JPH11514646A - クラリスロマイシンの水性粒状化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マクロライド系抗生物質の水性粒状化方法であって、マクロライド系抗生物質およびカルボマーを混合し、この混合物を水で湿潤させ、そしてこの混合物をマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒が形成せしめられるようにブレンドすることからなる上記方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 クラリスロマイシンの水性粒状化方法 関連出願の相互参照 本願は、１９９５年１１月１日に出願された米国仮出願第６０／００７，１５ ０号の利益を主張する。技術分野 本発明は、クラリスロマイシンおよびアクリル酸カルボマーから成る顆粒のよ うなマクロライド系抗生物質の製薬顆粒を製造する方法に関する。一層特に、本 発明は、有機溶媒が利用されないかかる顆粒の改良製造方法に関する。本発明の背景 マクロライド系抗生物質は、広範な細菌感染症を処置する際に広範に用いられ てきた。マクロライド系抗生物質である６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（ク ラリスロマイシン）は、中耳および上気道の普通小児感染症を処置する際に特に 有用である。マクロライド系抗生物質が固体投薬形態（タブレットまたはカプセ ルのような）を飲み込むのに困難または嫌気を経験する子供および他の患者に投 与されるとき、溶液、乳濁液および 懸濁液のような液状処方物が好ましい。しかしながら、マクロライド系抗生物質 は極めて苦く、そして液状投薬形態中に溶解された微量でさえしばしば不快であ ると知覚される。従って、薬物の溶解をそれらの粒子が飲み込まれる後まで防ぐ 薬剤で被覆または密封されている微細粒子の、香味液体中の懸濁液として製造す ることにより、かかる薬物の味覚を遮断しようと努められてきた。このやり方で 、適切な味覚遮断が、所望の薬物動力学的性質を維持しながら達成されてきた。 今日までで最も好都合な結果は、１９８９年２月２８日にＦｕＬｕ等に出された 米国特許第４，８０８，４１１号に記載されているような、上記の粒子がマクロ ライド系抗生物質およびカルボマーの複合体または吸収物から成る経口用懸濁液 でもって得られてきた。 これらの複合体または吸収物は、典型的には、薬物をアセトンおよびアルコー ルの混合物中に溶解しそしてカルボマーを添加することによりまたはアセトンも しくはアセトン／アルコール混合物中の薬物およびカルボマーのスラリーを混合 することにより製造される。しかしながら、工業的規模での上記の方法の利用は 、従業員の安全性、大気への溶媒蒸気の放出およびコストを含めて多数の問題を 呈する。従って、アルコールまたは 有機溶媒を用いない方法に対する格別のニーズがある。発明の概要 第１の側面において、本発明は、マクロライド系抗生物質の顆粒を製造する方 法であって、次の工程即ち （ａ）マクロライド系抗生物質およびカルボマーを約１：１０と約５：２の間の 重量比にて混合し、 （ｂ）この混合物を水性溶媒で湿潤させ、 （ｃ）この混合物をマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒が形成せしめられ るのに十分な時間ブレンドし、しかもこのブレンディングは、約０〜約７０℃の 温度に維持されているヘッドスペースを有する容器中で達成され、そして （ｄ）これらのマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を乾燥する ことからなる上記方法を提供する。 好ましくは、カルボマーはカーボポール(ＣＡＲＢＯＰＯＬ)９７４Ｐアクリル 酸ポリマーのようなアクリルポリマーであり、そして抗生物質マクロライドはエ リスロマイシンおよびクラリスロマイシンから成る群から選択され、好ましくは クラリスロマイシンである。一般に、工程（ａ）において形成される混合 物は約１：１０と約５：２の間通常約５：３の比率のクラリスロマイシンおよび アクリルポリマーからなり、そして該混合物は工程（ｂ）において約１．５重量 部と約２．５重量部の間の水で湿潤される。最適には、工程（ｂ）の水性溶媒は 、有機溶媒を本質的に含まない。 変型において、上記に記載された方法は、工程（ｄ）に先立って、工程（ｃ） において形成されたマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を結合剤典型的に はポリビニルピロリドンの水溶液と混合する追加的工程を更に含む。 最適には、反応温度は、約３０℃と約５０℃の間理想的には約４０℃に維持さ れる。該温度は、水ジャケットにより典型的には約２０〜約４０℃に維持され得 る。 別の側面において、本発明は、上記に記載された方法のいずれかにより製造さ れたところの、クラリスロマイシンおよびカルボマーからなる製薬顆粒を提供す る。 別の側面において、本発明は、マクロライド系抗生物質−カルボマーの製薬顆 粒の硬度を増大する方法であって、次の工程即ち （ａ）該顆粒を結合剤、典型的にはポリビニルピロリドンの水 溶液と混合し、そして （ｂ）これらの顆粒を乾燥する ことからなる上記方法を提供する。 本方法において形成されたクラリスロマイシン−カルボマー顆粒は、味覚遮断 および液状投薬形態での使用についての適合性に関して、アルコールまたはアル コール／アセトン混合物を用いて形成されたものに匹敵し得る。図面の簡単な説明 図１は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン− カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化および ジャケット温度の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。 図２は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン− カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間お よび回分規模の関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。 図３は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において生成された被覆されて いないクラリスロマイシン粒子についての粒度分布の比較並びにＰＶＰ粒状化中 の微粉の混入の効果を示す グラフである。 図４は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において生成された被覆されて いないクラリスロマイシン粒子についての篩分け時間の関数としての発生微粉パ ーセントの比較並びにＰＶＰ粒状化中の微粉の混入の効果を示すグラフである。 図５は、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン− カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、ヘッドスペー ス温度の関数としてのエーテル抽出可能物質のグラフを示す。星印（＊）は、ヘ ッドスペース温度が６７ｋｇの回分規模についての第１粒状化の終わりにおいて 得られたことを指摘する。 図６は、２５℃／３０℃および３０℃／３５℃のジャケット温度を有する１２ ００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン−カーボポール （ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間の関数としての ヘッドスペース温度のグラフを示す。 図７は、図６に示された値の直線関係を示すグラフである。 図８は、２５℃／３０℃のジャケット温度を有する１２００リットルのグラル （ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン− カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの粒状化についての、粒状化時間の 関数としてのヘッドスペース温度のグラフを示す。詳細な説明 ここにおいて用いられる用語“マクロライド系抗生物質”は、エリスロマイシ ンＡ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて見られるような１４員マクロラクトン環および２ 個のＯ結合糖分子を有することにより典型的に特徴づけられる化合物を指す。有 用なマクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサ マイシン、ミデカマイシン、キタサマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン 、ロキタマイシン、オレアンドマイシン、ミオカマイシン、フルリスロマイシン 、ロサラマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むが、しか しそれらに制限されない。 クラリスロマイシン化合物（６−Ｏ−メチルエリスロマイシン）は、式 〔ここで、Ｒ₁はＯＨまたはＨのいずれかであり、Ｒ₂はＣＨ₃またはＨのいずれ かであり、そしてＲ₃はＣＨ₃である。〕 により表される１つの小群のマクロライド系抗生物質である。いくつかのタイプ のクラリスロマイシンがある。例えば、クラリスロマイシンＡは、Ｒ₁がＯＨで あり、Ｒ₂がＣＨ₃でありそしてＲ₃がＣＨ₃である式Ｉの化合物である。クラリス ロマイシンＢは、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣＨ₃でありそしてＲ₃がＣＨ₃である式 Ｉの化合物である。クラリスロマイシンＣは、Ｒ₁がＯＨであり、Ｒ₂がＨであり そしてＲ₃がＣＨ₃である式Ｉの化合物である。クラリスロマイシンＤは、Ｒ₁が ＯＨであり、Ｒ₂がＨでありそしてＲ₃がＣＨ₃である式Ｉの化合物である。特定 の形態のクラリスロマイシンまたはマクロライド系抗生物質が本発明の実施にと って必須ではないけれども、クラリスロマイシンＡが現在のところ好ましい。 本発明の方法は、水単独の存在下でマクロライド系抗生物質（クラリスロマイ シンのような）およびカルボマーの粒状化生成物（即ち、“顆粒”）を形成させ ることを伴う。ここにおいて用いられる用語“顆粒”は、約２５％〜約９０％の マクロライド系抗生物質および約１０％〜約７５％のカルボマーからなる物質の 組成物に言及する。いかなる特定の理論にも制限されるよう意図されていないけ れども、該顆粒は、（ｉ）典型的なマクロライド系抗生物質のアミノ糖基とカル ボマーのカルボニル基の間のイオン引力および（ｉｉ）カルボマーのゲル特性の ような、相互作用により一緒に保持されると信じられる。 本発明において用いられるカルボマーは、高度の架橋および増粘能を有する分 枝アクリル酸ポリマーである。それらは、一般式 〔ここで、ｎは約１０，０００〜約６０，０００である。〕 を有する。平均当量は７６であり、一方分子量はおおよそ３百万である。前溶媒 和相において、カルボマーは密に巻かれた分子でありそしてその増粘性質は限ら れている。しかしながら、その比較的高い分子量および広範な樹脂架橋に因り、 カルボマーは高粘度ゲルを生じ得る。このゲル化は、最初に水和および部分的巻 き戻しの結果として起こると信じられる。分子を更に巻き戻して高粘度溶液を生 じせしめるために、有機または無機塩基の適当な塩基でのカルボマーの酸基の中 和が必要とされる。 伝統的には、マクロライド系抗生物質／カルボマー顆粒の形成は、最初に所望 カルボマーの医薬塩を該カルボマーを溶媒中に分散させそして次いで生じたポリ マーを種々のアミンまたは無機塩基で中和することにより生成させることにより 達成された（Ｓｅｃａｒｄ，１９６２；Ｂｒｅｍｅｃｋｅｒ，１９８９；Ｍｉｓ ｅｋ等，１９５６）。その代わりに、カルボマー塩の形成が達成され得なかった とき、薬物が固体カルボマーマトリックスゲル中に物理的に捕捉された。この技 法において、カルボマー中における薬物の分散後ゲル構造が崩壊し、しかしてこ のことがカルボマーマトリックス中における薬物分子の捕捉を導 く（Ｓｅｃａｒｄ，１９６２）。上記の両方の技法共、薬物はポリマーが適切な 溶媒中に完全に分散された後のみ添加された。 或るマクロライド系抗生物質／カルボマー顆粒、特に被覆されていないクラリ スロマイシン顆粒の製造は、薬物およびカルボマーの相互作用が固体状態で起こ り得、並びに粒状化用溶媒が添加される時にクラリスロマイシンおよびカルボマ ーの両方共存在するので幾分独特である。溶媒は、クラリスロマイシンおよびカ ルボマーの分子間の効果的な相互作用にとって十分な期間にわたって添加される 。クラリスロマイシンとカルボマーの間の相互作用は固体状態で起こると予期さ れるので、乾燥固体としての特定のカルボマーの物理的性質も考慮されるべきで あり、何故ならこれらの性質はクラリスロマイシンとのその相互作用において有 意的役割を演じるからである。 適当なカルボマーの例は、カーボポール(ＣＡＲＢＯＰＯＬ)９７４Ｐである。 上記に挙げた性質を有することに加えて、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９ ７４Ｐは、その高純度グレードおよび広範な毒性の研究に因り、製薬工業におけ る使用が推奨される。この特定のカルボマーは、その比較的高い分子量（即ち、 おおよそ３，０００，０００の平均ＭＷ）および広範 な樹脂架橋に因り高粘度ゲルを生じ得る。最初に、このポリマーのゲル化は、水 分子による部分的膨潤の結果として起こると信じられている。しかしながら、有 機または無機塩基でのこのポリマーの酸基の中和は、粘度およびゲル化の更なる 増大を導く。 “粒状化”は、通常、微細粉末を一緒に結合させることによりそれらをだんだ ん大きい粒子サイズにさせる過程に言及する。本願において、“粒状化”は、マ クロライド系薬物およびカルボマーポリマーを一緒にしてだんだん大きい複合体 にすることを説明するために同じように用いられる。 マクロライド系抗生物質“顆粒”を形成させる初期過程において、クラリスロ マイシンＡのようなマクロライド系抗生物質および適当なカルボマーは、適当な 混合容器中に乾燥形態で一緒に添加される。混合容器は、所望のマクロライド系 抗生物質およびカルボマーを混合またはブレンドする装置である。好ましくは、 混合装置は、粒状化装置を含む。粒状化装置は、１種またはそれ以上の化合物を 粒状形態、典型的には規定のサイズ範囲を有する形態にてブレンドまたは混合す る特別な装置である。好ましくは、混合容器はまた、ヘッドスペース温度を測定 する手段を備える。ここにおいて用いられる“ヘッドスペース”は、粒状化装置 中に含有されている化合物と粒状化装置の蓋の内側の間に存在する空隙を指す。 “ヘッドスペース温度”はヘッドスペース中の空気の温度を指し、そして容器内 に含有されている混合物の温度の指標となる。ヘッドスペース温度を測定する手 段の例は、粒状化装置の蓋を通じてヘッドスペース領域中に挿入され得る温度プ ローブである。記載されたタイプの粒状化装置は、当業者に周知である。 選ばれる混合容器のタイプは、使用者が混合しようとする薬物およびカルボマ ーの体積に依存する。例えば、小規模では、薬物およびカルボマーは、ステンレ ス鋼製ボウルまたは乳鉢中で混合され得る。一層大きい規模では、パターソン− ケレー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ）Ｖ形ブレンダーのようなＶ形ブレ ンダーまたはグレン（Ｇｌｅｎ）混合機およびホバート（Ｈｏｂａｒｔ）混合機 のような遊星形混合機が用いられ得る。好ましい混合装置は、グラル（ＧＲＡＬ ）装置（Ｃｏｌｅｔｔｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．）のような高剪 断粒状化装置を利用する。 本発明の方法によれば、１：１０と５：２の間の比率好まし くは５：２ないし５：３の比率の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびカル ボマーが、乾燥状態で一緒に混合またはブレンドされる。カルボマーは、適当な 温度および水中濃度にてゲル化し得るいかなるアクリル酸ポリマーでもよい。好 ましいカルボマーは、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ，ＮＦ（Ｂ． Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から商業的に入手できる）である。 本方法のその次の工程において、混合物は水で好ましくは有機溶媒の不存在下 で湿潤され、そして粒状化が起こるのに十分な時間混合される。ここにおいて用 いられる用語“有機溶媒”は、当該マクロライド系抗生物質または当該カルボマ ーのいずれかを溶解することの可能ないかなる有機化合物をも指す。代表的な例 は、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、エーテルおよびア セトンを含む。用語“本質的に不存在下で”は、水性溶媒がいかなる有機溶媒を も完全に欠くかまたは不純物として微量のみの有機溶媒を含有することを意味す る。“本質的に不存在下で”は、マクロライド系抗生物質およびカルボマーの粒 状化中有機溶媒の存在を意図せず、また望ましいこともないという意味を含んで いる。 一般に、薬物−カルボマー混合物への水の量を増加することは、薬物−カルボ マーの相互作用の効率を増大する。この一層効率的な相互作用は、カルボマーの 可撓性を高めることにおける水の役割におよび水性相中の薬物の増大濃度に帰せ られる。しかしながら、水濃度を増大することは、究極的には、乾燥するのが困 難であるペーストの形成に通じる。かくして、最も好ましい具体的態様において は、１ｋｇの粉末に対して１．５〜２．５ｋｇの水が６０分にわたって添加され 、そして次いで更に３０〜６０分間混合される。 薬物−カルボマー顆粒の形成には、薬物−カルボマーの相互作用に因る熱の発 生が伴う。しかしながら、反応の温度を約２０℃と７０℃の間に維持することが 望ましい。反応温度は、いかなる適当な手段によっても例えば反応容器の周りの 水ジャケットにより制御され得る。反応温度は、いかなる適当な熱センサー手段 によっても、例えばヘッドスペースまたは反応混合物中に挿入された温度プロー ブにより監視され得る。一般に、得られる顆粒の品質は、温度を約７０℃（これ を越えるとマクロライド系抗生物質は分解する傾向にある）まで増大させるにつ れて増大する。同時に、粒状化過程は、過度冷却により遅延さ れる。かくして、最適温度はいくつかの因子に依存するが、しかし一般に一層良 好な粒状化と加工の容易性の間の釣合を伴う。 反応温度を維持する好ましい手段は、容器を取り巻く水ジャケットによる。か くして、温度を監視する好都合な手段は、水ジャケットの入口および出口の温度 を監視することによる。無論、これは、混合容器の大きさ、ヘッドスペースの容 積および反応混合物から水ジャケットへの典型的な熱伝達損失を考慮に入れた後 なされる。例えば、約６０〜１２０ｋｇ物質の回分規模を有する６００Ｌのグラ ル（ＧＲＡＬ）高剪断粒状化装置において、ヘッドスペースについての好ましい 温度は約３０〜３５℃であり、しかしてこれは約２０℃〜２５℃の冷却ジャケッ ト温度ということになる。 顆粒は次いで、例えば乾燥炉または流動床乾燥機において乾燥されそして例え ばスウェコ（Ｓｗｅｃｏ）装置を用いてサイズ分けされる。かかる乾燥装置は、 当業者に周知である。小児用懸濁液における使用のためには、４０メッシュと８ ０メッシュの間（４２０〜１７７ミクロン）の粒子サイズを有する顆粒が所望さ れる。４０メッシュ篩を通過しない顆粒は、４０〜８０メッシュ粒子の収率を増 大させるために粉砕され得 る。フィッツミル・コミニューター（ＦｉｔｚＭｉｌｌ Ｃｏｍｍｉｎｕｔｏｒ ）のようなハンマーミルまたは流動空気ミルが、粒子サイズを低減させるのに最 も有効である。 一層有効な味覚遮断および更なる加工中無傷のままである能力の増大のために 、一層硬い顆粒が所望される。顆粒の硬度は、追加的凝集性を顆粒に付与するの に役立つ結合剤を用いる第２粒状化により増大され得る。適当な結合剤は、デン プン、ゼラチン、およびシュクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およ びラクトースのような糖、並びにアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ヤハズ ツノマタの抽出物、パンウォー（ｐａｎｗａｒ）ガム、ガッチガム、イサポール （ｉｓａｐｏｌ）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、ビーガムおよびカラマツアラボガラクタンのような天然 および合成ガムを含む。他の可能な結合剤は、ポリエチレングリコール、エチル セルロース、ロウ、水およびアルコールを含む。水およびアルコールは真の結合 剤でないけれども、薬物−カルボマー顆粒に対するそれらの溶媒作用が、粉末化 物質の顆粒への変換を助勢し得る。結合剤の好ましいクラスは、ポリビニルピロ リジノン（ＰＶＰ類）である。特に好 ましい結合剤は、ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ.(ニュージャージー州 ウェイン)から入手できるポヴィドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ）（ＰＶＰ Ｋ−９０ ）である。結合剤は、乾燥形態で分散された後適切な溶媒で湿潤され、適切な溶 媒中の薬物−カルボマー顆粒のスラリーもしくは懸濁液に添加され、または粒状 化用溶液中において用いられ得る。好ましい具体的態様において、初期粒状化物 を乾燥した後得られた粒子は、蒸留水またはエタノール中のＰＶＰ Ｋ−９０の 溶液を用いてもう一度粒状化され、そして次いで上記に記載されたようにサイズ 分けおよび粉砕される。最も好ましい具体的態様においては、蒸留水中のＰＶＰ Ｋ−９０の１０〜１５％溶液が第２粒状化のために用いられる。水性粒状化の 予期されない結果は、粒状化用溶媒として水の代わりにアルコールが用いられる 先行技術の方法により生成される顆粒に比較して増大された硬度の顆粒である。 水性粒状化およびアルコール粒状化において生成された顆粒の相対硬度が、第 １表に示されている。相対硬度は、「“タブレット結合剤の評価，パートＩ：溶 液結合剤”，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９８３，３４，３９〜５ １」において ＫｒｙｃｅｒおよびＰｏｐｅにより記載されている篩硬度試験を用いて決定され た。この技法において、一揃いの篩（４０および８０メッシュおよび受皿）、篩 振盪機（型式Ｎｏ．ＳＳ−１５，Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｉｅｖｅ Ｃｏ．）並びに各 々が約１６グラムの重さでありかつ同様なサイズである１２個のセラミック球が 利用された。セラミック球は８０メッシュ篩上に置かれ、そして４０〜８０メッ シュ顆粒が４０メッシュ篩の上面に置かれそして種々の時間間隔の間振盪された 。８０メッシュ篩を通過する粒子の質量が、顆粒の相対硬度についての有用な情 報を与える。 上記に記載されたサイズ分け・粉砕方法は、３０％までの微粉（８０メッシュ 篩を通過する粒子）を発生する。所望の４０ 〜８０メッシュ粒子の収率は、該微粉を蒸留水または蒸留水中のＰＶＰの２〜３ ％溶液でもって再粒状化することにより増大され得る。この再粒状化工程で得ら れる４０〜８０メッシュ粒子の収率は、典型的には約５０％である。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの水性粒状化により与えられる味覚防護は 、顆粒のポリマー被膜により更に高められる。様々なポリマー物質を用いること ができ、しかしてそれらはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セル ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート およびセラックを含むが、しかしそれらに制限されない。商品名により一般的に 知られている他のポリマーは、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙか ら入手できるユードラギト（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ−１００、Ｓ−１００および Ｌ−１００を含む。最も好ましい被膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレートである。 以上のことは次の例により一層十分に理解することができ、しかしてかかる例 は例示の目的のために与えられており、本発明の範囲を制限するようには意図さ れていない。 一般的実験処理操作 １．被覆されていないクラリスロマイシン粒子の一般的製造 ａ．第１粒状化： 第１粒状化中、クラリスロマイシン粒子を最初にカーボポ ール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐと５：３の質量比で１５分間混合して、十分 な混合を確実にした。次いで、この混合物を蒸留水でもって種々の期間および種 々の温度にて粒状化した。粒状化が完了した後、これらの顆粒を流動床乾燥機に 移し、そして少なくとも１時間または５％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）値が達成さ れるまで乾燥した。 ｂ．第２粒状化： 第２粒状化において、乾燥されたクラリスロマイシン−カ ーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒を、蒸留水中のポリビニルピロリ ドン（ＰＶＰ）の溶液でもって再粒状化した。この粒状化工程の終わりに、この 物質を、２％未満のＬＯＤ値（下記参照）を達成するまで流動床乾燥機において もう一度乾燥した。 ｃ．再粒状化： 粉砕および加工の結果生成された微細粒子（即ち、８０メッ シュ篩を通過する物質の画分）を、粒子サイズを増大して４０〜８０メッシュの 被覆されていないクラリスロマイシン粒子の全体的収率を改善するために再粒状 化した。 この再粒状化過程において、処方の間ずっとＰＶＰの濃度を一定に維持するため に、蒸留水が粒状化用溶媒として（別段特記されていなければ）利用された。２．加工中の温度制御の測定 ７５リットル、６００リットルおよび１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ） において遂行された実験のすべてについて、熱電対（５２Ｋ／Ｊ型温度計，ワシ ントン州エヴェレットのＪｏｈｎ Ｆｌｕｋｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ） が粒状化用固体の上のヘッドスペース中に挿入されそして定期的に測定が記録さ れた。 １０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるジャケット温度は、循環水浴を用 いて制御された。利用され得る循環水の制限容量のため、７５リットルのグラル （ＧＲＡＬ）についてのジャケット温度は冷水道水を用いて制御され、しかして 入口および出口のジャケット温度の両方が５分間隔にて記録された。６００リッ トルのグラル（ＧＲＡＬ）のジャケット温度は、ハウジング内冷却系を用いて制 御された。７５リットル、６００リットルおよび１２００リットルのグラル（Ｇ ＲＡＬ）におけるすべての実験についての混合機および細断機の電力の読みが 監視され、そして時間の関数として記録された。３．顆粒の硬度試験 各粒状化工程後生成された顆粒の相対硬度が、篩硬度試験（Ｋｒｙｃｅｒおよ びｐｏｐｅ，１９８３）を用いて調べられた。被覆されていないクラリスロマイ シン粒子についての所望粒子サイズ範囲は４０〜８０メッシュの間にあるので、 ８０メッシュ篩を通過する物質の画分の測定が、これらの粒子の相対硬度に関し て有用な情報を与える。この技法において、一揃いの篩（４０、８０メッシュお よび受皿）、篩振盪機（型式Ｎｏ．ＳＳ−１５，Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｉｅｖｅ Ｃ ｏ．）、並びに８０メッシュ篩上に置かれた１２個のセラミック球（各球がおお よそ１６グラムの重さでありかつすべての球が比較的同様なサイズである）が利 用された。４０〜８０メッシュの被覆されていないクラリスロマイシン粒子が４ ０メッシュ篩の上面に置かれ、そして次いで種々の時間間隔の間振盪された。８ ０メッシュ篩を通過する顆粒の質量が計量され、そして記録された。４．分析検定 ａ．ＨＰＬＣ検定： この技法は、両方の粒状化工程が完了された後のクラリスロ マイシンの濃度を定量するために利用された。用いられた検定技法は、標準化さ れた文献的方法である。 ｂ．赤外（ＩＲ）技法： この分析方法は、粒状化用溶媒として水がアルコールに対して置き換えられる ときに生じ得る構造変化を調べそして比較するために用いられた。粒状化の種々 の段階における顆粒のＩＲ図形が、各成分およびアルコール粒状化により得られ た顆粒のそれと比較された。各サンプルの定性調査が、臭化カリウムペレットを 用いての赤外分光光度計を用いて行われた。 ｃ．Ｘ線粉末回折測定： 種々のサンプルの定性Ｘ線粉末回折測定が、室温にて動作しかつ各２θ散乱角 にて２５点測定するニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）Ｘ線回折計（ソフトウェアバ ージョン２．４１を備えた型式Ｉ２であるマイクロ−ヴァックス（Ｍｉｃｒｏ− Ｖａｘ）コンピューターシステム，Ｓｉｅｍｅｎｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ −ｒａｙ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ）を用いて行われた。 ｄ．エーテル抽出分の分析： この検定は、主として、各粒状化工程後の遊離クラリスロマイシンの濃度を評 価するために利用された。このエーテル抽出 分の分析は、カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７ＰおよびＰＶＰがエーテ ルに完全に不溶であり、一方クラリスロマイシン分子は非常に高いエーテル溶解 性を有するという単純な原理に基づいて開発された。粒状化過程中のクラリスロ マイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐの分子間の相互作用 の結果として、クラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７ Ｐ粒子はエーテルに不溶のままになる。エーテル中のこれらの顆粒の混合物の濾 過はクラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐまたはク ラリスロマイシン−カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ−ＰＶＰの粒子 の捕捉に通じる一方、遊離クラリスロマイシンは溶液中に残存しそして濾過溶液 の溶媒部分が蒸発される時回収される。詳細な処理操作は、４／０７／９２に発 行された「スタンダード・コントロール・プロシージャ（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃ ｏｎｔｒｏｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（ＳＣＰ），リスト番号３１０４３」（Ａ ｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）に見られ得る。 ｅ．乾燥減量： ２種の重量測定技法即ち６０℃における真空炉技法および１１０℃におけるコ ンピュトラック（Ｃｏｍｐｕｔｒａｃ）技 法が、種々の粒状化段階における水の濃度を確証するために利用された。 ｆ．溶解： 水性粒状化でもって生成された被覆されていないクラリスロマイシン粒子につ いての溶解速度が、現行（即ち、アルコール粒状化）の被覆されていない粒子と 比較された。検定するために利用されたＨＰＬＣ処理操作は、上記に記載されて いる。 例１１０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポール （ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成 Ａ．第１粒状化 ： 第１粒状化過程（クラリスロマイシンおよびカルボマーの）に影響を及ぼし得 る種々の変数を調べるために、予備実験が計画された。水性粒状化法を調べるた めに、多数のレベルの要因計画が利用された。これらの系列の実験において、６ ２５グラムのクラリスロマイシンおよび３７５グラムのカーボポール（ＣＡＲＢ ＯＰＯＬ）９７４Ｐ（５：３ｗ／ｗ）が専ら用いられた。粒状化用溶媒は、１０ ０％水であった。ジャケット温度、水添加速度および添加水の総量の効果が、こ の研究において調 べられた変数であった。粒状化に対するこれらの変数の効果は、（１）流動化の 容易性および（２）エーテル抽出可能物質（即ち、クラリスロマイシン）の％を 決定することにより測定された。第２表は、１０リットルのグラル（ＧＲＡＬ） において行われたすべての実験の要約を示す。 １．ジャケット温度の効果： 第２表に指摘されているように、比較的低量の水（即ち、１．６ｋｇ水／１． ０ｋｇ粉末）において、ジャケット温度は顆粒の流動化の容易性に有意には影響 せず、またジャケット温度の１２℃の変化は所与の粒状化時間についての最終生 成物の品質（即ち、エーテル抽出分の分析により測定されるようなクラリスロマ イシンとカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの間の相互作用の程度）に 影響を及ぼさなかった。しかしながら、比較的低温度における粒状化は、比較的 流動性の物質の形成をもたらす傾向にあった（ゲルの形成が比較的有効的に遅延 されたので）。比較的高濃度の水（即ち、２．０ｋｇ水／１．０ｋｇ粉末）にお いて、ジャケット温度を増大することは、形成される粒子の品質（即ち、流動化 の容易性に関して）を改善すると共に、測定されたエーテル抽出分の濃度を低減 した。 ２．水の量： やはり第２表に示されているように、同じ粒状化時間について所与の温度にお いて添加水の量を増加することはペーストの形成に通じるが、しかしエーテル抽 出分の値を改善する（即ち、低下する）。例えば、１２℃のジャケット温度にお いて、水の濃度を増大することは、１５％（１．６ｋｇ水について，実験番号５ 参照）から１０％未満（２．５ｋｇ水について，実験番号８参照）へのエーテル 抽出分の値の低減をもたらした。かくして、水の量を増加することはクラリスロ マイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐの分子間の相互作用 の効率を改善した、と思える。ポリマーと薬物の間のかかる一層効果的相互作用 は、ポリマーの可撓性を高めることにおける水の役割（ガラス転移温度が低減さ れるので）におよびまた溶液相中のクラリスロマイシンの濃度の増大に帰せられ 得る。しかしながら、水の濃度を増大することは一層広範なゲル化に通じ、流動 化傾向を低減するという不利を有する。 ３．粒状化時間： 粒状化時間を増大することは、上記の第２表に示されているように、同じジャ ケット温度および水含有率についてエーテル 抽出分の値を低下することになる。しかしながら、水が粒状化の最初の１時間に わたって添加されそして次いでこの物質が更なる期間粒状化するようにされた場 合、エーテル抽出分の値は更に改善された。例えば、エーテル抽出分の値は、水 が２時間にわたって連続的に添加されたときの７．０％のエーテル抽出分の値（ 実験番号６参照）に比べて、水が最初の１時間にわたって添加されそして次いで 当該物質が更に１時間粒状化されたとき２％未満に低減された（実験番号１２お よび１３参照）。粒状化の最初の１時間にわたっての水の添加は、後半段階（即 ち、後半の１時間）の間、クラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯ ＰＯＬ）９７４Ｐの分子間の相互作用のために水を利用できる水総濃度にした。Ｂ．第２粒状化 ： 粒子の第２粒状化は、１５℃に設定されたジャケット温度でもって行われた。 蒸留水またはアルコール中のＰＶＰの１３.９％溶液が粒状化用溶媒として用い られ、そして当該物質は１時間粒状化された。第３表は、１３．９％濃度のＰＶ Ｐ水溶液が粒状化用溶媒として用いられた５つの粒状化のエーテル抽出の結果を 示す。この表に示されているように、被覆されていないク ラリスロマイシン粒子は、第１粒状化工程後に形成された顆粒に比べて、一層低 いエーテル抽出分の値を示す。例えば、第１粒状化後得られた６．１％および５ ．７％のエーテル抽出分の値は、ＰＶＰ粒状化後それぞれ２．６％および１．８ ％に低減された。独立的研究により、ＰＶＰ溶液でもっての粒状化は顆粒の外表 面におけるＰＶＰの沈着、従って一層低いエーテル抽出分の結果と十分に一致し てＰＶＰによる或る量の薬物マスキングをもたらすことが示されている（ＣＭＲ リポート（Ｒｅｐｏｒｔ）Ｎｏ．９３２７６）。 水性のクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ 粒状化並びに水性ＰＶＰ粒状化は、７５リットル、６００リットルおよび１２０ ０リットルのグラル（ＧＲＡＬ）高剪断粒状化装置へと首尾よくスケールアップ された。被覆されていない粒子は、アルコール粒状化でもって生成された現行の 被覆されていない粒子と同様な物理的および化学的特性を示した。水性粒状化法 には、さらに取扱いおよび運搬を容易にするという利点があった。２つのタイプ の粉砕機即ちコミル（Ｃｏｍｉｌ）およびフルイド・エア・ミル（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ Ｍｉｌｌ）の評価は、剪断粉砕作用を有するコミル （Ｃｏｍｉｌ）が水性粒状化により生成される被覆されていない粒子のサイズを 低減するのに有効でなかったことを示した。 例２６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポー ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成 Ａ．第１粒状化 ： ６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）混合装置に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａ（５０ｋｇ）およびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ(Ｂ.Ｆ.Ｇｏ ｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ.)（３０ｋｇ）を添加した。グラル（ＧＲＡＬ）のジャケッ ト入口温度を２０℃に設定し、そして出口温度を２５℃に設定した。混合機を低 に設定し、粒状化装置を低に設定し、そして混合物を１５分間ブレンドした。混 合機および粒状化装置を低に設定し、そして蒸留水（１２８．４ｋｇ）をグラル （ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６０分にわたって添加した。グラル（ＧＲＡ Ｌ）を開放し、側面から付着物をこすり落とし、そして次いで粒状化を更に６０ 分間続行した。 グラル（ＧＲＡＬ）の排出シュートを開放し、そして内容物を速やかに乾燥ボ ウル中に排出した。乾燥ボウルはエアロマチ ック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）流動床乾燥機中に設置されており、そして７０℃の 出口空気温度が達成されるまで粒状化物を乾燥し（入口空気温度９０℃，空気流 量４５００ＣＦＭ）、そしてその後乾燥を更に１５分間続行しそして次いで１５ 分の冷却サイクルを行った。次いで、流動空気ミル（逆転速度２５００ｒｐｍ， 供給スクリュー３０ｒｐｍ）を用いて粒状化物を０．６２５インチ穴帯を通じて 粉砕し、そして上記に記載されたように再乾燥した。次いで、乾燥された顆粒を 、流動空気ミルにおいて０．０２８インチサイズ帯を通じて粉砕した（正転速度 ３０００ｒｐｍ，供給速度３０ｒｐｍ）。Ｂ．第２粒状化 ： 粉砕された顆粒を６００Ｌのグラル（ＧＲＡＬ）混合装置中に入れ、グラル（ ＧＲＡＬ）のジャケット入口温度を２０℃に設定し、そして出口温度を２５℃に 設定した。混合機および粒状化装置を低に設定し、そして蒸留水中のＰＶＰ Ｋ −９０の１５％溶液（４６ｋｇ）をグラル（ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６ ０分にわたって添加した。 次いで、乾燥された粒状化物を、スウェコ（Ｓｗｅｃｏ）篩装置を用いて３０、 ４０および８０メッシュの篩で篩分けした。 ４０〜８０メッシュの顆粒および８０メッシュより小さい顆粒を集め、そして過 大サイズの物質を減らすために３０メッシュより大きい顆粒から４０メッシュま での顆粒を流動空気ミル（０．１５６インチ帯，２７００ｒｐｍ，スクリュー供 給装置３０ｒｐｍ）において粉砕した。次いで、粉砕された顆粒を上記に記載さ れたように篩分けし、そして４０〜８０メッシュ顆粒を上記で得られたものと一 緒にした。 次いで、上記の過程を更に４つの５０ｋｇロットの６−Ｏ−メチルエリスロマ イシンＡについて繰り返した。５つの実験のすべてからの４０〜８０メッシュ顆 粒を一緒にして、２９１.９ｋｇの４０〜８０メッシュ顆粒および１１１．９ｋ ｇの微粉（８０メッシュより小さい顆粒）が得られた。Ｃ．微粉の再粒状化 ： 工程Ｂからの微粉（８０メッシュより小さい顆粒）を６００Ｌのグラル（ＧＲ ＡＬ）混合装置中に入れ、グラル（ＧＲＡＬ）のジャケット入口温度を２０℃に 設定し、そして出口温度を２５℃に設定した。混合機および粒状化装置を低に設 定し、そして蒸留水（６０ｋｇ）をグラル（ＧＲＡＬ）の液体添加口を通じて６ ０分にわたって添加した。次いで、再粒状化物質を、 上記の例１の工程Ｂに記載されているようにグラル（ＧＲＡＬ）から排出しそし て流動床乾燥機において乾燥した。次いで、乾燥された再粒状化物質をスウェコ （Ｓｗｅｃｏ）篩装置を用いて３０、４０および８０メッシュの篩で篩分けして 、７０．９ｋｇの４０〜８０メッシュ顆粒および３８．９ｋｇの８０メッシュよ り小さい顆粒が得られた。例１および２の両方からの４０〜８０メッシュの６− Ｏ−メチルエリスロマイシン顆粒の総収量は、３６２．８ｋｇ（理論量の８３％ の収率を成す）であった。 例３６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポー ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成 Ａ．第１粒状化 ： ６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）における粒状化パラメーターもまた、６ ６．７ｋｇおよび８０ｋｇの製造回分規模でもって研究された。各成分の量は、 利用された回分規模に従って線形的に増加された。図１は、６６．７ｋｇの回分 規模を用いる種々のクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ ）９４７Ｐ粒状化実験についての、粒状化 時間の関数としてのヘッドスペース温度を示す。１０リットルおよび７５リット ルのグラル（ＧＲＡＬ）の研究からの結果に基づいて、最初に１２°／１４℃の 入口／出口ジャケット温度が利用された。しかしながら、第１粒状化についての ヘッドスペース温度の比較は、７５リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において行わ れた同様な粒状化実験（データは示されていない）に比べて、幾分低い値を示し た。６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）および比較的小さい相対回分規模にお ける顆粒の比較的効率的な混合が、観測された低ヘッドスペース温度の原因であ り得る。更に、６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるジャケット温度を 制御するために利用された冷却系は負フィードバック機構に基づいて動作し、従 って出口の温度を増大させ得る加工中に発生される熱は入口温度が自動的に低下 することにより相殺される。比較的初期の研究に基づくと、ヘッドスペース温度 がクラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐの分子 間の相互作用の程度に関しての情報を間接的に与えるということが示され、かく して所望のヘッドスペース温度を得るためにジャケット温度の調節が必要である と考えられた。入口／出口ジャケット温度を２０°／２５℃ に増大することは、クラリスロマイシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ ）９４７Ｐの分子間の効果的な相互作用にとって要求される３０℃より高いヘッ ドスペース温度が達成される必要温度を与えた。第９表は、種々のクラリスロマ イシンおよびカーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９４７Ｐ粒状化についてのエー テル抽出分およびＬＯＤの試験の結果を示す。これらの結果から、ジャケット温 度を２０°／２５℃に増大することは、ヘッドスペース温度の観測された増大（ 図１）と十分に一致してエーテル抽出分の値の低減に通じる。７５リットルと６ ００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）の間のヘッドスペース温度の比較は、６６． ７ｋｇの回分について６００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）においてはるかに小 さい熱蓄積濃度を示し、粒状化の後半段階中の温度増大はわずか数度に限られた 。 図２は、それぞれ６６．７ｋｇおよび８０ｋｇの回分規模でもっての２つの異 なる粒状化実験（２０°／２５℃のジャケット温度にて）についてのヘッドスペ ース温度の比較を示す。予期されたように、大きい方の回分規模は、比較的高い 測定ヘッドスペース温度になった。８０ｋｇの回分規摸でもって得られた比較的 低いエーテル抽出分の値（下記の第３表に示されてい る）は、観測された比較的高いヘッドスペース温度と十分に一致している。 Ｂ．第２粒状化： クラリスロマイシン粒子の第２粒状化を、下記の第４表に示されているような 種々のジャケット温度にて１時間にわたって行った。ジャケット温度を増大する ことは、ＰＶＰ粒状化工程に有意的影響を及ぼさなかった。 Ｃ．微粉の混入でもっての第２粒状化： 加工時間を最小にするために、再粒状化工程を省く手段として、第２ＰＶＰ粒 状化への微粉の混入の効果の評価が試みられた。２種の異なる濃度の微粉がＰＶ Ｐ粒状化工程に混入される実験が行われた。図３では、スウェコ（Ｓｗｅｃｏ） 装置を用いて顆粒がサイズ分けされた後に、無充填の被覆されていないクラリス ロマイシン粒子でもってのこれらの粒状化試行についての粒度分布を比較する。 このグラフに示されているように、８０メッシュ篩上に保留された被覆されてい ない粒子の濃度（即ち、収率）における有意的改善は観測されなかった。しかし ながら、かかる水性粒状化に混入される微粉の濃度を増大することは、当初に混 入された微粉の濃度に対してほとんど直線関係にて発生微粉パーセントの増大を もたらすことが示された。この結果は、第２粒状化に微粉を混入することは４０ 〜８０メッシュの発生粒子の収率を低減することを示唆している。 図４は、種々の水性粒状化およびアルコール粒状化についての顆粒の硬度試験 の結果を示す。種々の粒状化についての発生微粉パーセントの比較は、アルコー ルを用いて粒状化された同様な被覆されていない粒子に比べて、被覆されていな い粒子が 水性粒状化により生成されたときの比較的硬い粒子（混入された微粉の有無に関 係なく）を示す。２つの異なるアルコール粒状化、無充填物質（ＰＶＰ粒状化後 ）、および４０〜８０メッシュサイズの再粒状化粒子でもっての無充填顆粒の配 合物の比較は、有意的変化を示さなかった。かくして、いったん４０〜８０メッ シュ粒子が形成されると、それらは硬度または強度において有意的には変動しな い、と思える。Ｄ．再粒状化 ： ２０°／２５℃の入口／出口ジャケット温度でもって１ｋｇ／分の速度にて蒸 留水および３％ＰＶＰ溶液を用いて、微粉の再粒状化が行われた。２種の異なる 粒状化用溶液を用いての再粒状化実験の比較は同様な濃度の４０〜８０メッシュ 粒子をもたらし、しかしてこれはＰＶＰの存在に因る収率の有意的改善はないこ とを示唆している。両方の再粒状化実験後の４０〜８０メッシュ粒子のパーセン トは、約５５％であると算出された。 例４１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるクラリスロマイシン／カーボポ ール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）９７４Ｐ顆粒の形成 ２０℃／２５℃の入口／出口ジャケット温度でもって１２００ リットルのグラル（ＧＲＡＬ）における単一実験の粒状化実験が、本質的に例３ のように行われた。物質は適切に加工されたが、しかし第２粒状化実験（即ち、 ＰＶＰ粒状化）後の報告されたエーテル抽出分の値は１．０％のプロセス制御を 越えていた（即ち、１．６％）。６００グラル（ＧＲＡＬ）における以前の研究 に基づくと、粒状化実験中測定されたエーテル抽出分の値とヘッドスペース温度 の間の直接的関係が示され、即ち、第１粒状化中の一層高いヘッドスペース温度 は一般に一層低いエーテル抽出分の結果に通じる（図５）。これらの発見に基づ いてそして１２００グラル（ＧＲＡＬ）において行われる粒状化についてのエー テル抽出分の値を改善するために、２５℃／３０℃および３０℃／３５℃の一層 高い予備設定ジャケット温度を用いる２つの追加的実験の実験が行われた。図６ は、１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ）において行われた両方の第１粒状化 実験についての、時間の関数としてのヘッドスペース温度を示す。この図に示さ れているように、ヘッドスペース温度は水添加工程中わずかに増大し、そして水 のすべてが添加された後（即ち、粒状化の後半の１時間中）速い増大が続く。第 １粒状化の後半の１時間中のヘッドスペース温度のデ ータの最小二乗適合は粒状化時間との直線関係を示し、即ち、一層高いジャケッ ト温度にて行われた実験について比較的高い傾きが算出された（図７）。しかし ながら、第１粒状化後の測定エーテル抽出分の値の比較は、いったんジャケット 温度が２０℃／２５℃より高く増大されると有意的差を示さなかった。その代わ りに、ＰＶＰ粒状化後の測定エーテル抽出分は、一層高いジャケット温度の設定 でもっての粒状化実験についてわずかに一層低い値を示した。かくして、６００ リットルのグラル（ＧＲＡＬ）におけるＰＶＰ粒状化中のエーテル抽出分の値の 低減はジャケット温度により有意的には影響されないけれども、この後半の粒状 化工程中ジャケットの温度を増大することは１２００リットルのグラル（ＧＲＡ Ｌ）において幾分一層低いエーテル抽出分の値に通じ得る、と思える。一層高い ジャケット温度の設定の効果を評価するために、１２００リットルのグラル（Ｇ ＲＡＬ）における２つの迫加的粒状化が行われた（第５表に示されている）。 図８は、２５℃／３０℃の同じジャケット温度にて遂行された３つの異なる“ 第１”粒状化実験についての、粒状化時間の関数としてのヘッドスペース温度に ついての良好な再現性を示す。第１および第２粒状化後得られたエーテル抽出分 の値は下記の第６表に示されており、しかしてこれらの値は第２粒状化後の所要 限度を満たす（特定のエーテル抽出分限度は、第１粒状化後については要求され ない）。かくして、この結果に基づくと、１２００リットルのグラル（ＧＲＡＬ ）粒状化についての入口／出口のジャケット温度の設定を第１粒状化工程につい て２５℃／３０℃にそして第２粒状化工程について３０℃／３５℃に修正するこ とが望ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＩＬ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＭＸ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． マクロライド系抗生物質の顆粒を製造する方法であって、次の工程即ち （ａ）マクロライド系抗生物質およびカルボマーを約１：１０と約５：２の間の 重量比にて混合し、 （ｂ）この混合物を水性溶媒で湿潤させ、 （ｃ）この混合物をマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒が形成せしめられ るのに十分な時間ブレンドし、しかもこのブレンディングは、約０〜約７０℃の 温度に維持されているヘッドスペースを有する容器中で達成され、そして （ｄ）これらのマクロライド系抗生物質−カルボマー顆粒を乾燥する ことからなる上記方法。 ２． カルボマーがアクリルポリマーである、請求項１に記載の方法。 ３． カルボマーがカーボポール９７４Ｐアクリル酸ポリマーである、請求項２ に記載の方法。 ４． 抗生物質マクロライドが、エリスロマイシンおよびクラ リスロマイシンから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。 ５． 抗生物質マクロライドがクラリスロマイシンである、請求項４に記載の方 法。 ６． 工程（ａ）において形成される混合物が約１：１０と約５：２の間の比率 のクラリスロマイシンおよびアクリルポリマーからなる、請求項２に記載の方法 。 ７． 混合物が工程（ｂ）において約１．５重量部と約２．５重量部の間の水で 湿潤される、請求項６に記載の方法。 ８． 混合物が工程（ｂ）において約１．５重量部と約２．５重量部の間の水で 湿潤される、請求項１に記載の方法。 ９． 顆粒が主に４０〜８０メッシュ粒子から成る、請求項１に記載の方法。 １０． 工程（ｄ）に先立って、工程（ｃ）において形成されたマクロライド系 抗生物質−カルボマー顆粒を結合剤の水溶液と混合する追加的工程を更に含む、 請求項１に記載の方法。 １１． 結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１０に記載の方法。 １２． ヘッドスペース温度が水ジャケットにより維持される、 請求項１に記載の方法。 １３． ヘッドスペース温度が約３０〜約５０℃の温度に維持される、請求項１ ２に記載の方法。 １４． ヘッドスペース温度が、水ジャケットの入口温度を約２０〜約４０℃に 維持することにより維持される、請求項１３に記載の方法。 １５． 請求項５の方法により製造された、クラリスロマイシンおよびカルボマ ーからなる製薬顆粒。 １６． 請求項１０の方法により製造された、クラリスロマイシンおよびカルボ マーからなる製薬顆粒。 １７． マクロライド系抗生物質−カルボマーの製薬顆粒の硬度を増大する方法 であって、次の工程即ち （ａ）該顆粒を結合剤の水溶液と混合し、そして （ｂ）これらの顆粒を乾燥する ことからなる上記方法。 １８． 結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１７に記載の方法。 １９． クラリスロマイシンおよびカーボポール９７４Ｐアクリル酸ポリマーか らなる製薬顆粒の製造方法であって、次の工 程即ち （ａ）該クラリスロマイシンおよび該ポリマーを約５：２と約５：３の間の重量 比にて混合し、 （ｂ）この混合物を約１．５重量部と約２．５重量部の間の水で湿潤させ、 （ｃ）この混合物をクラリスロマイシン−カーボポール９７４Ｐ顆粒が形成せし められるのに十分な時間ブレンドし、しかもこのブレンディングは、約３０〜約 ５０℃の温度に維持されているヘッドスペースを有する容器中で達成され、 （ｄ）これらのクラリスロマイシン−カーボポール９７４Ｐ顆粒を、ポリビニル ピロリドンの水溶液を用いて再粒状化し、そして （ｅ）これらのクラリスロマイシン−カーボポール９７４Ｐ顆粒を乾燥する ことからなる上記方法。 ２０． 請求項１９の方法により製造されたクラリスロマイシン−カーボポール ９７４Ｐ顆粒からなる製薬製剤。 ２１． 顆粒が主に４０〜８０メッシュ粒子から成る、請求項１０に記載の方法 。 ２２． 工程（ｂ）の水性溶媒が有機溶媒を本質的に含まない、請求項１に記載 の方法。