WO2020032159A1 - 粒状組成物及びその製造方法 - Google Patents

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WO2020032159A1
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sizing
weight
sieve
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増田 清
賢司 榊原
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日本臓器製薬株式会社
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    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a granular composition containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a method for producing the granular composition, a method for producing a preparation using the granular composition, and the like.
  • solid pharmaceutical preparations include capsules, granules, powders, dry syrups and the like, and are generally taken by oral administration.
  • Oral administration is the simplest and most versatile administration method.
  • a preparation to be taken with water or lukewarm water tends to feel the taste of a drug or the like as an active ingredient in the oral cavity, and when there is an unpleasant taste or bitterness, it may be painful to take the medicine.
  • a child is given a highly bitter formulation, the patient is reluctant to take the drug, and a parent or the like who takes care of the drug may burn their hands.
  • preparations for improving drug compliance by masking unpleasant taste and bitterness are generally performed.
  • Dry syrups are solid pharmaceutical preparations that are designed mainly for children to add sweeteners and flavors to make them easier to take. It is usually taken by dissolving in water, and there are not a few preparations containing more sweeteners and other flavoring agents than granules and the like. When an active ingredient or an additive exhibits an unpleasant taste or a bitter taste, the taste is masked to enhance the sweetness.
  • bitterness it is difficult to completely eliminate bitterness, no matter how much bitterness is masked. Nevertheless, it is certain that the degree of bitterness remaining after masking will change the compliance of the medication and the burden on the medication assistant. Therefore, it is meaningful to develop and provide a formulation that suppresses bitterness as much as possible and is easy to take, meeting social needs.
  • the smaller the dosage of the pharmaceutical preparation the less the burden on those who take the drug.
  • it is preferable to reduce the dose as much as possible because generally the compliance of the child himself who dislikes taking the drug is improved, and the burden on the medication assistant is reduced.
  • Olopatadine has anti-allergic and anti-inflammatory effects, so a formulation containing its hydrochloride has been developed as a therapeutic agent for allergic rhinitis, hives, pruritus associated with skin diseases (eczema / dermatitis, prurigo, etc.) It has already been widely used.
  • As the dosage form of the existing preparation there are an orally disintegrating tablet (OD tablet) and a granule in addition to the first approved tablet. Granules can be taken by children between the ages of 2 and 7 but dry syrups that are more suitable for pediatric use than granules are not yet on the market and are expected to appear Have been.
  • olopatadine is a drug exhibiting a unique bitter taste, and thus powders, granules, dry syrups, OD tablets and the like are quickly eluted in the oral cavity to produce bitter taste, which may make it difficult to take. Therefore, in designing these formulations, it is one of the important issues to consider masking bitterness.
  • As a method of masking bitterness there is a method by blending additives such as sweeteners, flavoring agents, and flavoring agents.
  • some of the additives used have poor moldability and brittleness. In some cases, problems may occur in granulation and sizing in the manufacturing process.
  • olopatadine itself had poor granulation properties.
  • a granular composition such as a granule obtained by sizing the granulated product generates a large amount of fine powder, and includes a granular composition out of a predetermined particle size range.
  • Various inconveniences occur in a granular composition containing a large amount of fine powder and a granule prepared from the composition.
  • the formulation may cause segregation due to differences in the density and particle size of the components, resulting in a formulation having a non-uniform drug content.
  • the fine powder easily generates static electricity, the preparation has poor fluidity, and the workability may be poor when filling or packaging into a bottle container or the like.
  • Patent Document 1 discloses a method of suppressing crushing of fine powder and improving granulation property by mixing olopatadine hydrochloride with glycyrrhizic acid and / or a salt thereof.
  • olopatadine hydrochloride with glycyrrhizic acid and / or a salt thereof.
  • Patent Document 1 discloses a method of suppressing crushing of fine powder and improving granulation property by mixing olopatadine hydrochloride with glycyrrhizic acid and / or a salt thereof.
  • the present invention relates to a granular composition containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the bitterness of which is suppressed by a prescriptive method without special treatment, and a solid pharmaceutical preparation containing the granular composition
  • the task is to provide Further, in the production of the granular composition, the present invention increases the yield by suppressing fine powder and coarse particles generated at the time of sizing, etc., and reduces the ratio of fine powder and coarse particles in the granular composition. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a highly uniform granular composition having a predetermined particle size distribution.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, as a result of containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an appropriate additive, bitterness is suppressed, and Thus, the present invention has been completed, such as a granular composition used in a preparation that is easily soluble in water and becomes a highly transparent solution when dissolved, and a method for efficiently and highly uniformly producing the granular composition. Furthermore, the present inventors have also succeeded in making the concentration of the active ingredient twice as high as that of the preceding preparation (granules) in the preparation containing the granular composition of the present invention.
  • the granular composition of the present invention In the production of the granular composition of the present invention, a granulated composition was trial-produced in the usual production process, i.e., in the order of mixing the active ingredient and the additive ⁇ wet granulation ⁇ drying ⁇ pulverizing / sizing ⁇ classification. Nevertheless, it was confirmed that the obtained granular composition contained a large amount of fine powder. In addition, depending on the manufacturing conditions, including the type and amount of the additive, not only fine powders out of the range of the predetermined particle size, but also large amounts of coarse particles are generated, and the problem that the yield may deteriorate is confirmed. Was done.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, when classifying the sized product obtained in the process of wet granulation ⁇ drying ⁇ pulverized sizing, (1) The particles remaining through the sieve with the larger opening are subjected to the step of pulverizing and sieving ⁇ classification again. (2) The particles passing through the smaller sieve are passed through the wet granulation again.
  • the present invention includes, for example, the following embodiments. However, the present invention is not limited to these, and those that achieve the same object by substantially the same means are included in the present invention.
  • Olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additive are mixed, and the granulated product obtained through the steps of (a) wet granulation, (b) drying, and (c) pulverizing and sizing is obtained.
  • a screen having an opening selected from any of 12 to 18 meshes is used for the first time, and a screen having a smaller opening than the first time selected from any of 18 to 30 meshes for the second and subsequent times.
  • the binder contained as an additive is hydroxypropylcellulose and / or dextrin.
  • the production method according to (47) or (48), wherein the solid pharmaceutical preparation is a packaged product.
  • the packaging material of the packaged product is cellopoly, glassine, an aluminum laminated film or an aluminum vapor-deposited film.
  • 51) Use of the granular composition produced by the production method according to any one of (31) to (50) for producing a solid pharmaceutical preparation.
  • 52) The use according to the above (51), wherein the solid pharmaceutical preparation is a granule, powder, or dry syrup.
  • a solid pharmaceutical preparation (hereinafter sometimes referred to as “the present preparation”) containing a granular composition containing the olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the present granular composition”). )
  • the present preparation Is a formulation developed for the purpose of improving compliance of children's medication and reducing the burden of medication assistants, and is highly useful as an easy-to-take formulation with reduced bitterness.
  • the dosage of this preparation can be reduced by half by making the concentration of the active ingredient twice that of the preceding product.
  • the present preparation is easily soluble in water, and when dissolved, becomes a colorless and highly transparent solution, so that it is easy to take visually.
  • the production method according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the production method”), generation of fine powder and coarse particles in the production process is suppressed, and the ratio of fine powder and coarse particles is reduced.
  • the composition can be produced with high yield.
  • the granular composition and preparations such as granules produced using the granular composition are less likely to cause segregation, and therefore have less variation in the content of the active ingredient, and are less likely to generate dust during use or preparation. High usefulness.
  • FIG. 1 is a diagram (photograph) showing a state in which 2.5 mg of olopatadine hydrochloride is dissolved in 30 mL of purified water.
  • A, B and D are obtained by dissolving 0.5 g of granules of olopatadine hydrochloride granules (hereinafter referred to as "preceding products") already sold in 30 mL of purified water, and C is 0.25 g of the present formulation in 30 mL of purified water.
  • Melted in FIG. 2 is an example of a manufacturing flow of the present manufacturing method.
  • the present invention provides a granular composition containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, a granular composition containing thaumatin and / or acesulfame potassium, and containing the granular composition.
  • the present invention relates to a solid pharmaceutical preparation with reduced bitterness and easy to take. Further, the present invention relates to a method for efficiently producing the granular composition. More specifically, olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additive are mixed, and the mixture obtained through each step of (a) wet granulation, (b) drying, and (c) crushing and sizing is obtained.
  • the particles are subjected to (d) a step of sieving through a sieve A and a sieve B, and the residual particles A of the sieve A having a larger opening and the passing particles B of the sieve B having a smaller opening are subjected to residual particles A.
  • the present invention relates to a method for producing a granular composition, wherein the steps (c) and (d) are performed again, and the steps (a) to (d) are performed again for the passing particles B.
  • the granular composition contains olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Olopatadine has, in addition to its main action, an antihistamine action, an action of inhibiting the release of chemical mediators such as histamine, thromboxane, leukotriene, platelet activating factor (PAF), interleukin-6 (IL-6) and interleukin. -8 (IL-8) and the like, suppresses the secretion of cytokines, suppresses the expression of cell adhesion molecules in vascular endothelial cells, etc., and has a variety of excellent allergic effects, such as eosinophil wettability. It is a drug used by a wide range of generations, from children to the elderly.
  • Olopatadine can be used without particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrofluoride, hydrobromide and the like can be used. Salt, acetic acid, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, naphthalenesulfonate, camphorsulfonate And the like.
  • Particularly preferred is olopatadine hydrochloride, which is commercially available as an antiallergic drug and is widely used clinically.
  • stereoisomers, hydrates, and solvates of olopatadine are also included in olopatadine which can be regarded as an active ingredient of the present granular composition.
  • the amount of olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited and can be appropriately selected.
  • olopatadine hydrochloride 0.01 to 2% by weight, preferably 0.3 to 1.8% by weight, more preferably 0.5 to 0.5% by weight based on 100% by weight of the present granular composition or the present preparation. It can be 1.5% by weight.
  • the granular composition is that thaumatin and / or acesulfame potassium are added to olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the granular composition may contain additives such as excipients such as sucrose and trehalose and flavoring agents such as DL-malic acid in combination. Accordingly, the preparation containing the present granular composition (the present preparation) has favorable characteristics in taking the drug such that the bitterness is suppressed, it is easy to take, the water is easily dissolved, and when dissolved, it becomes a colorless and highly transparent solution.
  • the additives added to the present granular composition will be described in detail.
  • sweeteners include purified sucrose, aspartame, saccharin Na hydrate, D-mannitol, dextrin, erythritol, sucralose, xylitol, powdered reduced maltose water candy , Thaumatin, acesulfame potassium, and the like, and combinations thereof. Of these, a combination of thaumatin and acesulfame potassium is preferred.
  • Thaumatine also called thaumatin
  • Somatococcus danieri which is a perennial plant belonging to the family Marantaceae (Dipterocarpaceae) inhabiting West Africa.
  • the degree of sweetness is 3,000 to 8,000 times that of sugar, and it has a characteristic that the onset of sweetness is slower than that of sugar and the sweetness is maintained.
  • Acesulfame potassium is a kind of artificial sweetener, and is said to have about 200 times the sweetness compared to sucrose, and is often used in combination rather than alone. In addition, it is known that the sweetener exhibits sweetness earlier than other sweeteners.
  • the amount of thaumatin is not particularly limited, but is 0.0005 to 0.02% by weight, preferably 0.001 to 0% by weight based on 100% by weight of the granular composition or the preparation. 0.01% by weight, particularly preferably 0.002 to 0.008% by weight, most preferably 0.0035 to 0.0044% by weight.
  • the amount of acesulfame potassium is not particularly limited, but is 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, and particularly preferably 100% by weight of the granular composition or the preparation. Can be 2 to 8% by weight, most preferably 4.5 to 5.4% by weight.
  • Excipients that can be used as additives in the present particulate composition include corn starch, lactose hydrate, cellulose, dextrin, Ca silicate, silicon dioxide (silicic anhydride), fine silicon dioxide, sucrose, trehalose hydrate Products and the like, and combinations thereof can be used.
  • Preferred examples include a combination of sucrose and trehalose.
  • Sucrose is used as an additive in various foods and pharmaceuticals, and a commercially available product can be easily obtained, and those listed in the Japanese Pharmacopoeia (17th revision) can be used.
  • Trehalose is a disaccharide in which two glucose molecules are bound. It is widely distributed in nature and is contained in many mushrooms, including beans and seaweeds. Trehalose hydrate can also be easily obtained as a commercial product, and those listed in the Japanese Pharmacopoeia (17th revision) can be used.
  • sucrose when used as an excipient, it is not particularly limited, but 30 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight based on 100% by weight of the present granular composition or the present preparation. And more preferably 40 to 75% by weight.
  • sucrose when used as an excipient, it is not particularly limited, but 30 to 90% by weight, preferably 40 to 80% by weight based on 100% by weight of the present granular composition or the present preparation. And more preferably 40 to 75% by weight.
  • trehalose hydrate When trehalose hydrate is used as an excipient, 5 to 60% by weight, preferably 10 to 45% by weight, and more preferably 20 to 30% by weight, based on 100% by weight of the granular composition or the preparation, is used. It is appropriate to include it.
  • binder examples include cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC) hypromellose, and calcimethylcellulose; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (povidone), and vinylpyrrolidone.
  • Copolymer (copolyvidone), acrylic acid polymer, gelatin, gum arabic, pullulan, agar, tragacanth, sodium alginate, propylene glycol alginate, partially pregelatinized starch, dextrin, dioctyl sodium sulfosuccinate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, Macrogol 6000, and the like, and combinations thereof.
  • Preferred examples include hydroxypropylcellulose and / or dextrin.
  • an excessive amount of the binder generates hard granules, which leads to an increase in sizing time and an increase in the amount of fine powder. That is, in order to select a dry syrup preparation as a dosage form of the present preparation, appropriate dissolution and stability are required. However, when hydroxypropylcellulose and / or dextrin are selected as a binder, the present granular composition It is possible to effectively suppress the generation of fine powder in the product manufacturing process.
  • the amount of hydroxypropylcellulose is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10% by weight, preferably 0.8% by weight based on 100% by weight of the granular composition or the preparation. It can be up to 5% by weight, more preferably 1-3% by weight.
  • the amount of dextrin is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10% by weight, preferably 0.8 to 5% by weight, more preferably 100% by weight based on 100% by weight of the present granular composition or the present preparation. Can be 1-3% by weight.
  • DL-malic acid As a flavoring agent that can be used as an additive of the present granular composition, DL-malic acid, sodium chloride, citric acid, glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid 2K, glycyrrhizic acid monoammonium, L-glutamate sodium, glycine and the like, and these Combinations can be used, but a preferred example is DL-malic acid.
  • the amount of DL-malic acid is not particularly limited, but is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05% by weight, based on 100% by weight of the granular composition or the preparation. To 2% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight.
  • Stabilizers that can be used as additives in the present granular composition include carmellose, carmellose Ca, carmellose Na, sodium citrate, sodium fumarate, popidone, sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester, dimethyl polysiloxane, sorbitan fatty acid ester, Sucrose fatty acid ester, sorbitan sesquioleate, cetanol, gelatin, polysorbate 80, ⁇ -cyclodextrin, tocopherol (vitamin E), dextran, adipic acid, ascorbic acid (vitamin C), sodium edetate hydrate, dibutylhydroxy Although toluene and the like and a combination thereof can be used, a preferable example is a combination of sodium edetate hydrate and dibutylhydroxytoluene.
  • Sodium edetate hydrate and dibutylhydroxytoluene have been found to have the effect of improving the stability of olopatadine hydrochloride to light and heat.
  • Sodium edetate hydrate also has a function of adjusting pH.
  • the amount of sodium edetate hydrate is not particularly limited, but is usually 0.05 to 1% by weight, preferably 0% by weight, based on 100% by weight of the present granular composition or the present preparation. 0.1 to 0.8% by weight, more preferably 0.3 to 0.5% by weight.
  • the amount of dibutylhydroxytoluene is not particularly limited, but is usually 0.05 to 1% by weight, preferably 0.1 to 0.8% by weight, based on 100% by weight of the granular composition or the preparation. %, More preferably 0.3 to 0.5% by weight.
  • Examples of the fluidizing agent that can be used as an additive of the present granular composition include light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, and talc.
  • Light anhydrous silicic acid is involved in fluidity during granulation (mixing), fluidity during final mixing, and suppression of static electricity.
  • the amount of light anhydrous silicic acid is not particularly limited, but is usually 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05% by weight, per 100% by weight of the granular composition or the present preparation. To 3% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight.
  • the present granular composition may contain various additives used in the production of general preparations as long as the effects of the invention are not hindered.
  • additives for example, excipients other than those exemplified above, binders and corrigents, further disintegrants, foaming agents, fragrances, lubricants, coloring agents, and the like, and may be appropriately selected depending on the purpose. It can be added selectively.
  • the granular composition may be coated, if necessary.
  • the coating makes the preparation less susceptible to damage and abrasion, which may be advantageous for transportation and packaging.
  • the manufacturing method of the present invention will be described below based on the manufacturing flow of FIG.
  • the following terms and symbols correspond to the terms and symbols described in the present manufacturing flow.
  • the present granular composition can be produced preferably by using a wet granulation method. Specifically, powder is mixed with olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an additive, and a binder (hereinafter, sometimes referred to as “granulating liquid”) prepared in a solution form is added thereto. After granulating (wet granulation), drying and sizing, the mixture is classified. For coarse particles, crushing and sizing and classification are performed again. For fine powders, from wet granulation to classification again (hereinafter referred to as “reforming”). By carrying out the step of “granulation to classification”, a particle composition having a desired particle size distribution can be produced. This is described below for each process.
  • the granular composition is mixed with a lubricant and / or a fluidizing agent, and, if necessary, a powder without granulating other additives. Preparations such as powders or dry syrups can also be prepared.
  • the active ingredient olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt and an additive may be mixed as long as the powder of these components can be mixed uniformly.
  • the mixing method There is no particular limitation on the mixing method.
  • a container rotating type mixer V type mixer, double cone type mixer, etc.
  • a fixed container type mixer promotion type mixer, ribbon type mixer, screw type mixer, etc.
  • a compound type mixer A method of mixing using a mixer such as a rotary mixer equipped with a stirring blade) can be exemplified.
  • a Shinagawa-type mixing stirrer that can perform granulation while adding and mixing a granulation liquid may be used.
  • the additives may be pulverized in advance by a pulverizer (a pin mill, a cutter mill, a rotary mill, a hammer mill, a roll mill, a shear mill, a ball mill, a jet mill, etc.), and may be classified if necessary.
  • a pulverizer a pin mill, a cutter mill, a rotary mill, a hammer mill, a roll mill, a shear mill, a ball mill, a jet mill, etc.
  • Granulation can be performed by a method (wet granulation method) in which a binder in a solution, preferably a binder in an aqueous solution, is added to the powder mixture prepared as described above and granulation is performed.
  • the binder may be compounded as a powder in the mixing step separately from the solution as a binder (granulating liquid) dissolved in water or the like in the granulation step.
  • Additives other than the binder may be blended in the granular liquid.
  • the granulation method may be any commonly used wet granulation method, and is not particularly limited.
  • a granulation liquid is added to a raw material powder mixture, kneaded, and the kneaded material is screened.
  • Extrusion granulation method which is a method of extruding and granulating by extrusion from the above; a method in which a kneaded mass prepared by kneading by the above method is cut with a rotary blade of a granulator, and is popped out from an outer peripheral screw by centrifugal force.
  • Rolling granulation method which is a method of adding a granulation liquid to a raw material powder mixture and applying a rotary motion or vibration to the humidified powder to aggregate the particles to obtain particles close to spherical shape;
  • a fluidized bed granulation method in which a powder mixture is caused to flow by a hot air flow from below and a granulation liquid is sprayed to granulate the mixture; a raw material powder is put into a container, and water is stirred while being rotated by a rotating blade.
  • stirring granulation method in which a granulation liquid is added to agglomerate the raw material particles into a spherical shape; Granulating liquid was added and mixed, may be mentioned stirring mixture stirred granulation is granulated while like the end.
  • the binder used as the granulating liquid is not particularly limited, but a preferred example is hydroxypropylcellulose.
  • hydroxypropylcellulose When hydroxypropylcellulose is used, the concentration is 7 to 11% by weight, preferably 3.5 to 5.5% by weight, preferably 4.5 to 5.5% by weight, based on 100% by weight of the total charge. It is preferable to use a granulation liquid containing hydroxypropylcellulose in an amount of 7.5 to 8.5% by weight, which is effective for suppressing the generation of fine powder and coarse particles in the present production method.
  • wet lump sizing step can be performed after the wet granulation step, and then the drying step can be carried out. Further demonstrated. That is, by suppressing the generation of fine powder and coarse particles in the production process, a granular composition containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt in which the ratio of fine powder and coarse particles is reduced, and a preparation using the granular composition. It can be manufactured with good yield.
  • the apparatus used in the wet mass sizing step is not particularly limited, and a commonly used sizing machine or granulating machine can be used, but it is particularly preferable to use a crushing sizing machine.
  • “Crushing” is an operation of making the particles fine by the action of being crushed by a rod-like rotating body (rotation speed: about 800 rpm to 3000 rpm) or the like.
  • the crusher is a different operation in that the powder particles are compressed by a hammer or a pin into particles by the action of compression, impact, friction, shearing or the like.
  • the charged raw material powder is crushed by being pressed against a cylindrical screen by centrifugal force by a rotating impeller (rotating blade), sized on the impeller, and then provided on the screen.
  • a rotating impeller rotating blade
  • the screen diameter (diameter of the opening of the screen) of the crushing and sizing machine is preferably 5 mm to 20 mm, more preferably 10 mm to 15 mm
  • the rotation speed is preferably 800 to 2000 rpm, more preferably.
  • step (III) Drying / Pulverizing / Sizing Step
  • the granulated substance or the sized article prepared in the above step (I) or (II) is dried by a general method, for example, a parallel-flow box dryer, aeration flow.
  • a drying method using various drying devices such as a box-type dryer, a fluidized-bed dryer, and a vacuum-type dryer can be adopted.
  • the pulverizing and sizing method is not particularly limited, and the sizing can be performed using a sizing machine or a granulator usually used in a general sizing method.
  • the pulverizing and sizing apparatus is not particularly limited, and examples thereof include an oscillator type sizing apparatus and a net type granulating apparatus.
  • the type of screen (mesh, punching, etc.) of a sizing device, mesh opening of the screen in order to convert the granulated product obtained in the granulation process or the like into a granular composition having a predetermined particle size distribution, It is necessary to select the hole shape and size of the punching.
  • the openings are 1180 ⁇ m (14 mesh) or 1400 ⁇ m (12 mesh), and the second and subsequent pulverizing / sizing steps.
  • a screen having an aperture of 850 ⁇ m (18 mesh) or 710 ⁇ m (22 mesh) can be employed.
  • the opening is 1000 ⁇ m (16 mesh) or 1180 ⁇ m (14 mesh), and the second and subsequent pulverization / granulation
  • a screen having a mesh size of 710 ⁇ m (22 mesh) or 600 ⁇ m (26 mesh) can be employed.
  • the openings are 850 ⁇ m (18 mesh) or 1000 ⁇ m (16 mesh), and the second and subsequent pulverization / granulation
  • a screen having a mesh size of 600 ⁇ m (26 mesh) or 500 ⁇ m (30 mesh) can be adopted.
  • a mesh screen with an opening slightly larger than the desired particle size is adopted, and in the second and subsequent pulverizing and sizing steps, the screen is smaller than the desired particle size.
  • a slightly smaller mesh screen so that the generation of fine powder can be suppressed.
  • a screen having an opening selected from any of 12 to 18 mesh is used for the first time, and a screen having a smaller opening than the first time selected from any of 18 to 30 mesh is used for the second and subsequent times. More preferably, a 16-mesh screen is used for the first time, and a 22-mesh screen is used for the second and subsequent times.
  • the notation of the mesh size in the present application is based on Table 1.
  • the classification operation includes dry classification using a gas as a medium and wet classification using a liquid as a medium.
  • dry classification includes a sieving method in which powder is placed on a mesh surface and separation is performed by giving motion to the particles by some method, and an air flow dispersion method in which separation is performed using a difference in sedimentation speed depending on the particle size.
  • a sieving method in which the apparatus is not particularly limited.
  • the sized product prepared in the above step (III) is classified by selecting a mesh sieve shown in Table 1 according to a desired particle size distribution using a screening device such as a vibrating sieve.
  • a granular composition having a particle size of 150 to 850 ⁇ m by classification it is sieved using an 18-mesh sieve (sieve A) and a 100-mesh sieve (sieve B) to obtain a coarse particle: 18 mesh.
  • Classified products those remaining on the sieve (residual particles A), classified products: those that pass through an 18-mesh sieve and remain on a 100-mesh sieve, and fine powders: those that pass through a 100-mesh sieve (passing particles B).
  • a sieve A having a mesh size of 16 to 22 mesh and a mesh size of 93 to 119 are selected. It is preferable to sieve through a sieve B selected from any of the meshes.
  • step (V) Resize / Classification Step
  • the coarse particles (residual particles A) obtained in the above step (IV) are again subjected to the pulverization and sizing step of the above step (III) and the above step ( IV), and classified into coarse particles (residual particles A), classified products and fine powders (passing particles B).
  • the coarse particles (residual particles A) are discarded.
  • a mesh having a mesh size of 1000 ⁇ m (16 mesh) or 1180 ⁇ m (14 mesh), which is a preferable mesh in the step (III), is used. It is preferable to use a mesh having an opening smaller than 710 ⁇ m (22 mesh) or 600 ⁇ m (26 mesh). By doing so, it is possible to suppress the generation of fine powder and to obtain more granular compositions having a particle size of less than 850 ⁇ m.
  • step (V) Re-granulation to Classification Step
  • the fine powder (passing particles B) obtained in the above steps (IV) and (V) is again (a) wet-granulated and subjected to the above-mentioned step ( Perform II) to (IV) to classify into coarse particles (residual particles A), classified products and fine powders (passing particles B).
  • coarse particles (residual particles A) and fine particles (passing particles B) are discarded.
  • the pulverizing and sizing step in this step (VI) similarly to the step (V), it is possible to use a mesh sieve having a smaller opening than the sieve used in the pulverizing and sizing step in the step (III). preferable.
  • step (VII) Mixing Step
  • the classified product obtained in the above steps (IV), (V) and (VI) is placed in a mixer such as a rotary mixer without particular limitation. , Can be mixed.
  • a lubricant and / or a fluidizing agent, and, if necessary, other additives are added in powder form without granulation and mixed, whereby granules, powders, , Or the present formulation such as a dry syrup can be prepared.
  • Table 2 shows the formulation of olopatadine hydrochloride dry syrup prepared as an example of the present preparation according to the amount of each component contained per 1 g (1000 mg) of the preparation.
  • the dry syrup can be produced by the preparation method described in the following examples.
  • Example 1 Preparation of granular composition and preparation 64.816 parts of sucrose, 0.4 part of DL-malic acid, 0.4 part of dibutylhydroxytoluene, 24 parts of trehalose hydrate, 1 part of olopatadine hydrochloride, 5 parts of acesulfame potassium, 2 parts of dextrin, 0.25 parts of light anhydrous silicic acid, 0.44 parts of sodium edetate hydrate and 1.06 parts of hydroxypropylcellulose (HPC) were placed in a stirring granulator. Separately, a granulation liquid prepared by dissolving 0.44 parts of HPC and 0.004 parts of thaumatin in 5 parts of purified water was separately charged and granulated.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the wet mass was sized with a crushing and sizing machine and dried at 45 ° C. to obtain a granulated and dried product 1.
  • the granulated and dried product 1 was placed in a pulverizing and sizing machine having a mesh opening of 1000 ⁇ m and sized to obtain a sized product 1.
  • the sized product 1 was placed in a vibrating sieve, and classified with a sieve having a mesh size of 850 ⁇ m and a mesh size of 150 ⁇ m, to obtain a fine sieve 1, a classified product 1 and a sieved product 1.
  • the sieved product 1 was placed in a pulverizing and sizing machine having a screen with a mesh size of 710 ⁇ m and sized to obtain a sieved product 2.
  • the sized product 2 was placed in a vibrating sieve, and classified with a sieve having an opening of 850 ⁇ m and an opening of 150 ⁇ m, to obtain a top product 2, a classified product 2 and a sub-screen product 2.
  • the sieved product 1 and the sieved product 2 were placed in a stirring granulator and granulated with purified water (total sieved product ⁇ 0.08 parts). After granulation, the wet mass was sized by a crushing and sizing machine and dried at 45 ° C.
  • the granulated and dried product 2 was placed in a screen pulverizing and sizing machine having a mesh size of 710 ⁇ m and sized to obtain a sized product 3.
  • the sized product 3 was placed in a vibrating sieve, and classified using a sieve having an opening of 850 ⁇ m and an opening of 150 ⁇ m, to obtain a top product 3, a classified product 3 and a sub-screen product 3.
  • Classified products 1-3 and 0.19 parts of light anhydrous silicic acid were put into a rotary mixer and mixed to obtain a dry syrup.
  • Test Example (1) Taste sensory test 1 A taste sensory test was conducted using a total of eight randomly selected men and women as panelists.
  • the control product was the preceding product A (granule formulation corresponding to A in FIG. 1), and the evaluation product was the present formulation obtained in Example 1.
  • a control product 2.5 mg as olopatadine hydrochloride
  • 0.25 g of the evaluation product 2.5 mg as olopatadine hydrochloride
  • was mixed / dissolved in about 50 mL of water the whole amount was put in the mouth, and the mixture was exhaled 30 seconds later.
  • the sweetness / bitterness of the evaluation product was evaluated based on the sweetness / bitterness of the control product.
  • the evaluation results were expressed in five levels of “weak”, “slightly weak”, “unchanged”, “somewhat strong”, and “strong”. As a result, regarding the sweetness, the evaluation product was "slightly intense” compared with the control product in 4 people, and “strong” in 4 people. With respect to the bitterness, 8 people did not change between the evaluation product and the control product.
  • Test Example (2) Taste sensory test 2 A taste sensory test was conducted using a total of seven men and women randomly selected as panelists.
  • the control product was the predecessor product A, and the evaluation product was the present preparation obtained in Example 1.
  • 0.5 g of a control product 2.5 mg as olopatadine hydrochloride
  • 0.25 g of the evaluation product 2.5 mg as olopatadine hydrochloride
  • the sweetness / bitterness of the evaluation product was evaluated based on the sweetness / bitterness of the control product.
  • the evaluation results were expressed in the same manner as in Test Example (1).
  • the evaluation product was “slightly weak” compared with the control product, 2 people, “unchanged” 2 people, “slightly strong” 2 people, and "strong” 1 person.
  • Test Example (3) Transparency of Solution 0.5 g of granules of the three preceding products containing 2.5 mg of olopatadine hydrochloride (2.5 mg as olopatadine hydrochloride in each case) and 0.25 g of the present preparation obtained in Example 1 (olopatadine hydrochloride) 2.5 mg as a salt) was mixed with 30 mL of purified water. The transparency of the solution was as shown in FIG. 1 (photograph).
  • Prior product A was a preparation containing yellow iron sesquioxide, titanium oxide, and iron sesquioxide as pigments, and had a yellowish milky white color when mixed with water.
  • the pigment contained in the preceding product B (granule preparation corresponding to B in FIG. 1) is unknown, but when mixed with water, it exhibited an orange color. In the case of C showing the result of this preparation, a colorless almost transparent solution was obtained.
  • Prior product D (granule preparation corresponding to D in FIG. 1) is a preparation containing yellow iron sesquioxide, titanium oxide, and iron sesquioxide as pigments, and had a reddish milky white color when mixed with water.
  • the preceding products A, B and D have a color impression when mixed with water and a suspended opaque solution, so that they give a feeling that they do not feel easy to drink (even if they take foreign substances), especially children. Is easily disliked.
  • C which is a solution in which the present preparation is dissolved, is colorless and highly transparent, and does not give such a bad impression. Therefore, there is an advantage that the child can easily take the medicine and the burden on the medication assistant is reduced.
  • Test example (4) The same production process as in Example 1, that is, Test Examples 1 to 4 in which a granular composition was produced by performing the steps of re-granulation and re-granulation, and granulation without performing the steps of re-granulation and re-granulation In Comparative Examples 1 to 4 in which the compositions were produced, the respective ratios to the total amount of the obtained sieved product (coarse grains) having an opening of 850 ⁇ m, coarse product (classified product) having a size of 150 ⁇ m, and sieved product (fine powder) having a size of 150 ⁇ m % By weight). Further, the ratio of the 150 ⁇ m sieved product (classified product) to the total charged amount was calculated as the recovery rate (% by weight). Table 3 shows an example of the result.
  • Test example (5) For the dry syrup preparation lots A to C obtained by the production process of Example 1, the particle size distribution was measured by sieving. Table 4 shows an example of the result.
  • the particle size distribution of the dry syrup preparation prepared from the particle composition classified as a classified product having a particle size of 150 to 850 ⁇ m by classification in the production process the particle size was 150 to 850 ⁇ m. It was confirmed that about 90% of particles having a particle size of 150 to 850 ⁇ m were actually contained in the classified product.
  • Test example (6) For the dry syrup preparation lots A to C obtained by the production process of Example 1, 10 samples sampled from the mixer (1. upper left end, 2. upper middle part, 3. upper right end, 4. middle left end, 5. middle formation) The olopatadine hydrochloride content (% by weight) of the active ingredient in the middle part, 6. upper right end, 7. lower left end, 8. lower middle part, 9. lower right end, 10. middle back part) was measured. . Table 5 shows an example of the result.
  • Test example (7) Using 74.5 parts of sucrose, 24 parts of trehalose and 1.5 parts of HPC, the concentration of HPC in the granulation liquid used in Example 1 and the amount of purified water used in the preparation of the granulation liquid (proportion to the total charged amount) were examined. . Also, the necessity of wet lump sizing in this step was examined. Test Nos. (1) to (7) were performed under the conditions shown in Table 6.
  • the active ingredient having a small content ratio in the formulation and the additives other than the above three components were not blended, and the blending amounts of these components were replaced with the blending amounts of sucrose for convenience.
  • the evaluation was performed by calculating the ratio of coarse particles having a particle size of 850 ⁇ m or more (classified product 1), classified products 1 having a particle size of 150 to 850 ⁇ m, and fine powder having a particle size of 150 ⁇ m (sieved product 1) in the classification operation of Example 1. Was. However, for Test Nos. (1) and (3), wet lump sizing was not performed. Table 6 shows an example of the result.
  • the concentration of HPC in the granulation liquid was 8% by weight and 5% by weight based on the total charge in terms of suppressing the generation of fine powder and coarse particles of the product in this production process. It was confirmed that it is preferable to use purified water, and that it is more preferable to carry out the step of wet lump sizing.
  • the present granular composition and the present formulation containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof have a twice-percent active ingredient concentration as compared to the prior product, which has a reduced bitterness and is easy to take. It has a feature that it can be taken in half, it is easily soluble in water, and when dissolved, it becomes a colorless and highly transparent solution, so that it is easy to take visually. Further, according to the present production method, generation of fine powder and coarse particles in the production process is suppressed, and the present granular composition can be produced with a high yield. Further, the granular composition and the present preparation produced by the present production method have the advantage that the segregation is less likely to occur, so that the content of the active ingredient is less varied, and that dust generation hardly occurs during use or preparation.

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Abstract

本発明は、苦味が抑えられて服用しやすいオロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物、該粒状組成物を含有する固形医薬製剤、該粒状組成物を均質的に効率よく製造する方法を提供する。

Description

粒状組成物及びその製造方法
 本発明は、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する粒状組成物、該粒状組成物の製造方法及び該粒状組成物を用いた製剤の製造方法等に関する。
 近年、患者の利便性を改善することを目的として、既存の種々の薬物について新しい製剤の開発が行われている。患者のニーズに合った製剤を提供することは、患者の治療に対する満足度を上げるのみならず、患者の服薬を介助する者の負担軽減にも寄与する。
 固形医薬製剤には、錠剤の他、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤等が存在し、一般的に経口投与により服用される。経口投与は最も簡便で汎用性が高い投与方法である。しかし、水やぬるま湯で服用する製剤は、口腔内において有効成分である薬物等の味を感じ易く、不快な味や苦味がある場合は、服用が苦痛になることもある。特に小児に苦味の強い製剤を服薬させる場合は、本人が服用を嫌がり、服薬を介助する親などが手を焼くことにもなる。このような問題を軽減するため、不快な味や苦味をマスキングすることで服薬コンプライアンスを向上させる製剤化が一般的に行われている。
 固形医薬製剤のうちドライシロップ剤は、主として小児向けに甘味剤や香料を加えて服用しやすいよう工夫されている製剤である。水に溶かして服用するのが通常であり、顆粒剤等と比べ甘味剤などの矯味剤を多く含有する製剤が少なくない。有効成分や添加剤が不快な味や苦味を呈する場合は、こうした味をマスキングして甘味を強くすることが行われている。
 実際には、例えば苦味の場合、いくら苦味をマスキングしようとしても、完全に苦味をなくすことは困難である。とはいえ、マスキングした後に残る苦味の程度によって服薬コンプライアンス及び服薬介助者の負担が変化することは確かである。従って、可能な限り苦味が抑えられ、且つ服用しやすい製剤を開発し提供することは、社会のニーズにかない有意義なことである。
 また、医薬製剤は服薬する者にとっては小容量である方が、負担が少なくなる。特に小児用のドライシロップ剤等の場合は、なるべく服用量を少なくしたほうが、一般的に服薬を嫌う小児本人のコンプライアンスが向上し、服薬介助者の負担も軽減されることにつながり好ましい。
 オロパタジンは抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有することから、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴う掻痒(湿疹・皮膚炎、痒疹等)等の治療剤として、その塩酸塩を含有する製剤が開発され既に広く使用されている。該既存製剤の剤形としては、最初に承認された錠剤の他に、口腔内崩壊錠(OD錠)や顆粒剤が存在している。顆粒剤については、2歳以上7歳未満の小児にも服用が可能とされているが、顆粒剤よりもさらに小児の服薬に適したドライシロップ剤については未だ市販されておらず、その登場が期待されている。
 一方、オロパタジンは特有の苦味を呈する薬物であるため、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、OD錠等の場合、口腔内で速やかに溶出して苦味が生じ、服用が困難なことがある。このため、これらの製剤設計においては、苦味のマスキングを検討することが重要な課題の一つとなる。苦味をマスキングする方法としては、甘味剤、矯味剤、矯香剤等の添加剤を配合することによる方法があるが、使用する添加剤には成形性や脆性が劣るものがあり、その添加量によっては、製造工程における造粒及び整粒に問題を生じることがある。また、オロパタジン自体も造粒性が悪いという問題もあった。そのため、造粒物を整粒することにより得られた顆粒等の粒状組成物には、微粉が多く発生し、所定の粒径の範囲から外れたものが含まれてしまう。微粉が多く含まれた粒状組成物やそれを製剤化した顆粒剤等には様々な不都合が生じる。例えば、当該製剤は、成分の密度や粒径の差異により偏析を生じ、主薬含量が不均一な製剤になることがある。また、微粉は静電気を発生しやすいため、当該製剤は流動性が悪く、ボトル容器等への充填や分包化する場合に作業性が悪いことがある。さらに、当該製剤は、服用した際に微粉が口腔内に残存し、服用性が悪いことがある。これに対し、処方設計上の対応策として、結合剤を多めに配合することが考えられる。しかし、過量の結合剤の配合により硬い造粒物が生成され、整粒時間が増大して製造性が悪くなる上に、さらに微粉や粗粒の発生量が増加することになるため、結合剤の種類及び配合量を十分検討する必要があった。また、処方設計のみならず、製造工程においても、微粉や粗粒の発生を抑える工夫が必要とされていた。
 特許文献1には、オロパタジン塩酸塩にグリチルリチン酸及び/又はその塩とを配合することにより、微粉を抑えて、造粒性を向上させる方法が開示されている。しかしながら、詳細には後述する本発明におけるオロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物の製造方法のように、その製造工程を工夫することで、微粉や粗粒の発生を抑える方法を開示した文献は見当たらない。
特開2016-222657号公報
 本発明は、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有し、処方的な工夫により特別な処理を伴わずに苦味が抑えられた粒状組成物、及び該粒状組成物を含有する固形医薬製剤を提供することを課題とする。また、本発明は、該粒状組成物の製造において、整粒時等に発生する微粉及び粗粒を抑えることで収率を高くし、該粒状組成物中の微粉及び粗粒の割合を低減することにより所定の粒度分布を有する均一性の高い粒状組成物を製造する方法を提供することを課題とする。
 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩に適切な添加剤を組み合わせて含有させることにより、苦味が抑えられ、しかも、水に溶けやすく、溶かすと透明度の高い溶液となる製剤に用いられる粒状組成物、該粒状組成物を効率よく且つ均一性高く製造する方法等の発明を完成させた。さらに、本発明者らは、本発明粒状組成物を含有する製剤において、有効成分の濃度を先行する製剤(顆粒剤)の2倍とすることにも成功した。
 本発明粒状組成物の製造においては、通常の製造工程、すなわち、有効成分及び添加剤の混合→湿式造粒→乾燥→粉砕整粒→分級という順の工程により粒状組成物を試作したところ、分級したにもかかわらず、得られた粒状組成物には微粉が大量に含まれることを確認した。また、添加剤の種類及び配合量を含め、製造条件によっては、所定の粒径の範囲から外れた微粉のみならず、粗粒も多く発生し、収率が悪くなることがあるという問題が確認された。
 そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、湿式造粒→乾燥→粉砕整粒という工程で得られた整粒物を分級する際に、(1)目開きの大きい方の篩の篩過残留粒子については、再度、粉砕整粒→分級という工程を施し、(2)目開きの小さい方の篩の篩過通過粒子については、再度、湿式造粒→乾燥→粉砕整粒→分級という工程を施すことにより、前述した微粉及び粗粒の発生が抑えられ、それらの割合が低減され所定の範囲の粒径を有する造粒組成物を得ることができることを見出した。また、上記工程において、湿式造粒により得られた湿塊造粒物を整粒すること、特に解砕整粒する工程を加えることで、さらに微粉及び粗粒の発生を抑えられることを見出した。さらには、結合剤のヒドロキシプロピルセルロースの全配合量のうち、一部のヒドロキシプロピルセルロースを含有させた一定量の造粒液により湿式造粒することで、さらに微粉及び粗粒の発生を抑えて収率が向上することを見出した。本発明者らは、以上の知見に基づき、さらに検討行うことにより本発明を完成させた。
 すなわち、本発明には、例えば下記の態様が包含される。ただし、本発明はこれらに限定されるものではく、実質的に同一の手段で同一の目的を達成するものは本発明に含まれる。
(1)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物。
(2)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩が、粒状組成物100重量%に対して、0.01~2重量%含有される上記(1)に記載の粒状組成物。
(3)タウマチン及び/又はアセスルファムカリウムを含有する上記(1)又は(2)に記載の粒状組成物。
(4)タウマチンが、粒状組成物100重量%に対して、0.0005~0.02重量%含有される上記(3)に記載の粒状組成物。
(5)アセスルファムカリウムが、粒状組成物100重量%に対して、0.5~20重量%含有される上記(3)又は(4)に記載の粒状組成物。
(6)白糖及び/又はトレハロース水和物を含有する上記(1)~(5)のいずれかに記載の粒状組成物。
(7)白糖が、粒状組成物100重量%に対して、30~90重量%含有される上記(6)に記載の粒状組成物。
(8)トレハロース水和物が、粒状組成物100重量%に対して、5~60重量%含有される上記(6)又は(7)に記載の粒状組成物。
(9)結合剤として、デキストリン及び/又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記(1)~(8)のいずれかに記載の粒状組成物。
(10)デキストリンが、粒状組成物100重量%に対して、0.5~20重量%含有される上記(9)に記載の粒状組成物。
(11)ヒドロキシプロピルセルロースが、粒状組成物100重量%に対して、0.5~15重量%含有される上記(9)又は(10)に記載の粒状組成物。
(12)矯味剤として、DL-リンゴ酸を含有する上記(1)~(11)のいずれかに記載の粒状組成物。
(13)DL-リンゴ酸が、粒状組成物100重量%に対して、0.01~5重量%含有される上記(12)に記載の粒状組成物。
(14)安定剤として、エデト酸ナトリウム水和物及び/又はジブチルヒドロキシトルエンを含有する上記(1)~(13)のいずれかに記載の粒状組成物。
(15)エデト酸ナトリウム水和物が、粒状組成物100重量%に対して、0.05~1重量%含有される上記(14)に記載の粒状組成物。
(16)ジブチルヒドロキシトルエンが、粒状組成物100重量%に対して、0.05~1重量%含有される上記(14)又は(15)に記載の粒状組成物。
(17)上記(1)~(16)のいずれかに記載の粒状組成物を含有する固形医薬製剤。
(18)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩が、製剤100重量%に対して、0.01~2重量%含有される上記(17)に記載の固形医薬製剤。
(19)タウマチンが、製剤100重量%に対して、0.0005~0.02重量%含有される上記(17)又は(18)に記載の固形医薬製剤。
(20)アセスルファムカリウムが、製剤100重量%に対して、0.5~20重量%含有される上記(17)~(19)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(21)白糖が、製剤100重量%に対して、30~90重量%含有される上記(17)~(20)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(22)トレハロース水和物が、製剤100重量%に対して、5~60重量%含有される上記(17)~(21)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(23)デキストリンが、製剤100重量%に対して、0.5~20重量%含有される上記(17)~(22)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(24)ヒドロキシプロピルセルロースが、製剤100重量%に対して、0.5~15重量%含有される上記(17)~(23)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(25)DL-リンゴ酸が、製剤100重量%に対して、0.01~5重量%含有される上記(17)~(24)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(26)エデト酸ナトリウム水和物が、製剤100重量%に対して、0.05~1重量%含有される上記(17)~(25)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(27)ジブチルヒドロキシトルエンが、製剤100重量%に対して、0.05~1重量%含有される上記(17)~(26)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(28)流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含有する上記(17)~(27)のいずれかに記載の固形医薬製剤。
(29)軽質無水ケイ酸が、製剤100重量%に対して、0.01~5重量%含有される上記(28)に記載の固形医薬製剤。
(30)前記固形医薬製剤が、顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である上記(17)~(29)のいずれかにに記載の固形医薬製剤。
(31)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)篩A及び篩Bで篩過する工程を行い、目開きが大きい方の篩Aの残留粒子A及び目開きが小さい方の篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、粒状組成物の製造方法。
(32)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)目開きが16~22メッシュのいずれかから選ばれる篩A及び目開きが93~119メッシュのいずれかから選ばれる篩Bで篩過する工程を行い、篩Aの残留粒子A及び篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、全量100重量%に対して、粒径の下限が125~160μmで上限が710~1000μmである粒状組成物を85重量%以上含有する粒状組成物の製造方法。
(33)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)目開きが18メッシュである篩A及び目開きが100メッシュである篩Bで篩過する工程を行い、篩Aの残留粒子A及び篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、全量100重量%に対して、粒径の下限が150μmで上限が850μmである粒状組成物を85重量%以上含有する粒状組成物の製造方法。
(34)上記(a)工程と(b)工程の間に、さらに(a')湿塊整粒の工程が含まれる上記(31)~(33)のいずれかに記載の製造方法。
(35)上記(a')湿塊整粒が解砕整粒である上記(34)に記載の製造方法。
(36)上記(c)粉砕整粒がオシレーター式整粒である上記(31)~(35)のいずれかに記載の製造方法。
(37)上記(c)工程において、初回より2回目以降は小さい目開きのスクリーンを用いて粉砕整粒する上記(31)~(36)のいずれかに記載の製造方法。
(38)上記(c)工程において、初回は12~18メッシュのいずれかから選ばれる目開きのスクリーンを用い、2回目以降は18~30メッシュのいずれかから選ばれる初回より小さい目開きのスクリーンを用いて粉砕整粒する上記(37)に記載の製造方法。
(39)上記(c)工程において、初回は16メッシュの目開きのスクリーンを用い、2回目以降は22メッシュの目開きのスクリーンを用いて粉砕整粒する上記(38)に記載の製造方法。
(40)添加剤として含有される結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はデキストリンである上記(31)~(39)のいずれかに記載の製造方法。
(41)ヒドロキシプロピルセルースの20℃における2%水溶液の粘度が2~10mPa・sである上記(40)に記載の製造方法。
(42)上記(a)工程において、ヒドロキシプロピルセルロースを含む造粒液を用いる上記(31)~(41)のいずれかに記載の製造方法。
(43)造粒液におけるヒドロキシプロピルセルロースの濃度が7~11重量%である上記(42)に記載の製造方法。
(44)全仕込量100重量%に対して3.5~5.5重量%の水に、濃度が7~11重量%となるようにヒドロキシプロピルセルロースを含有させた造粒液である上記(42)又は(43)に記載の製造方法。
(45)ヒドロキシプロピルセルロースを、全仕込量を100重量%に対して、0.5~5重量%配合する上記(40)~(44)のいずれかに記載の製造方法。
(46)デキストリンを、全仕込量100重量%に対して、0.5~5重量%配合する上記(40)~(45)のいずれかに記載の製造方法。
(47)上記(31)~(46)のいずれかに記載の製造方法により製造された粒状組成物を用いて固形医薬製剤を製造する方法。
(48)上記固形医薬製剤が顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である上記(47)に記載の製造方法。
(49)上記固形医薬製剤が分包品である上記(47)又は(48)に記載の製造方法。
(50)分包品の包材が、セロポリ、グラシン、アルミラミネートフィルム又はアルミ蒸着フィルムである上記(49)に記載の製造方法。
(51)固形医薬製剤を製造するための上記(31)~(50)のいずれかに記載の製造方法により製造された粒状組成物の使用。
(52)固形医薬製剤が顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である上記(51)に記載の使用。
 本発明に係るオロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物(以下「本粒状組成物」ということがある。)を含有する固形医薬製剤(以下「本製剤」ということがある。)は、小児の服薬コンプライアンスの向上及び服薬介助者の負担軽減を目的に開発された製剤であって、苦味が低減された服用しやすい製剤として有用性が高い。また、本製剤は、有効成分の濃度を先行品の2倍とすることにより服用量が半分ですむものである。さらに、本製剤は、水に溶けやすく、溶かすと無色で透明度の高い溶液となるため、見た目にも服用しやすいという特徴を有する。
 また、本発明に係る製造方法(以下「本製造方法」ということがある。)によれば、製造工程における微粉及び粗粒の発生を抑えて、微粉及び粗粒の割合が低減された本粒状組成物を収率良く製造することができる。本粒状組成物及び本粒状組成物を用いて製造した顆粒剤等の製剤は、偏析を生じにくいことから、有効成分含量のバラツキが少なく、また、使用時又は調剤時に発塵が起こりにくく、非常に有用性が高い。
図1は、オロパタジン塩酸塩2.5mgを精製水30mLに溶かした状態を示す図(写真)である。A、B及びDは既に販売されているオロパタジン塩酸塩顆粒剤(以下「先行品」という。)の顆粒0.5gを精製水30mLに溶かしたものであり、Cが本製剤0.25gを精製水30mLに溶かしたものである。 図2は、本製造方法の製造フローの一例である。
 本発明は、有効成分としてオロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物、特には、タウマチン及び/又はアセスルファムカリウムを含有する粒状組成物、並びに、該粒状組成物を含有する、苦味が抑えられ服用しやすくなった固形医薬製剤に関するものである。また、本発明は、該粒状組成物の効率的な製造方法に関するものである。より具体的には、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)篩A及び篩Bで篩過する工程を行い、目開きが大きい方の篩Aの残留粒子A及び目開きが小さい方の篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、粒状組成物の製造方法に関する。
 本粒状組成物は、有効成分としてオロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する。オロパタジンは、主作用である抗ヒスタミン作用に加えて、ヒスタミン、トロンボキサン、ロイコトリエン、血小板活性化因子(PAF)等の化学伝達物質の遊離抑制作用、インターロイキン-6(IL-6)やインターロイキン-8(IL-8)等のサイトカイン分泌抑制作用、血管内皮細胞における細胞接着分子の発現抑制作用等を示すと共に、好酸球湿潤抑制作用等の多彩で優れたアレルギー作用を有しており、小児から老人まで幅広い世代に利用されている薬剤である。オロパタジンは、薬学的に許容される酸付加塩であれば特に制限なく使用でき、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩や酢酸、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。特に好ましいのは、抗アレルギー薬として市販され広く臨床的に用いられているオロパタジン塩酸塩である。また、オロパタジンの立体異性体や水和物、溶媒和物も本粒状組成物の有効成分とされ得るオロパタジンに包含される。
 本発明において、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩の配合量は、特に制限されるものではなく、適宜選択できる。例えば、オロパタジン塩酸塩の場合は、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して、0.01~2重量%、好ましくは0.3~1.8重量%、更に好ましくは0.5~1.5重量%とすることができる。
 本粒状組成物の好ましい例としては、有効成分であるオロパタジン又はその薬学的に許容される塩に、タウマチン及び/又はアセスルファムカリウムが添加されていることが挙げられる。さらに、本粒状組成物には、白糖、トレハロース等の賦形剤、DL-リンゴ酸等の矯味剤といった添加剤が組み合わせて含有されていてもよい。これにより、本粒状組成物を含有する製剤(本製剤)は、苦味が抑えられて服用しやすい、水に溶けやすく、溶かすと無色で透明度の高い溶液になるといった服薬上好ましい特徴を有する。以下に本粒状組成物に加えられる添加剤について詳述する。
 本粒状組成物の添加剤として使用され得るもののうち、甘味剤と呼ばれるものとしては、精製白糖、アスパルテーム、サッカリンNa水和物、D-マンニトール、デキストリン、エリスリトール、スクラロース、キシリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、タウマチン、アセスルファムカリウム等、及びこれらの組合せが挙げられる。このうち、タウマチン及びアセスルファムカリウムの組合せが好ましい。タウマチンは、ソーマチンとも呼ばれ、西アフリカに生息するMarantaceae科(くずうこん科)に属する多年性植物であるソーマトコッカスダニエリの種子から得られたタンパク質系の甘味物質である。甘味度は砂糖の3000倍~8000倍であり、砂糖と比較しても甘味の発現が遅く、且つ、甘味が持続する特徴がある。アセスルファムカリウムは人工甘味料の一種であり、ショ糖と比較すると約200倍の甘味があるといわれ、単体で使用されるよりも併用で用いられることが多い。また、他の甘味剤よりも早めに甘味を呈することが知られている。
 本発明において、タウマチンの配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して、0.0005~0.02重量%、好ましくは0.001~0.01重量%、特に好ましくは0.002~0.008重量%、最も好ましくは0.0035~0.0044重量%とすることができる。一方、アセスルファムカリウムの配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して、0.5~20重量%、好ましくは1~15重量%、特に好ましくは2~8重量%、最も好ましくは4.5~5.4重量%とすることができる。
 本粒状組成物の添加剤として使用され得る賦形剤としては、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、セルロース、デキストリン、ケイ酸Ca、二酸化ケイ素(無水ケイ酸)、微粒二酸化ケイ素、白糖、トレハロース水和物等、及びこれらの組合せが使用できるが、好ましい例として白糖及びトレハロースの組合せを挙げることができる。白糖は、種々の食品や医薬品などに添加剤として用いられており、市販品を容易に入手することができ、日本薬局方(第十七改正)に収載されたものを使用できる。また、トレハロースはグルコース2分子が結合した二糖である。天然に広く分布しており、きのこ類に多く含まれており、豆類、海藻類などにも含まれている。トレハロース水和物も、市販品を容易に入手することができ、日本薬局方(第十七改正)に収載されたものを使用できる。
 本発明において、賦形剤として白糖を用いる場合は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して、30~90重量%、好ましくは40~80重量%、より好ましくは40~75重量%を含有させるのが適当である。賦形剤としてトレハロース水和物を用いる場合は、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して、5~60重量%、好ましくは10~45重量%、より好ましくは20~30重量%を含有させるのが適当である。
 本粒状組成物の添加物として使用され得る結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)ヒプロメロース、カルキシメチルセルロース等のセルロース誘導体;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドン共重合体(コポリビドン)、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、部分アルファー化デンプン、デキストリン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、マクロゴール6000等、及びこれらの組合せが挙げられる。好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はデキストリンを挙げることができる。結合剤を配合することにより、本粒状組成物は適度な粒度を持つ顆粒となり、より好適である。しかし、結合剤の過量の配合は硬い顆粒を生成し、整粒時間の増大と微粉の発生量の増加につながることから適切な配合率とすることが求められる。すなわち、本製剤の剤形としてドライシロップ剤を選択するためには、適度な溶出性と安定性を必要とされるが、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース及び/又はデキストリンを選択したときは、本粒状組成物の製造工程における微粉の発生を効果的に抑制することができる。
 本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.5~10%重量%、好ましくは0.8~5重量%、より好ましくは1~3重量%とすることができる。デキストリンの配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.5~10重量%、好ましくは0.8~5重量%、より好ましくは1~3重量%とすることができる。
 本粒状組成物の添加物として使用され得る矯味剤としては、DL-リンゴ酸、塩化ナトリウム、クエン酸、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸2K、グリチルリチン酸モノアンモニウム、L-グルタミン酸Na、グリシン等、及びこれらの組合せが使用できるが、好ましい例としてDL-リンゴ酸を挙げることができる。本発明において、DL-リンゴ酸の配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.01~5重量%、好ましくは0.05~2重量%、より好ましくは0.1~1重量%とすることができる。
 本粒状組成物の添加物として使用され得る安定剤としては、カルメロース、カルメロースCa、カルメロースNa、クエン酸Na、フマル酸Na、ポピドン、ラウリル硫酸Na、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、セタノール、ゼラチン、ポリソルベート80、β-シクロデキストリン、トコフェロール(ビタミンE)、デキストラン、アジピン酸、アスコルビン酸(ビタミンC)、エデト酸ナトリウム水和物、ジブチルヒドロキシトルエン等、及びこれらの組合せが使用できるが、好ましい例としてエデト酸ナトリウム水和物及びジブチルヒドロキシトルエンの組合せを挙げることができる。エデト酸ナトリウム水和物及びジブチルヒドロキシトルエンには、オロパタジン塩酸塩の光や熱に対する安定性を向上させる効果が認められている。また、エデト酸ナトリウム水和物にはpH調整という機能もある。
 本発明において、エデト酸ナトリウム水和物の配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.05~1重量%、好ましくは0.1~0.8重量%、より好ましくは0.3~0.5重量%をとすることができる。ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.05~1重量%、好ましくは0.1~0.8重量%、より好ましくは0.3~0.5重量%とすることができる。
 本粒状組成物の添加物として使用され得る流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等を挙げることができる。軽質無水ケイ酸は、造粒(混合)時の流動性、最終混合時の流動性・静電気の抑制に関わる。本発明において、軽質無水ケイ酸の配合量は、特に制限されるものではないが、本粒状組成物又は本製剤100重量%に対して通常、0.01~5重量%、好ましくは0.05~3重量%、より好ましくは0.1~1重量%とすることができる。
 本粒状組成物は、上記の他に、発明の効果に支障のない限り、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、上記に例示した以外の賦形剤、結合剤や矯味剤、さらに崩壊剤、発泡剤、香料、滑沢剤、着色剤等が挙げられ、目的に応じて適宜選択して添加することができる。
 本粒状組成物は、必要に応じてコーティングを施してもよい。コーティングすることによって、製剤の損傷・摩損が起こり難くなり、輸送や包装に有利であることがある。
 本発明製造方法について、図2の製造フローに基づいて以下に説明する。なお、下記の用語及び符号は本製造フローに記載の用語及び符号と一致する。
 本粒状組成物は、好ましくは湿式造粒法を用いて製造することができる。具体的には、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩に添加剤を粉体混合し、これに溶液状に調製した結合剤(以下「造粒液」ということがある。)を加えて造粒し(湿式造粒)、乾燥、整粒した後、分級して、粗粒については、再度、粉砕整粒・分級し、微粉については、再度、湿式造粒から分級まで(以下「再造粒~分級」ということがある。)の工程を実施することで、所望の粒度分布を有する粒子組成物を製造することができる。これを工程毎に記載すると下記のようになる。
(I)オロパタジン又はその薬学的に許容される塩に添加剤を粉体混合し、溶液状の結合剤(造粒液)を添加して(a)湿式造粒する工程、
(II)必要に応じて、上記工程(I)で得られる造粒物を(a’)湿塊整粒する工程、
(III)上記工程(I)又は(II)で得られる造粒物又は整粒物を(b)乾燥し、(c)粉砕整粒する工程、
(IV)上記工程(III)で得られる整粒物を篩過して、粗粒(残留粒子A)、所望の粒径を有する粒状組成物(分級品)及び微粉(通過粒子B)に(d)分級する工程、
(V)上記工程(IV)で得られる粗粒(残留粒子A)について、再度(c)粉砕整粒し、得られる整粒物を篩過して、粗粒(残留粒子A)、所望の粒径を有する粒状組成物(分級品)及び微粉(通過粒子B)に(d)分級する工程、
(VI)上記工程(IV)及び(V)で得られる微粉(通過粒子B)について、再度、(a)湿式造粒し、上記工程(II)~(IV)を行う工程、及び
(VII)上記工程(IV)、(V)及び(VI)で得られる粒状組成物(分級品)を混合する工程。
 なお、上記工程(VII)において、当該粒状組成物に、滑沢剤及び/又は流動化剤、並びに、必要に応じて、その他添加剤を造粒することなく粉末で混合して、顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤等の製剤に調製することもできる。
 以下、(I)から(VII)の工程について詳述する。
(I)混合・造粒工程
 混合工程において、有効成分であるオロパタジン又は薬学的に許容される塩及び添加剤の混合は、これらの成分の粉体物が均一に混合できる方法であればよく、混合方法に特に制限はされない。例えば、容器回転型混合機(V型混合機、二重円錐型混合機等)、容器固定型混合機(拡販型混合機、リボン型混合機、スクリュー型混合機等)、複合型混合機(回転型混合機に攪拌羽根を取り付けたもの等)等の混合機を用いて混合する方法を例示することができる。また、原料粉末の混合、攪拌のみならず、造粒液を添加して練合しながら造粒までできる品川式混合攪拌機等を用いてもよい。なお、添加剤については、予め粉砕機(ピンミル、カッターミル、回転ミル、ハンマーミル、ロールミル、剪断ミル、ボールミル、ジェットミル等)で粉砕し、また必要に応じて分級しておいてもよい。
 造粒は、上記で調製した粉体混合物に溶液状の結合剤、好ましくは水溶液の結合剤を加えて造粒する方法(湿式造粒法)で行うことができる。本製造方法において、結合剤は造粒工程において水等に溶解した溶液状の結合剤(造粒液)として配合するのとは別に上記混合工程において粉体として配合してもよく、また、造粒液には結合剤以外の添加剤を配合してもよい。
 造粒方法は、一般的に使用される湿式造粒法であればよく、特に限定されるものではないが、例えば原料粉体混合物に造粒液を加えて練合し、練合物をスクリーンから押出して成形造粒する方法である押出し造粒法;上記の方法で練合して調製した練合塊を造粒機の回転刃で切断し、遠心力により外周のスクリューの目からはじき出す方法である解砕造粒法;原料粉体混合物に造粒液を加えて加湿した粉体に回転運動又は振動を与えて凝集させ、球状に近い粒子を得る方法である転動造粒法;原料粉体混合物を下方から熱気流により流動させ、これに造粒液を噴霧して造粒する方法である流動層造粒法;原料粉体を容器に投入して回転するブレードで撹拌しながら水又は造粒液を添加して、原料粉粒体を球形に凝集させる撹拌造粒法;原料粉末に造粒液を加えて、混合、攪拌しながら造粒する混合攪拌造粒法等を挙げることができる。
 なお、造粒液として用いる結合剤としては、特に制限されるものではないが、好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合、全仕込量100重量%に対して3.5~5.5重量%、好ましくは4.5~5.5重量%の水に、濃度が7~11重量%、好ましくは7.5~8.5重量%となるようにヒドロキシプロピルセルロースを含有させた造粒液を用いることが好ましく、本製造方法において微粉及び粗粒の発生を抑えるのに効果的である。
(II)湿塊整粒工程
 本製造方法の過程において、必要に応じて、湿式造粒工程の後に湿塊整粒工程を行ってから乾燥工程を行うことができ、これにより本発明の効果がさらに発揮される。すなわち、製造工程における微粉及び粗粒の発生を抑えて、微粉及び粗粒の割合が低減されたオロパタジン又は薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物及び該粒状組成物を用いた製剤を収率良く製造することができる。
 湿塊整粒工程において用いられる装置としては、特に限定されるものではなく、通常使用される整粒機又は造粒機が使用できるが、特に解砕整粒機を使用することが好ましい。「解砕」は棒状の回転体(回転数:約800rpm~3000rpm)等により押しつぶすような作用で粒子を細かくする操作であり、「解砕」と同様に粒子を細かくする処理として「粉砕」があるが、粉砕機はハンマーやピンにより粉末粒子を圧縮、衝撃、摩擦、せん断等の作用で細かくする点で異なる操作である。解砕整粒機としては、例えば、投入した原料粉末を回転するインペラ(回転羽根)による遠心力で円筒状のスクリーンに押し付けで解砕し、インペラ上で整粒した後、スクリーンに設けられた多数の開口部から整粒物を排出するという機能を有するものが挙げられる。本製造方法において、解砕整粒機のスクリーン径(スクリーンの開口部の直径)は、好ましくは5mm~20mm、より好ましくは10mm~15mmに、また、回転数は好ましくは800~2000rpm、より好ましくは1000~1500rpmに設定することができる。
(III)乾燥・粉砕整粒工程
 上記工程(I)又は(II)で調製された造粒物又は整粒物の乾燥には、一般的な方法、例えば、並行流箱型乾燥機、通気流箱型乾燥機、流動層乾燥機、真空式乾燥機等の各種の乾燥装置を用いた乾燥方法を採用することができる。
 粉砕整粒方法は、特に限定されるものではなく、一般的な整粒方法で通常使用される整粒機又は造粒機を使用して行うことができる。粉砕整粒装置として、特に限定されるものではないが、例えば、オシュレータ式整粒機、網式造粒機等を挙げることができる。本工程においては、造粒工程等で得られた造粒物を、所定の粒度分布の粒状組成物とするために、整粒装置のスクリーン(メッシュ、パンチング等)の種類、スクリーンの目開き、パンチングの穴形状・サイズ等を選定する必要がある。例えば、1000μm未満の粒径を有する粒状組成物を得たい場合には、初回の粉砕・整粒工程において、目開き1180μm(14メッシュ)又は1400μm(12メッシュ)、2回目以降の粉砕・整粒工程において、目開き850μm(18メッシュ)又は710μm(22メッシュ)のスクリーンをそれぞれ採用することができる。また、850μm未満の粒径を有する粒状組成物を得たい場合には、初回の粉砕・整粒工程において、目開き1000μm(16メッシュ)又は1180μm(14メッシュ)、2回目以降の粉砕・整粒工程において、目開き710μm(22メッシュ)又は600μm(26メッシュ)のスクリーンをそれぞれ採用することができる。また、710μm未満の粒径を有する粒状組成物を得たい場合には、初回の粉砕・整粒工程において、目開き850μm(18メッシュ)又は1000μm(16メッシュ)、2回目以降の粉砕・整粒工程において、目開き600μm(26メッシュ)又は500μm(30メッシュ)のスクリーンをそれぞれ採用することができる。この様に、初回の粉砕・整粒工程においては所望の粒径よりも少し大きめの目開きのメッシュのスクリーンを採用し、2回目以降の粉砕・整粒工程においては、所望の粒径よりも少し小さめの目開きのメッシュのスクリーンを採用することが好ましく、そうすることで微粉の発生を抑えることができる。本発明においては、好ましくは、初回は12~18メッシュのいずれかから選ばれる目開きのスクリーンを用い、2回目以降は18~30メッシュのいずれかから選ばれる初回より小さい目開きのスクリーンを用い、さらに好ましくは、初回は16メッシュの目開きのスクリーンを用い、2回目以降は22メッシュの目開きのスクリーンを用いる。なお、本願におけるメッシュサイズの表記は表1に基づくものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
(IV)分級工程
 分級操作には、気体を媒体とする乾式分級と液体を媒体とする湿式分級があるが、本製造方法においては乾式分級を選択するのが好ましい。また、乾式分級には、網面の上に粉体を載せ、何らかの手法で粒子に運動を与えることにより分ける篩分け法と、粒径による沈降速度の差を利用して分ける気流分散法があるが、本製造方法においては篩分け法を選択するのが好ましく、その装置には特に制限はない。本分級工程においては、上記工程(III)で調製された整粒物を振動篩等の篩分け装置により、所望の粒度分布に応じて、表1のメッシュの篩を選択して分級する。例えば、150~850μmの粒径を有する粒状組成物を分級により得たい場合、18メッシュの篩(篩A)と100メッシュの篩(篩B)を用いて篩過し、粗粒:18メッシュの篩に残留するもの(残留粒子A)、分級品:18メッシュの篩を通過し100メッシュの篩に残留するもの、及び、微粉:100メッシュの篩を通過するもの(通過粒子B)、に分ける。本発明においては、粒径の下限が125~160μmで上限が710μm~1000μmである粒状組成物を得る場合、目開きが16~22メッシュのいずれかから選ばれる篩A及び目開きが93~119メッシュのいずれかから選ばれる篩Bで篩過するのが好ましい。
(V)再整粒・分級工程
 本工程(V)では、上記工程(IV)において得られた粗粒(残留粒子A)について、再度、上記工程(III)の粉砕整粒工程及び上記工程(IV)を行い、粗粒(残留粒子A)、分級品及び微粉(通過粒子B)に分級する。ここで、粗粒(残留粒子A)については廃棄する。本工程(V)における粉砕整粒工程では、上記工程(III)の粉砕整粒工程で用いた篩よりも目開きが小さい篩を用いることが好ましい。例えば、850μm未満の粒径を有する粒状組成物を得たい場合には、本工程(V)においては、上記工程(III)において好ましいメッシュである目開き1000μm(16メッシュ)又は1180μm(14メッシュ)等よりも小さい目開き710μm(22メッシュ)又は600μm(26メッシュ)等のメッシュを採用することが好ましい。そうすることで微粉の発生を抑えると共に、より多くの850μm未満の粒径を有する粒状組成物を得ることができる。
(VI)再造粒~分級工程
 本工程(V)では、上記工程(IV)及び(V)において得られた微粉(通過粒子B)について、再度、(a)湿式造粒し、上記工程(II)~(IV)を行い、粗粒(残留粒子A)、分級品及び微粉(通過粒子B)に分級する。ここで、粗粒(残留粒子A)及び微粉(通過粒子B)については廃棄する。また、本工程(VI)における粉砕整粒工程では、上記工程(V)と同様に、上記工程(III)の粉砕整粒工程で用いた篩よりも目開きが小さいメッシュの篩を用いることが好ましい。
(VII)混合工程
 本工程(VII)では、上記工程(IV)、(V)及び(VI)で得られた分級品を、特に限定はされないが、回転式混合機等の混合機に入れて、混合することができる。また、本工程(VII)において、さらに滑沢剤及び/又は流動化剤、並びに、必要に応じて、その他添加剤を造粒することなく粉末で添加して混合することにより、顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤等の本製剤を調製することができる。
 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
 本製剤の一例として調製されたオロパタジン塩酸塩ドライシロップ剤の処方を、製剤1g(1000mg)当たりの各含有成分の配合量により表2に示した。該ドライシロップ剤は、下記実施例に記載された調製方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例1:粒状組成物及び製剤の調製
 白糖64.816部、DL-リンゴ酸0.4部、ジブチルヒドロキシトルエン0.4部、トレハロース水和物24部、オロパタジン塩酸塩1部、アセスルファムカリウム5部、デキストリン2部、軽質無水ケイ酸0.25部、エデト酸ナトリウム水和物0.44部、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)1.06部を撹拌造粒機に入れた。ここに、別途、HPC 0.44部、タウマチン0.004部を精製水5部に溶解させて調製した造粒液を入れ、造粒した。造粒後、解砕整粒機で湿塊整粒し、45℃で乾燥し、造粒乾燥品1を得た。造粒乾燥品1を目開き1000μmスクリーンの粉砕整粒機に入れて整粒し、整粒品1を得た。整粒品1を振動篩に入れ、目開き850μmと目開き150μmの篩で分級し、篩上品1、分級品1及び篩下品1を得た。
 篩上品1を目開き710μmのスクリーンの粉砕整粒機に入れて整粒し、整粒品2を得た。整粒品2を振動篩に入れ、目開き850μmと目開き150μmの篩で分級し、篩上品2、分級品2及び篩下品2を得た。篩下品1及び篩下品2を撹拌造粒機に入れ、精製水(総篩下品×0.08部)で造粒した。造粒後、解砕整粒機で湿塊整粒し、45℃で乾燥し、造粒乾燥品2を得た。造粒乾燥品2を目開き710μmのスクリ-ンの粉砕整粒機に入れて整粒し、整粒品3を得た。整粒品3を振動篩に入れ、目開き850μmと目開き150μmの篩で分級し、篩上品3、分級品3及び篩下品3を得た。分級品1~3と軽質無水ケイ酸0.19部を回転式混合機に入れて混合し、ドライシロップ剤を得た。
試験例(1):味覚官能試験1
 ランダムに選んだ男女計8名をパネラーとして味覚官能試験を実施した。対照品を先行品A(図1のAに対応する顆粒製剤)とし、評価品を実施例1で得られた本製剤とした。はじめに対照品0.5g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を水約50mLに混合/溶解し、全量を口に含み、30秒後に吐き出した。その後同様に、評価品0.25g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を水約50mLに混合/溶解し、全量を口に含み、30秒後に吐き出した。対照品の甘味・苦味を基準に、評価品の甘味・苦味を評価した。
評価結果は、「弱い」、「やや弱い」、「変わらない」、「やや強い」、「強い」の5段階で表した。その結果、甘味については、評価品が対照品に比べて「やや強い」が4名、「強い」が4名であった。苦味については、評価品と対照品とで「変わらない」が8名であった。
試験例(2):味覚官能試験2
 ランダムに選んだ男女計7名をパネラーとして味覚官能試験を実施した。対照品を先行品Aとし、評価品を実施例1で得られた本製剤とした。はじめに対照品0.5g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を水約2mLに混合/溶解し、全量を口に含み、30秒後に吐き出した。その後、同様に、評価品0.25g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を水約2mLに混合/溶解し、全量を口に含み、15秒後に吐き出した。対照品の甘味・苦味を基準に、評価品の甘味・苦味を評価した。
評価結果は、試験例(1)と同様に表した。甘味については、評価品が対照品と比べて「変わらない」と答えた人数は1名、「やや強い」は2名、「強い」は4名であった。苦味については、評価品が対照品と比べて「やや弱い」は2名、「変わらない」は2名、「やや強い」は2名、「強い」が1名であった。
試験例(3):溶液の透明度
 オロパタジン塩酸塩2.5mgを含有する先行品3品の顆粒0.5g(いずれもオロパタジン塩酸塩として2.5mg)と実施例1で得られた本製剤0.25g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を精製水30mLに混和した。溶液の透明度は図1(写真)に示すとおりであった。
 A、B及びDは先行品の顆粒剤0.5g(いずれもオロパタジン塩酸塩として2.5mg)を精製水30mLに混和したものであり、Cが本製剤0.25g(オロパタジン塩酸塩として2.5mg)を精製水30mLに混和したものである。先行品Aは色素として黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄を含む製剤であり、水に混和した状態では黄色がかった乳白色を呈した。先行品B(図1のBに対応する顆粒製剤)に含まれる色素は不明であるが、水に混和した状態では橙色を呈した。本製剤の結果を示すCでは、無色のほとんど透明な溶液となった。先行品D(図1のDに対応する顆粒製剤)は色素として黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄を含む製剤であり、水に混和した状態では赤色がかった乳白色を呈した。
 先行品A、B及びDは、水に混和した際の色による印象と懸濁した透明でない溶液であることにより、飲みやすさを感じさせない(いかにも異物を服用する)感覚を生ぜしめ、特に小児には嫌悪されやすい。一方、本製剤を溶かした溶液であるCは無色で透明度が高いため、そのような悪い印象を与えない。そのため小児でも服用しやすくなり、服薬介助者の負担も軽減されるメリットがある。
試験例(4) 
 実施例1と同様の製造工程、すなわち再整粒・再造粒の工程を実施して粒状組成物を製造した試験例1~4と再整粒・再造粒の工程を実施せずに粒状組成物を製造した比較例1~4において、得られた目開き850μmの篩上品(粗粒)、150μmの篩上品(分級品)及び150μmの篩下品(微粉)の合計量に対する各々の割合(重量%)を算出した。また、全仕込量に対する150μmの篩上品(分級品)の割合を回収率(重量%)として算出した。結果の一例を表3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 表3から明らかなように、再整粒・再造粒の工程を実施することにより、粗粒及び微粉の発生を抑えて、所望の粒径150~850μmの粒子組成物を製造することができ、回収率も上げることができた。
試験例(5)
 実施例1の製造工程により得られたドライシロップ製剤のロットA~Cについて、篩分けによる粒度分布の測定を行った。結果の一例を表4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 製造工程上の分級により粒径150~850μmの分級品として分けられた粒子組成物から調製されたドライシロップ剤について、粒度分布を測定した結果の表4から明らかなように、粒径150~850μmの分級品中には、実際には粒径150~850μmの粒子が約90%含有されることが確認された。
試験例(6)
 実施例1の製造工程により得られたドライシロップ剤ロットA~Cについて、混合機内からサンプリングした10サンプル(1.上層左端、2.上層中央部、3.上層右端、4.中層左端、5.中層中央部、6.上層右端、7.下層左端、8.下層中央部、9.下層右端、10.中層中央部奥側)中の有効成分のオロパタジン塩酸塩含量(重量%)の測定を行った。結果の一例を表5に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 表5から明らかなように、本製造方法により製造されたドライシロップ剤は、有効成分含量のバラツキが少なく、偏析が生じていないことが確認された。
試験例(7)
 白糖74.5部、トレハロース24部及びHPC 1.5部を用いて、実施例1で用いる造粒液中のHPCの濃度及び造粒液の調製に用いる精製水の量(全仕込量に対する割合)について検討した。また、本工程中の湿塊整粒の要否についても検討した。試験No. (1)~(7)を表6の条件にて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 なお、本検討においては、処方中の含量割合が少ない有効成分及び上記3成分以外の添加剤については配合せず、それら成分の配合量は便宜的に白糖の配合量に置き換えた。評価は、実施例1の分級操作における粒径850μm以上の粗粒(篩上品1)、粒径150~850μmの分級品1及び粒径150μmの微粉(篩下品1)の割合を算出して行った。但し、試験No.(1)及び(3)については、湿塊整粒は行わなかった。結果の一例を表6に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 表7から明らかなように、本製造工程において、生成物の微粉及び粗粒の発生を抑えるという点で、造粒液のHPCの濃度は8重量%で、全仕込量に対して5重量%の精製水を用いるのが好ましく、さらには、湿塊整粒の工程を実施するほうが好ましいことが確認された。
 上述のとおり、オロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する本粒状組成物及び本製剤は、苦味が抑えられて服用しやすい、先行品に比べて有効成分濃度が2倍あり服用量が半分ですむ、水に溶けやすく、溶かすと無色の透明度の高い溶液となるため見た目にも服用しやすいといった特徴を有する。
 また、本製造方法によると、製造工程における微粉及び粗粒の発生が抑えられ、本粒状組成物を収率良く製造することができる。また、本製造方法により製造された粒状組成物及び本製剤は、偏析を生じにくいことから、有効成分含量のバラツキが少なく、また、使用時又は調剤時に発塵が起こりにくいという利点を有する。

Claims (22)

  1.  オロパタジン又はその薬学的に許容される塩を含有する粒状組成物。
  2.  タウマチン及び/又はアセスルファムカリウムを含有する請求項1に記載の粒状組成物。
  3.  白糖及び/又はトレハロース水和物を含有する請求項1又は2に記載の粒状組成物。
  4.  結合剤として、デキストリン及び/又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項1~3のいずれか一項に記載の粒状組成物。
  5.  矯味剤として、DL-リンゴ酸を含有する請求項1~4のいずれか一項に記載の粒状組成物。
  6.  安定剤として、エデト酸ナトリウム水和物及び/又はジブチルヒドロキシトルエンを含有する請求項1~5のいずれか一項に記載の粒状組成物。
  7.  請求項1~6のいずれか一項に記載の粒状組成物を含有する固形医薬製剤。
  8.  前記固形医薬製剤が、顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である請求項7に記載の製剤。
  9.  オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)篩A及び篩Bで篩過する工程を行い、目開きが大きい方の篩Aの残留粒子A及び目開きが小さい方の篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、粒状組成物の製造方法。
  10.  オロパタジン又はその薬学的に許容される塩及び添加剤を混合し、(a)湿式造粒、(b)乾燥及び(c)粉砕整粒の各工程を経て得られた造粒物を、(d)目開きが16~22メッシュのいずれかから選ばれる篩A及び目開きが93~119メッシュのいずれかから選ばれる篩Bで篩過する工程を行い、篩Aの残留粒子A及び篩Bの通過粒子Bについて、残留粒子Aについては上記(c)及び(d)の工程を、通過粒子Bについては上記(a)~(d)の工程をそれぞれ再度行うことを特徴とする、全量100重量%に対して、粒径の下限が125~160μmで上限が710~1000μmである粒状組成物を85重量%以上含有する粒状組成物の製造方法。
  11.  前記(a)工程と(b)工程の間に、さらに(a')湿塊整粒の工程が含まれる請求項9又は10に記載の製造方法。
  12.  前記(a')湿塊整粒が解砕整粒である請求項11に記載の製造方法。
  13.  前記(c)粉砕整粒がオシレーター式整粒である請求項9~12のいずれか一項に記載の製造方法。
  14.  前記(c)工程において、初回より2回目以降は小さい目開きのスクリーンを用いて粉砕整粒する請求項9~13のいずれか一項に記載の製造方法。
  15.  前記(c)工程において、初回は12~18メッシュのいずれかから選ばれる目開きのスクリーンを用い、2回目以降は18~30メッシュのいずれかから選ばれる初回より小さい目開きのスクリーンを用いて粉砕整粒する請求項14に記載の製造方法。
  16.  添加剤として含有される結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はデキストリンである請求項9~15のいずれか一項に記載の製造方法。
  17.  請求項9~16のいずれか一項に記載の製造方法により製造された粒状組成物を用いて固形医薬製剤を製造する方法。
  18.  前記固形医薬製剤が顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である請求項17に記載の製造方法。
  19.  前記固形医薬製剤が分包品である請求項17又は18に記載の製造方法。
  20.  前記分包品の包材が、セロポリ、グラシン、アルミラミネートフィルム又はアルミ蒸着フィルムである請求項19に記載の製造方法。
  21.  前記固形医薬製剤を製造するための請求項9~16のいずれか一項に記載の製造方法により製造された粒状組成物の使用。
  22.  前記固形医薬製剤が顆粒剤、散剤、又はドライシロップ剤である請求項21に記載の使用。
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