KR20010114199A

KR20010114199A - 제약산업에서 사용될 수 있는 고형제제를 위한 직타용부형제의 새로운 의약품 조성물

Info

Publication number: KR20010114199A
Application number: KR1020010078015A
Authority: KR
Inventors: 박병호; 민경준; 오윤옥
Original assignee: 유형선; (주)다산메디켐
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2001-12-29

Abstract

의약품중 고형제제를 제조하기 위한 신규 부형제에 관한 것으로 의약품의 활성 성분과 혼합하여 과립, 건조 및 정립등 일반적인 제약 산업의 습식 제조 공정중 상당 부분을 줄일 수 있도록 제조된 신규 의약용 직타를 위한 부형제이다.

Description

제약산업에서 사용될 수 있는 고형제제를 위한 직타용 부형제의 새로운 의약품 조성물{Novel pharmaceutical composition}

미결정셀룰로오스나 분말화된 셀룰로오스, 전분, 유당, 디칼슘포스페이트 그리고 소르비톨 등이 제약산업에서 내용고형제 제조를 위하여 제약 부형제로 광범위하게 사용된다. 이러한 내용고형제를 위한 부형제는 여러가지 조건에 적합하여야 하며 동시에 상반되는 조건에 맞아야 한다. 이러한 예로는 제제학적으로 좋은 분체의 흐름성(유동성), 정제 제조시 타정기의 낮은 압력 적용으로 얻어지는 정제의 좋은 타정성, 충분한 정제의 경도, 정제의 코팅 공정 및 유통시 이동중 포장상태에서의 외부 충격에 대한 낮은 마손도 및 마모도 , 제조후 장기보관 또는 유통시 제품의 성상에 변화가 일어나지 말아야 되고 신속한 붕해등 많은 조건에 적합되어야 한다. 이러한 다양한 조건들은 시중의 부형제 특히 직타용 보조제에 의해 다소간 맞추어질 수 있다. 따라서 여기에 활택제, 결합제, 정제의 붕해를 촉진시키는 붕해제등이 추가적인 보조제가 타정를 위한 혼합물 제조시 더해진다. 일반적으로 유당, 셀룰로오스류, 전분류등의 부형제를 타정 공정을 위한 부형제로 사용할 때 부형제와 주성분을 혼합하고 필요한 경우 불용성의 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘염, 크로스링크된 카르복시메칠셀룰로오스, 크로스링크된 폴리비닐VL롤리돈 또는 크로스링크된 카르복시메칠스타치 등과 같은 붕해제와 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메칠셀룰로오스 등과 같은 수용액또는 제약산업에 허용되는 유기용매에 용해되는 결합제와 같이 혼합하고 이때 함께 혼재되는 혼합물, 연합물 및 과립물을 건조시키고 활택제를 추가 혼합한 후 정제로 타정하는 생산공정을 사용한다. 이러한 통상적인 습식의 제조방법으로도 훌륭한 타정용 과립물을 얻을 수 있으나, 상기의 조건을 충족시키기가 어렵고, 이러한 방법은 공정이 복잡하고 작업인원이 과다하게 많이 필요하며 유기용매를 사용하기도 하여야 한다. 또한 이러한 제조 방법은 제제학적 제제공정상의 문제점이 종종 나타난다. 예를 들면 주성분이 열, 수분, 유기용매에 불안정을 초래할 수 있고, 물리화학적 성질의 변화를 초래하여 결정성의 변화 및 주성분의 용해, 용융이 발생되어 타정장애 또는 용출률의 변화와 생체이용률의 변화가 야기될 수 있다. 이러한 상기의 조건을 충족시키고 주성분과 혼합한 후에 직접 정제를 생산할 수 있게 하며 또한 직타용 부형제의 양을 최소화하는 직타용 보조제를 제공하는것이 본 발명의 목적이다.

제약산업의 내용고형제의 제조방법을 단순화, 안정화, 안전화하여 제품 품질의 향상과 제조 공정 단축에 의한 제조 원가 감소를 목적으로 하여 본 발명이 의도하는 각각의 의약조성물을 조합하여 신규 직타용 의약조성물을 제조하고 내용 고형제 특히 정제 제조시 통상의 습식 과립 제조 방법을 하지 않고 주성분과 부형제를 혼합 후 직타할 수 있는 직타용 부형제를 제조하여 기존의 주요 문제점인 주성분과 혼합시 흐름성 및 부형제의 과다 사용을 해결하고자 본 발명을 하게 되었다.

본 발명자들은 발명의 목적을 본 발명에 따른, 다음의 세가지 성분이 잘 섞여있는 혼합물로 구성된 직타용 부형제에 의해 구현되는것을 알게 되었다.

1) 유당을 전체 조성물에 대하여 중량비로 93 ∼ 96 %의 정제에 약학적으로 적합한 고운 분말의 담체와 2) K 값이 90인 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K 90 F) 선택하여 중량비로 1 내지 4 %를 함유하는 결합제와 3) 물 또는 인공 1, 2액에서 팽창하는 불용성의 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈(포비돈 CL; 크로스포비돈)를 선택하여 중량비로 1 ∼ 6 %의 붕해제로 구성됨을 특징으로 하는것이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 600 마이크로미터 이하의 입자크기의 유당 자체를 기제로 사용된다. 그러나 분말 셀룰로오스가 사용될 수 있고, 물론 유당과 분말 셀룰로오스, 유당과 만니톨, 유당과 칼슘포스페이트, 분말 셀룰로오스와 만니톨 또는 분말 셀룰로오스와 칼슘포스페이트의 혼합물도 사용될 수 있다. 다람직한 결합제는 약전급 히드로시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈 특히 20에서 90사이의 K 값을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직하게는 K 값이 90을 갖는 것이다. K 값에 대하여는 미국약전에 기술되어 있고 물리화학적 성질에 관해서는 미국약전 및 Handbook of Pharmaceutical Exipients를 참고할 수 있다. 세가지 성분 (1), (2), (3)의 잘 섞여진 혼합물은 건식과립이나 습식과립 또는 바람직한 방법으로 분무 건조법이나 유동층 조립법과 같은 제제학적으로 허용되는 방법으로 제조할 수 있다. 유동층 조립법 공정은 예를 들면 다음과 같이 할 수 있다 ; 유당 또는 상기에서 언급한 제제학적으로 허용하는 의약 부형제와 (3) 성분의 혼합물을 먼저 유동층 과립기 컨테이너에 투입하고 챔버내에서 분말 혼합물을 유동시키면서 흡입되는 공기의 온도를 40 ∼ 80 ℃로 가온하면서 (2) 성분의 용해된 용액으로 분무를 하여 목적된 건조 과립물을 얻을 수 있다. 일반적인 습식 과립법 특히 바스킷이나 체망을 통한 압출식 조립법 과 고속 회전 조립 공정은 다음과 같이 제조할 수 있다 ; 유당 또는 상기에서 언급한 제제학적으로 허용하는 의약 부형제와 (3) 성분과 미리 혼합하고 (2) 성분이 용해된 용액을 균질하게 혼합 교반하면서 투입한다. 그리고 습윤되어 있는 상태의 혼합물을 바스킷망이나 체망을 통과시키고 건조하여 과립물을 얻는다. 또한 분무건조 공정으로 하여 일정한 건조과립을 얻을 수 있다; 각각의 성분이 일정량씩 용해 또는 현탁되어 있는 현탁 용액이 적절한 분무기에서, 예를 들면 흡입온도가 최대 섭씨 120 ℃의 건조 공기의 순방향이나 역방향으로 분사된다. 특정한 분무건조과정에서 미세입자의 유당 분말로 부터 출발하여 일정한 좁은 범위의 입도 분포를 갖는 예를 들면 60 ∼ 70 % 의 100 ∼ 250 마이크로미터의 입자가 대략 50 ∼ 500 마이크로미터의 입도 분포에 포함되는 조립물을 얻게된다. 다음의 실시예는 본 발명의 신규 직타용 부형제를 위한 혼합물 제조에 관한 조성물과 다른 직타 보조제를 이용한 타정시험과 신규 직타용 부형제 조성물과 시판 직타용 부형제를 거담제인 구아이페네신과 혼합하여 혼합물에관한 제제학적 시험을 한 실시예 및 시험예이며 이것이 전체의 발명을 한정 짓는 것은 아니다.

실시예 1) 유당 96

크로스포비돈 3

폴리비닐피롤리돈 K 90 3

실시예 2) 유당 94

크로스포비돈 4

폴리비닐피롤리돈 K 90 2

실시예 3) 유당 94

크로스포비돈 4.5

폴리비닐피롤리돈 K 90 1.5

실시예 4) 유당 94

크로스포비돈 5

폴리비닐피롤리돈 K 90 1

상기의 혼합물은 다음의 과정에 의해 타정용 혼합물로 제조될 수 있다. 유동층 조립법으로 유당과 붕해제를 유동층 과립기 쳄버에서 혼합시키면서 물에 용해된 결합제를 분사하여 과립물을 건조하면서 제조한다. 이 방법외에 바스킷 망 또는 체망을 사용하는 압출식 재래식에서는 유당과 붕해제를 함께 섞는다. 결합제를 물에 녹여 유당과 붕해제의 혼합 분산물에 투입하고 습윤된 혼합물을 0.88 밀리미터 체를 통과시킨다. 이 습윤된 과립물을 40 ℃에서 건조하고 그 다음 0.55 밀리미터 체를 이용하여 입자를 균일하게 만든다.

시험예 1) 유동성 시험 : 직경 5 밀리미터, 기울기 각도 30°의 분체 유동성 측정기를 이용하여 흐름성을 측정하였다.

표 1) 분체의 흐름성

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	Ludipress^®
유동성(g/sec)	3	5	6	4	6

시험예 2) 실시예 (2)의 입도 분포는 다음과 같다.

595 ∼ 297 마이크로미터 : 32 % 미만

297 ∼ 210 마이크로미터 : 30 ∼ 35 %

210 ∼ 149 마이크로미터 : 22 ∼ 27 %

149 ∼ 105 마이크로미터 : 12 ∼ 17 %

시험예 3) 타정시험

또한 시판품인 루디프레스^®(Ludipress^®) 와 실시예 (2) 방법에 의한 혼합물을 이용하여 활택제 마그네슘 스테아레이트 성분 0.3 % 을 함유하도록 혼합하고 로타리 타정기를 이용하여 정제의 평균중량 520 ± 30 밀리그람, 평균 경도 21 ±3 kg 으로 타정하고 이들의 붕해 시간 및 마손도을 측정하였다.

표 2) 시판품과의 타정 시험 결과

	실시예 (2)	Ludipress^®
평균경도(kg)	20 ∼ 23	20 ∼ 23
평균중량(mg)	500	550
붕해시간(분)	6 ∼ 8	6 ∼ 8
마손도(%)	0.01	0.01

시험예 4) 주성분과 혼합시험

a) 구아이페네신 30 그람

실시예 2)의 혼합 조성물 100 그람

b) 구아이페네신 15 그람

루디프레스^®(Ludipress^®) 100 그람

c) 구아이페네신 20 그람

루디프레스^®(Ludipress^®) 100 그람

d) 구아이페네신 30 그람

루디프레스^®(Ludipress^®) 100 그람

(a)와 루디프푸레스^®(Ludipress^®) 를 이용하여 주성분인 구아이페네신을 15 % (b), 20 % (c), 30 % (d) 함유하도록 혼합하여 직경 5 밀리리터, 기울기 각도 30°의 분체 유동성 측정기를 이용하여 흐름성 여부을 측정하였다.

표 3) 주성분 혼합물의 흐름성(유동성) 비교

	(a)	(b)	(c)	(d)
흐름성(유동성)	O	X	X	O

(O: 흐름성 양호, X: 흐름이 되질 않음)

시험예 5) 소화 효소제의 직타 시험

판크레아틴 38.04 %

헤미셀룰로오스 11.41 %

우담즙엑스 5.71 %

시메치콘 70% 분말 8.36 %

실시예 2) 혼합 조성물 31.04 %

전분글리콜산나트륨 4.35 %

마그네슘스테아레이트 1.09 %

를 균질하게 혼합하여 로타리 타정기로 직타하여 다음의 결과를 얻었다.

경도 : 5 ∼ 8 kg

붕해 : 16분 이내

마손도 : 0.1 % 이하

평균중량 : 450 밀리그람

중량편차 : ± 3% 이내

이러한 신규 조립물은 낮은 압력에서의 좋은 타정성, 타정시 정제의 높은 경도와 낮은 마손도 및 마모도 신속한 붕해력을 갖게 되어 기존의 직타용 부형제 보다 훨씬 더 좋은 직타용 부형제의 성질을 갖는다. 유당을 주성분과 크로스링크된 불용성의 폴리비닐피롤리돈과 혼합하고 습식과립 제조방법으로 폴리비닐피롤리돈 용액을 분무 또는 투입하고 건조 후 타정하는것에 비하여 신규의 직타용 부형제를 미리 제조하고 그리고 주성분과 혼합하여 직타를 수행하는것은 정제 제조업자에게 공정을 줄이는것 뿐만 아니라 물성면에서도 유리한 점이 있어서, 개선된 결합력으로 부형제를 덜 쓰게 하며, 더 나은 정제의 붕해와 타정 공정의 개선된 작업성면에서 놀랄만한 좋은 결과를 얻을 수 있다.

Claims

유당을 93 ∼ 96 %, 폴리비닐피롤리돈 K 90을 1 ∼ 4 %, 불용성인 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈)을 1 ∼ 6 % 중량비로 각각 함유하도록 제조된 입자의 크기가 149 ∼ 700 마이크로미터 사이의 직타용 부형제를 함유하는것을 특징으로 하는 제약산업의 고형제제를 생산하기 위해 사용될 수 있는 의약 조성물에 관한 것.