，作为添加剂而含有的结合剂为羟丙基纤维素和/或糊精。

17.一种固体药物制剂的制造方法，其中，使用通过权利要求9～16中任一项所述的制造方法而制造的粒状组合物来制造固体药物制剂。

18.根据权利要求17所述的制造方法，其中，所述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

19.根据权利要求17或18所述的制造方法，其中，所述固体药物制剂为分包品。

20.根据权利要求19所述的制造方法，其中，所述分包品的包装材料为聚乙烯复合玻璃纸、玻璃纸、铝层压薄膜或铝蒸镀薄膜。

21.通过权利要求9～16中任一项所述的制造方法制造的粒状组合物在用于制造所述固体药物制剂中的用途。

22.根据权利要求21所述的用途，其中，所述固体药物制剂为颗粒剂、散剂或干糖浆剂。

Images