BG64455B1

BG64455B1 - Гранулати, съдържащи водоразтворимо съединение и целулоза

Info

Publication number: BG64455B1
Application number: BG103175A
Authority: BG
Inventors: Koutrik Cornelis Van; Jan SIJBRANDS
Original assignee: Yamanouchi Europe B.V.
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2005-03-31
Also published as: NO990665D0; NO990665L; CN1139377C; WO1998006382A1; SI0948318T1; JP2000516601A; BG103175A; ES2218702T3; CN1228019A; EP0948318B1; PL192959B1; AU4618097A; DE69728290T2; SK284727B6; EA199900193A1; EP0948318A1; CA2264105C; EA002811B1; ATE262318T1; DE69728290D1

Abstract

Гранулатите включват водоразтворима активна съставка, до 100% тегл. целулозен продукт, например микрокристална целулоза, и до 0,5% тегл. свързващо средство. Те се приготвяа по техниката на мокро гранулиране. Изобретението се отнася и до състави на базата на посочените гранулати. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до гранулат, съдържащ водоразтворимо съединение, до метод за получаването му и до състави на базата на гранулата.

Предшестващо състояние на техниката

Ако се цели бързо начало на действието на лекарствено средство от твърда дозирана форма като таблета, съставът и методът на производство на таблетата се избират така, че да позволяват бързото й разпадане и разтваряне на лекарственото средство, когато е поставена във водна среда. В ЕР-В-0330284 е описан метод за приготвяне на фармацевтичен гранулат чрез гранулиране на лекарствено средство, което има разтворимост във вода помалко от 10% тегл. и 20-100% тегл. микрокристална целулоза с вода, без използване на съществено количество от свързващо средство за влажно гранулиране. Количеството на водата, което трябва да се използва, е в границите между около 60% тегл. и 135% тегл., като процентите са на база теглото на активната съставка. От гранулата, получен по този начин, може да се приготвят бързоразпадащи се таблети.

Включването на активни съставки, които имат разтворимост във вода повече от 10% тегл. в таблетни състави, може да постави проблеми по отношение на тяхното разпадане и, следователно, разтворимостта на активната съставка. Ζ. Т. Chowhan et al., (1982) Drug Developm. Undustr. Pharm. 8, (2), page 145168 споменават, че таблети, съдържащи, висок процент (66% тегл.) хигроскопично и водоразтворимо лекарствено средство (напроксеннатрий) не се разпадат, когато се извършва изпитване за разтворимост. Лекарственото средство се разтваря главно в областта на ефективната повърхност на таблетата, която е изложена на средата за разтваряне. Вследствие на това, се наблюдава голяма променливост от таблета към таблета при изпитването за разтворимост. Прибавянето на разпадащи средства (натриев нишестен гликолат и натриева карбоксиметилцелулоза в допълнение към 10% нишесте) нито подобрява изменчивостта в разтворимостта нито увеличава скоростта на разтваряне на лекарственото средство. Резултатите освен това показват, че готова форма, в която по-голямата част от ексципиентите не са мокро гранулирани заедно с лекарственото средство, води до поголяма изменчивост в разтворимостта от таблета към таблета. Като се имат предвид тези резултати, явно е, че е много трудно да се направи таблетна форма, съдържаща водоразтворима активна съставка, която да дава надеждни и възпроизводими ефекти, когато се прилага на хора или животни.

Добре известна дозирана форма за водоразтворими съединения е ефервесцентната таблета. При поставяне на таблетата във вода, тя се разпада лесно и се постига разтваряне за няколко минути. Да се прилагат такива таблети, без да се ратворят първо във вода, не е удобно поради едновременното освобождаване на въглероден диоксид. Друг недостатък на ефервесцентната таблета и важно основание за нейното донякъде ограничено използване е свързано с трудността за произвеждане на химически стабилен продукт поради чувствителността към овлажняване на ефеверсцентната двойка.

Тъй като много активни съединения като лекарствени средства са водоразтворими, проблемът, който трябва да се реши чрез настоящото изобретение, е да се създаде готова форма или метод за производство, които да са общо приложими към всички видове водоразтворими активни съставки, за бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави.

Техническа същност на изобретението

Съгласно изобретението е създаден гранулат, състоящ се от водоразтворима активна съставка, 0-100% тегл. целулозен продукт като микрокристална целулоза и 00,5% тегл. свързващо средство за мокро гранулиране, като всички проценти са на база теглото на активната съставка.

Методът за получаване на гранулата включва навлажняване на компонента(тите), които ще се гранулират с по същество водна течност без използване на съществено количество от свързващо средство за мокро гранулиране и последващо раздробяване на мократа маса; сушене на гранулите и пресяването им.

Гранулатът може да се използва като такъв или да се включи в състави заедно с ексципиенти като микрокристална целулоза и разпадащо средство.

Водоразтворимата активна съставка съгласно настоящото изобретение е вещество, което се разтваря във вода при стайна температура в съотношение от 1: < 10. Има множество примери за такива съединения, които могат да се намерят между всички видове физиологично и козметично активни вещества. Най-важните активни вещества са витамини, хранителни и лекарствени средства. Витамините включват например аскорбинова киселина, пиридоксин хидрохлорид и тиамин хидрохлорид. Хранителни средства са различните аминокиселини. Водоразтворими лекарствени средства могат да се намерят в много различни класове терапевтични съединения: муколитици, като N-ацетилцистеин и S-карбоксиметилцистеин; антимикробни средства като неомицинсулфат и водоразтворими соли на α-лактамни антибиотици; железни соли като железен глюконат и фероамониев цитрат; туберкулостатици и туберкулоциди като етамбутол хидрохлорид и изониазид; β-адреноцепторни блокиращи средства като метопрололтартрат и соталол хидрохлорид; някои бифосфониеви киселини и соли на същите; противомаларийни средства като различни соли на хинина и пр. Предпочитани водоразтворими съединения са соли на (β-лактамни антибиотици фенетицилин-калий, натриевата и калиевата соли на феноксиметилпеницилина и натриевата сол на флуклоксацилина. Гранулатът съгласно изобретението може да се състои по същество от водоразтворимата активна съставка или може да съдържа същата съставка в смес с ексципиенти, които са целулозни продукти като микрокристална целулоза, микрофина целулоза или смеси на същите, в концентрация от до и включително 100% тегл., като процентите са на база теглото на активната съставка. Изгодно гранулатът съдържа наймалко 50% тегл. от водоразтворимото съединение. Когато големи дози от такова съединение трябва да се включат в лесно поглъщаща се орална дозирана форма, използването на големи количества ексципиенти трябва да се избягва, доколкото е възможно. Предпочитани концентрации на водоразтворимата активна съставка в гранулата са най-малко 75% тегл., но повече предпочитано най-малко 85% тегл.

Гранулатът се приготвя при стайна температура по техниката на мокро гранулиране, като се използва по същество водна течност за гранулираща течност, обаче без използване на съществени количества от свързващи средства за мокро гранулиране. Гранулиращата течност може да съдържа до 10% тегл. етанол. Във водната течност може да се разтвори до и включително 0,5% тегл., за предпочитане 0-0,1% тегл. от свързващо средство за мокро гранулиране, като процентите са на база теглото на активната съставка. Подходящите свързващи средства за мокро гранулиране включват водоразтворими целулози, като хидроксипропилцелулози и натриева карбоксиметилцелулоза, нишестета (разтворимо, предварително желатинизирано), поливинилпиролидон, макар че природно срещащи се свързващи средства като арабска гума, царевично нишесте, захари и полихидрокси съединения като манитол също могат да се използват.

Количеството на гранулиращата течност, което трябва да се използва, зависи от активната съставка, съотношението между активната съставка и целулозния продукт и състава на гранулиращата течност и може да бъде в границите от 1 до 40% тегл. и за предпочитане от 2,5 до 20% тегл., като процентите са на база теглото на активната съставка. Гранулатът може да се приготви чрез постепенно прибавяне на по същество водния разтвор, в даден случай съдържащ до и включително 0,5% тегл. свързващо средство за мокро гранулиране, към компонента(тите), които ще се гранулират, и размесване на масата в продължение на 15 до 25 min, за предпочитане 20 min и след това пресяване на получената влажна маса през сито най-малко 2,0 mm. Алтернативно, по-голямата част от водоразтворимото съединение, в даден случай смесено с целулозния продукт, може да се гранулира с воден разтвор, съдържащ останалата част от същото съединение. След сушене на гранулите в сушилня с кипящ слой при температура на входящия въздух между 30 и 60°С, за предпочитане при 45°С, те се пресяват отново, но този път през сито, имащо пори най-малко 0,71 mm, но за предпочитане между 1,00 и 1,50 mm. Алтернативно, мократа маса може да се раздроби например в чукова мелница. Разпределението на размерите на частиците на гранулата трябва да отговаря на специални изисквания, ако гранулатът е предназначен да бъде използван за бързо разпадащи се или бързо диспергиращи се състави. Подходящо разпределение е например:

£ -1,400 mm 0,3 %

1,000-1,400 mm 28,2% 0,710-1,000 mm 23,8% 0,500-0,710 mm 20,2% 0,355-0,500 mm 12,7% 0,250-0,355 mm 7,6 % 0,180-0,250 mm 3,6% 0,125-0,180 mm 2,3% 0,090-0,125 mm 0,8% Подходящите апарати за производство на гранулата включват планетарен смесител, но също гранулатор с кипящ слой, смесител с висока степен на срязване или високоскоростен смесител. Наблюдавано е, че оптималното време на смесване зависи от използвания апарат, скоростта на разбъркване и размера на частиците на праховете, които ще се гранулират. В случая, когато се използва високоскоростен смесител, може да се постигне значително намаление на времето на смесване.

Гранулатите, получени съгласно настоящото изобретение, показват задоволителни свойства като добра течливост и съотношение по Hausner. Изпитванията за разтворимост показват бързо разтваряне на активната съставка. Друго предимство е, че може да се избегне органичният разтворител, с всички рискове за безопастност и околна среда, като гранулираща течност. Освен това е наблюдавано, че вкусът на активната съставка, ако е необходимо, може сравнително лесно да бъде подобрен чрез прибавяне на подсладители и ароматизиращи средства към гранулите съгласно настоящото изобретение. Групови изследвания, проведени на доброволци, показват, че маскирането на вкуса на водоразтворим β-лактамов антибиотик, като феноксиметилпеницилин калиева сол, в гранулна форма, не е по-голям проблем от маскирането на вкуса на гранулата, съдържащи слабо разтворима форма на същия антибиотик (феноксиметилпеницилин). Изгодно е гранулатът, съдържащ водоразтворимо лекарствено средство в по-голямата си част, да може да се приготви по техниката на мокро гранулиране, като се използва по същество водна течност за гранулираща течност, тъй като обикновено специално за гранулираща течност се избира такава, в която праховете за гранулиране са само незначително разтворими. Въпреки факта, че разтворимостта на съединението в гранулиращата течност е висока и прахът, който е в контакт с гранулиращата течност се разтваря в нея, е възможно течността да се разпредели равномерно в праха. Прекадено омокряне на праховете за гранулиране може да се избегне, както и образуването на много твърди оформени в наниз гранули след влажно пресяване и сушене, които гранули не са подходящи за пресоване на таблети без понататъшна обработка. Предимство е, че процесът на влажно пресяване протича много гладко, понеже порите на ситото не се задръстват постепенно.

За да се получат бързо диспергиращи се дозирани форми, които могат да се прилагат орално, водоразтворимата активна съставка в гранулна форма се смесва с целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрофина целулоза или смес от същите, едно или повече разпадащи средства и в даден случай подсладители, подобряващи вкуса и ароматизиращи средства, смазващи, антиадхезиви, иницииращи течливостта средства и пр.

Общият процент на активната съставка и целулозният продукт може да бъде в границите от около 80 до около 85 % тегл., като процентът е на база крайната дозирана форма. Съотношението на активната съставка и целулозния продукт може да варира от 1:0,5 до 1:1, като предпочитаното съотношение е 1:0,9 (общо от вътрешно- и външногранулните количества).

Целулозният продукт може да има среден размер на частиците в порядъка от 50 до 250 цт, но се предпочита да се използва продукт, който има среден размер на частиците 100 μιη, като микрокристалната целулоза тип Avicel® PH 102. Ако се цели намаляване на височината на пресованата дозирана форма, целулозният продукт може частично да бъде заместен с калциев фосфат, който е търговски достъпен под търговското наименование Emcompress®. При такива пресовани дозирани форми се наблюдава увеличение на времето за разпадане.

Времето за разпадане на твърдите дозирани форми съгласно изобретението като капсули и таблети се определя посредством апарат за определяне времето на разпадане, който работи без използване на дискове, например съгласно Европейската или Британската фармакопея (ERWEKA), обаче с допълнителна модификация на движението (22 mm вместо 55 mm) симулиращ ситуация на ползувател. Максималното време на разпадане на дозираните форми съгласно изобретението е 2 min, но за предпочитане по-малко от една минута. Възможно е също да се определи времето за разпадане в чаша, специално на нишестени капсулни форми. Диспергиращите се таблети също трябва да отговарят на изискванията на Европейската или Британската фармакопея за такива таблети.

Полезни разпадащи средства са между другото и супердезинтегрантите и включват модифицирани нишестета като натриев нишестен гликолат, кроскармелоза, натриева карбоксиметилцелулоза, напречно омрежен поливинилпиролидон, полакрилин калий (Amberlite® IRP 88) и ниско заместена хидроксипропилцелулоза. Разпадащите средства, самостоятелно или в комбинация, могат да се използват изгодно в дозираните форми с оглед да позволят тяхното бързо диспергиране, когато се поставят във водна среда.

Разпадащото средство или сместа от разпадащи средства най-общо се използва в концентрация от между би 15 % тегл., като процентът е на база дозираната форма. За предпочитане се използват 7-11 % тегл. и особено за предпочитане 8,5-9,5 % тегл.

Гранулната форма на водоразтворимата активна съставка, която ще се използва в съставите, може да бъде получена съгласно метода, както е описан по-горе. В случай на много горчиви съединения може да бъде полезно да се прибави филмово покритие към гранулите, съдържащо водоразтворимата активна съставка. Това може да се направи след приготвяне на гранулата, както е описано по-горе, но е възможно също и по време на процеса на гранулиране. Филмообразуващи полимери са например целулозни производни и полимери на основата на акрилови киселини. Благодарение на характеристиките на разтво римост на посочените последно търговско достъпни филмообразуващи средства, обикновено не могат да се използват водни течности като разтворител. Благоприятни резултати са получени с гранулата, приготвени по техниката на мокро гранулиране, като се използват алкохолни разтвори на филмообразуващите полиакрилата, като Eudragit® Е100. При прилагане на водни дисперсии на филмообразуващи полиакрилата като Eudragit® Е 30D и RL30D, процесите на гранулиране и филмообразуване могат да се обединят. Концентрацията на филмообразуващото средство в дозираната форма може да бъде до 5% тегл. Гранулати могат да се приготвят с водни разтвори, съдържащи до 5% тегл., но за предпочитане до 0,5% тегл., като процентът е на база дозираната форма, от филмообразуващи целулозни производни като хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметалцелулоза и натриева карбоксиметил целулоза. Активната съставка в гранулна форма, получена съгласно някой от методите, описани по-горе, трябва да има същите характеристики по отношение на размера на частиците и свойствата на течливост, както гранулатите, получени чрез метода с използване на воден разтвор, несъдържащ съществено количество свързващо средство за мокро гранулиране.

Дозираните форми съгласно настоящото изобретение са многостранни с това, че могат да се използват за приготвяне на бързо разпадащи се и/или диспергиращи се капсули, таблети, нишестени капсули и пр. Биодостъпността на активната съставка от дозираната форма, когато е диспергирана във вода преди прилагането или поглъщането като такава, е подобна. Както е посочено, вкусът на активните съставки може относително лесно да се маскира чрез грижливо подбиране на подслаждащи средства и подобрители на вкуса. Захари или полихидрокси съединения повече не се изискват.

Въпреки че настоящото изобретение е описано в някои подробности чрез илюстрации и примери за яснота и разбиране, за специалистите в областта е лесно разбираемо в светлината на целта на настоящото изобретение, че известни промени и модификации могат да бъдат направени в него, без да се излезе от духа и обхвата на приложените претенции.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери допълнително илюстрират изобретението.

Примери 1-7.

400-800 g от водоразтворимото съединение, както е посочено в таблица 1, се гранулират при стайна температура с вода в количество, както е определено в таблица 1, в продължение на 20 min, в планетарен смесител (HOBART). След това влажната маса се пресява през сито с отвори най-малко 2,0 mm (2,0-4,0 mm). След това гранулатът се суши в сушилня с кипящ слой (RETSCH) в продължение на 3045 min при температура на входящия въздух 45°С. След това сухият продукт се пресява в осцилиращ гранулатор (FREWITT или ERWEKA), снабден със сито 1,0 или 1,25 mm.

Примери 8-10.

800 g от водоразтворимото съединение, както е посочено в таблица 2, се гранулира при стайна температура с водна гранулираща течност, съдържаща 10 % етанол в количество, както е определено в таблица 2, съгласно метода, както е описан в примерите 1-7.

Примери 11-13.

800 g от водоразтворимото съединение, както е посочено в таблица 3 и 133.3 § микрокристална целулоза се гранулират с вода в количество, както е определено в таблица 3 в течение на период, както е показан в същата таблица, в планетарен смесител (HOBART). След раздробяване на влажната маса, гранулатът се суши в сушилня с кипящ слой (RETSCH) в продължение на 30 min при температура на входящия въздух 45°С. Накрая сухият продукт се пресява на осцилиращ гранулатор (FREWITT или ERWEKA), снабден със сито 1,25 mm.

Примери 14-19.

Феноксиметилпеницилин калиева сол, в даден случай смесена с микрокристална целулоза (виж таблица 4), се гранулира с вода (виж таблица 4) при стайна температура в продължение на 20 min в планетарен смесител (HOBART). След това влажната маса се пресява през сито 2,0 mm. Гранулатът впоследствие се суши в сушилня с кипящ слой (RETSCH) в продължение на 35 min при температура на входящия въздух 45°С. След това сухият продукт се пресява в осцилиращ гранулатор (FREWITT), снабден със сито 1,25 mm.

Примери 20-25.

800 g железен глюконат, тиамин хидрохлорид или аскорбинова киселина, смесени с количество микрокристална целулоза, както е показано в таблици 5, 6 и 7 респективно, се гранулират с количество вода, както е определено в същите таблици съгласно метода, описан в примери 11-13.

Пример 26.

Гранулатите, получени съгласно примерите 1-25, се смесват с ексципиенти съгласно формулата тук по-долу в миксер (TURBULA) и се пресоват до таблети, като се използва плосък , със скосен ръб, 14 mm поансон. Таблетите имат средно тегло около 900 mg и имат свойствата, показани в таблици

1-7:

Водоразтворимо съединение 400 mg

Микрокристална целулоза 365 mg (общо вътрешногранулно и външногранулно количество) Напречно омрежен поливинилпиролидон 73mg

Силициев диоксид 1mg

Магнезиев стеарат 5mg

Подобрители на вкусаq.s.

Таблица 1

При-	Водоразтворимо	Количе-	Време за	Твърдост	Трошливост
мер	съединение	ство вода (тегл. %)*	разпадане на таблетата (s)	на таблетата (кР)	на таблетата (%)
1	N-ацетилцистеин	15,0	32 53	12,1 14,9	0,06 0,10
2	Железен	12,5	17	6,6	0,90
	глюконат	8,1	16	7,7	-
3	Тиамин	15,0	20	6,8	-
	хидрохлорид	10,0	20	6,2	0,38
4	Пиридоксин	20,0	20	6,8
	хидрохлорид	12,5	21	7,1	0,20
5	Изониазид	20,0 12,5	22 19	7,6 4,9	0,90
6	Метопролол	5,7	35	6,4	0,30
	тартрат	3,1	40	5,2	-
7	Аскорбинова киселина	15,0 7,50 6,25	• 24 41 20 16	9.7 11,9 8.7 6,5	0,24 0,23 0,82

♦ на база теглото на активната съставка

Таблица 2

Пример	Водоразтворимо съединение	Количество гранулираща течност (тегл. %)♦	Време за разпадане на таблетата (s)	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
8	Железен глюконат	12,5	16	7,4	0,13
9	Тиамин хидрохлорид	15,0	19	8,3	0,15
10	Аскорбинова киселина	7,5	21	8,6	0,67

* на база теглото на активната състава

Таблица 3

Пример	Водоразтворимо съединение	Количество вода	Време за гранулиране (min)	Време за разпадане на таблетата (s) .....	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
11	Неомицин сулфат	125 ml	20	13	5,8	0,47
12	N-ацетилцистеин	150 ml	30	25 46	9,7 12,8	0,13 0,12
13	Аскорбинова киселина	150 ml	30	18 32	7,5 9,1	0,22 0,23

Таблица 4

Пример	Количество микрокристална целулоза (тегл. %)♦	Количество вода (тегл. %)*	Време за разпадане на таблетата (s).....	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
14	12,5	18,7	35	7,1	0,1
15	43,75	26,8	63	5,7	0,33
16	0	12,5	21	5,5	0,66
17	0	13,7	17	4,8	1,09
18	0	15	18	5,1	0,74
19	0	16,2	17	5,3	0,62

* на база теглото на активната съставка

Таблица S

Пример	Количество микрокристална целулоза (тегл. %)*	Количество вода (тегл. %)♦	Време за разпадане на таблетата (s)	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
20	33,3	26,6	43	8,5	0,10
21	100,0	40,0	53	7,7	0,17

* на база теглото на активната съставка

Таблица 6

Пример	Количество микрокристална целулоза (тегл. %)♦	Количество вода (тегл. %)♦	Време за разпадане на таблетата (s)	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
22	33,3	26,6	36	8,2	0,02
23	100,0	40,0	38	7,7	0,33

* на база теглото на активната съставка

Таблица 7

Пример	Количество микрокристална целулоза (тегл. %)♦	Количество вода (тегл. %)♦	Време за разпадане на таблетата (s)	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
24	33,3	22,5	23	8,5	0,01
25	100,0	40,0	48	11,8	0,51

* на база теглото на активната съставка

Пример 27.

Гранулат, съдържащ аскорбинова киселина като активна съставка, се приготвя съгласно метода, описан в примери 1-7. От този гранулат се приготвят таблети, които имат състава, показан в пример 26, с изключение на това, че микрокристалната целулоза е заменена с микрофина целулоза (Elcema 45 G250®). Така получените таблети се разпадат във вода за период от 31 s, имат твърдост 6,3 кР и трошливост 0,80 %.

Примери 28-32.

Гранулат, съдържащ аскорбинова киселина като активна съставка, се приготвя съгласно метода, описан в примери 1-7. От този гранулат се приготвят таблети, които имат състав, както е показан в пример 26, с изключение на това, че напречно омреженият поливинилпиролидон е заменен с друго разпадащо средство в различни концентрации. Общото количество на микрокристална целулоза и на разпадащото средство заедно са същите, както в пример 26. Свойствата на така получените таблети са показани в таблица 8.

Таблица 8

Пример	Разпадащо средство	Количество разпадащо средство (тегл. %)*	Време за разпадане на таблетата (s)	Твърдост на таблетата (кР)	Трошливост на таблетата (%)
28	Натриева	6	³⁰	7,6	0,57
	крос кармелоза	8	35	7,9	0,72
		15	66	6,7	1,25
29	Ниско	6	22	7,6	0,57
	заместена хидрокси-	8	31	7,9	0,54
	пропилцелулоза	15	48	7,5	0,74
30	Йонообменна	6	20	8,8	0,56
	смола (Amberlit®	8	20	8,4	0,51
	IRP-88)	15	31	7,5	0,99
31	Натриева	6	36	8,0	0,59
	карбоксиметил-	8	37	8,2	0,54
	целулоза	15	52	4,9	1,67
32	Натриев	6	26	7,9	0,45
	нишестен гликолат	8	37	7,8	0,80
		15	104	9,6	0,75

♦ на база теглото на дозираната форма

Пример 33.

200 g феноксиметилпеницилин калиева сол се гранулират с 30 ml разтвор съдържащ 5 % разтворимо нишесте (Paselli® SA-2) в планетарен смесител в продължение на 20 min. След пресяване на влажната маса през сито 2,0 mm и сушене на получения продукт в продължение на 35 min в сушилня с кипящ слой при температура на входящия въздух 45°С, процедурата на гранулиране се повтаря. След сушене на така полученият продукт от втората процедура на гранулиране, гранулатът се пресява на осцилиращ гранулатор, снабден със сито 1,0 mm.

Пример 34.

4000 g феноксиметилпеницилин калиева сол се гранулират с 550 ml вода във високоскоростен смесител, работещ при 200 об/min през време на периоди от 55 и 120 s. След това влажната маса се пресява през сито 2,0 mm. Гранулатът се суши в сушилня с кипящ слой при температура на входящия въздух 45 °C в продължение на 35 min. Сухият продукт се пресява през сито 1,0 mm.

Claims

1. Гранулат, характеризиращ се с това, че се състои от активна съставка, разтворима във вода при стайна температура в съотношение 1: < 10 до 100% тегл. целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрофина целулоза или смеси от същите и до 0.5 % тегл. свързващо средство за мокро гранулиране, като всички проценти са на база на теглото на активната съставка.

2. Метод за получаване на гранулат съгласно претенция 1, включващ етапите:

а) навлажняване на компонента(ите) за приготвяне на гранулата с воден разтвор, в даден случай съдържащ свързващо средство за мокро гранулиране;

б) пресяване на влажната маса през сито най-малко 2,0 mm;

в) сушене на гранулата, получен в етап б);

г) пресяване на сушения гранулат през сито най-малко 0,71 mm, характеризиращ се с това, че количеството на водният разтвор е

1-40% тегл., като процентът е на база теглото на активната съставка.

3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че се използва 2,520% тегл. воден разтвор, като процентът е на

10 база на теглото на активната съставка.

4. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа гранулат съгласно претенция 1 или гранулат, получен съгласно претенции 2 или 3, целулозен продукт, като микрокристална

15 целулоза, микрофина целулоза или смеси от същите, разпадащо средство и в даден случай други ексципиенти.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б