JP2014062064A - バルサルタン含有錠剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】バルサルタンを乾式造粒して打錠する方法に関し、錠剤間質量のバラツキを可能な限り小さくする錠剤の製造方法であって工業的生産可能な簡便製造法を提供すること
【解決手段】バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸等の顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等の打錠用添加剤の混合物を打錠する方法。
【選択図】なし
【解決手段】バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸等の顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等の打錠用添加剤の混合物を打錠する方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、バルサルタン（日本医薬品一般名称）を乾式造粒して打錠する方法に関するもので、錠剤間質量のバラツキが小さい錠剤を製造する方法に関する。
バルサルタンは、選択的ＡＴ１受容体遮断剤であり、高血圧症の優れた治療薬として医療現場に供されている。
バルサルタンの製剤としては、すでに錠剤が市販されており、乾式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献１）、溶融造粒により顆粒を製造する方法（特許文献２）及び湿式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献３）等が開示されている。そのなかで、特許文献１には、バルサルタンは低密度で嵩高いため製剤化が難しい旨記載されている。
しかし、いずれの特許文献にも、得られる錠剤の質量バラツキの問題については何ら言及されていない。
バルサルタンの製剤としては、すでに錠剤が市販されており、乾式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献１）、溶融造粒により顆粒を製造する方法（特許文献２）及び湿式造粒により製造した顆粒を打錠する方法（特許文献３）等が開示されている。そのなかで、特許文献１には、バルサルタンは低密度で嵩高いため製剤化が難しい旨記載されている。
しかし、いずれの特許文献にも、得られる錠剤の質量バラツキの問題については何ら言及されていない。
特許文献１ 特表２０００−５０６５４０号公報
特許文献２ 特表２０１１−５１３３２８号公報
特許文献３ 特表２０１０−５３５７５４号公報
特許文献２ 特表２０１１−５１３３２８号公報
特許文献３ 特表２０１０−５３５７５４号公報
本発明者らは、バルサルタンの錠剤を製造するに当り、通常の乾式造粒操作で、バルサルタン、低置換度ヒドロシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを混合し均一分散した混合物を用いて試作造粒を行ったところ、整粒時に微粉が大量に発生し、得られた造粒物は流動性が極めて悪かった。この粒子に賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠した錠剤の重量を測定した結果、重量ばらつきが大きく、その変動係数（ＣＶ）は２％以上と高い値であった。
錠剤質量のバラツキは、すなわち主薬であるバルサルタン含量の錠剤間バラツキをもたらすため、医薬の品質管理上好ましくない。
錠剤質量のバラツキは、すなわち主薬であるバルサルタン含量の錠剤間バラツキをもたらすため、医薬の品質管理上好ましくない。
したがって、本発明の課題は、バルサルタンを乾式造粒して打錠する方法に関し、錠剤間質量のバラツキを可能な限り小さくする錠剤の製造方法であって工業的生産可能な簡便製造法を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決すべく再度試作造粒を行い、打錠状況を観察すると、フィードシュー中の打錠末の流動性が極めて悪く、臼への充填質量にバラツキが生じていると推察された。
そこで、種々検討する中で、乾式造粒によって調整される造粒物の１００メッシュ篩過品を再び乾式造粒して１５０μｍ以下の顆粒を全仕込み重量の２０％以下に減少させ、得られた粒子と先の篩過残留品とを混合し、さらに賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠したところ、錠剤間質量のバラツキはその変動係数（ＣＶ値）が１％以下に改善された。この知見に基づき、さらに検討し本発明を完成することができた。
そこで、種々検討する中で、乾式造粒によって調整される造粒物の１００メッシュ篩過品を再び乾式造粒して１５０μｍ以下の顆粒を全仕込み重量の２０％以下に減少させ、得られた粒子と先の篩過残留品とを混合し、さらに賦形剤、流動化剤及び滑沢剤を混合して打錠したところ、錠剤間質量のバラツキはその変動係数（ＣＶ値）が１％以下に改善された。この知見に基づき、さらに検討し本発明を完成することができた。
すなわち、本発明によれば、下記（１）及び（２）の発明を提供することができる。
（１）バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
（２）顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ１種又は２種以上選ばれた添加剤である前記（１）に記載の製造方法。
（１）バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
（２）顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ１種又は２種以上選ばれた添加剤である前記（１）に記載の製造方法。
バルサルタンの粉末は低密度で嵩高いため、顆粒形成添加剤との混合物をローラー圧縮し、フレークを解砕、整粒する際、微分末が大量に発生する。その
整粒後の顆粒をそのまま打錠用添加剤と混合し、打錠すると、錠剤間質量のバラツキが大きくなる。しかし、再度の乾式造粒工程を含む本発明によれば、錠剤間質量のバラツキを顕著に小さくすることができ、延いては、錠剤間のバルサルタン含有バラツキを小さくすることができる。
整粒後の顆粒をそのまま打錠用添加剤と混合し、打錠すると、錠剤間質量のバラツキが大きくなる。しかし、再度の乾式造粒工程を含む本発明によれば、錠剤間質量のバラツキを顕著に小さくすることができ、延いては、錠剤間のバルサルタン含有バラツキを小さくすることができる。
本発明において使用することができる顆粒形成添加剤と打錠用添加剤としては、通常使用されている安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤等が使用でき、必要に応じその他の添加剤、例えば矯味剤や着色剤も使用することができる。
例えば、安定化剤としては、含水二酸化ケイ素、クエン酸水和物、軽質無水ケイ酸、マクロゴール４０００等を挙げることができ、中でも軽質無水ケイ酸が好ましい。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができ、なかでも、ステアリン酸マグネシウムやタルクが好ましい。
結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができ、なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げることができ、結晶セルロースが好ましい。
崩壊剤としては、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができ、なかでも、軽質無水ケイ酸が好ましい。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、硬化油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができ、なかでも、ステアリン酸マグネシウムやタルクが好ましい。
結合剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができ、なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げることができ、結晶セルロースが好ましい。
崩壊剤としては、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができ、なかでも、軽質無水ケイ酸が好ましい。
本発明に係る乾式造粒の製造工程に特に困難はなく、常法に従って造粒することができる。
たとえば、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物について乾式造粒機を使用する場合、ロール圧力は５〜１０ＭＰａが好ましく、より好ましくは７〜９ＭＰａである。粉体供給スクリュー回転速度は、３０〜５０ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３５〜４５ｒｐｍである。ロール回転数は、２〜７ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３〜５ｒｐｍである。
たとえば、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物について乾式造粒機を使用する場合、ロール圧力は５〜１０ＭＰａが好ましく、より好ましくは７〜９ＭＰａである。粉体供給スクリュー回転速度は、３０〜５０ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３５〜４５ｒｐｍである。ロール回転数は、２〜７ｒｐｍが好ましく、より好ましくは３〜５ｒｐｍである。
そしてローラー圧縮により生成したフレークを、２０〜３０メッシュのスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、６０〜２００メッシュの篩で篩過し、残留顆粒と通過顆粒に分け、通過顆粒は、再度、前記乾式造粒の操作をして解砕、整粒後の顆粒を得、先の残留顆粒と併せることにより、打錠前の顆粒を得ることができる。
なお、再乾式造粒では、粉体供給スクリュー回転数を最初の場合の約２分の１程度にするとよい。そして、再乾式造粒を繰り返すと、錠剤間バラツキ改善効果はさらに上がることが期待できる。
なお、再乾式造粒では、粉体供給スクリュー回転数を最初の場合の約２分の１程度にするとよい。そして、再乾式造粒を繰り返すと、錠剤間バラツキ改善効果はさらに上がることが期待できる。
また、乾式造粒した顆粒と打錠用添加剤とを混合して打錠する工程に特に困難はなく、常法にしたがって容易に打錠することができる。その際の打錠圧は、通常、錠剤の引っ張り強度で８０〜２５０Ｎ／ｃｍ２が好適である。
実施例１
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
実施例２
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１５０メッシュ篩で篩い分けし、１５０メッシュ残留顆粒と１５０メッシュ通過顆粒を得た。１５０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１５０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１５０メッシュ篩で篩い分けし、１５０メッシュ残留顆粒と１５０メッシュ通過顆粒を得た。１５０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１５０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
実施例３
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を８０メッシュ篩で篩い分けし、８０メッシュ残留顆粒と８０メッシュ通過顆粒を得た。８０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた８０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を８０メッシュ篩で篩い分けし、８０メッシュ残留顆粒と８０メッシュ通過顆粒を得た。８０メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた８０メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
実施例４
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（１）と１００メッシュ通過顆粒（１）を得た。１００メッシュ通過顆粒（１）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（１）を得た。得られた再乾式造粒顆粒（１）を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（２）と１００メッシュ通過顆粒（２）を得た。１００メッシュ通過顆粒（２）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（２）を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒（１）及び１００メッシュ残留顆粒（２）と再乾式造粒顆粒（２）の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（１）と１００メッシュ通過顆粒（１）を得た。１００メッシュ通過顆粒（１）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（１）を得た。得られた再乾式造粒顆粒（１）を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒（２）と１００メッシュ通過顆粒（２）を得た。１００メッシュ通過顆粒（２）について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒（２）を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒（１）及び１００メッシュ残留顆粒（２）と再乾式造粒顆粒（２）の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
実施例５
バルサルタン４０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース１１２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量９０ｍｇ、直径７．０ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５６．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．５
結晶セルロース ５．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
タルク １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
バルサルタン４０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース１１２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を１００メッシュ篩で篩い分けし、１００メッシュ残留顆粒と１００メッシュ通過顆粒を得た。１００メッシュ通過顆粒について再度乾式造粒機を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度２０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機で解砕し、再乾式造粒顆粒を得た。先に得られた１００メッシュ残留顆粒と再乾式造粒顆粒の混合品に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量９０ｍｇ、直径７．０ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ２０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５６．０
軽質無水ケイ酸 ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．５
結晶セルロース ５．０
軽質無水ケイ酸 ０．５
タルク １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
比較例１
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
バルサルタン８０ｇ、低置換度ヒドロシプロピルセルロース７２ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合した後、乾式造粒機（ローラーコンパクター：フロイント社製）を用いて、ロール圧力８．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度４０．０ｒｐｍ、ロール回転数４．０ｒｐｍでローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを２４メッシュスクリーンを取り付けた解砕整粒機（ＴＦ―Ｌａｂｏ整粒機：フロイント社製）で解砕し、乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒に結晶セルロース１０ｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ、タルク２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、混合機（ボーレコンテナーミキサーＰＭ５０型／寿工業）で５分間混合した後、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所）にて打錠し、１錠質量１８０ｍｇ、直径８．５ｍｍの下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
バルサルタン ８０．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７２．０
軽質無水ケイ酸 １０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
結晶セルロース １０．０
軽質無水ケイ酸 １．０
タルク ２．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
試験例１
本発明の実施例１〜５及び比較例１で得た錠剤について1錠質量を各例につき２０個測定し、結果を表１に示した（ｍｇ単位；ＣＶ値は％表示）。
表１の結果から、本発明に係る実施例１〜５の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、重量バラツキが極めて効果的に改善していることが判った。
本発明の実施例１〜５及び比較例１で得た錠剤について1錠質量を各例につき２０個測定し、結果を表１に示した（ｍｇ単位；ＣＶ値は％表示）。
試験例２
本発明の実施例１、５及び比較例１で得た錠剤各例１０個について個々の製剤中のバルサルタン含量を日局記載の試験法で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて内標準法により算出し、結果を表２に示した（ＣＶ値は％表示）。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧII、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、資生堂）
流量：バルサルタンの保持時間が約１０分になるように調整する。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
注入量：１０μｍ
移動層：水／アセトニトリル／酢酸（１００）混液（５００：５００：１）
表２の結果から、本発明に係る実施例１及び５の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、バルサルタンの含量バラツキが極めて効果的に改善していることが判った。
本発明の実施例１、５及び比較例１で得た錠剤各例１０個について個々の製剤中のバルサルタン含量を日局記載の試験法で、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて内標準法により算出し、結果を表２に示した（ＣＶ値は％表示）。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧII、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、資生堂）
流量：バルサルタンの保持時間が約１０分になるように調整する。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
注入量：１０μｍ
移動層：水／アセトニトリル／酢酸（１００）混液（５００：５００：１）
本発明によれば、製剤操作上簡便な方法により、錠剤間の重量ばらつきが改善されたバルサルタン含有の錠剤を提供することができる。
Claims (2)
- バルサルタン含有の乾式造粒顆粒と打錠用添加剤との混合物を打錠する錠剤の製造方法であて、前記乾式造粒顆粒の製造工程において、バルサルタンと顆粒用添加剤との混合物を、（ａ）ローラー圧縮し、（ｂ）生成したフレークを解砕、（ｃ）整粒後、（ｄ）６０〜２００メッシュの篩で篩過することにより、残留顆粒Ａと通過顆粒Ｂを得、Ｂについて再度前記（ａ）及び（ｂ）の操作をして再乾式造粒顆粒Ｃを得、前記Ａ、Ｃ及び打錠用添加剤の混合物を打錠することを特徴とするバルサルタン含有錠剤の製造方法。
- 顆粒用添加剤と打錠用添加剤が、安定化剤、滑沢剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤からなる群から、それぞれ１種又は２種以上選ばれた添加剤である請求項１に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2012207754A JP2014062064A (ja) | 2012-09-21 | 2012-09-21 | バルサルタン含有錠剤の製造方法 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014214125A (ja) * | 2013-04-25 | 2014-11-17 | 小林製薬株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| JP2015209386A (ja) * | 2014-04-25 | 2015-11-24 | 沢井製薬株式会社 | バルサルタン含有錠剤及びその製造方法 |
| WO2020032159A1 (ja) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | 日本臓器製薬株式会社 | 粒状組成物及びその製造方法 |
| CN111343974A (zh) * | 2017-11-09 | 2020-06-26 | 日本脏器制药株式会社 | 对乙酰氨基酚制剂及其制造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000506540A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-05-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バルサルタンの固体経口剤形 |
| JP2001516365A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-09-25 | ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ | クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒 |
-
2012
- 2012-09-21 JP JP2012207754A patent/JP2014062064A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000506540A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-05-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | バルサルタンの固体経口剤形 |
| JP2007238637A (ja) * | 1996-06-27 | 2007-09-20 | Novartis Ag | バルサルタンの固体経口剤形 |
| JP2001516365A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-09-25 | ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ | クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6015032974; '乾式製粒法' 造粒便覧 , 1975, ｐ．４３６-４３９ * |
| JPN6015032976; '（ａ）重量偏差試験法' 薬剤製造法（上） ｐ．１５４-１５９, 1971 * |
| JPN6015049188; '２．７ 製錠' 製剤工学 , 1971, ｐ．２３０-２３２ * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014214125A (ja) * | 2013-04-25 | 2014-11-17 | 小林製薬株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| JP2015209386A (ja) * | 2014-04-25 | 2015-11-24 | 沢井製薬株式会社 | バルサルタン含有錠剤及びその製造方法 |
| CN111343974A (zh) * | 2017-11-09 | 2020-06-26 | 日本脏器制药株式会社 | 对乙酰氨基酚制剂及其制造方法 |
| CN111343974B (zh) * | 2017-11-09 | 2023-06-13 | 日本脏器制药株式会社 | 对乙酰氨基酚制剂及其制造方法 |
| WO2020032159A1 (ja) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | 日本臓器製薬株式会社 | 粒状組成物及びその製造方法 |
| JP7442193B2 (ja) | 2018-08-10 | 2024-03-04 | 日本臓器製薬株式会社 | 粒状組成物及びその製造方法 |
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