ES2218702T3

ES2218702T3 - Composiciones que contienen un compuesto soluble en agua y celulosa.

Info

Publication number: ES2218702T3
Application number: ES97944780T
Authority: ES
Inventors: Robertus C. Yamanouchi Europe B.V. VAN KOUTRIK; Gerrit Jan Yamanouchi Europe B.V. SIJBRANDS
Original assignee: Yamanouchi Europe BV
Current assignee: Astellas Pharma Europe BV
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2017-08-14
Also published as: NO990665D0; EP0948318A1; PL331588A1; EA199900193A1; CA2264105A1; CZ49099A3; CN1228019A; PT948318E; SK284727B6; SI0948318T1; EA002811B1; DK0948318T3; AU4618097A; SK16799A3; BR9711148A; TR199900296T2; DE69728290D1; EP0948318B1; ZA977316B; DE69728290T2

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS GRANULADOS QUE COMPRENDEN UN INGREDIENTE ACTIVO SOLUBLE EN EL AGUA, ALCANZANDO UNA CANTIDAD DE HASTA UN 100% EN PESO DE UN PRODUCTO A BASE DE CELULOSA, COMO POR EJEMPLO LA CELULOSA MICROCRISTALINA Y, POR ULTIMO, UNA CANTIDAD ALCANZANDO EL 0,5% EN PESO DE UN ADHESIVO DE GRANULACION HUMEDA. DICHOS GRANULADOS SE PREPARAN SEGUN UNA TECNICA DE GRANULACION HUMEDA. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNAS COMPOSICIONES BASADAS EN DICHOS GRANULADOS.

Description

Composiciones que contienen un compuesto soluble en agua y celulosa.

La presente invención se refiere a unas composiciones que contienen un granulado de un compuesto soluble en agua.

Antecedentes de la invención

Generalmente, si se pretende un inicio rápido de la acción de un medicamento a partir de una forma sólida de dosificación, tal como una pastilla, la composición y el método de fabricación de dicha pastilla serán seleccionados cuidadosamente para permitir una desintegración rápida de la misma, así como la disolución del medicamento, cuando se encuentra en un medio acuoso. En el documento EP-B-0330284 se muestra un proceso para la preparación de un granulado farmacéutico obtenido mediante granulación de un medicamento, que tiene una solubilidad en agua inferior al 10% en peso, y entre un 20-100% en peso de celulosa microcristalina con agua, sin utilizar una cantidad sustancial de agente aglutinante húmedo de granulación. La cantidad de agua a utilizar oscila entre aproximadamente el 60% en peso y el 135% en peso, porcentajes basados en el peso del ingrediente activo. Pueden prepararse a partir de un granulado, obteniéndose de esta manera pastillas de desintegración rápida.

Sin embargo, la incorporación de ingredientes activos que tengan una solubilidad en el agua superior al 10% en peso en las composiciones de las pastillas puede presentar problemas en cuanto a la desintegración de los mismos y, por consiguiente, en lo referente a la disolución del ingrediente activo. Z.T. Chowhan y col. (1982) en Drug Developm. Industr. Pharm. 8 (2), páginas 145-168 mencionaba que las pastillas con un alto porcentaje (66% en peso) de un medicamento higroscópico y soluble en agua (naproxeno sódico) no se desintegraban cuando se realizaba un ensayo de disolución. El medicamento se disolvía principalmente en la zona superficial efectiva de la pastilla, la cual estaba expuesta al medio de disolución. Por consiguiente, se observó una gran variación de los resultados en ensayos de disolución de una pastilla a otra. La adición de agentes desintegrantes (glicolato sódico de almidón y carboximetilcelulosa sódica además de un 10% de almidón) no mejoró tampoco tal variabilidad ni incrementó la velocidad de disolución del medicamento. Además, los resultados sugerían que la formulación en la que la mayor parte de los excipientes no se granulaba en húmedo junto con el medicamento presentaba una mayor variabilidad de disolución de una pastilla a otra. A la vista de estos resultados, parece que era muy difícil elaborar la formulación de una pastilla que contuviera un ingrediente activo soluble en agua, lo que produciría efectos fiables y reproducibles cuando se administrara a seres humanos o a animales.

Una forma de dosificación bien conocida para los compuestos solubles en agua se encuentra en la pastilla efervescente. Cuando se coloca esta pastilla en agua se desintegra inmediatamente y la disolución se realizaría en unos pocos minutos. Sin embargo, no es conveniente administrar estas pastillas sin haber sido disueltas primero en agua debido a la liberación simultánea de dióxido de carbono. Otro inconveniente de la pastilla efervescente, y una razón importante para su utilización algo limitada, se refiere a la dificultad de producir un producto químicamente estable, debido a la sensibilidad del elemento efervescente a la humedad.

Ya que muchos compuestos activos, como los medicamentos, son solubles en agua, el problema que debía resolver la presente invención consistía en proporcionar una formulación o un método de fabricación que fuera aplicable a todo tipo de ingredientes activos solubles en agua en general, y con ello conseguir composiciones de desintegración y disolución rápida.

Sumario de la invención

Se trata de porporcionar una composición que contiene un granulado compuesto por un ingrediente activo soluble en agua, entre un 0-100% en peso de un producto celulósico, tal como celulosa microcristalina, y entre un 0-0,5% en peso de un agente aglutinante de granulación en húmedo, basándose todos los porcentajes en el peso del ingrediente activo; el granulado es preparado según un proceso que incluye la humidificación del (de los) componente(s) a granular con un líquido esencialmente acuoso sin utilizar una cantidad sustancial de un agente aglutinante de granulación en húmedo y la consecuente pulverización de la masa húmeda, el secado y filtrado de los gránulos, e igualmente contiene un producto celulósico, tal como celulosa microcristalina, y un desintegrante.

Descripción detallada de la invención

Un ingrediente activo soluble en agua según la presente invención es una sustancia que es soluble en agua, a temperatura ambiente, en una proporción de 1:\leq10. Existen numerosos ejemplos de estos compuestos que pueden encontrarse entre todo tipo de sustancias fisiológica y cosméticamente activas. Las sustancias activas más importantes son las vitaminas, los agentes nutricionales y los medicamentos. Las vitaminas incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, clorhidrato de piridoxina y clorhidrato de tiamina. Los agentes nutricionales son diversos aminoácidos. Los medicamentos solubles en agua pueden encontrarse en muchas clases diferentes de compuestos terapéuticos: mucolíticos, como la N-acetilcisteína y S-carboximetilcisteína; agentes antimicrobianos, como el sulfato de neomicina y sales solubles en agua de los antibióticos betalactama; sales de hierro, como gluconato férrico y citrato de amonio-hierro; tuberculostáticos y tuberculocidas, como hidrocloruro de etambutol e isoniacida; agentes de bloqueo beta-adrenoceptores, como tartrato de metoprolol y clorhidrato de sotalol; algunos ácidos bifosfónicos y sus sales; antipalúdicos, como diversas sales de quinina, etc. Los compuestos solubles en agua preferidos son las sales de los antibióticos de \beta-lactama: sal potásica de feneticilina, sales sódicas y potásicas de fenoximetilpenicilina y sal sódica de flucloxacilina.

El granulado según la invención puede consistir, en esencia, en un ingrediente activo soluble en agua o tal ingrediente puede estar contenido en una mezcla con los excipientes habitualmente utilizados, que son productos celulósicos, como celulosa microcristalina, celulosa microfina o mezcla de las mismas, en una concentración que alcanza e incluye el 100% en peso, porcentaje referente al peso del ingrediente activo. Ventajosamente, el granulado contiene al menos un 50% en peso del compuesto soluble en agua. En particular, cuando tienen que incorporarse grandes dosis de este compuesto en una composición oral ingerible, debería evitarse en la mayor medida posible la utilización de grandes cantidades de excipientes. Las concentraciones preferidas de ingrediente activo soluble en agua en el granulado son de al menos el 75% en peso, pero preferentemente al menos el 85% en peso.

El granulado se prepara a temperatura ambiente por medio de una técnica de granulación en húmedo, mediante la utilización de un líquido esencialmente acuoso como líquido de granulación, no obstante sin utilizar cantidades sustanciales de agentes aglutinantes de granulación en húmedo. El líquido de granulación puede contener hasta el 10% en peso de etanol. En dicho líquido acuoso puede disolverse hasta e inclusive el 0,5% en peso, preferentemente el 0-0,1% en peso de un agente aglutinante de granulación en húmedo, porcentajes referidos al peso del ingrediente activo. Los agentes aglutinantes adecuados de granulación en húmedo incluyen celulosas solubles en agua, como hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, almidones (solubles, pregelatinizados), polivinilpirrolidona, aunque también pueden utilizarse aglutinantes de origen natural, como la goma arábiga, el almidón de maíz, azúcares y compuestos polihidroxilo, como manitol.

La cantidad de líquido de granulación a utilizar depende del ingrediente activo, la relación entre el ingrediente activo y el producto celulósico y la composición del líquido de granulación y puede oscilar entre el 1 y el 40% en peso, preferentemente entre el 2,5 y el 20% en peso, porcentajes referidos al peso del ingrediente activo. El granulado puede prepararse mediante adición progresiva de la solución esencialmente acuosa, que contiene opcionalmente hasta e inclusive el 0,5% en peso de agente aglutinante de granulación en húmedo, al(a los) componente(s) a granular y posterior mezcla de la masa durante 15 a 25 minutos, preferentemente 20 minutos, y finalmente cribado de la masa húmeda así obtenida a través de un tamiz de al menos 2,0 mm. como alternativa, la mayor parte del compuesto soluble en agua, opcionalmente mezclado con el producto celulósico, puede granularse con una solución acuosa, que contiene la parte restante del mismo compuesto. Después de secar los gránulos en un deshidratador de lecho fluidizado a una temperatura de aire entrante de entre 30 y 60ºC, preferentemente 45ºC, éstos se criban de nuevo, pero ahora a través de un tamiz cuyos poros son de al menos 0,71 mm, preferentemente de entre 1,00 y 1,50 mm. Alternativamente, la masa húmeda puede pulverizarse en, por ejemplo, una trituradora de martillo. La distribución del tamaño de partícula del granulado debe satisfacer los requisitos especiales para su incorporación dentro de las composiciones de desintegración rápida o de dispersión rápida según la presente invención. Un distribución adecuada es, por ejemplo:

\geq 1,400 mm	0,3%
1,000-1,400 mm	28,2%
0,710-1,000 mm	23,8%
0,500-0,710 mm	20,2%
0,355-0,500 mm	12,7%
0,250-0,355 mm	7,6%
0,180-0,250 mm	3,6%
0,125-0,180 mm	2,3%
0,090-0,125 mm	0,8%

El aparato adecuado para la producción del granulado incluye un mezclador planetario, así como también un granulador de lecho fluidificado, un mezclador de corte alto o un mezclador de alta velocidad. Se ha observado que el tiempo óptimo de mezclado depende del aparato utilizado, de la velocidad y del tamaño de partícula de los polvos a granular. En caso de utilizar un mezclador de alta velocidad podría lograrse una reducción considerable de los tiempos de mezcla.

Los granulados obtenidos según la presente invención muestran unas propiedades satisfactorias, tales como un buen flujo y buena relación de Hausner. Los estudios sobre disolución revelaron una disolución rápida del ingrediente activo. Otra ventaja reside en que puede evitarse la adición de un disolvente orgánico como un líquido de granulación, evitándose así todos los riesgos en materia de seguridad y ambientales. Además, se ha observado que el sabor del ingrediente activo puede mejorarse, si se considera necesario, de una manera relativamente fácil mediante la adición de agentes dulcificantes y aromas a los gránulos según la presente invención. Las pruebas realizadas con voluntarios referentes al gusto mostraron que el enmascarador de sabor de un antibiótico de \beta-lactama soluble en agua, como sal potásica de fenoximetilpenicilina, en forma granulada no era más problemático que el enmascarador de sabor de los granulados que contienen una forma ligeramente soluble del mismo antibiótico (fenoximetilpenicilina). Presenta mayores ventajas que un granulado que contiene un medicamento en su mayor parte soluble en agua pueda obtenerse por medio de una técnica de granulación en húmedo, especialmente mediante la utilización de un líquido esencialmente acuoso como líquido de granulación, en contra del que se emplearía normalmente como líquido de granulación en el cual los polvos a granular fueran sólo ligeramente solubles. A pesar del hecho de que la solubilidad de un compuesto en el líquido de granulación sea alta y que el polvo que está en contacto con el líquido de granulación se disuelva en él, ha sido posible distribuir uniformemente el líquido por todo el polvo. Podría evitarse la sobre-humidificación de los polvos a granular, así como la formación de gránulos duros en forma de cuerda después del tamizado en húmedo y del secado, ya que tales gránulos no son aptos para ser comprimidos en pastillas sin otros procesados. Además, es una ventaja que el proceso de tamizado en húmedo prosiga de manera muy suave porque los poros del tamiz no se irán obstruyendo.

Para obtener las composiciones rápidamente dispersables según la presente invención, las cuales pueden administrarse oralmente, el ingrediente activo granulado soluble en agua se mezcla con un producto celulósico, celulosa microcristalina, celulosa microfina o mezcla de las mismas, con uno o más desintegrantes y, opcionalmente, agentes dulcificantes, de sabor y aroma, lubricantes, anti-adhesivos, aceleradores de flujo, etc.

El porcentaje total de ingrediente activo y de producto celulósico puede oscilar entre aproximadamente el 80 hasta aproximadamente el 85% en peso, porcentaje referido a la composición final. La relación de ingrediente activo y de producto celulósico puede variar desde 1:0,5 hasta 1:1, siendo preferida una relación 1:0,9 (total de las cantidades intra y extra granulares).

El producto celulósico puede tener un tamaño medio de partícula que oscila entre 50 y 250 \mum, pero se utiliza preferiblemente un producto con un tamaño medio de partícula de 100 \mum, como es la celulosa microcristalina de tipo Avicel® PH 102. Si se pretende reducir la altura de la composición comprimida, el producto celulósico puede ser parcialmente sustituido por un fosfato de calcio, comercialmente disponible bajo la marca comercial Emcompress®. Sin embargo, se ha observado un incremento del tiempo de desintegración de estas composiciones comprimidas.

El tiempo de desintegración de las composiciones sólidas orales según la invención, tales como cápsulas y pastillas, se determina mediante un aparato de tiempo de desintegración (ERWEKA), que funciona sin tener que utilizar discos, por ejemplo de acuerdo con la Farmacopea Europea o Británica, con una modificación del movimiento (22 mm en lugar de 55 mm) que simula la situación de un usuario. El tiempo máximo de desintegración de las composiciones según la invención es de 2 minutos, pero preferentemente inferior a un minuto. Es también posible determinar el tiempo de dispersión, especialmente de las formulaciones en sobres, en una cubeta. Además, las pastillas dispersables deben cumplir también con los requisitos dictados por la Farmacopea Europea o Británica al respecto.

Los desintegrantes útiles se consideran como superdesintegrantes e incluyen almidones modificados, como glicolato sódico de almidón, carmelosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, polacrilina potásica (Amberlite® IRP 88), e hidroxipropilcelulosa poco sustituida. Dichos desintegrantes, solos o combinados, pueden utilizarse ventajosamente en las composiciones con el fin de permitir la dispersión rápida de éstas cuando se colocan en un medio acuoso.

El desintegrante o la mezcla de desintegrantes se utiliza generalmente en una concentración de entre el 6 y el 15% en peso, porcentaje referido a la composición. Sin embargo, se prefiere una concentración de entre el 7-11% en peso y con más preferencia del 8,5-9,5% en peso.

La forma granular del ingrediente activo soluble en agua a utilizar en las composiciones puede obtenerse de acuerdo con un proceso tal como el descrito anteriormente. Sin embargo, en caso de compuestos muy amargos, puede resultar útil añadir a los gránulos una película de recubrimiento que contenga el ingrediente activo soluble en agua. Esto puede realizarse después de preparar el granulado tal como se ha descrito anteriormente, pero también es posible hacerlo durante el proceso de granulación. Los polímeros filmógenos son, por ejemplo, los derivados de celulosa y los polímeros basados en ácido acrílico. Debido a las características de solubilidad de los agentes filmógenos comercialmente disponibles mencionados en último lugar, no se puede utilizar ningún líquido acuoso como disolvente. Se obtuvieron unos resultados muy ventajosos con los granulados preparados por la técnica de granulación en húmedo, mediante el uso de una solución alcohólica de poliacrilatos filmógenos, como Eudragit® E100. Al aplicar una dispersión acuosa de poliacrilatos filmógenos, como Eudragit® E30D y RL30D, pueden combinarse los procesos de granulación y de obtención de la película de recubrimiento. La concentración del agente filmógeno en la composición puede alcanzar el 5% en peso. Los granulados pueden prepararse con soluciones acuosas que contengan hasta un 5% en peso, preferentemente hasta un 0,5% en peso, porcentaje referido a la composición, de los derivados filmógenos de celulosa, como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica. El ingrediente activo en forma granulada obtenido según uno cualquiera de los métodos anteriormente descritos debe tener las mismas características en lo referente al tamaño de partícula y a las propiedades de flujo que los granulados preparados por el proceso que utiliza una solución acuosa que contenga una cantidad no sustancial de un agente aglutinante de granulación en húmedo.

Las composiciones según la presente invención tienen diversas aplicaciones ya que pueden utilizarse para la preparación de cápsulas, pastillas, sobres, etc. que se dispersan y/o desintegran rápidamente. La biodisponibilidad del ingrediente activo a partir de la composición es similar cuando se dispersa en agua antes de su administración o cuando se toma tal cual. Tal como se ha mencionado anteriormente, el sabor de los ingredientes activos puede enmascararse fácilmente mediante una selección cuidadosa de los agentes dulcificantes y los aromas. Ya no son necesarios azúcares o compuestos polihidroxílicos.

Los ejemplos siguientes ilustran en mayor medida la invención.

Ejemplos

Ejemplos 1-7

Entre 400-800 g del compuesto soluble en agua, tal como se menciona en la Tabla 1, se granularon a temperatura ambiente con agua en la cantidad especificada en la Tabla 1, durante 20 minutos en un mezclador planetario (HOBART). A continuación, se tamizó la masa húmeda a través de un tamiz de al menos 2,0 mm (2,0-4,0 mm). Posteriormente el granulado se secó en un secador de lecho fluidificado (RETSCH) durante 30-45 minutos a una temperatura de aire entrante de 45ºC. Luego se tamizó el producto seco en un granulador oscilante (FREWITT o ERWEKA) provisto de un tamiz de 1,0 ó 1,25 mm.

Ejemplos 8-10

Se granularon 800 g del compuesto soluble en agua, tal como se menciona en la Tabla 2, a temperatura ambiente, con un líquido de granulación acuoso que contenía un 10% de etanol en la cantidad especificada en la Tabla 2, y siguiendo el método descrito en los Ejemplos 1-7.

Ejemplos 11-13

Se granularon 800 g de un compuesto soluble en agua, tal como se menciona en la Tabla 3, y 133,3 g de celulosa microcristalina con agua en la cantidad especificada en la Tabla 3, y durante el período que figura en la misma, en un mezclador planetario (HOBART). Después de pulverizar la masa húmeda, se secó posteriormente el granulado en un secador de lecho fluidificado (RETSCH) durante 30 minutos a una temperatura de aire entrante de 45ºC. Finalmente se tamizó el producto seco en un granulador oscilante (FREWITT o ERWEKA) provisto de un tamiz de 1,25 mm.

Ejemplos 14-19

Se mezcló con agua (ver Tabla 4) en un mezclador planetario (HOBART), a temperatura ambiente y durante 20 minutos, fenoximetilpenicilina potásica, opcionalmente con celulosa microcristalina (ver Tabla 4). A continuación se tamizó la masa húmeda a través de un tamiz de 2,0 mm. Se secó posteriormente el granulado en un secador de lecho fluidificado (RETSCH) durante 35 minutos a una temperatura de aire entrante de 45ºC. Luego se tamizó el producto seco en un granulador oscilante (FREWITT) provisto de un tamiz de 1,25 mm.

Ejemplos 20-25

800 g de gluconato ferroso, clorhidrato de tiamina o ácido ascórbico, mezclados con una cantidad de celulosa microcristalina, tal como se muestra en las Tablas 5, 6 y 7 respectivamente, se granularon con una cantidad de agua, tal como se especifica en los mismos cuadros, y de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos 11-13.

Ejemplo 26

Los granulados obtenidos según los Ejemplos 1-25 se mezclaron con los excipientes de acuerdo con la fórmula descrita a continuación, en un mezclador (TURBULA) y se comprimieron en pastillas mediante un molde redondo de 14 mm, de chaflán plano. Las pastillas tenían un peso medio de 900 mg aproximadamente y poseían las propiedades que figuran en las Tablas 1-7:

- compuesto soluble en agua	400 mg
- celulosa microcristalina (total de la cantidad intra y extra granular)	365 mg
- polivinilpirrolidona reticulada	73 mg
- dióxido de silicio	1 mg
- estearato de magnesio	5 mg
- aromas	c.s.

TABLA 1

1

TABLA 2

Ejemplo	Compuesto	Cantidad de líquido de	Tiempo de	Dureza de	Friabilidad de la
	soluble en agua	granulación (% peso)*	desintegración	la pastilla (kP)	pastilla (%)
			de la pastilla (s)
8	Gluconato ferroso	12,5	16	7,4	0,13
9	Clorhidrato de	15,0	19	8,3	0,15
	tiamina
10	Acido ascórbico	7,5	21	8,6	0,67
*referido al peso del ingrediente activo

TABLA 3

Ejp.	Compuesto soluble	Cantidad	Tiempo de gra-	Tiempo de	Dureza de la	Friabilidad de
	en agua	de agua	nulación (min.)	desintegración	pastilla (kP)	la pastilla (%)
				de la pastilla (s)
11	Sulfato de neomicina	125 ml	20	13	5,8	0,47
12	N-acetilcisteína	150 ml	30	25	9,7	0,13
				46	12,8	0,12
13	Acido	150 ml	30	18	7,5	0,22
	ascórbico			32	9,1	0,23

TABLA 4

Ejp.	Cantidad de celulosa	Cantidad de	Tiempo de desintegra-	Dureza de la	Friabilidad de
	microcristalina (%peso)*	agua (% peso)*	ción de la pastilla (s)	pastilla (kP)	la pastilla (%)
14	12,5	18,7	35	7,1	0,1
15	43,75	26,8	63	5,7	0,33
16	0	12,5	21	5,5	0,66
17	0	13,7	17	4,8	1,09
18	0	15	18	5,1	0,74
19	0	16,2	17	5,3	0,62
* referido al peso del ingrediente activo

TABLA 5

Ejp.	Cantidad de celulosa	Cantidad de	Tiempo de desintegra-	Dureza de la	Friabilidad de
	microcristalina (%peso)*	agua (% peso)*	ción de la pastilla (s)	pastilla (kP)	la pastilla (%)
20	33,3	26,6	43	8,5	0,10
21	100,0	40,0	53	7,7	0,17
* referido al peso del ingrediente activo

TABLA 6

Ejp.	Cantidad de celulosa	Cantidad de	Tiempo de desintegra-	Dureza de la	Friabilidad de
	microcristalina (%peso)*	agua (% peso)*	ción de la pastilla (s)	pastilla (kP)	la pastilla (%)
22	33,3	26,6	36	8,2	0,02
23	100,0	40,0	38	7,7	0,33
* referido al peso del ingrediente activo

TABLA 7

Ejp.	Cantidad de celulosa	Cantidad de	Tiempo de desintegra-	Dureza de la	Friabilidad de
	microcristalina (%peso)*	agua (% peso)*	ción de la pastilla (s)	pastilla (kP)	la pastilla (%)
24	33,3	22,5	23	8,5	0,01
25	100,0	40,0	48	11,8	0,51
* referido al peso del ingrediente activo

Ejemplo 27

Se preparó un granulado que contenía ácido ascórbico como ingrediente activo según el método descrito en los Ejemplos 1-7. A partir de este granulado, se fabricaron unas pastillas que tenían una composición tal como la mostrada en el Ejemplo 26, excepto que la celulosa microcristalina se sustituyó por celulosa microfina (Elcema G250®). Las pastillas así obtenidas se desintegraron en agua en 31 segundos, tenían una dureza de 6,3 kP y una friabilidad del 0,80%.

Ejemplos 28-32

Se preparó un granulado que contenía ácido ascórbico como ingrediente activo según el método descrito en los Ejemplos 1-7. A partir de este granulado, se fabricaron unas pastillas que tenían la composición tal como la mostrada en el Ejemplo 26, excepto que se sustituyó la polivinilpirrolidona reticulada por otro desintegrante en diferentes concentraciones. La cantidad total de celulosa microcristalina junto con el desintegrante era la misma que en el Ejemplo 26. Las propiedades de las pastillas así obtenidas figuran en la Tabla 8.

TABLA 8

2

Ejemplo 33

Se granularon 200 g de fenoximetilpenicilina de potasio con 30 ml de una solución que contenía un 5% de almidón soluble (Paselli® SA-2) en un mezclador planetario durante 20 minutos. Después de tamizar la masa húmeda a través de un tamiz de 2,0 mm y de secar el producto así obtenido durante 35 minutos en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire entrante de 45ºC, se repitió el procedimiento de granulación. Después de secar el producto obtenido en el segundo procedimiento de granulación, se tamizó el granulado en un granulador oscilante provisto de un tamiz de 1,0 mm.

Ejemplo 34

Se granularon 4000 g de fenoximetilpenicilina de potasio con 550 ml de agua en un mezclador de alta velocidad que funcionaba a 200 rpm durante períodos de entre 55 y 120 segundos. A continuación, se tamizó la masa húmeda a través de un tamiz de 2,0 mm. Se secó el granulado en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire entrante de 45ºC durante 35 minutos. Se tamizó el producto seco a través de un tamiz de 1,0 mm.

Claims

1. Composición, que contiene un granulado, que se compone de un ingrediente activo soluble en agua a temperatura ambiente según una relación de 1:\leq10, entre un 0-100% en peso de un producto celulósico, que es celulosa microcristalina, celulosa microfina o mezcla de las mismas, y entre un 0-0,5% en peso de un agente aglutinante de granulación en húmedo, preparándose el granulado de acuerdo con un proceso que comprende las etapas:

a.: humidificación del(de los) componente(s) que forma el granulado con 1-40, preferentemente 2,5-20% en peso de una solución acuosa que contiene opcionalmente el agente aglutinante de granulación en húmedo;

b.: pulverización de la masa húmeda a través de un tamiz de al menos 2 mm;

c.: secado del granulado obtenido en la etapa b;

d.: tamizado del granulado seco a través de un tamiz de al menos 0,71 mm,

un producto celulósico, que es celulosa microcristalina, celulosa microfina o una mezcla de las mismas, un desintegrante y opcionalmente otros excipientes, basándose todos los porcentajes en el peso del ingrediente activo.