JP2003116966A - 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】薬学的活性成分を含む直接錠剤化用調合物また
は直接錠剤化用補助剤の新規な造粒製造方法を提供す
る。 【解決手段】Ａ）一種または一種以上の希釈賦形剤約５
〜９９重量％、及び／または薬学的活性成分０〜約９９
重量％、Ｂ）結合剤約１〜９９重量％、及び必要に応じ
て、Ｃ）崩壊剤０〜約１０重量％を全部または一部を使
用した混合物を含み、初期水分を約０．１〜２０％、及
び／または薬学的に許容できる有機溶剤を約０．１〜２
０％含む条件下において、約３０℃〜約１３０℃の温度
範囲まで加熱し、密閉系統中で転動回転、混合しつつ顆
粒を形成する直接錠剤化用調合物または補助剤の熱粘着
式造粒方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬学的活性成分を含
む直接錠剤化用（direct tabletting）調合物または直
接錠剤化用補助剤の新規な造粒製造方法に関する。この
新規な造粒方法は通常、低水分含有量または薬学的に許
容される溶剤の下で、一種類または多種類の希釈剤また
は薬学的活性成分、結合剤または崩壊剤（disintegran
t）を密閉系に仕込み、転動回転（tumble rotation）で
加熱し乍ら造粒を行う。

【０００２】本発明はさらにこの直接錠剤化用調合物ま
たは補助剤を含む錠剤、カプセルまたはペレット、また
はこの直接錠剤化用調合物または補助剤による錠剤、カ
プセルまたはペレットを製造する方法である。

【０００３】

【従来の技術】最近の錠剤化工程は通常、直接錠剤化用
補助剤（賦形剤, excipients）を利用して、薬物成分を
加えた後、直接圧縮して錠剤とするものが多い。直接錠
剤化の補助剤にはより良い流動性、結合許容量及び錠剤
化困難な活性成分に対して高い許容量が要求される。薬
物成分を含有する直接錠剤化においても同様なことが言
える。理想的な錠剤としては脆さが低く、高破断強度を
もつことが要求され、これらの要求の中には対照的なも
のもある。例えば、高破断強度は常に錠剤の補助剤また
は活性成分と結合剤との接触点に関連がある。補助剤と
結合剤の粒子の大きさを小さくすれば、その要求に達す
ることができる。但し、顆粒が小さい程流動性が悪い
為、高速錠剤化の過程の適用性が制限される。従って、
従来の多くの研究は補助剤（或いは薬学的活性成分）と
結合剤の改善または修飾に力を入れて、この矛盾点を解
消することを目的にし、同時にその優れた点を維持する
こととしている。

【０００４】このような直接錠剤化用補助剤は通常「多
目的賦形剤」と言われ、特殊な製造工程を経て製造さ
れ、多種の成分が含まれ、コプロセス物質とも云われて
いる。例えばＤＥ−Ｃ３５０６２７６にはα−乳糖一水
和物とセルロース粉末を結合して直接錠剤化用材料とす
ることが示され、ＤＥ-Ａ３５０５４３３（USP 500634
5）にはα−乳糖一水和物、ポリビニルピロリドン（pol
yvinyl pyrrolidone; povidone; ＰＶＰ）を結合して、
結合剤とし、さらに不溶性で架橋されたポリビニルピロ
リドン（crosslinked PVP; crospovidone）を崩壊剤と
すればより良い流動性を得ることができ、余分の崩壊剤
を添加しなくても好ましい崩壊効果を得ることができる
ことが示されている。しかし、この直接錠剤化用補助剤
は、活性成分に対する許容量が低く、得られた錠剤の機
械的性質が制限されるので、薬剤高含有量の錠剤化困難
の活性成分には適していない。

【０００５】米国特許第５８４０７６９号には微小結晶
セルロース（microcrystalline cellulose; ＭＣＣ）を
希釈剤とし、ＰＶＰを結合剤として、橋架されたポリビ
ニルピロリドン（crospovidone）を崩壊剤として、直接
錠剤化用補助剤を製造することが記載されている。この
製品は、例えば、混合造粒、Ｓｈｕｇｉ造粒、押出し造
粒、多孔板造粒または流動床造粒で行う周知の湿式造粒
方法で製造することができる。賦形剤（希釈剤または崩
壊剤）または薬学的活性成分と、例えば、結合剤として
ＰＶＰを使用して、水または有機溶剤に溶解して行う湿
式造粒法は常用である。しかし、湿式造粒法は広く使わ
れると云えども、多くの欠点が見られる。

【０００６】湿式造粒の技術は常に薬剤製造工業で錠剤
化の特性改善に用いられる。通常、湿式造粒は結合剤の
溶液を加えて小粒子を凝集させ、大きな顆粒を形成し、
さらに流動性を改善する。結合剤が希釈剤または薬学的
活性成分の表面に均一に分布し、接触点の増加となり、
顆粒の結合力及び最終的錠剤の強度を増加させ、湿式造
粒法での錠剤化工程での粉塵を低減することができ、作
業場の環境の改善につながる。湿式造粒は成分を錠剤組
成中に均一に分散させるよう促進することも一つの長所
である。

【０００７】湿式造粒は適当なタンク及び制御設備に大
量の液体を加える必要があり、従って、湿式造粒工程中
に加えた水は必ず除去しなければならない。それ故に、
乾燥工程が必要となる、そのため乾燥の設備が必要とな
り、より複雑な製造工程と同時に全体の製造工程にて必
要されるエネルギーが増え、多くの費用及び時間が費さ
れる。また、大量の有機溶剤を造粒溶液として利用する
ことは、操業者と環境に対しての障害となる。そのた
め、爆発を避けそして溶剤と接触する操業者の保護を取
り計らうための特殊な予防が必要である。

【０００８】湿式造粒のその他の欠点として、例えば、
過分の水分が錠剤調合物中の活性成分に対してマイナス
の影響を及ぼすことである。例えば、米国特許第６,１
０３,２１９号で検討された湿式造粒の工程中、微小結
晶セルロースを過多の水分にさらした場合、その圧縮性
は厳重に低下する。その主な原因はセルロースの繊維が
転化され、錠剤の強度が低下されたことで、さらに、多
くのＭＣＣを加えて圧縮強度を維持しなければならな
い。特により高い活性成分を含有する場合、増加された
ＭＣＣは只製造工程のコスト高となる外、さらに重要な
ことは錠剤の体積が増大し、経口投与の時呑みにくくな
ることである。湿式造粒法での微小結晶セルロースの圧
縮性の低下についての問題は未だに適当な解決方法がな
いのが現状である。

【０００９】湿式造粒法中で使用されるＰＶＰ（または
その他の結合剤）の例は非常に多い（例えば、ＷＯ９３
／０９７６３；ＷＯ００／０６１２５；ＵＳＰ４,９６
８,５０９；ＵＳＰ５,２００,１９３；ＵＳＰ５,４６
２,７４７)。多量の水またはアルコール溶液を以って結
合剤を分散させる湿式造粒はやはり錠剤化用顆粒または
徐放剤型材料に最も常用されている方法である。湿式造
粒法の欠点を考慮した後、よりよい方法で直接錠剤化用
調合物または補助剤の流動性を改善する必要があり、さ
らに、錠剤の性質、例えば硬度を維持、改善し、必要と
しない液体を添加することのないような方法を考案すべ
きである。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
の湿式造粒法に比べて、極くわずかな水分を使用し、ま
たは溶剤の含量を低減させた、新規の造粒方法を開発す
ることである。

【００１１】本発明のもう一つの目的は、圧製した錠剤
が破砕性に強く、適宜な硬度があるものとなるよう、よ
りよい流動性と結合許容量の直接錠剤化用調合物を発展
させるために造粒方法を利用することである。

【００１２】さらに本発明の目的は、よりよい流動性を
持ち、結合許容量の直接錠剤化用補助剤を開発し、圧製
した錠剤の脆度が比較的低い、適宜な硬度があり、同時
に錠剤化困難な活性成分に対する許容量も高めることを
目的とする造粒方法を提供することである。

【００１３】さらに本発明の目的は、よりよい流動性を
もち結合許容量の高い直接錠剤化用調合物または直接錠
剤化用補助剤を提供し、圧製した錠剤の脆度は比較的低
く、適宜な硬度があり、同時に適当な崩壊能力を持つこ
とができるこの造粒方法を提供することである。

【００１４】次に、本発明のさらなる主題及び優点を下
記の通りに論じ、実施例中で詳しく説明する。

【００１５】上記の目的を達成する為、本発明者は、低
水分を含有または薬学的に許容される溶剤、微細分散の
結合剤粉末を密閉容器内で、賦形剤、例えばセルロース
粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉と二塩基リン酸
カルシウムまたは活性成分、例えばアセトアミノフェン
またはアスコルビン酸と混合した後、転動回転し乍ら加
熱し、開始物質の具備していない有利な性質を有する直
接錠剤化用調合物または補助剤を得ることができる。

【００１６】従って、本発明は、低水分含有または薬学
的に許容される溶剤を利用して微細分散の結合剤と賦形
剤または活性成分を密閉容器内に入れ、転動回転し乍ら
加熱することによる、直接錠剤化用調合物または補助剤
の独特な製造方法を提供する。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明の方法、“熱粘着
式造粒法（Thermal adhesion granulation; ＴＡＧ)”
と命名する、は一種特別な造粒方法であり、下記に詳し
く紹介する。

【００１８】本発明は直接錠剤化用の調合物（薬学的活
性成分を含む）または直接錠剤化用補助剤（薬学的活性
成分を含まない）の造粒方法を提供する。製造方法とし
て下記のＡ）とＢ）を密閉ボトル内に入れ、転動回転し
乍ら約３０〜約１３０℃、好ましくは約４０〜約１１０
℃、もっと好ましくは約６０〜約１０５℃である、まで
に加熱する。水分または薬学的に許容される有機溶剤の
含量はおよそ約０．１％から約２０％である。密閉系で
混合且つ転動回転して顆粒を形成する。 Ａ）約５〜約９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重
量％。０〜約９９重量％の一種または一種以上の錠剤化
用として適切な賦形剤（充填剤）、及び／又は最も好ま
しくは約１０〜約９０重量％の薬学的活性成分、 Ｂ）全調合物重量の約１〜約９５重量％、好ましくは約
５〜約５０重量％の結合剤、必要に応じて、 Ｃ）０〜約１０重量％の崩壊剤、そして崩壊剤は上記
Ａ）とＢ）の混合物造粒の前または後に加入することが
できる。

【００１９】本発明に依ってＡ)、Ｂ）及び必要に応じ
てのＣ）の混合物で造粒する場合は必ず密閉系中で行
い、初期の水分の含量は、水分測定器（例えばOhaus，J
apan）を用いて測定して約０．１〜約２０％、好ましく
は約２〜約１５％、最も好ましくは約４〜約１０％であ
る。さらに、造粒は薬学的に許容される有機溶剤（例え
ばエタノール）を含有して行なうことができ、初期の溶
剤含量は約０．１〜約２０％。好ましくは約０．１〜約
１０％で、最も好ましくは約０．５〜約５％である。

【００２０】“転動回転”は容器の水平軸を中心に回る
ことを意味し、容器内の粉末混合物が摺動、転動回転、
流動、落下またはいずれの方法によって容器内壁に沿っ
て移動する。

【００２１】組成分Ａ）中の希釈剤はセルロース粉末
（cellulose powder)、微小結晶セルロース（microcrys
talline cellulose)、乳糖（lactose)、澱粉（starc
h)、二塩基リン酸カルシウム（dibasic calcium phosph
ate)、三塩基リン酸カルシウム（tribasic calcium pho
sphate)、マンニトール（mannitol)、ソルビトール（so
rbitol)、スクロース（sucrose)、デキストロース（dex
trose)、酢酸セルロース（cellulose acetate)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（hydroxy-propyl methy
lcellulose)、及びその他、またはそれらの組合せを選
択することができ、好ましくはセルロース粉末、微小結
晶セルロース、乳糖、澱粉、二塩基リン酸カルシウムで
ある。本発明に依る好ましい具体剤としては使用される
微小結晶セルロースはグレード１０１であり、約９０％
の粒径が約１〜約１２５μｍ、平均粒径が約１０〜約７
０μｍである。

【００２２】組成分Ａ）での活性成分はアセトアミノフ
ェン（acetaminophen)、アスコルビン酸（ascorbic aci
d)、ニフェジピン（nifedipine)、イブプロフェン（ibu
profen)、アスピリン（aspirin）及びその他、またはそ
れらの組合せを選択することもでき、より好ましくはア
セトアミノフェンとアスコルビン酸である。

【００２３】安定された錠剤は極小の錠剤化力の下で、
セルロース粉末、微小結晶セルロース、乳糖、澱粉、二
塩基リン酸カルシウムの希釈賦形剤から得られるが、し
かしそれに対し、粒子の大きさが小さくなり、粉末の流
動性が悪くなる。結合剤とともに造粒する際は粒子の増
大に依って希釈賦形剤の流動性を改善することができ
る。

【００２４】組成分Ｂ）の結合剤は水溶性のポリピニル
ピロリドン（ＰＶＰ)、ヒドロキシプロピルセルロース
（hydroxypropylcellulose; ＨＰＣ)、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulos
e; ＨＰＭＣ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（low-substituted hydroxypropylcellulose, Ｌ-ＨＰ
Ｃ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium
carboxymethylcellulose)、メチルセルロース（methyl
cellulose)、エチルセルロース（ethyl cellulose)、砂
糖（sugar）及びその他、またはそれらの組合せから選
択でき、好ましくはポリビニルピロリドン及びヒドロキ
シプロピルセルロースである。さらに結合剤に一種また
は一種以上の固結防止剤（anticaking agent）を０〜約
１０％（結合剤に対して）含むことができる。例えば無
水二塩基リン酸カルシウム（dibasic calcium phosphat
e anhydrous)、シリカ（silicon dioxide）または珪酸
カルシウム（calcium silicate)、より好ましくは無水
二塩基リン酸カルシウムである。

【００２５】組成分Ｃ）の架橋されたポリビニルピロリ
ドン（crospovidone; ＰＶＰ-ＣＬ)、グリコール酸澱粉
ナトリウム（sodium starch glycolate; ＳＳＧ)、網状
（架橋）カルボキシメチルセルロース（reticulated (c
rosslinked) carboxymethylcellulose; croscarmellos
e; ＣＭＣ-ＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース（low-substituted hydroxypropylcellulose; Ｌ-
ＨＰＣ)、及びその他、または組合せなどの崩壊剤は最
終錠剤またはカプセルの崩壊を促すよう造粒中（顆粒
内）あるいは造粒後（顆粒外）混合物と混合することが
できる。

【００２６】本発明の好ましい具体例で使用される結合
剤は水溶性のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）で、これ
は一種の微細分散の粉末として、湿式造粒または直接錠
剤化において、薬剤工業で錠剤の結合剤として常用され
ている。ＰＶＰの通常のＫ値は約１２〜約１２０であ
る。本発明に使用されるＫ値は約２０〜約９５、望まし
くは約２５〜約３５であり、Ｋ値は米国薬局方ＵＳＰ２
４／ＮＦ１９（2000）のポビドン・モノグラフ（Povido
ne Monograph）の測定によるものである。

【００２７】熱粘着式造粒は実質的には、乾燥工程の一
つであり、結合剤は溶液に溶解後添加するより乾燥状態
で攪拌し混合物と混合されるものである。結合の効果を
より良くするために、結合剤と希釈剤または活性成分の
接触点を最大にさせるよう必ず微細分散の結合剤粉末を
使用する必要がある。通常、これらの結合剤、例えば、
吸水性の強いＰＶＰは吸水後粘り易く、且つ固結して塊
状となる。微細粉末ＰＶＰの保存中に大気中の水分を吸
収して固結する問題が常に起こる。結合剤（組成分Ｂ）
と希釈剤または活性成分（組成分Ａ）の混合の際、均一
性を促進、維持するため、本発明の結合剤の使用前に０
〜約１０％、望ましくは約０．０１〜約１０％、最も望
ましくは約２〜約４％（結合剤に対し）の固結防止剤を
添加する。固結防止剤のより好ましい使用方法として、
まず、結合剤と固結防止剤を混合し、攪拌器中で研磨し
粉末とし、次いで、２００号メッシュの篩を通過させ
る。その結合剤／固結防止剤の混合物は組成分Ａまたは
選択的組成分Ｃとともに造粒を行うことができる。

【００２８】ＴＡＧ系で低水分または低溶剤含有量の下
で造粒ができるのは、造粒が密閉系で行われるからであ
る。加熱工程で発生する蒸気（外加された溶液と粉末に
含まれている湿気）が系統中から放出されるのを防ぎ、
造粒液の使用率を最大限とすることができる。従って、
造粒は最も少ない水分または溶剤量の添加の下で完成で
きる。通常、加熱工程で希釈剤内部の水分を結合剤に移
動させることができる。ＴＡＧ系でさらに詳しく観察
し、造粒容器上に分布された熱度が均一でない場合、粉
末の加熱中に水分が容器の内壁のより温度の低い区域で
凝結する。結合剤、例えばＰＶＰは、通常吸湿性が高い
ので、系統中に存在するいずれの水分、特に凝結状態の
水分は、すべて結合剤に吸収され、結合剤に粘性が生じ
る。従って、結合剤は造粒前に微細粉末の状態で希釈剤
と活性成分中に均一に分散し、結合剤から生じた粘性は
近くの粒子を粘着させることになり、最終的に顆粒が密
閉容器内で転動しながら形成される。ＴＡＧ系の最も好
ましい温度範囲は希釈剤、結合剤、造粒溶液の種類と量
によって異なる。例えば、有機溶剤の要する温度は水を
使用した時に比べて、より低いことになる。

【００２９】活性成分と微小結晶セルロース、架橋ＰＶ
Ｐと水溶性ＰＶＰの混合または錠剤化の技術と従来公知
の技術を比べた場合、例えばＥＰ−Ａ２７３２０９また
はＵＳＰ５,８４０,７６９で、本発明で製造された直接
錠剤化用補助剤を応用して製錠した場合、最も異なると
ころは、より低いエネルギーを使用し、汚染の最も低
い、且つ広く応用できることにある。本発明と先行技術
と比べた場合、より少ない水分または有機溶剤で得られ
た顆粒の特性は、同等またはもっと好ましいものとな
る。

【００３０】本発明の熱粘着式造粒法は、従来の湿式造
粒法と大きく異なる。即ち、 １）熱粘着式造粒法には、只少量の水分を希釈剤と結合
剤を含む混合物中に加える。従来の湿式造粒法は結合剤
を造粒液中に溶解させ、さらに希釈賦形剤を混合する。 ２）熱粘着式の造粒法は「乾」式の製造工程として定義
できるもので、造粒の必須液体（水または有機溶剤）は
従来の湿式造粒にくらべると明らかに極端に少ない。 ３）乾燥工程を除き、湿式造粒は通常室温で操作され、
それに対し、熱粘着式造粒法は加熱することに依って顆
粒の形成を促すことが必要である。 ４）湿式造粒中の混合工程では常に羽根、アーム、プロ
ペラ、チョッパーまたはその他の機械的攪拌機能を有す
る器具を利用し（例えば、切断式造粒で使用されるプラ
ネタリアミキサー、高速混合造粒機）、粉末と液体の混
合物または塊を攪拌して達成させ、または粉末を熱気流
中に懸濁しながら結合剤の溶液（流動床造粒）をスプレ
ーする。前者の顆粒はすべて湿潤結塊をふるいにかけて
形成され、後者は粒子に結合剤溶液を被覆して顆粒を形
成する。熱粘着式造粒法は湿潤の粉末が容器中で加熱回
転しつつ、且つ結合剤補助の下で粉末を徐々に凝集させ
顆粒を形成させる。 ５）湿式造粒法は造粒後に必ず乾燥及び研磨の工程を行
い、所望の顆粒の大きさを形成させる。本発明は混合物
の水分含量は極く低いので、この工程を必要としない。 ６）従来の造粒方法は一般にはすべて開放系統中で行
う、本発明の熱粘着式の造粒法は密閉系統中にて行う。

【００３１】密閉系統中で造粒を行う優点は反応器の構
造によって全体の系統状況を高い特異状態に制御するこ
とができることである。例えば、加熱及び真空乾燥でき
る混合器中で空間におけるガスは完全にあるいは局部的
真空に抜き取られるか、または抜き取られてから不活性
或いは反応性のないガス（例えば窒素またはヘリウム）
を注入する。たとえ熱を供給しても酸素の存在がなけれ
ば系統中の顆粒の安定性は向上され、有機溶剤の爆発の
度合も低下できる。同一の反応器での造粒後の真空乾燥
工程は溶剤の回収に有利である。

【００３２】密閉系統中で造粒を行うさらにもう一つの
優点は粉末の製造工程で生じた細塵を最小限度まで低下
させることができることである。このような技術は製造
工程中の漏洩、または系統中から微細粉末の薬学的活性
成分、即ち、費用または生物活性を有する成分の紛失を
望まない場合に応用される。その他、ＴＡＧのこのよう
な方法はその他の工業、例えば、栄養品の製造、食品ま
たは動物の飼料等にも応用されることができる。

【００３３】ＴＡＧはさらにその他の工業または農業産
品の造粒にも応用される。例えば肥料または殺虫剤の粉
末顆粒または微粒など、密閉系統中で造粒することで毒
性の低下、または危険性のある細塵生成を減少させるこ
とができる。

【００３４】本発明は０．０１〜１０重量％（ポリビニ
ルピロリドンに対して）の無水二塩基リン酸カルシウム
の可溶性ポリビニルピロリドンを含む粉末混合物にも関
わる。

【００３５】本発明はさらに直接錠剤化用調合物または
補助剤に関わるもので下記から構成される。 １）約５〜約９９重量％のセルロース粉末、微小結晶セ
ルロース、乳糖、澱粉または二塩基リン酸カルシウム。 ２）０〜約９９重量％のアセトアミノフェンまたはアス
コルビン酸。 ３）約１〜約９５重量％の可溶性ポリビニルピロリド
ン、それに０．０１〜１０重量％（ポリビニルピロリド
ンに対して）無水二塩基リン酸カルシウム、及び ４）０〜約１０重量％の架橋されたポリビニルピロリド
ン、グリコール酸澱粉ナトリウム、網状のカルボキシメ
チルセルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース。

【００３６】本発明はさらに本発明で製造された直接錠
剤化用調合物または補助剤から成る錠剤、カプセルまた
はペレット及びこの錠剤、カプセルまたはペレットの製
造方法に関連する。

【００３７】本発明は下記の実施例によってより詳しく
叙述する。下記の実施例は本発明をさらに詳しく説明す
る為で、本発明の範囲を限定するものではない。

【００３８】

【発明の実施の形態】本発明の実施例に使用された希釈
（充填）賦形剤は、微小結晶セルロース１０１（ＭＣＣ
１０１)、乳糖（無水乳糖、Borculo)、澱粉（starch 15
00、Colorcon）及び無水二塩基リン酸カルシウム（ＤＣ
Ｐ; Fujicalin SG, Fuji chemical）である。この賦型
剤を選ぶ理由として、それらが常に錠剤化用希釈剤に応
用され、この賦型剤を選んだことによって本発明を広範
に運用することができることが証明されることによるも
ので、本発明の範囲を限定するものではない。この賦形
剤の基本的物性及び錠剤化特性、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ
(商標)（93% 乳糖、3.5% Kollidon(商標)30、3.5% Koll
idon(商標)ＣＬ、ＢＡＳＦを含む）及びＡｖｉｃｅｌ
(商標)ＰＨ２００、微小結晶セルロース（FMC Corporat
ion）を表１に示す。本発明のすべての実施例は結合剤
中に３重量％（結合剤に対して）の無水二塩基リン酸カ
ルシウム（Fujicalin; Fuji Chemical, Japan）を加え
て固結防止剤とする。この為、実施例中の結合剤のパー
セント割合は外観的のパーセント割合で、その中に微量
の無水二塩基リン酸カルシウムが含まれる。

【００３９】本発明の賦型剤、顆粒及び直接錠剤化用補
助剤の粉体性質を測定する為、下記のパラメータを計測
した、平均粒径の大きさ（３７〜８００μｍメッシュ利
用通過）。粉末の安息角、粉末のかさ密度及び粉末の振
とう密度（A.B.D. Fine particle characteristics mea
suring instrument; Tsutsui, 日本製)。粉末の流動性
は安息角及びカールス係数（Carr’s Index）で表示す
る。カールス係数は下記の公式によって計算される。

【表１】

【００４０】安息角及びカールス係数の数値が低けばよ
りよい流動性が得られ、本発明の賦形剤顆粒及び直接錠
剤化用補助剤から作製した錠剤の特性を測定する為、Sa
nkyoPio-Tec ＳＫ-０２ Tableltability Tester（日本
製）を使用して４９ＭＰａ（５００ｋｇ）の錠剤化力で
錠剤を作製（直径１１．３ｍｍ、０．５ｇ）、錠剤の硬
度（直径方向引張強度（Tensile strength)）は同一の
機器で測定した。錠剤の破砕性（friability）及び崩壊
時間（disintegration time）はそれぞれAikhoＡＥ-２
０ Roche Friabilater（日本製）（２０ｒｐｍ；5ｍｉ
ｎ；ｎ＝１０）及び新光ＳＫ-０００４錠剤崩壊測定器
（台湾製）（ｎ＝６）に依って測定した。

【００４１】

【表２】

【００４２】

【実施例１】異なる賦形剤での直接錠剤化用補助剤の製
造 直接錠剤化用補助剤は下記の方法に依って製造される、
即ち熱粘着式造粒法で行う。まずＫ値３０の水溶性ＰＶ
Ｐ（Kollidon(商標)３０，ＢＡＳＦ)、以下“ＰＶＰ Ｋ
３０”で示す、をそのなかに３％無水二塩基燐酸カルシ
ウムを含むもので、１０％を添加して、９０％の微小結
晶セルロース１０１（顆粒Ａ）、乳糖（顆粒Ｂ)、澱粉
（顆粒Ｃ）または二塩基燐酸カルシウム（顆粒Ｄ）に混
合する。この結合剤と希釈剤の混合物はスプレーの方式
で５％（混合物の全重量に対して）の水を添加して、均
一に攪拌する。次に予熱したガラスビンに入れて、密閉
して赤外線ランプで９０〜１０５℃に加熱して且つ３〜
２０分間転動回転し乍ら顆粒を形成する。造粒工程中に
はビンを水平軸に対して間断的にしんとうし、粉末が凝
結した水分を吸着してガラス瓶の内壁に付着することを
避ける。生成された顆粒は直ちに２４号ふるい（８００
μｍ）に通す。最後の顆粒は室温までもどした後に直接
使用することができ、必要が有ればさらに赤外線ランプ
またはその他使用できる設備で快速に乾燥を行う。この
製造工程での顆粒の組成及び特性を表２Ａに示す。表１
の原始材料と比べた場合、顆粒ＡからＤの粒径の大き
さ、密度、流動性、錠剤の強度及び崩壊時間はすべて明
らかに改善されたことがわかる。顆粒ＡからＤで使用さ
れた希釈剤の外に、このＴＡＧでの製造工程ではその他
の希釈剤、またはその他同品等のＭＣＣ、乳糖、澱粉ま
たはＤＣＰの造粒にも利用できる。例えばより大きい顆
粒品等の微小結晶セルロース（例えば：１０２品等、平
均粒径は９０μｍ）を原始材料として使用するとにより
大きい顆粒が得られる。

【００４３】

【表３】

【００４４】

【実施例２】異なるＰＶＰを用いた直接錠剤化用補助剤
の製造 直接錠剤化用輔助材は実施例１の方法と同様にして製造
される。只、本実施例ではＰＶＰ Ｋ３０を異なる割合
で５％（顆粒Ｅ)、１０％（顆粒Ｆ)、１５％（顆粒Ｇ）
と微小結晶セルロース１０１を混合して、次に、熱粘着
式造粒法で造粒を行う。全体の水分は５％に増量してい
る。この組成の結果を表２Ａに示す。ＰＶＰ添加量の増
加にともない顆粒の大きさ及び流動性が明らかに向上さ
れたことがわかる。三者の錠剤の引張強度は統計学的の
差異がない。

【００４５】

【実施例３】相対的に大量のＰＶＰを用いた直接錠剤化
用補助剤の製造 直接錠剤化用補助剤は実施例１の方法と同様にして製造
する。只、本実施例でのＰＶＰ Ｋ３０の割合を５０％
とし、微小結晶セルロース１０１（顆粒Ｈ)、乳糖（顆
粒Ｉ)、澱粉（顆粒Ｊ）または二塩基リン酸カルシウム
（顆粒Ｋ）を混合して、次に、熱粘着式造粒法で造粒を
行う。全体の水を５％に増量した。この組成の結果を表
２Ｂに示す。１０％ＰＶＰを使用した顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ及
びＤと比べた場合、５０％ＰＶＰを使用した結果、明ら
かに顆粒の大きさが低下されていることがわかる。

【００４６】

【実施例４】異なる水分含量のＰＶＰを用いた直接錠剤
化用補助剤の製造 直接錠剤化用補助剤は実施例１の方法と同様にして製造
した。なお、本実施例のＰＶＰ Ｋ３０は固定割合を１
０％とし、微小結晶セルロースと混合した。但し、異な
る水分（５％（顆粒Ｌ)、１０％（顆粒Ｍ)、１５％（顆
粒Ｎ)）を添加し、次いで熱粘着式造粒法で造粒を行
う。この組成の結果を表２Ｂに示す。三種類の水分含量
から比較すれば明らかに５％水分の添加量で作製できた
顆粒は最大で、且つ流動性がもっともよい、同時に判明
されたことは、水分含量の増加は顆粒形成を低下させ
る。本発明と従来の湿式造粒法は明らかに異なるところ
は、少量の水分含有量でより良い状態となることができ
る。また、同じ組成の顆粒Ａ、Ｆ及びＬの特性はよく似
ている、これに依って熱粘着式造粒の再現性が見られ
た。

【００４７】

【表４】

【００４８】

【実施例５】異なる結合剤、湿潤溶液及び系統状態を用
いた直接錠剤化用補助剤の製造 本実施例は異なる結合材、湿潤溶液及び系統状態を用い
て直接錠剤化用補助剤を製造することを立証するもので
ある。本実施例の熱粘着式造粒法と前記のものとおよそ
同じように行い、以下にわずかな変更があるだけで、微
小結晶セルロース１０１はすべての顆粒中で９０％の量
を使用し、顆粒の組成及び特性は実施例１の顆粒Ａを含
み、表３に示された如くである。顆粒Ａ‘の組成と顆粒
Ａは３．５％の架橋されたポリビニルピロリドンを添加
して顆粒内の崩壊剤（架橋されたポリビニルピロリドン
は熱粘着式造粒の前にＭＣＣ及びＰＶＰ Ｋ３０と混合
する）としたこと以外は類似している。顆粒Ｑは１０％
のＰＶＰ Ｋ３０とＭＣＣを混合し、少量のアルコール
（約１．５％）を水の代りに湿潤溶液にしている。アル
コールを造粒溶液とした時、加熱温度は約７０〜９０
℃、表３で示された如くである。熱粘着式造粒法におけ
るアルコールは湿潤溶液とすることができ、形成された
顆粒（顆粒Ｑ）は水を湿潤溶液とした（顆粒Ａ）ものと
比べてわずかに小さい。顆粒Ｒは１０％のヒドロキシプ
ロピルセルロース(ＨＰＣ; Klucel EXF,Aqualon)と微小
結晶セルロースを混合する。１．５％のアルコールを再
度湿潤溶液としている。明らかに、ＨＰＣを使用しても
好ましく顆粒を生産することができる。これらによっ
て、熱粘着式造粒法が各種類の結合剤を含む錠剤化用混
合物に利用できることが証明された。

【００４９】密閉系統が熱粘着式造粒法において必要で
あることを証明する為、二つの系列の顆粒（Ｔ組は５％
の水を、Ｕ組は１．５％のアルコールを添加）にすべて
１０％ＰＶＰ Ｋ３０と９０％ ＭＣＣ１０１を含有さ
せ、開放系統中で造粒を行う。それぞれＴ組とＵ組の平
均顆粒寸法と密閉系統中の（それぞれ顆粒Ａ及び顆粒
Ｑ）寸法とを比較すると、明らかに本発明の熱粘着式造
粒法は開放系統中で、完成することができないことがわ
かる。その結果ＴＡＧが水分低含有量の下で、湿式造粒
を行うだけではないことが証明された。Ｔ組及びＵ組は
顆粒を形成することができないと共に、本発明と水分活
性化の乾式造粒（moisture-activated dry granulatio
n, ＭＡＤＧ）造粒法との違いをはっきりさせることが
できる。熱粘着式造粒法が必ず密閉の系統中に行われる
べきことは本発明の独特性とも云える。従来の湿式造粒
法はすべて開放の系統中に行われている。

【００５０】

【表５】

【００５１】

【実施例６】薬学的活性成分を用いた直接錠剤化用調合
物の製造 ここで、薬学的活性成分を含み希釈剤を添加しない直接
錠剤化用調合物を上記の方法に基づいて製造した。ＰＶ
Ｐ Ｋ３０とアセトアミノフェン（微細粉、ＢＡＳＦ）
を混合し、且つ崩壊剤を添加（顆粒Ｏ）または添加しな
い（顆粒Ｐ）こととし、続いて熱粘着式造粒法に依って
造粒を行う。全体の水分は５％に増量した。本方法の顆
粒組成及び結果を表４に示す。造粒の前にはアセトアミ
ノフェンは極微細粉状（＜４００号ふるい。３７μｍ）
であるため流動性は非常に悪く、そして５００Ｋｇ（４
９Ｍｐａ）の錠剤化力では錠剤を形成することができな
い。ＴＡＧで作製したアセトアミノフェン顆粒は顆粒の
大きさと流動性を最も有効に改善し、且つ錠剤強度及び
崩壊性もより好ましいものとなっている。

【００５２】

【表６】

【００５３】

【実施例７】直接錠剤化用補助剤と活性成分を使用した
錠剤化 本実施例の錠剤化用混合物の作製方法は、まず活性成分
（試験１：アスコルビン酸、親水性薬物、及び試験２：
アセトアミノフェン、疎水性薬物）を２４号ふるい（８
００μｍ）に通して、次に実施例１中の熱粘着式造粒法
で製造した直接錠剤化用補助剤と完全に混合する。本混
合物は造粒前に少なくとも１０分間充分に混合する。本
発明で製造した調合物（顆粒Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）とＬｕ
ｄｉｐｒｅｓｓ(商標)（93％ 乳糖、3.5％ Kollidon(商
標)３０、及び3.5％ Kollidon(商標)ＣＬを含む）と、
Ａｖｉｃｅｌ(商標)ＰＨ２００（一種の微小結晶セルロ
ース）を使用して錠剤化した後の結果と比較例を表５及
び６に示す。

【００５４】ＭＣＣを基材とした産品中、アスコルビン
酸とアセトアミノフェンの調合物顆粒Ａを使用した錠剤
の強度、崩壊時間及び破砕性は少なくともＡｖｉｃｅｌ
ＰＨ２００と同等のものとなる（表５及び６）。ただ
顆粒Ａの流動性はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００よりずっと
良い。乳糖を基材とした産品中、明らかに顆粒Ｂを含む
調合物は多方面においてすべてＬｕｄｉｐｒｅｓｓの調
合物より優れている。

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【実施例８】熱粘着式造粒法を利用した活性成分を含む
直接錠剤化用補助剤の製造 前記実施例７の中、活性成分及び崩壊剤はＴＡＧ法で製
造された直接錠剤化用補助剤と完全に混合された後、直
接錠剤化される。すべての成分と共にＴＡＧ法を用い
て、造粒して直接錠剤化用調合物とすることができる。
従って、その他のもの、または修飾を加えることなく直
接錠剤化することができる。本実施例は下記の調合物の
混合物で熱粘着式造粒（別に５％の水分を加える）を行
い、次に直接錠剤化して錠剤とする。本組成は表６の顆
粒Ａの系列に相当する。

【００６０】

【表１１】

【００６１】結果は下記の通り：引張強度＝１．０８８
±０．１６７ＭＰａ；崩壊時間＜１０秒間；破砕性＝０
％、この結果は表６の顆粒Ａ（顆粒は別に活性成分及び
崩壊剤を添加）で作製した錠剤片と同等のものである。

【００６２】

【実施例９】直接錠剤化用調合物の活性成分に対する許
容量の測定 顆粒Ａの活性成分に対する許容量（負荷量）とＬｕｄｉ
ｐｒｅｓｓ(商標)との比較を行なう。本実施例中は再び
アセトアミノフェン（acetaminophen）を活性成分とし
てテストした。錠剤化用混合物の製造方法は実施例８の
叙述と同じ（即ち、顆粒外崩壊剤として３．５％架橋さ
れたポリビニルピロリドン＋表７に示された含量のアセ
トアミノフェン＋Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ(商標)または顆粒
Ａで１００％とするようにした)。錠剤化後の結果は表
７の通りである。顆粒Ａの許容量は明らかによいことが
わかる。

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【実施例１０】その他の崩壊剤を使用した直接錠剤化用
調合物との結合 その他の常用の崩壊剤として例えばグリコール酸澱粉ナ
トリウム（ＳＳＧ)、網状のカルボキシメチルセルロー
ス（croscarmellose; crosslinked CMC）及び低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を実施例
５〜９の架橋されたポリビニルピロリドンの代りに用い
た場合、同等の結果が得られた。ＳＳＧの最も好ましい
濃度の範囲は約４から約８％で、クロスカルメロース
（croscarmellose）及びＬ−ＨＰＣの範囲は約３から約
６％である。崩壊剤の加入は完全な顆粒内（造粒の前）
にまたは完全な顆粒外（造粒の後）または造粒前後に各
々一部分を添加することができる。第三の方法のより優
位な点は顆粒外の崩壊剤がまず錠剤を崩壊させて顆粒状
と成り、これに依って表面面積が増加され、顆粒内の崩
壊剤が顆粒を完全に崩壊することができる。

【００６５】

【比較例】ＴＡＧの顆粒とＭＣＣ１０１、ＰＶＰ Ｋ３
０及び３．５％架橋されたポリビニルピロリドンを物理
的に混合した場合の錠剤の特性の比較 本比較例は３．５％架橋されたポリビニルピロリドンを
顆粒Ａ中に添加し、顆粒外崩壊剤とする。その組成を物
理的混合の調合物と同様にする。顆粒Ａ’及びＬｕｄｉ
ｐｒｅｓｓ(商標)には既に崩壊剤が含まれているので、
架橋されたポリビニルピロリドンはその中に添加されて
いない。この比較結果を表８に示す。ＭＣＣ／ＰＶＰ
Ｋ３０／クロスポビドン（crospovidone）の物理的混合
物は錠剤化に適さず、特に顆粒Ａ（安息角＝４２．６７
°；かさ密度＝０．２０５ｇ／ｍｌ；振とう密度＝０．
２５５ｇ／ｍｌ；カールス係数＝１９．６９％）と比較
した場合、流動性は最も悪い（安息角＝５４．６７°；
かさ密度＝０．２９３ｇ／ｍｌ；振とう密度＝０．４２
７ｇ／ｍｌ；カールス係数＝３１．２７％)。ＴＡＧ法
による顆粒は明らかによりよい流動性が有ることがわか
る。

【００６６】物理的混合物で作製した錠剤の錠剤強度の
標準差はＴＡＧ顆粒で作製した錠剤片と比べた場合遥か
に大きい。また、架橋されたポリビニルピロリドンを添
加してもその崩壊を助けることはできず、アセトアミノ
フェンを含む物理的混合物で作製した錠剤の崩壊時間は
１５分以上である。それに対して、顆粒Ａの架橋された
ポリビニルピロリドンを追加して崩壊剤とした場合、崩
壊時間は明らかに早い。顆粒Ａ’の錠剤の崩壊時間は顆
粒Ａよりやや遅い。即ち、顆粒内崩壊剤を使用した崩壊
時間は顆粒間崩壊剤を使用したものよりやや長くなる。
顆粒外崩壊剤は短時間で錠剤を小さい顆粒にして崩す。
この比較で顆粒ＡがＭＣＣ１０１に比べて（またはその
他の賦形剤の顆粒とそれぞれ原始材料と比べた場合）よ
り優れた錠剤化特性が有ることは、只、結合剤としてＰ
ＶＰを加えた結果のみでなく、この賦形剤の改善はＴＡ
Ｇ法造粒により達成できたことが証明された。本発明に
より提出された熱粘着式造粒法は賦形剤の流動性を改善
するのみでなく、さらに錠剤の強度、破砕性、崩壊時間
に悪影響を与えない方法であることがわかる。

【００６７】

【表１３】

【００６８】

【発明の効果】上記の実施例及び検討から本発明は一種
の簡単で、有効且つ独特の直接錠剤化用調合物の製造及
び補助剤の方法を提供することができる。熱粘着式造粒
法は広く各種の希釈剤、結合剤及び薬学的活性成分に用
いることができる。そして水または有機造粒液を利用す
ることができる。本方法は湿式造粒法外により好ましく
選択できるもので、下記の優点を提供することができ
る。 ● 極めて少量の水分を加えても、湿式造粒法で常にあ
る問題であったＴＡＧはＭＣＣの錠剤化特性を低下する
ことがない。 ● 少量の造粒液を利用して、さらに制御された無酸素
雰囲気で造粒を行う（密閉系統である為）ことにより、
薬物の安定性を向上させることができる。 ● 篩を通した後乾燥及び顆粒を研磨するために必要な
時間をＴＡＧで省くことができる。 ● 少量の造粒液を使用して製造工程を簡略化させ、製
造時間も短縮することができる。従って、大量の製造が
可能になり、製造コストを低減することができる。 ● 有機溶剤を少量に抑え、さらに、密閉系統中で製造
する為、作業場の安全性及び環境の保護に対して有利で
ある。

【００６９】しかし、上記の独特性を含む叙述及び実施
例は本発明の範囲を限定するものではなく、即ち、より
好ましい具体例であることは云うまでもない。ＴＡＧは
また変化可能性に富むものである。例えば希釈剤は熱粘
着式造粒の前または後に異なる割合で混合することがで
きることにより、異なる特性の直接錠剤化用補助剤を組
合せることができる。この組合せの一つの例として、水
溶性及び不溶性の部分を有する錠剤を形成するためにＭ
ＣＣ及び乳糖を混合錠剤化用補助剤とした場合である。
その他、熱粘着式造粒の前後に例えば：顔料、香料また
は流動助剤（例えば：シリカまたは珪酸カルシウム）そ
の他の賦形剤を加えることができる。その外、熱粘着式
造粒は製薬工業に限らず、多くの造粒を必要とする各種
工業にも応用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA51 AA53 BB01 CC05 CC24 DD26 DD67 EE16 EE31 EE32 EE38 FF04 FF05 FF06 GG12 GG14 4C086 AA01 BA18 MA03 MA05 MA35 MA36 MA37 NA20 ZC28 4C206 AA01 GA31 KA01 MA03 MA05 MA55 MA56 MA57 MA72 NA20 ZA07 ZA08

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ａ）一種または一種以上の希釈賦形剤約５
   〜約９９重量％及び／または薬学的活性成分０〜約９９
   重量％、 Ｂ）結合剤約１〜約９９重量％、及び必要に応じて、 Ｃ）崩壊剤０〜約１０重量％の全部または一部を使用し
   た混合物を含み、 初期水分を約０．１〜２０％、及び／または薬学的に許
   容できる有機溶剤を約０．１〜２０％含む条件下におい
   て、約３０℃〜約１３０℃の温度範囲まで加熱し、密閉
   系統中で転動回転、混合しつつ顆粒を形成することを特
   徴とする直接錠剤化用調合物または補助剤を調合するた
   めの熱粘着式造粒方法。
2. 【請求項２】 温度範囲が約４０℃〜約１１０℃である
   請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 温度範囲が約６０℃〜約１０５℃である
   請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 初期水分含量が約２〜約１５％である請
   求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 初期水分含量が約４〜約１０％である請
   求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 初期有機溶剤含有量が約０．１〜約１０
   ％である請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 初期有機溶剤含有量が約０．５〜約５％
   である請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 希釈賦形剤がセルロース粉末、微小結晶
   セルロース、乳糖、澱粉または二塩基リン酸カルシウム
   である請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 薬学的活性成分がアセトアミノフェンま
   たはアスコルビン酸である請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 結合剤が可溶性ポリビニルピロリドン
    またはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に
    記載の方法。
11. 【請求項１１】 崩壊剤が架橋されたポリビニルピロリ
    ドン（crospovidone)、グリコール酸澱粉ナトリウム、
    網状カルボキシメチルセルロースまたは低置換度のヒド
    ロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の方
    法。
12. 【請求項１２】 希釈賦形剤が微小結晶セルロースであ
    る請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 約９０％の微小結晶セルロースの粒径
    範囲が約１μm〜約１２５μmで、平均粒径が約１０μm
    〜約７０μmである請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 結合剤が可溶性ポリビニルピロリドン
    である請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が
    約１２〜約１２０である請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が
    約２０〜約９５である請求項１４に記載の方法。
17. 【請求項１７】 可溶性ポリビニルピロリドンのＫ値が
    約２５〜約３５である請求項１４に記載の方法。
18. 【請求項１８】 結合剤に、さらに固結防止剤が０〜約
    １０重量％（結合剤に対して）が含まれている請求項１
    に記載の方法。
19. 【請求項１９】 結合剤に、さらに固結防止剤が約０．
    ０１〜約１０重量％（結合剤に対して）が含まれている
    請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 結合剤、さらに固結防止剤が約２〜約
    ４重量％（結合剤に対して）が含まれている請求項１８
    に記載の方法。
21. 【請求項２１】 固結防止剤が無水二塩基リン酸カルシ
    ウムである請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
22. 【請求項２２】 請求項１に記載の直接錠剤化用調合物
    または補助剤を調合するための感熱粘着式造粒方法によ
    って得られた産品。
23. 【請求項２３】 ポリビニルピロリドンに対して、約
    ０．０１〜約１０重量％の無水二塩基リン酸カルシウム
    を含むことを特徴とする可溶性ポリビニルピロリドンの
    粉末混合物。
24. 【請求項２４】ｉ）セルロース粉末、微小結晶セルロー
    ス、乳糖、澱粉または二塩基リン酸カルシウム約５〜約
    ９９重量％、 ii）アセトアミノフェンまたはアスコルビン酸０〜約９
    ９重量％、 iii）無水二塩基リン酸カルシウムを約０．０１〜約１
    ０重量％（ポリビニルピロリドンに対して）含む可溶性
    ポリビニルピロリドン約１〜約９５重量％、及び iv）架橋されたポリビニルピロリドン、グリコール酸澱
    粉ナトリウム、網状カルボキシメチルセルロースまたは
    低置換度カルボキシプロピルセルロース０〜約１０重量
    ％、を含むことを特徴とする直接錠剤化用調合物または
    補助剤。
25. 【請求項２５】 請求項２２に記載の産品、請求項２３
    に記載の粉末混合物、または請求項２４に記載の直接錠
    剤化用調合物または補助剤を含むことを特徴とする錠
    剤。
26. 【請求項２６】 請求項２２に記載の産品、請求項２３
    に記載の粉末混合物、または請求項２４に記載の直接錠
    剤化用調合物または補助剤を含むことを特徴とするカプ
    セル剤。
27. 【請求項２７】 請求項２２に記載の産品、請求項２３
    に記載の粉末混合物、または請求項２４に記載の直接錠
    剤化用調合物または補助剤を含むことを特徴とするペレ
    ット剤。