JPH11255645A - テトラヒドロリプスタチン含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 テトラヒドロリプスタチンを含有する、製造
及び保存の間、水分及び熱に対して安定な製剤を提供す
ること。 【解決手段】 約０．２５mm〜約２mmの平均直径を有す
る複数の粒子からなる医薬組成物であって、各粒子がテ
トラヒドロリプスタチンと、安定剤と、少なくとも一つ
の薬学的に許容される賦形剤とからなり、粒子がペレッ
トの形態である場合、各ペレットが微結晶セルロースを
含む、医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】テトラヒドロリプスタチン（tetrahydro
lipstatin）（「ＴＨＬ」）は、膵リパーゼの阻害剤で
あり、一般名オーリスタット（orlistat）として知られ
ている。薬剤、特に抗肥満薬としてのＴＨＬの使用、お
よび活性試薬としてＴＨＬを含む薬学的組成物は、米国
特許第４，５９８，０８９号に開示されている。ＴＨＬ
は、融点が約４４℃と低いために、特に、湿気のある空
気中、または約３５℃より高温の乾燥空気中に保存され
た場合、加水分解および熱分解の両方を起こす。さら
に、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている
ような通常の投与形態、例えば錠剤または硬ゼラチン・
カプセルは、打錠またはカプセル調製の間のピッキング
現象およびスティッキング現象のため、粉末状混合物か
ら、または通常の湿式造粒法により、容易に製剤化する
ことができない。したがって、製造および保存の間、水
分および熱に対して安定なＴＨＬ含有製品および投与形
態が必要とされている。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、製造および
保存の間、水分および熱に対して安定なＴＨＬ含有製品
および投与形態を提供しようとするものである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の面の一つにおい
て、本発明は、活性成分としてのＴＨＬと、安定剤と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関し、それ
が約０．２５mm〜約２mmの範囲の直径を有する粒子の形
態であることを特徴とする。

【０００４】これらの粒子は、典型的には、粒子または
ペレットの形態である。好ましいペレットの形態には、
微結晶セルロースの存在が必要である。好ましくは、ペ
レットの直径は、約０．５mm〜約１．５mmの範囲であ
る。

【０００５】驚くべきことに、ＴＨＬ含有粒子は、ステ
ィッキング現象およびピッキング現象を呈さず、優れた
ＴＨＬ安定性を示す。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を、好ましい実施態
様に関して開示する。これらの実施態様は、本発明の理
解を助けるために記載されるものであり、本発明を制限
するものではない。

【０００７】本発明は、単位投与形態のような薬学的組
成物の製造に有用な、顆粒およびペレットのような粒子
を提供する。ペレットの形態の粒子の使用が好ましい。

【０００８】驚くべきことに、ＴＨＬ含有粒子（マルチ
プル単位（multiple unit）とも呼ばれる）には、打錠
またはカプセル調製の間に起こるスティッキング現象お
よびピッキング現象が極めて少ない。本発明の面の一つ
において、本発明は、約０．２５mm〜約２mmの範囲の直
径を有する複数のペレットからなる単位投与形態に関す
る。ここで、各粒子は、テトラヒドロリプスタチンと、
安定剤と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤
とからなる。粒子がペレットの形態である場合には、微
結晶セルロースを使用することが重要である。

【０００９】「安定剤」という語は、ＴＨＬの吸湿速度
よりも大きい吸湿速度を有する試薬をさす。そのような
安定剤は、加水分解によるＴＨＬの分解を遅延させる機
能を有する。好ましくは、安定剤は、５０パーセント
（５０％）相対湿度において５パーセント（５％）より
大きい水分含量を有する。上記の性質を有する安定剤の
選択は、本明細書を参照した当業者の技術の範囲内であ
る。そのような安定剤の例には、これらに限定されない
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびラ
クトースが含まれる。ポリビニルピロリドンとラクトー
スの組み合わせを用いることもできる。

【００１０】好ましくは、粒子の平均直径は、約０．５
mm〜約１．５mmの範囲である。本明細書全体で言及する
直径は、平均直径である。全粒子が上記の範囲内にある
ことが好ましいが、それよりも小さい粒子または大きい
粒子が、極めて少数または微量、存在することは許容さ
れる。

【００１１】本発明のさらなる目的は、ＴＨＬと安定剤
との特定の組み合わせ、および賦形剤からなる上記の生
成物、特に、ポリビニルピロリドンおよび／またはラク
トースを安定剤として含む生成物である。

【００１２】好ましくは、生成物は、（ａ）ラクトース
を含み、生成物の少なくとも３重量％がポリビニルピロ
リドンであるか、または（ｂ）生成物の少なくとも５重
量％がポリビニルピロリドンである。

【００１３】好ましい組成物は、典型的には、約２０重
量％〜約７５重量％のＴＨＬ、および約３重量％〜約６
０重量％の安定剤を含む。好ましいペレットは、約１０
重量％〜約６０重量％の微結晶セルロースをさらに含
む。より好ましくは、そのようなペレットは、約２５重
量％〜約７５重量％のＴＨＬ、約２０重量％〜約６０重
量％の微結晶セルロース、約１重量％〜約１０重量％の
のデンプングリコール酸ナトリウム、約１重量％〜約８
重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１重量％〜約１０
重量％のポリビニルピロリドン、および約０重量％〜約
１重量％のタルクを含む。

【００１４】最も好ましくは、そのようなペレットは、
約５０重量％のＴＨＬ、約３９重量％の微結晶セルロー
ス、約３重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（so
diumstarch glycolate）、約３重量％のラウリル硫酸ナ
トリウム、約５重量％のポリビニルピロリドン、および
約０．１重量％のタルクを含む。

【００１５】そのような生成物は、化学的に安定であ
り、スティッキング現象およびピッキング現象を呈する
ことなく、高速運転カプセル調製機で充填することが可
能である。

【００１６】好ましい安定剤、ポリビニルピロリドンお
よび／またはラクトースに加え、本発明の生成物（粒
子）は、例えばショ糖または好ましくは微結晶セルロー
ス（本発明のペレットに必須）などの希釈剤、例えばデ
ンプン・ペーストなどの結合剤、例えばラウリル硫酸ナ
トリウムまたはジオクチルスルホスクシネート・ナトリ
ウム（sodium dioctylsulfosuccinate）などの界面活性
剤、および／または例えばデンプングリコール酸ナトリ
ウムなどの崩壊剤のような他の賦形剤を含む。ペレット
は、希釈剤および崩壊剤としてのコーンスターチ、およ
びトリグリセリドを含んでいてもよい。崩壊剤として、
さらに、架橋ポリビニルピロリドン、クロス・カルメロ
ース・ナトリウム（cross carmolose sodium）または低
置換ヒドロプロピルセルロース（low-substituted hydr
oxypropyl cellulose）を挙げることができる。

【００１７】ペレットは、好ましくは、水分を含む塊を
押し出し成形した後、球状化することにより調製され
る。流動層型装置内の回転ベース・プレート（rotating
baseplate）上での造粒により、傾斜ディスク装置（in
clined disc equipment）上での凝集造粒により、また
は高せん断力ミキサーで、それらを造粒することもでき
る。

【００１８】ペレットを調製する方法は、自体公知であ
る。例えば、J. M. Conine and H.R. Hadley, D & CI,
April 1970, p.38-41：小さい固形の薬学的球状物（Sma
llSolid Pharmaceutical Spheres）、A. D. Reymond, M
anufacturing Chemist & Aerosol News, June 1970, p4
0-43：球状粒子を製造するための新方法（A new techni
que for the production of spherical particles）、
C. W. Woodruff andN. O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61
(5), p.787-790 (1972)：押し出し成形−球状化加工に
より得られる粒子に対する加工変数の影響（Effect of
Processing Variables on Particles obtained by Extr
usion-Spheronization Processing）、およびH. J. Mal
inowski and W. E. Smith, J. Pharm. Sci. 64 (10),
p.1688-1692 (1975)：球状化により調製される顆粒を評
価するための因数設計の使用（Use of Factorial Desig
n to Evaluate Granulations Prepared by Spheronizat
ion）を参照のこと。

【００１９】典型的には、押し出し成形および球状化に
よるペレット調製法は、以下の単位操作からなる。 − 活性物質ＴＨＬおよび付加的な賦形剤を含む粉末塊
を、適当な、大部分が水溶性の適当な結合剤の溶液と共
に湿潤化し、練合し、水分を含むペースト状の塊を得
る。別法として、結合剤が、湿潤化および練合の前に粉
末状混合物に含まれていてもよい。 − 適当な装置（押し出し成形機）により、多孔性プレ
ートの小孔から、この湿潤化された塊を押し出し成形
し、スパゲティ様の水分を含むストランドを得る。孔の
直径は、得ようとする特定の生成物に応じて、例えば
０．４mm〜１．０mmの幅制限内で変動しうる。 − ストランドを、短い断片に切断し、同時に、垂直シ
リンダー（vertical cylinder）（スフェロナイザー（s
pheronizer））内の、高速スピンする、大部分が構築さ
れているプレートにより、ほぼ球状の粒子へと成形す
る。 − 例えば流動層型乾燥機またはトレー型乾燥機のよう
な、任意の適当な乾燥装置により、水分を含む球状物を
乾燥させる。 − 選択的に、乾燥した球状物を、適当なサイズ画分へ
と分画するか、または、適当な篩過工程またはスクリー
ニング工程により、主要な材料から、サイズが小さいま
たは大きい材料を除去してもよい。好ましくは、温度
は、全工程にわたり、３５℃未満に維持する。

【００２０】本発明のさらなる面は、粒子からなる、経
口投与用の医薬製剤または組成物である。それらは、粒
子を調薬匙で取り出すことができるＰＶＣ容器に簡単に
充填することができる。他の経口用投与形態は、再生用
の粉末を形成するため、粒子が、単独で、またはスキム
ミルク粉末、微結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、およびタルクのような適当な賦形剤
と共に充填されたサッシェである。他には、粒子を、例
えば微結晶セルロースのような基質賦形剤に埋め込み、
錠剤、特に咀嚼錠、チュアブル錠（chewable tablet）
へと圧縮することが可能である。例えば硬ゼラチン・カ
プセルのようなカプセルに、粒子を充填してもよい。こ
れらの組成物は、単位投与形態として提供することがで
きる。

【００２１】

【実施例】以下の実施例は、例示のためのものであり、
決して本発明を限定するものではない。

【００２２】実施例１ ペレットの調製 以下の記載は、４．０kgペレットのバッチ・サイズに適
合する。 ａ）１２０ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび２００ｇ
のポリビニルピロリドン（ポビドン（Povidone））を、
攪拌しながら充分量の脱塩水に溶解させる。溶液を１０
〜１５℃に冷却する（溶液Ａ）。 ｂ）２，０００ｇのＴＨＬ、１，５６０ｇの微結晶セル
ロース、および１２０ｇのデンプングリコール酸ナトリ
ウムを高速ミキサー（ＤＩＯＳＮＡ、Ｐ５０型）に入
れ、低速位置「Ｉ」でミキサーおよびチョッパーで１分
間予備混合する（予備混合物Ｂ）。 ｃ）溶液Ａを予備混合物Ｂに入れ、ミキサーおよびチョ
ッパーの位置を「Ｉ」にして２．５分間練合し、次にチ
ョッパーを位置「II」に設定する。３分後、チョッパー
の位置を再び１分間「Ｉ」に下げた後、材料をアウトレ
ット・バルブ（outlet valve）から取り出す。そのと
き、温度は２０℃と２５℃の間である。 ｄ）材料を押し出し成形機（ＮＩＣＡ Ｌａｂ、Ｅ−１
４０型）に投入する。押し出し成形機には、名目メッシ
ュ・サイズが０．８mmで、厚さが１．０mmのスクリーン
が装備されている。スクリーンは、冷却装置で取り囲ま
れている。材料を、適当な長さでスパゲティ状に押し出
す。押し出し成形物および押し出し成形スクリーンの温
度は、３５℃未満である（押し出し成形物Ｄ）。 ｅ）押し出し成形物Ｄを、約８００ｇのサブバッチでス
フェロナイザー（ＮＩＣＡ Ｌａｂ、Ｓ−３２０型）に
移し、７００rpmで３／４〜２分間球状化する（湿潤ペ
レットＥ）。 ｆ）シリンダー成形された湿潤ペレットＥを、乾燥空気
供給源が装備された流動層型乾燥機（ＡＥＲＯＭＡＴＩ
Ｃ、ＭＰ−１型）に移し、ペレットの最終水分含量が低
くなるまで、３５℃未満の流入空気温度で乾燥させる
（Ｆ）。 ｇ）乾燥したペレットを、シーブ・インサート（sieve
insert）が０．５０mmで、メッシュ・サイズが１．２５
mmの角型ふるい（square sieve）で篩過する。サイズが
小さすぎる画分および大きすぎる画分を廃棄する。０．
５〜１．２５mmの画分を、密封容器内に、ＴＨＬペレッ
トとして収集する。以下の表１のペレットＡを参照のこ
と。

【００２３】実施例２ ペレットの調製 以下の記載は、６．０kgペレットのバッチ・サイズに適
合する。 ａ）１８０ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび３００ｇ
のポビドンを、攪拌により充分量の脱塩水に溶解させ
る。ビーカーを氷と水の混合物に浸すことにより、溶液
を約１０〜１５℃に冷却する（Ａ）。 ｂ）１，８００ｇのＴＨＬ、３，１２０ｇの微結晶セル
ロース、および６００ｇのデンプングリコール酸ナトリ
ウムを高速ミキサー（ＤＩＯＳＮＡ、Ｐ５０型）に添加
し、低速位置「Ｉ」でミキサーおよびチョッパーで１分
間予備混合する（Ｂ）。 ｃ）溶液Ａを予備混合物Ｂに添加し、ミキサーおよびチ
ョッパーの位置を「Ｉ」にして２．５分間練合し、次に
チョッパーを位置「II」に設定する。３分後、チョッパ
ーの位置を再び１分間「Ｉ」に下げた後、材料をアウト
レット・バルブから取り出す。そのとき、温度は２０℃
と２５℃の間である。 ｄ）材料を押し出し成形機に投入し、実施例１ｄ）と同
様に処理する。 ｅ）得られた押し出し成形物を、約８００ｇのサブバッ
チで、回転型造粒装置および乾燥空気供給源が装備され
た流動層型乾燥機（ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ、ＭＰ−１型）
に移し、５００rpmで３分間球状化する（Ｅ）。 ｆ）シリンダー成形された湿潤ペレットＥを、ペレット
の最終水分含量が低くなるまで、３５℃未満の流入空気
温度で、同装置で乾燥させる（Ｆ）。 ｇ）乾燥したペレットＦを、シーブ・インサートが０．
５０mmで、メッシュ・サイズが１．２５mmの角型ふるい
で篩過する。サイズが小さすぎる画分および大きすぎる
画分を廃棄する。０．５〜１．２５mmの画分を、密封容
器内に、ＴＨＬペレットとして収集する。以下のペレッ
トＢを参照のこと。ペレットＡおよびペレットＢの組成
を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】実施例３ ペレットの調製 以下の組成を有するペレットを、ペレットＡおよびＢと
同様にして調製した。

【００２６】

【表２】

【００２７】実施例４ 最終投与形態の調製 （上記実施例１および２の）ペレットＡまたはＢのいず
れかをタルクと混合し、ペレット充填ステーションが備
え付けられた装置でカプセルを調製するか（製剤Ｃ、
Ｅ）、または、ペレットＡまたはＢとスキムミルク粉
末、微結晶セルロース、およびタルクとの混合物を、サ
ッシェに充填する（製剤Ｄ）。同様の混合物を咀嚼錠へ
と圧縮する（製剤Ｆ）。最終投与形態Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの
組成を表３に示す。

【００２８】

【表３】

【００２９】ペレットＡが充填されたカプセルに関する
製剤Ｃの詳細な組成を、表４に示す。

【００３０】

【表４】

【００３１】実施例５ ＴＨＬを含む顆粒および製剤の調製

【００３２】

【表５】

【００３３】１．ポリビニルピロリドンおよびラウリル
硫酸ナトリウムを水に溶解させる。 ２．ＴＨＬ、微結晶セルロース、およびデンプングリコ
ール酸ナトリウムを１０分間混合し、工程１の溶液と共
に造粒する。 ３．顆粒を、３０℃またはそれ未満で乾燥させ、＃２０
メッシュのスクリーンで篩過する。 ４．顆粒を、＃１硬ゼラチン・カプセルに充填する。

【００３４】実施例６ ＴＨＬを含む顆粒および製剤の調製

【００３５】

【表６】

【００３６】１．ポリビニルピロリドンおよびラウリル
硫酸ナトリウムを水に溶解させる。 ２．ＴＨＬ、無水ラクトース、およびデンプングリコー
ル酸ナトリウムを１０分間混合し、工程１の溶液と共に
造粒する。 ３．顆粒を、３０℃またはそれ未満で乾燥させ、＃２０
メッシュのスクリーンで篩過する。 ４．顆粒を、＃１硬ゼラチン・カプセルに充填する。

【００３７】

【発明の効果】好ましい実施態様に関して本発明を開示
した。本明細書を参照すれば、当業者は様々な別の実施
態様を認識するであろう。これらの改変は、本発明の範
囲および精神に含まれるものと見なす。本発明は、以下
の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ限定さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 305/12 Ｃ０７Ｄ 305/12 (72)発明者 マックス・ツェラー スイス国、ツェーハー−4303 カイザーア ウグスト、ヴィオラヴェーク 81

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約０．２５mm〜約２mmの平均直径を有す
   る複数の粒子からなる医薬組成物であって、各粒子がテ
   トラヒドロリプスタチンと、安定剤と、少なくとも一つ
   の薬学的に許容される賦形剤とからなり、粒子がペレッ
   トの形態である場合、各ペレットが微結晶セルロースを
   含む、医薬組成物。
2. 【請求項２】 粒子がペレットまたは顆粒であり、特
   に、ペレットまたは顆粒が約０．５mm〜約１．５mmの平
   均直径を有する、請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 安定剤が、ポリビニルピロリドン、ラク
   トース、ポリビニルピロリドンとラクトースとの組み合
   わせ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒ
   ドロキシプロピルセルロースからなる群より選択され
   る、請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 組成物の少なくとも５重量％がポリビニ
   ルピロリドンである、請求項３記載の組成物。
5. 【請求項５】 安定剤がラクトースとポリビニルピロリ
   ドンとの組み合わせであり、組成物の少なくとも３重量
   ％がポリビニルピロリドンである、請求項３記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 薬学的に許容される賦形剤が、界面活性
   剤、希釈剤、または崩壊剤である、請求項２記載の組成
   物。
7. 【請求項７】 薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤
   であり、特に、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムま
   たはジオクチルスルホスクシネート・ナトリウムであ
   る、請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】 薬学的に許容される賦形剤が希釈剤であ
   り、特に、希釈剤が微結晶セルロース、ショ糖、または
   コーンスターチである、請求項６記載の組成物。
9. 【請求項９】 薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤であ
   り、特に、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、
   架橋ポリビニルピロリドン、クロス・カルメロース・ナ
   トリウム、または低置換ヒドロプロピルセルロースであ
   る、請求項６記載の組成物。
10. 【請求項１０】 約２０重量％〜約７５重量％のテトラ
    ヒドロリプスタチン、約３重量％〜約６０重量％の安定
    剤、および約１０重量％〜約６０重量％の微結晶セルロ
    ースからなる、請求項２記載の組成物。
11. 【請求項１１】 約２５重量％〜約７５重量％のテトラ
    ヒドロリプスタチン、約２０重量％〜約６０重量％の微
    結晶セルロース、約１重量％〜約１０重量％のデンプン
    グリコール酸ナトリウム、約１重量％〜約８重量％のラ
    ウリル硫酸ナトリウム、約１重量％〜約１０重量％のポ
    リビニルピロリドン、および約０重量％〜約１重量％の
    タルクからなる、請求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】 約５０重量％のテトラヒドロリプスタ
    チン、約３９重量％の微結晶セルロース、約３重量％の
    デンプングリコール酸ナトリウム、約３重量％のラウリ
    ル硫酸ナトリウム、約５重量％のポリビニルピロリド
    ン、および約０．１重量％のタルクからなる、請求項１
    １記載の組成物。
13. 【請求項１３】 単位投与形態である、請求項１、２お
    よび１０〜１２のいずれか１項記載の組成物。
14. 【請求項１４】 約１２０mgのテトラヒドロリプスタチ
    ン、約９３．６mgの微結晶セルロース、約７．２mgのデ
    ンプングリコール酸ナトリウム、約７．２mgのラウリル
    硫酸ナトリウム、約１２mgのポリビニルピロリドン、お
    よび約０．２４mgのタルクからなる、請求項１記載の組
    成物。
15. 【請求項１５】 単位投与形態である、請求項１４記載
    の組成物。