SK284727B6 - Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode - Google Patents

Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode Download PDF

Info

Publication number
SK284727B6
SK284727B6 SK167-99A SK16799A SK284727B6 SK 284727 B6 SK284727 B6 SK 284727B6 SK 16799 A SK16799 A SK 16799A SK 284727 B6 SK284727 B6 SK 284727B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
granulate
water
active ingredient
soluble
weight
Prior art date
Application number
SK167-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16799A3 (en
Inventor
Koutrik Robertus Cornelis Van
Gerrit Jan Sijbrands
Original Assignee
Yamanouchi Europe B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Europe B.V. filed Critical Yamanouchi Europe B.V.
Publication of SK16799A3 publication Critical patent/SK16799A3/sk
Publication of SK284727B6 publication Critical patent/SK284727B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode pri teplote miestnosti v pomere 1 : <= 10, 0 až 100 % hmotnostných celulózového produktu, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes a 0 až 0,5 % hmotnostného spojiva na granuláciu za mokra, pričom granulát je pripravený spôsobom zahŕňajúcim nasledujúce stupne: a) zložka alebo zložky, z ktorých sa skladá granulát, sa zvlhčujú 1 až 40, prednostne 2,5 až 20 % hmotnostnými vodného roztoku, ktorý prípadne obsahuje spojivo na granuláciu za mokra, b) vlhká hmota sa rozdrvuje prechodom cez aspoň 2 mm sito, granulát zo stupňa b) sa vysuší a vysušený granulát sa preosieva aspoň 0,71 mm sitom; celulózový produkt, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes, dezintegračné činidlo a prípadne iné excipienty; pričom všetky percentuálne údaje sú vztiahnuté na hmotnosť účinnej zložky.

Description

Vynález sa týka kompozícii obsahujúcej granulát, v ktorom je obsiahnutá účinná zložka rozpustná vo vode.
Doterajší stav techniky
Pokiaľ sa všeobecne vyžaduje rýchle naštartovanie pôsobenia drogy z pevnej dávkovacej formy, ako napríklad z tabliet, jc zámerom starostlivo voliť zloženie a výrobný postup takých tabliet, ktorý by umožňoval rýchly rozpad tablety a rozpúšťanie drogy pri uvedení do vodného prostredia. Európsky patentový spis číslo EP-B-0330284 opisuje spôsob výroby farmaceutického granulátu granuláciou drogy majúcej rozpustnosť vo vode menšiu ako hmotnostné (aj naďalej sú percentá myslené vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak) 10 % a 20 až 100 % mikrokryštalickej celulózy s vodou bez použitia podstatného množstva spojidla na granuláciu za mokra. Množstvo použitej vody je približne 60 až 135 %, pričom sa percentá vzťahujú na hmotnosť účinnej látky. Z granulátu, získaného touto cestou, sa môžu pripravovať rýchlo sa rozpadajúce tablety.
Ale včlenenie účinnej látky, ktorá má rozpustnosť vo vode väčšiu ako 10 %, do prostriedku v podobe tabliet môže predstavovať problém s ich dezintegráciou a následne s rozpúšťaním účinnej látky. Z. T. Chowhan a kol., (Drug Developm. Industr. Pharm. 8(2), str. 145 až 168, 1982) uvádza, žc tablety, obsahujúce vysoké percento (66 %) hygroskopickej a vo vode rozpustnej drogy (nátriumnaproxén), sa nerozpadajú pri uskutočňovaní rozpúšťacej skúšky. Droga sa hlavne rozpúšťa na účinnom povrchu tablety pri jej vystavení pôsobeniu rozpúšťacieho prostredia. Preto sa pozoruje veľká variabilita od tablety k tablete takých tabliet pri rozpustiacej skúške. Pridanie rozptyľovacieho činidla (dezintegrantu) (nátriumglykolát škrobu a karboxymetylcelulóza prídavné k 10 % škrobu) ani nezlepšuje variabilitu rozpúšťania, ani nezvyšuje rýchlosti rozpúšťania drogy. Z výsledkov ďalej vyplýva, že prostriedok, pri ktorého mokrej granulách sa väčšia časť excipientov negranuluje spolu s drogou, má väčšiu variabilitu rozpustnosti od tablety k tablete. S ohľadom na tieto výsledky sa zdá ako veľmi obtiažne vyvinúť prostriedok v podobe tabliet, obsahujúci vo vode rozpustnú účinnú látku, ktorý by poskytoval spoľahlivý a reprodukovateľný efekt pri podaní ľuďom alebo zvieratám.
Dobre známou dávkovou formou vo vode rozpustných zlúčenín sú šumivé tablety. Pri vnesení do vody sa také tablety ochotne rozptyľujú a rozpúšťanie sa dosahuje v niekoľkých minútach. Nie je však vhodné podávať také tablety bez rozpustenia tabliet vo vode predovšetkým v dôsledku simultánneho uvoľňovania oxidu uhličitého. Ďalším nedostatkom šumivej tablety a dôležitou príčinou ich trocha obmedzeného používania je pomerne obtiažna výroba chemicky stáleho produktu pre citlivosti šumivej zložky k vlhkosti.
Pretože mnohé účinné látky, napríklad liečivá, sú rozpustné vo vode, je problémom, ktorý' má vynález riešiť, formulácia alebo výroba všeobecne použiteľná pre všetky druhy vo vode rozpustných účinných látok na získanie rýchlo sa rozpadajúcich a rýchlo sa rozpúšťajúcich prostriedkov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu jc kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode pri teplote miestnosti v pomere 1 : <10, do 100 % hmotnostných celulózového produktu, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes a do 0,5 % hmotnostného spojiva na granuláciu za mokra, pričom granulát je pripravený spôsobom zahŕňajúcim nasledujúce stupne:
a) zložka alebo zložky, z ktorých sa skladá granulát, sa zvlhčujú 1 až 40, prednostne 2,5 až 20 % hmotnostnými vodného roztoku, ktorý prípadne obsahuje spojivo na granuláciu za mokra,
b) vlhká hmota sa drví prechodom cez aspoň 2 mm sito,
c) granulát zo stupňa b) sa vysuší a
d) vysušený granulát sa preosieva aspoň 0,71 mm sitom;
a celulózový produkt, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes, dezintegračné činidlo a pripadne iné excipienty;
pričom všetky percentuálne údaje sú vztiahnuté na hmotnosť účinnej zložky.
Mnohé príklady vo vode rozpustných látok zahŕňajú fyziologicky a kozmeticky účinné látky. Ako najdôležitejšie účinné látky sa uvádzajú vitamíny, nutričné činidlá a liečivá. Ako vitamíny sa napríklad uvádzajú kyselina askorbová, pyridoxín hydrochlorid a tiamín hydrochlorid. Ako nutričné činidlá sa uvádzajú rôzne aminokyseliny. Vo vode rozpustné liečivá patria do najrôznejších tried terapeutických zlúčenín. Napríklad sa uvádzajú: mukolytika, napríklad N-acetylcysteín a S-karboxymetylcysteín; antimikrobiálne činidlá, napríklad neomycín sulfát a vo vode rozpustné soli D-laktámových antibiotík; soli železa, napríklad glukonát železnatý a citrát železitoamónny; tuberkulostatika a tuberkulocidy, napríklad etambutol hydrochlorid a izoniazid; D-adrenoceptor blokujúce činidlá, napríklad metroproíol tartrát a sotaíol hydrochlorid; určité bífosfónové kyseliny a ich soli; protimaláriové činidlá, napríklad rôzne chinínové soli. Výhodnými vo vode rozpustnými zlúčeninami sú soli D-laktámových antibiotík kálium feneticilín, sodná a draselná soľ fenoxymetylpenicilínu a sodná soľ flukloxacilínu.
Granulát podľa vynálezu môže v podstate obsahovať vo vode rozpustnú účinnú látku alebo môže obsahovať rovnakú zložku v zmesi s bežne používanými excipientmi, ktorými sú celulózové produkty, ako mikrokryštalická celulóza a mikrojemná celulóza alebo ich zmesi v hmotnostnom množstve až 100 %, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky. Výhodne obsahuje granulát aspoň 50 % vo vode rozpustnej zlúčeniny. Keď sa včleňujú osobitne vysoké dávky takej zlúčeniny do prehltnuteľnej orálnej dávkovacej formy, má sa predchádzať pokiaľ možno vysokému obsahu excipientu. Výhodne je obsah vo vode rozpustnej účinnej látky v granuláte aspoň 75 % a ešte výhodnejšie aspoň 85 %.
Granulát sa pripravuje pri teplote miestnosti spôsobom mokrej granulácie pri použití v podstate vodnej tekutiny ako granulačnej kvapaliny, ale bez použitia podstatného množstva spojiva na granuláciu za mokra. Granulačná kvapalina môže obsahovať až hmotnostné 10 % etanolu. Vo vodnej kvapaline môže byť rozpustené až 0,5 % a výhodne 0,1 % spojiva na granuláciu za mokra, pričom sa percentá vzťahujú na hmotnosť účinnej látky. Ako vhodné spojivá na mokrú granuláciu sa napríklad uvádzajú vo vode rozpustné celulózy, napríklad hydroxypropylcelulózy a nátriumkarboxymetylcelulóza, škroby (rozpustné, predželatínované) a polyvinylpyrolidón, i keď sa tiež môžu použiť prírodné sa vyskytujúce spojivá, ako sú živica akácia, ku kuríčný škrob, cukry a polyhydroxyzlúčeniny napríklad manitol.
Množstvo používanej granulačnej kvapaliny závisí od účinnej látky, od pomeru účinnej látky a celulózového produktu a od zloženia granulačnej kvapaliny a môže byť 1 až 40 %, výhodne 2,5 až 20 %, pričom sa percentá vzťahujú na hmotnosť účinnej látky. Granulát sa môže pripravovať postupným pridávaním v podstate vodného roztoku, pripadne obsahujúceho až 0,5 % spojiva na mokrú granuláciu do zložky alebo zložiek, ktoré sa majú granulovať, miešaním hmoty počas 15 až 25 minút, výhodne 20 minút a vedením mokrej hmoty cez sito s veľkosťou ôk aspoň 2 mm. Alebo sa väčšia časť vo vode rozpustnej zlúčeniny, prípadne zmiešanej s celulózovým produktom, môže granulovať s vodným roztokom, obsahujúcim zvyšnú časť granulovanej zlúčeniny. Po usušení granúl v sušiarni s fluidizovanou vrstvou s teplotou vstupného vzduchu 30 až 60 °C, výhodne 45 °C, sa granuly opát presievajú, teraz však pri použití sita s veľkosťou oka aspoň 0,71 mm, výhodne však 1 až
1,5 mm. Alebo sa mokrá hmota môže rozdrobovať napríklad v kladivovom mlyne. Rozdelenie veľkosti častíc granulátu má splňovať určité požiadavky, pokiaľ je zámerom používať granuly na rýchlo sa rozpadajúce a rýchlo sa dispergujúce prostriedky. Ako vhodné rozdelenie veľkosti časti sa napríklad uvádza:
ž 1,400 mm 0,3 %
1,000 1,400 mm 28,2 %
0,710 1,000 mm 23,8 %
0,500 0,710 mm 20,2 %
0,355 0,500 mm 12,7%
0,250 0,355 mm 7,6 %
0,180 0,250 mm 3,6 %
0,125 0,180 mm 2,3 %
0,090 0,125 mm 0,8 %.
Vhodným zariadením na výrobu granúl je planétový miešač, ale tiež granulátor s fluidnou vrstvou, miešač s vysokým šmykom alebo vysokorýchlostný miešač. Zistilo sa, že optimálny čas miešaní závisí od použitého zariadenia, od rýchlosti miešania a od veľkosti častíc granulovaného prášku. V prípade použitia vysokorýchlostného mixéru sa môže dosahovať značné zníženie času potrebného na miešanie.
Granuláty, získané spôsobom podľa vynálezu, majú uspokojivé vlastnosti, ako sú dobré tečenie a Hausnerov pomer. Štúdie rozpúšťania potvrdzujú rýchle rozpúšťanie účinnej látky. Ďalšou výhodou je, že ako granulačné kvapaliny nie je nutné používať organické rozpúšťadlo, ktoré je spojené s bezpečnostnými rizikami a ktoré škodí prostrediu. Okrem toho sa zistilo, že pokiaľ je potrebné utlmiť chuť účinnej látky, je to pomerne ľahko možné pridaním sladidla a ochucovacieho činidla ku granulám podľa vynálezu. Skúšky, vykonané na dobrovoľníkoch, doložili, že maskovanie chuti vo vode rozpustných β-laktámových antibiotík, ako je káliumfenoxymetylpenicilin v granulovanej forme, už nepredstavuje väčší problém ako maskovanie chuti granúl obsahujúcich mierne rozpustnú formu rovnakého antibiotika (káliumfenoxymetylpenicilin). Je výhodné, že granulát, obsahujúci vo vode rozpustnú drogu z väčšej časti, sa môže získať spôsobom mokrej granulácie pri použití v podstate vodnej kvapaliny ako granulačnej kvapaliny, najmä keď normálne kvapalina, v ktorej granulované prášky sú len málo rozpustné, sa volí ako granulačná kvapalina. Bez ohľadu na to, že je rozpustnosť zlúčeniny v granulačnej kvapaline vysoká a prášok, ktorý je v styku s granulačnou kvapalinou sa v nej rozpúšťa, je možné rovnomerné rozdelenie kvapaliny v prášku. Nadmernému namáčaniu granulovaného prášku sa môže predchádzať, rovnako ako vytváraniu veľmi tvrdých pretiahnutých granúl po presie vaní za mokra a po usušení, ktoré nie sú vhodné na lisovanie na tablety bez ďalšieho spracovania. Okrem toho je výhodné, že spôsob preosievania za mokra veľmi hladko prebieha, pretože otvory sita sa postupne neupchávajú.
Na získanie rýchlo sa dispergujúcej dávkovacej formy na orálne podávanie sa vo vode rozpustná účinná látka v granulovanej forme mieša napríklad s celulózovým produktom, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes, aspoň jedno rozptyľovacie činidlo a prípadne sladidlo, ochucovacia alebo aromatická látka, mazadlo, protiadhézna látka a promótor tečenia.
Celkový percentuálny obsah účinnej látky a celulózového produktu môže byť približne 80 až približne 85 %, pričom sa percentá vzťahujú na dávkovú formu ako celok. Pomer účinnej látky a celulózového produktu môže byť 1 : 0,5 až 1 : 1, výhodne 1 : 0,9 (celok intragranulámeho a extragranulámeho množstva).
Celulózový produkt môže mať strednú veľkosť častíc 50 až 25 pm, výhodne má strednú veľkosť častíc 100 pm, ako mikrokryštalická celulóza typ AvicelR PH 102. Pokiaľ je zámerom znižovať výšku lisovanej dávkovacej formy, môže byť celulózový produkt čiastočne nahradený fosforečnanom vápenatým, ktorý je obchodne dostupný pod obchodným názvom EmcopressR. Pozoroval sa však vzrast dezintegračného času v prípade takých zlisovaných dávkovacích foriem.
Čas dezintegrácie pevných orálnych dávkovacích foriem podľa vynálezu, ako sú kapsuly a tablety, sa stanovuje podľa dezintegračného času v aparatúre pracujúcej bez použitia diskov, napríklad podľa European alebo British Pharmacopoeia (ERWEKA) ale s ďalšou modifikáciou pohybu (22 mm miesto 55 mm) za napodobenia situácie užívateľa. Maximálny dezintegračný čas dávkovacích foriem podľa vynálezu je dve minúty, výhodne však menej ako jedna minúta. Je tiež možné stanovovať dispergačný čas v kadičke, najme pri vreckových prostriedkov. Okrem toho dispergovateľné tablety majú tiež splňovať požiadavky European alebo British Pharmacopoeia pre také tablety.
Užitočnými dezintegrantmi sa javia napríklad super dezintegranty a zahŕňajú modifikované škroby, ako je nátriumglykolát škrobu, zosietená karmelóza, karboxymetylcelulózu, zosietený polyvinylpyrolidón, káliumpolacrilín (AmberliteR IRP 88) a nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu. Uvedené dezintegranty, samotné alebo v zmesi, sa môžu výhodne používať v dávkovacích formách umožňujúcich rýchlu dispergáciu pri vnesení do vodného prostredia.
Dezintegrant alebo zmesi dezintegranov sa všeobecne používajú v množstve 6 až 15 %, vztiahnuté na dávkovú formu. Výhodne sa však používajú v množstve 7 až 11 % a predovšetkým 8,5 až 9,5 %.
Granulovaná forma vo vode rozpustnej účinnej látky, ktorá sa má použiť v prostriedku, sa môže získať opísaným spôsobom. Ale v prípade veľmi horúcich zlúčenín môže byť užitočné nanášať na granuly filmový povlak, obsahujúci vo vode rozpustnú účinnú látku. Tento povlak sa môže nanášať po vytvorení granulátu opísaným spôsobom, je to však tiež možné v priebehu vytvárania granúl. Filmotvornými polymérmi sú napríklad deriváty celulózy a polyméry na báze akrylovej kyseliny. V dôsledku rozpustnostných charakteristík sa uvedené obchodné filmotvomé činidlá ako nevodné kvapaliny môžu používať ako rozpúšťadlo. Výhodné výsledky sa dosahujú s granulami, pripravenými spôsobom mokrej granulácie pri použití alkoholového roztoku filmotvomých polyakrylátov, ako je napríklad EudragitR E 100. Pri použití vodnej disperzie filmotvomých polyakrylátov, napríklad EudragitR E30D a RL30D, sa môžu granulačné a film nanášajúce postupy spojiť. Množstvo filmotvomého činidla na dávkovacej forme môže byť až 5 %. Granúl áty sa môžu pripravovať vo vodných roztokoch obsahujúcich až 5 %, výhodne však až 0,5 %, vztiahnuté na dávkovú formu ako celok, filmotvomých derivátov celulózy, ako je hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a nátriumkarboxymetylcelulóza. Účinná látka v granulovanej forme, získaná akýmkoľvek opísaným spôsobom podľa vynálezu, má rovnaké charakteristiky s ohľadom na veľkosť a na také vlastnosti častíc, pretože granuláty, pripravené týmito spôsobmi pri použití vodného roztoku neobsahujú žiadne podstatné množstvo spojív na mokrú granuláciu.
Dávkovacie formy podľa vynálezu sú veľmi užitočné na prípravu rýchlo dispergovateľných a/alebo sa rozpadajúcich prostriedkov, ako sú kapsuly, tablety a vreckové prostriedky. Biologická dostupnosť účinnej látky z takej dávkovej formy, dispergovanej vo vode pred podaním alebo prehítanim je podobná. Ako je uvedené, chuť účinnej látky sa môže pomerne ľahko maskovať starostlivou voľbou sladidiel a ochucovacích činidiel. Nie sú už viac potrebné sladidlá alebo polyhydroxyzlúčeniny.
Vynález ďalej objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že v rozsahu vynálezu sa môžu uskutočňovať určité zmeny a modifikácie. Percentá sú myslené vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 až 7
Granuluje sa 400 až 800 g vo vode rozpustnej zlúčeniny podľa tabuľky I, pri teplote miestnosti s vodou, používanou v množstve podľa tabuľky I počas 20 minút v planétovom miešači (HOBART). Mokrá hmota sa vedie sitom s veľkosťou oka aspoň 2 mm (2,0 až 4,0 mm). Granuly sa sušia v sušičke s fluidizovanou vrstvou (RETSCH) počas 30 až 45 minút pri vstupnej teplote vzduchu 45 °C. Suchý produkt sa presieva pri použití vibračného granulátoru (FREWITT alebo ERWEKA), vybaveného sitom s veľkosťou oka 1,0 alebo 1,2 mm.
Príklad 8 až 10
Spôsobom podľa príkladu 1 až 7 sa granuluje 800 g vo vode rozpustnej zlúčeniny podľa tabuľky II pri teplote miestnosti pri použití vodnej granulačnej kvapaliny obsahujúcej 10 % etanol v množstve podľa tabuľky II.
Príklad 11 až 13
Granuluje sa 800 g vo vode rozpustnej zlúčeniny podľa tabuľky III a 133,3 g mikrokryštalickej celulózy s vodou v množstve podľa tabuľky III v čase podľa tabuľky III v planétovom miešači (HOBART). Po rozmelnení mokrej hmoty sa granulát suší v sušičke s fluidizovanou vrstvou (RETSCH) počas 30 minút pri vstupnej teplote vzduchu 45 °C. Suchý produkt sa presieva pri použití vibračného granulátoru (FREWITT alebo ERWEKA), vybaveného sitom s veľkosťou oka 1,25 mm.
Príklad 14 až 19
Káliumfenoxymetylpenicilín pripadne zmiešaný s mikrokryštalickou celulózou (podľa tabuľky IV) sa granuluje s vodou (podľa tabuľky IV) pri teplote miestnosti počas 20 minút v planétovom miešači (HOBART). Mokrá hmota sa vedie sitom s veľkosťou oka 2,0 mm. Granulát sa suší v sušičke s fluidizovanou vrstvou (RETSCH) počas 35 minút pri vstupnej teplote vzduchu 45 °C. Suchý produkt sa presieva pri použití vibračného granulátoru (FREWITT), vybaveného sitom s veľkosťou oka 1,25 mm.
Príklad 20 až 25
Granuluje sa 800 g glukonátu železnatého, tiamínhydrochloridu alebo askorbovej kyseliny v zmesi s množstvom mikrokryštalickej celulózy podľa tabuľky V, VI a VII s množstvom vody podľa rovnakých tabuliek spôsobom podľa príkladu 11 až 13.
Príklad 26
Granuly, získané spôsobom podľa príkladu 1 až 25 sa miešajú s excipientmi hore charakterizovanými v mixéri (TURBULA) a zlisujú sa na formu tabliet pri použití guľatého nástroja s priemerom 14 mm s plochým okrajom. Tablety majú strednú hmotnosť približne 900 mg a vlastnosti uvedené v tabuľke I až VII. (V prvom stĺpci tabuliek je vždy uvedené číslo príkladu, * znamená, že % je vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky).
Tablety majú toto zloženie: Zložka vo vode rozpustná zlúčenina mikrokryštalická celulóza (celkové intragranulárne a extragranuláme množstvo) zosietený polyvinylpyrolidón oxid kremičitý stearát horečnatý ochucovacie činidlá
Množstvo (mg)
400
365
q.s.
Tabuľka I
Vo vode rozpustná Obsah Vlastnosti tabliet
zlúčenina vody dezintegrácia tvrdosť, drobivost
čas, s kP %
1 N-acetylcysteín 15,00 32 12,1 0,06
53 14 ,9 0,10
2 glukonát železnatý 12,50 17 6,6 0,90
8,10 16 7,7
3 tiamínhydro·· 15,00 20 6,8 -
chlorid 10,00 20 6,2 0,38
4 pyridoxínhyďro- 20,00 20 6,8 -
chlorid 12,SO 21 7,1 0,20
5 izoniaaid 20,00 22 7,6 0,90
12,50 19 4,9 -
6 netoprololtartrát 5,70 35 6,4 0,30
3,10 40 5,2
7 askorbová kyselina 15,00 24 9,7 0,24
41 11,9 0,23
7,50 20 8,7 -
6,25 16 6,5 0,82
Tabuľka II
Vo vode rozpustná A »* Vlastnosti tabliet
zlúčenina dezintegrácia tvrdosť drobivosť
i * čas, s kP %
8 glukonát železnatý 12,50 16 7,4 0,13
9 tiamínhydro·- 15,00 19 8,3 0,15
chlorid
10 askorbová kyselina 7,50 21 8,6 0,67
A znamená obsah granulačnej kvapaliny
Tabuľka III
Vo vode rozpustná Obsah Granulácia Vlastnosti tabliet
zlúčenina vody čas B C D
% * min čas, s kP %
11 neoinycínsulí át 125 20 13 5,8 0,47
12 N-acetylcyeteín 150 30 25 9/7 0,13
46 12,8 0,12
13 askorbová kyselina 150 30 1B 7,5 0,22
32 9,1 0,23
B znamená dezintegráciu, C znamená tvrdosť, D znamená drobivosť
Tabuľka IV
Mikrokryštalická celulóza Obsah vody fc * Vlastnosti tabliet
dezintegrácia čas, s tvrdosť kP drobivosť fc
fc *
14 12,50 18,7 35 7,1 0,10
15 43,75 26,8 63 5,7 0,33
16 0 12,5 21 5,5 0,66
17 0 13 ,7 17 4,8 1,09
18 0 15,0 18 5,1 0,74
19 0 16,2 17 5,3 0,62
Tabuľka V
Mikrokryštalická Obsah Vlastnosti tabliet
celulóza vody dezintegrácia tvrdosť drobivosť
fc * fc * čas, s kP fc
20 33,30 26,6 43 8,5 0,10
21 100,00 40,0 53 7,7 0,17
Tabuľka VI
Mikrokryšta1ická Obsah Vlastnosti tabliet
celulóza vody dezintegrácia tvrdosť drobivosť
fc * % * čas, s kP fc
22 33,30 26,6 36 8,2 0,02
23 100,00 40,0 38 7,7 0,33
Tabuľka VII
Mikrokryštalická celulóza fc * Obsah vody % * Vlastnosti tabliet
dez integrácia čas, s tvrdosť drobivosť kP fc
24 33,30 22,5 23 8,5 0,01
25 100,00 40,0 48 11,0 0,51
Príklad 27
Granulát, obsahujúci kyselinu askorbovú ako účinnú látku, sa pripravuje spôsobom podľa príkladu 1 až 7. Z granulátu sa vyrábajú tablety so zložením podľa príkladu 26, iba mikrokryštalická celulóza sa nahradzuje mikrojemnou celulózou (Elcema G250). Takto vyrobené tablety sa rozpadajú vo vode v priebehu 31 sekúnd, majú tvrdosť 6,3 kP a drobivosť 0,80 %.
Príklad 28 až 32
Granulát, obsahujúci kyselinu askorbovú ako účinnú látku, sa pripravuje spôsobom podľa príkladu 1 až 7. Z granulátu sa vyrábajú tablety so zložením podľa príkladu 26, iba zosietený polyvinylpyrolidón sa nahradzuje iným dezintegrantom v rôznych koncentráciách. Celkové množstvo mikrokryštalickej celulózy a dezintegrantu dohromady je rovnaké ako podľa príkladu 26. Vlastnosti takto získaných tabliet sú uvedené v tabuľke VIII.
Tabuľka VIII
Dezintegrant Vlastnosti tabliet
druh obsah % * dezintegrácia čas, s tvrdosť kP drobivosť fc
2B zosietená 6 30 7,6 0,57
nátriun- 8 35 7,9 0,72
karmelóza 15 66 6,7 1,25
29 nízko eubstit. 6 22 7,6 0,57
hydroxypro- 8 31 7,9 0,54
pylcelulóza 15 48 7,5 0,74
30 ianex 6 20 8,8 0,56
(Anberlit^ 8 20 B,4 0,51
IRP-BB) 15 31 7,5 0,99
31 nátriumkar- 6 36 8.0 0,59
boxymetyl- 8 37 8,2 0,54
celulóza 15 52 4,9 1,67
32 nátrium- 6 26 7,9 0,45
glykolát B 37 7,8 0,80
škrobu 15 104 9,6 0,75
* vztiahnuté na hmotnosť dávkovacej forny
Príklad 33
Granuluje sa 200 g káliumfenoxymetylpenicilínu s 30 ml roztoku obsahujúceho 5 % rozpustného škrobu (PaselliR SA-2) v planétovom miešači počas 20 minút. Po pretlačení mokrej hmoty sitom s veľkosťou oka 2,0 mm sa takto získaný produkt suší v sušičke s fluidizovanou vrstvou počas 35 minút pri vstupnej teplote vzduchu 45 °C a granulačný postup sa opakuje. Po usušení produktu, získaného druhou granuláciou, sa granuly presievajú pri použití vibračného granulátoru, vybaveného sitom s veľkosťou oka 1,0 mm.
Príklad 34
Granuluje sa 4000 g káliumfenoxymetylpenicilínu s 550 ml vody vo vysokorýchlostnom mixéri, pracujúcom pri otáčkach 200/min. počas 44 až 120 sekúnd. Mokrá hmota sa vedie sitom s veľkosťou oka 2,0 mm. Takto získaný granulát sa suší v sušičke s fluidizovanou vrstvou počas 35 minút pri vstupnej teplote vzduchu 45 °C. Suchý produkt sa presieva sitom s veľkosťou oka 1,0 mm.
Priemyselná využiteľnosť
Granulát obsahujúci vo vode rozpustnú účinnú látku a hmotnostné až 100 % celulózového produktu napríklad mikro-kryštalickej celulózy a až 0,5 % spojidla na granuláciu za mokra, pričom sa percentá vzťahujú na účinnú látku, je vhodný na výrobu orálnej formy farmaceutického prostriedku.

Claims (1)

1. Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode pri teplote miestnosti v pomere 1 : <10, do 100 % hmotnostných celulózového produktu, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes a do 0,5 % hmotnostného spojiva na granuláciu za mokra, pričom granulát je pripravený spôsobom zahŕňajúcim nasledujúce stupne:
a) zložka alebo zložky, z ktorých sa skladá granulát, sa zvlhčujú 1 až 40, prednostne 2,5 až 20 % hmotnostnými vodného roztoku, ktorý prípadne obsahuje spojivo na granuláciu za mokra,
b) vlhká hmota sa drví prechodom cez aspoň 2 mm sito,
c) granulát zo stupňa b) sa vysuší a
d) vysušený granulát sa preosieva aspoň 0,71 mm sitom;
a celulózový produkt, ktorým je mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza alebo ich zmes, dezintegračné činidlo a pripadne iné excipienty;
pričom všetky percentuálne údaje sú vztiahnuté na hmotnosti účinnej zložky.
SK167-99A 1996-08-14 1997-08-14 Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode SK284727B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96202289 1996-08-14
PCT/EP1997/004570 WO1998006382A1 (en) 1996-08-14 1997-08-14 Granulates comprising a water soluble compound and cellulose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16799A3 SK16799A3 (en) 1999-07-12
SK284727B6 true SK284727B6 (sk) 2005-10-06

Family

ID=8224290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK167-99A SK284727B6 (sk) 1996-08-14 1997-08-14 Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0948318B1 (sk)
JP (1) JP2000516601A (sk)
CN (1) CN1139377C (sk)
AT (1) ATE262318T1 (sk)
AU (1) AU4618097A (sk)
BG (1) BG64455B1 (sk)
BR (1) BR9711148A (sk)
CA (1) CA2264105C (sk)
CZ (1) CZ49099A3 (sk)
DE (1) DE69728290T2 (sk)
DK (1) DK0948318T3 (sk)
EA (1) EA002811B1 (sk)
ES (1) ES2218702T3 (sk)
NO (1) NO990665L (sk)
PL (1) PL192959B1 (sk)
PT (1) PT948318E (sk)
SI (1) SI0948318T1 (sk)
SK (1) SK284727B6 (sk)
TR (1) TR199900296T2 (sk)
WO (1) WO1998006382A1 (sk)
ZA (1) ZA977316B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465009B1 (en) * 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
ES2179729B1 (es) * 2000-03-23 2003-12-16 Dreiman Lab Farmaceuticos S A Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica.
JP4698000B2 (ja) * 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
JP4547161B2 (ja) * 2004-01-22 2010-09-22 エスエス製薬株式会社 用時溶解型速溶性固形製剤
JP3996626B2 (ja) * 2004-06-22 2007-10-24 塩野義製薬株式会社 口腔内速崩壊錠
JP5198001B2 (ja) * 2006-06-23 2013-05-15 武田薬品工業株式会社 安定化された固形製剤
WO2007148786A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定化された固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
WO1993012768A1 (en) * 1991-12-30 1993-07-08 Fmc Corporation Microcrystalline cellulose spheronization composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU4618097A (en) 1998-03-06
EP0948318A1 (en) 1999-10-13
BG64455B1 (bg) 2005-03-31
EP0948318B1 (en) 2004-03-24
PL331588A1 (en) 1999-07-19
CA2264105A1 (en) 1998-02-19
ZA977316B (en) 1999-02-15
PT948318E (pt) 2004-06-30
NO990665L (no) 1999-04-12
WO1998006382A1 (en) 1998-02-19
PL192959B1 (pl) 2006-12-29
BR9711148A (pt) 1999-08-17
DE69728290T2 (de) 2004-08-05
ATE262318T1 (de) 2004-04-15
TR199900296T2 (xx) 1999-06-21
CN1139377C (zh) 2004-02-25
SI0948318T1 (en) 2004-08-31
JP2000516601A (ja) 2000-12-12
EA199900193A1 (ru) 1999-10-28
DE69728290D1 (de) 2004-04-29
ES2218702T3 (es) 2004-11-16
CZ49099A3 (cs) 1999-06-16
EA002811B1 (ru) 2002-10-31
SK16799A3 (en) 1999-07-12
BG103175A (en) 1999-08-31
CN1228019A (zh) 1999-09-08
NO990665D0 (no) 1999-02-12
CA2264105C (en) 2007-04-24
DK0948318T3 (da) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1341527B1 (en) Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix
KR101444979B1 (ko) 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물
US20030215504A1 (en) Directly compressible acetaminophen compositions
JP2001526212A (ja) 咀嚼分散性錠剤の製造法
US20040197402A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms
SK176798A3 (en) Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
SK287322B6 (sk) Spôsob výroby poťahovaných granúl s maskovanou chuťou a okamžitým uvoľňovaním účinnej zložky
US5948422A (en) Oral dosage-forms containing a β-lactam antibiotic
SK9832002A3 (en) Glyburide composition
WO2018167589A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
JP2006514968A (ja) 低減された苦味を有する製薬組成物
US20070219250A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Nateglinide
WO2006109175A2 (en) Solid dosage form of an antidiabetic drug
SK284727B6 (sk) Kompozícia obsahujúca granulát pozostávajúci z účinnej zložky, ktorá je rozpustná vo vode
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
KR101060885B1 (ko) 염산 베니디핀 함유 의약 조성물
WO1999020277A1 (fr) Composition medicamenteuse a dissolution rapide
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa
AU2005203095A1 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
JP5134818B2 (ja) 脂質制御薬物製剤の製造のための方法
WO2009105049A1 (en) Oral tablet compositions containing nateglinide and surfactan ph adjusting agent
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
CS233217B1 (cs) Analgetický prípravok so zvýšenou rozpustnostou
AU2002302888A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms