JP2000516601A - 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水溶性活性成分、１００重量％以下の微結晶性セルロースのようなセルロース生成物、及び０．５重量％以下の湿潤造粒結合剤を含有する粒状物が提供される。粒状物は、湿潤造粒技術で調製される。当該粒状物に基づく組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 本発明は、水溶性化合物を含有する粒状物、その製法、その粒状物に基づく組 成物に関する。 発明の背景 一般に、タブレットのような、固形剤形からの薬物作用の早期開始に着目する と、そのようなタブレットの組成及び製造方法は、水性環境に置かれたときに、 タブレットの速やかな崩壊及び薬剤の溶解が可能となるよう、注意深く選択され る。欧州特許EP-B-0330284号は、１０重量％未満の水溶解性を有する薬剤と、２ ０〜１００重量％の微結晶性セルロースとを、湿潤造粒結合剤をほとんど使用せ ずに水を使用して造粒することによる医薬粒状物の調製方法について開示する。 使用される水の量は、活性成分の重量を基礎として、約６０重量％から１３５重 量％である。このようにして得られた粒状物から、急速崩壊性タブレットが調製 され得る。 しかしながら、タブレット組成物に１０重量％より大きい水溶性を有する活性 成分を取り込むと、タブレット組成物の分解及び結果として生ずる活性成分の溶 解の問題が生じる。Z.T．Chowhanらの「Drug Developm．Induster．Pharm．」8( 2)、145〜168頁、1982年は、高い割合（６６重量％）の吸湿性で水溶性の薬剤（ ナプロキセンナトリウム）を含むタブレットが、溶解試験を行ったときに崩壊し なかったと述べた。この薬剤は、溶解媒体にさらされたタブレットの有効表面領 域で主に溶解した。その結果、試験における前記タブレットの大きなタブレット −タブレット間での変動が観測された。崩壊剤（でんぷんグリコール酸ナトリウ ム及び１０％のでんぷんを加えたナトリウムカルボキシメチルセルロース）の添 加は、溶解変動性を改善せず、薬剤溶解の速度を増加しなかった。この結果は、 さらに賦形剤の主要部分かつ薬剤と共に湿潤造粒されていない製剤が、より高い タブレット−タブレット間の溶解変動を示すこととなったことを示唆した。これ らの結論を見ると、ヒト又は動物に投与したときに信頼性と再現性ある効果 を与える水溶性活性成分を含有するタブレット製剤を創り出すことは非常に難し いことがわかった。 水溶性化合物に対する周知剤形は、起沸性のタブレットである。そのようなタ ブレットを水中に置くと、タブレットは急速崩壊し、溶解は、数分の間に達成さ れる。しかしながら、まずタブレットを水に溶解せずに、これらのタブレットを 投与することは、二酸化炭素の放出が同時に起こるために都合が悪い。起沸性の タブレットの他の不利益及びこの多少制限された利用性の重要な理由は、起沸性 結合(effervescent couple)の湿気感受性による、化学的に安定な生成物の生成 の困難さに関係する。 薬剤のような多くの活性化合物は、水溶性であるので、本発明によって解明さ れる問題は、急速崩壊しかつ急速溶解する組成物のために、全種類の水溶性活性 成分に一般に適用できる製剤又はその製造方法を提供することであった。 発明の概要 水溶性活性成分、活性成分の重量に対して０〜１００重量％の微結晶性セルロ ースのようなセルロース生成物、及び活性成分の重量に対して０〜０．５重量％ の湿潤造粒結合剤を含有する粒状物を提供する。 当該粒状物の調製方法は、粒状化する成分を、湿潤造粒結合剤をほとんど使用 しないで、本質的に水性の液体で湿潤化し、次いで湿潤物を粉砕し、粒状物を乾 燥し、ふるいにかけることを含む。 粒状物はそのまま使用でき、又は微結晶性セルロースのような賦形剤、及び崩 壊剤と共に組成物に配合することができる。 発明の詳細な説明 本発明の水溶性活性成分は、室温での水可溶性が１：≦１０の比の物質である 。そのような化合物の例は多数あり、全種類の生理的かつ化粧学的活性物質の中 から見いだされ得る。最も重要な活性物質は、ビタミン、栄養剤及び薬剤である 。ビタミンは、例えば、アスコルビン酸、ピリドキシン塩酸塩、及びチアミン塩 酸塩を含む。栄養剤は、種々のアミノ酸である。水溶性薬剤は、多くの異種治療 化 合物、即ち、N-アセチル−システイン及びS-カルボキシメチル−システインのよ うなムコ多糖加水分解酵素、ネオマイシン硫酸塩及びβ−ラクタム抗生物質の水 溶性塩のような抗菌剤、グルコン酸第一鉄及びクエン酸アンモニウム第二鉄のよ うな鉄塩、エタンブトール塩酸塩及びイソニアジドのような抗結核剤及び殺結核 菌剤、メトプロロール酒石酸塩及びソタロール塩酸塩のようなβ−アドレナリン 受容体遮断剤、ある種の二ホスホン酸及びその塩、種々のキニーネ塩のような抗 マラリア薬等に見いだされる。好ましい水溶性化合物は、β−ラクタム抗生物質 フェネチシリンカリウムの塩、フェノキシメチルペニシリンのナトリウム及びカ リウム塩及びフルクロキサシリンのナトリウム塩である。 本発明の粒状物は、本質的に水溶性活性成分から成り得、又は一般に使用され る賦形剤とともに同一成分を含んでもよく、ここで賦形剤は、微結晶性セルロー ス、ミクロファインセルロース又はこれらの混合物のような、活性成分の重量に 対して１００重量％までのセルロース生成物である。有利なことには、粒状物は 、少なくとも５０重量％の水溶性化合物を含む。特に、高い投与量で前記化合物 を、飲み込むことができる経口剤形で取り込む必要がある場合、大量の賦形剤を 使用することは、できるだけ避けるべきだろう。好ましい水溶性活性成分の粒状 物における濃度は、少なくとも７５重量％であるが、より好ましくは、少なくと も８５重量％である。 粒状物は、室温で、湿潤造粒技術によって、本質的に水性の液体を造粒液とし て使用して調製されるが、湿潤造粒結合剤はほとんど使用しないで調製される。 造粒液は、１０重量％までのエタノールを含んでもよい。前記水性の液体には、 ０．５重量％以下、好ましくは０〜０．１重量％の湿潤造粒結合剤が溶解されて いてもよく、当該％は、活性成分の重量を基礎とする。好適な湿潤造粒結合剤と して、ヒドロキシプロピルセルロース及びナトリウムカルボキシセルロースのよ うな水溶性セルロース、でんぷん（可溶性でんぷん、アルファ化でんぷん）、ポ リビニルピロリドンだけでなく、天然に存在するアカシア・ゴム、コーンスター チ、砂糖のような結合剤、マンニトールのようなポリヒドロキシ化合物まで含め て使用され得る。 使用される造粒液の量は、活性成分、活性成分とセルロース生成物との比、及 び造粒液の組成物に依存し、活性成分の重量を基礎として１〜４０重量％、好ま しくは２．５〜２０重量％であってもよい。粒状物は、任意に０．５重量％以下 の湿潤造粒結合剤を含む本質的に水性の溶液を造粒される成分に徐々に添加し、 調製され、得られた物体を１５〜２５分間、好ましくは２０分間混合し、その後 、このようにして得られた湿潤物を少なくとも２．０mmのふるいを通してスクリ ーニングすることによって調製してもよい。これとは別に、任意にセルロース生 成物と混合した大部分の水溶性化合物は、同一の化合物の残部を含む水溶液と造 粒されてもよい。造粒物を、流動床乾燥機中で導入空気温度が３０〜６０℃、好 ましくは４５℃で乾燥した後、今度は、少なくとも０．７１mm、好ましくは１． ００〜１．５０mmの細孔を有するふるいを通して、再度スクリーニングする。こ れとは別に、湿潤物を、例えばハンマーミルで粉砕することができる。粒状物の 粒度分布は、粒状物を急速崩壊性又は迅速分散性組成物に使用するつもりならば 特定の条件を満たすべきである。好適な分布は、例えば以下の通りである。 ≧-1.400mm 0.3％ 1.000-1.400mm 28.2％ 0.710-1.000mm 23.8％ 0.500-0.710mm 20.2％ 0.355-0.500mm 12.7％ 0.250-0.355mm 7.6％ 0.180-0.250mm 3.6％ 0.125-0.180mm 2.3％ 0.090-0.125mm 0.8％ 粒状物の製造に適した装置は、プラネタリミキサーだけでなく、流動床造粒機 、高剪断ミキサー又は高速ミキサーも含む。最適な混合時間は、使用した装置、 混合速度及び造粒される粉末の粒度に依存することがわかった。高速ミキサーを 使用すると、混合時間のかなりの減少が達成できる。 本発明で得られた粒状物は、良好な流動性、及びハウスナー比（Hausner rati o)のような十分な特質を示す。溶解の研究は、活性成分の速やかな溶解を示した 。全ての安全及び環境危険を有する、造粒液としての有機溶媒を避けることがで きるものとして更に有利である。更に、活性成分の味は、必要であれば、甘味料 及び香料を本発明の顆粒に添加することによって比較的容易に改善され得ること がわかった。ボランティアに対して行われたパネル試験(Panel test)は、フェノ キシメチルペニシリンカリウムのような顆粒形態の水溶性β−ラクトン抗生物質 の味覚マスキングが、僅かに溶解する形態の同様の抗生物質（フェノキシメチル ペニシリン）を含む粒状物の味覚マスキングよりも問題が少ないことを示した。 有利なことに、大部分の水溶性薬剤を含有する粒状物が、本質的に水性の液体を 造粒液として、特に造粒される粉末が僅かしか溶けない液体を、通常、造粒液と して選択して使用する湿潤造粒技術によって得られ得る。化合物の造粒液におけ る溶解性は高く、造粒液と接している粉末は、その中で溶解するにもかかわらず 、粉体中に液体を隅々に均等に分布することができた。造粒される粉末の過剰湿 潤及び湿潤スクリーニング及び乾燥後における非常に硬い線状造粒製剤の形成を 避けることができる。非常に硬い線状造粒製剤は、粒状物を更に加工することな くタブレットに圧縮するには適さない。更に有利なことに、湿潤スクリーニング 方法は、スクリーンの穴が徐々にふさがれない(silt up)ので、非常になめらか に進行する。 経口的に投与し得る迅速分散性剤形を得るために、粒状形態の水溶性活性成分 は、微結晶性セルロース、ミクロファインセルロース又はこれらの混合物である セルロース生成物、１以上の崩壊剤、及び任意に甘味料、香料、芳香剤、潤滑剤 、抗接着剤、流動促進剤等と混合される。 活性成分及びセルロース生成物の合計％は、最終剤形に基づいて約８０〜約８ ５重量％であってもよい。活性成分及びセルロース生成物の比は、１：０．５〜 １：１で変化してもよく、好ましい比は、１：０．９（顆粒内、外の量の合計） である。 セルロース生成物は、５０〜２５０μｍの平均粒度を有し得るが、好ましくは 成物が使用される。圧縮された剤形の高さを減少するためには、セルロース生成分的に置換され得る。しかしながら、そのような圧縮された剤形の崩壊時間の増 加が認められた。 カプセルやタブレットのような本発明の固体経口剤形の崩壊時間は、例えば欧 州又は英国薬局方(ERWEKA)に従ってディスクは使用せず、使用者の状況をシミュ レートした動きを更に修正して（５５mmの代わりに２２mm）操作される崩壊時間 装置を使用することによって測定される。本発明の剤形の最大崩壊時間は２分で あるが、好ましくは１分未満である。分散時間、特に、ビーカー中で匂い袋製剤 の分散時間を測定することもできる。さらに、分散性タブレットは、そのような タブレットに対する欧州又は英国薬局方の要求も満たすべきである。 有用な崩壊剤は、特に超崩壊剤であるようであり、ナトリウムでんぷんグリコ レート、クロスカルメロース(cross-carmellose)、ナトリウムカルボキシメチル IRP 88)、及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースのような、修飾されたでん ぷんを含む。当該崩壊剤は、単独又は組み合わせで、水環境にあるときに、これ らの物質を急速分散させるためにその剤形で有利に使用され得る。 崩壊剤又は崩壊剤との混合物は、一般に、剤形に対して６〜１５重量％の濃度 で使用される。しかしながら、好ましくは７〜１１重量％であり、最も好ましく は８．５〜９．５重量％が使用される。 組成物に使用される水溶性活性成分の粒状形態は、前記方法によって得られ得 る。しかしながら、非常に苦い化合物の場合、水溶性活性成分を含む顆粒のフィ ルムコーティングを添加することが有益かもしれない。これは前記のように粒状 物の調製後に行われ得るだけでなく、造粒工程中でも可能である。フィルム成形 ポリマーは、例えば、セルロース誘導体及びアクリル酸を基礎としたポリマーで ある。最後に述べた市場で入手可能なフィルム成形剤の溶解特性のために、普通 、ィルム成形ポリアクリレートのアルコール溶液を使用する湿潤造粒技術によって ポリアクリレートの水性分散剤を適用すると、造粒及びフィルムコーティング工 程を結合できる。フィルム成形剤の剤形中の濃度は、５重量％までであってもよ い。粒状物は、剤形に対して５重量％まで、好ましくは、０．５重量％までの、 ヒドリキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなフィ ルム成形セルロース誘導体を含む水溶液として調製され得る。前記のいかなる方 法によっても得られる粒状態の活性成分は、粒度及び流動特性に関して、湿潤造 粒結合剤をほとんど含まない水溶液を使用して当該方法によって調製された粒状 物と同様の特性を有するべきである。 本発明の剤形は、非常に用途の広く、迅速分散性及び／又は崩壊性のカプセル 、タブレット、匂い袋品(sachet-presentations)等の調製に使用され得る。剤形 からの活性成分の生物学的利用能は、投与前に水に分散したとき、又はその時飲 むときにも同様である。既に述べたように、活性成分の味は、比較的容易に甘味 料及び香料を注意深く選択することによってマスクし得る。砂糖又はポリヒドリ キシ化合物は、もはや要求されない。 前記発明は、明瞭かつ理解する目的で例証及び例示するために、いくらか詳細 に開示されているが、通常の当業者には本発明の技術から考慮して既に明白であ って、一定の変化及び修正は、添付した請求の範囲の精神及び範囲から逸脱する ことなく行われてもよい。 以下の実施例は、本発明を更に例示する。 実施例 実施例１〜７ 表１に示す４００〜８００ｇの水溶性化合物を、室温で表１に示した量の水で 、２０分間プラネタリミキサー(HOBART)で造粒する。その後、湿潤物を少なくと も２．０mmのふるい（２．０〜４．０mm）を通してスクリーニングした。粒状物 は、その後、流動床乾燥機(RETSCH)で３０〜４５分間、４５℃の導入空気で乾燥 した。その後、乾燥生成物を１．０又は１．２５mmのふるいを取り付けた振動造 粒機(FREWITT又はERWEKA)でスクリーニングした。実施例８〜１０ 表２に示す８００ｇの水溶性化合物を、室温で表２に示した量の１０％のエタ ノール含有水性造粒液と共に造粒し、その後は、実施例１〜７で示す方法に従っ た。 実施例１１〜１３ 表３に示す８００ｇの水溶性化合物、及び１３３．３ｇの微結晶性セルロース を、表３に示した量の水で、同表に示した時間プラネタリミキサー(HOBART)で造 粒した。湿潤物を粉砕した後、粒状物を流動床乾燥機(RETSCH)で３０分間、４５ ℃の導入空気で乾燥した。最後に、乾燥生成物を１．２５mmのふるいを取り付け た振動造粒機(FREWITT又はERWEKA)でスクリーニングした。 実施例１４〜１９ 任意に微結晶性セルロースと混合したフェニルメチルペニシリンカリウム（表 ４参照）を、室温で２０分間プラネタリミキサー(HOBART)で水で（表４参照）造 粒した。その後、湿潤物を少なくとも２．０mmのふるいを通してスクリーニング した。粒状物は、その後、流動床乾燥機(RETSCH)で３５分間、４５℃の導入空気 で乾燥した。その後、乾燥生成物を１．２５mmのふるいを取り付けた振動造粒機 (FREWITT又はERWEKA)でスクリーニングした。 実施例２０〜２５ グルコン酸第一鉄、チアミンヒドロクロライド又はアスコルビン酸の８００ｇ と、微結晶性セルロースを表５、６、７のそれぞれに示した量で混合したものを 、同表で示す量の水で造粒し、その後は、実施例１１〜１３で示す方法に従った 。 実施例２６ 実施例１〜２５で得られた粒状物を、以下の組成に従って、ミキサー(TURBULA )中で賦形剤と混合し、平らな角度の縁のまるい１４mmの道具を使用してタブレ ットに圧縮した。タブレットは、平均約９００mgの重量を有し、表１〜７に示し たような特性を有する。 水溶性化合物 400mg 微結晶性セルロース 365mg （粒状物内外の総重量） 架橋ポリビニルピロリドン 73mg 二酸化ケイ素 1mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 香料 十分な量 実施例２７ アスコルビン酸を活性成分として含む粒状物を、実施例１〜７に記載した方法 によって調製した。この粒状物から、微結晶性セルロースをミクロファインセル タブレットを生成した。タブレットは、３１秒以内に水中で溶解して得られ、硬 度６．３kP破砕性０．８０％だった。 実施例２８〜３２ アスコルビン酸を活性成分として含む粒状物を、実施例１〜７に記載した方法 によって調製した。この粒状物から、架橋ポリビニルピロリドンを種々の濃度の 他の崩壊剤に置き換える他は実施例２６に示すような組成を有するタブレットを 生成した。微結晶性セルロースと崩壊剤の総量は、実施例２６と同じだった。得 られたタブレットの特性を表８に示す。 実施例３３ ２００ｇのフェノキシメチルペニシリンカリウムを、５％の溶解性でんぷん 粒した。湿潤物を２．０mmのふるいに通してスクリーニングした後、生成物を３ ５分間流動床乾燥機で４５℃の導入空気で乾燥し、造粒処置を繰り返した。２回 目の造粒処置で得られた生成物の乾燥後、粒状物を１．０mmのふるいを取り付け た振動造粒機でスクリーニングした。 実施例３４ ４０００ｇのフェノキシメチルペニシリンカリウムを、５５０mlの水で、５５ 〜１２０秒間に２００rpm動く高速ミキサーに入れて造粒した。その後、湿潤物 を２．０mmのふるいに通してスクリーニングした。粒状物を流動床乾燥機で４５ ℃の導入空気で３５分間乾燥した。乾燥粒状物を１．０mmのふるいを通してスク リーニングした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＹＵ (72)発明者 セイブランドス ゲーリット ヤン オランダ エヌエル2350 アーセー レイ デルドルプ エリザベスホフ 19 ペーオ ーボックス 108 ヤマノウチ ユーロー プ ベスローテン フェンノートシャップ 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 水溶性活性成分と、活性成分の重量に対して１００重量％以下の微結晶性セ ルロースのようなセルロース生成物と、活性成分の重量に対して０．５重量％ 以下の湿潤造粒結合剤とを含有することを特徴とする粒状物。 2.請求項１に記載の粒状物の調製方法であって、以下の工程、 (a)任意に湿潤造粒結合剤を含む水溶液で、粒状物を形成する成分を湿潤させ る工程、 (b)湿潤物を少なくとも２mmのふるいに通して粉砕する工程、 (c)工程ｂで得られた粒状物を乾燥する工程、 (d)乾燥した粒状物を少なくとも0.71mmのふるいに通してスクリーニングする 工程、 を含むことを特徴とする方法。 3. 活性成分の重量に対して、１〜４０重量％、好ましくは２．５〜２０重量％ の水溶液が使用される、請求項２に記載の方法。 4. 請求項１に記載の粒状物又は請求項２又は３に記載の方法で調製された粒状 物、微結晶性セルロースのようなセルロース生成物、崩壊剤、及び任意に他の 賦形剤を含むことを特徴とする組成物。