-
Die vorliegende Erfindung betrifft
Zusammensetzungen, die ein Granulat enthalten, das eine wassserlösliche Verbindung
enthält.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Für
den Fall, dass ein schneller Wirkungseintritt eines Arzneimittels
aus einer festen Arzneiform, wie einer Tablette, erzielt werden
soll, wird die Zusammensetzung und das Herstellungsverfahren einer
solchen Tablette im Allgemeinen sorgfältig ausgewählt um einen schnellen Zerfall
der Tablette und eine Auflösung
des Arzneimittels in einer wässrigen
Umgebung zu ermöglichen.
Die EP-B-0330284 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen
Granulats durch Granulierung eines Arzneimittels mit einer Löslichkeit
in Wasser von weniger als 10 Gew.-%, mit 20–100 Gew.-% mikrokristalliner
Cellulose mit Wasser, ohne die Verwendung einer wesentlichen Menge
an Feucht-Granulierungs-Bindemittel. Die Menge an verwendeten Wasser
liegt im Bereich zwischen etwa 60 Gew.-% und 135 Gew.-%, wobei sich
die Prozentangaben auf das Gewicht des aktiven Inhaltsstoffes (Wirkstoffes)
beziehen. Aus einem auf diese Weise erhaltenen Granulat können schnell
zerfallende Tabletten hergestellt werden.
-
Jedoch kann die Einarbeitung von
aktiven Inhaltsstoffen mit einer Wasserlöslichkeit von mehr als 10 Gew.-%
in die Tablettenzusammensetzungen Probleme aufwerfen hinsichtlich
deren Zerfall und folglich der Auflösung des aktiven Inhaltsstoffes.
Z. T. Chowhan et al. (1982) Drug Developm. Industr. Pharm. 8 (2),
Seiten 145–168
haben angegeben, dass Tabletten, die einen hohen prozentualen Anteil
(66 Gew.-%) eines hygroskopischen und wasserlöslichen Arzneimittels (Natriumnaproxen)
enthalten, bei der Durchführung
eines Auflösungstests
nicht zerfallen sind. Das Arzneimittel löst sich überwiegend an der wirksamen
Oberfläche
der Tablette auf, die dem Auflösungsmedium
ausgesetzt war. Folglich wurde eine große Tablette-zu-Tablette-Variabilität solcher
Tabletten bei dem Auflösungstest
beobachtet. Die Zugabe von Sprengmitteln (Natriumstärkeglycolat
und Natriumcarboxymethylcellulose zusätzlich zu 10% Stärke) konnten
weder die Auflösungsvariabilität verbessern,
noch die Arzneimittelauflösungsgeschwindigkeit
erhöhen.
Die Ergebnisse legten des Weiteren nahe, dass die Formulierung,
in der ein Hauptteil der Inhaltsstoffe nicht mit dem Arzneimittel
zusammen nass-granuliert wurden, in einer höheren Tabletten-zu-Tabletten-Auflösungsvariablität resultiert.
Im Hinblick auf diese Ergebnisse schien es sehr schwierig, eine
Tablettenformulierung zu entwickeln, die einen wasserlöslichen
aktiven Inhaltsstoff enthält
und zuverlässige
und reproduzierbare Wirkungen ergibt, wenn sie Menschen oder Tieren
verabreicht wird.
-
Eine gut bekannte Dosierungsform
für wasserlösliche Verbindungen
ist eine Brausetablette. Beim Einbringen einer solchen Tablette
in Wasser zerfällt
diese leicht und sollte sich binnen weniger Minuten auflösen. Jedoch
ist es aufgrund der gleichzeitigen Freisetzung von Koh lendioxid
nicht angenehm, diese Tabletten ohne vorheriges Auflösen in Wasser
zu verabreichen. Ein weiterer Nachteil einer Brausetablette und
ein wichtiger Grund für
ihre eher eingeschränkte
Verwendung steht im Zusammenhang mit der Schwierigkeit, ein chemisch stabiles
Produkt aufgrund des feuchtigkeitsempfindlichen Brauspaars herzustellen.
-
Da viele wirksame Verbindungen, wie
Arzneimittel, wasserlöslich
sind, lag das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem
darin, eine Formulierung oder ein Herstellungsverfahren bereitzustellen,
die bzw. das im Allgemeinen anwendbar ist auf alle Arten von wasserlöslichen
aktiven Inhaltsstoffen für
schnell zerfallende und sich schnell auflösende Zusammensetzungen.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Es wird eine Zusammensetzung, enthaltend
ein Granulat, bestehend aus einem in Wasser löslichen Inhaltsstoff, 0–100 Gew.-%
eines Celluloseprodukts, wie mikrokristalline Cellulose, und 0–0,5 Gew.-%
eines Feucht-Granulierungs-Bindemittels, wobei sich alle Prozentangaben
auf das Gewicht des aktiven Inhaltsstoffes beziehen und wobei das
Granulat hergestellt wird gemäß einem
Verfahren, umfassend das Anfeuchten der das Granulat bildenden Komponente(n)
mit einer im Wesentlichen wässrigen
Flüssigkeit,
ohne Verwendung einer wesentlichen Menge an Feucht-Granulierungs-Bindemittel
und nachfolgendes Zerkleinern der feuchten Masse, Trocknen der Körnchen bzw.
des Granulats und Absieben, ein Celluloseprodukt, wie mikrokristalline Cellulose,
und ein Sprengmittel bereitgestellt.
-
GENAUE BESCHREIBUNG DER
ERFINDUNG
-
Ein wasserlöslicher aktiver Inhaltsstoff
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist eine Substanz, die in Wasser bei Raumtemperatur in
einem Verhältnis
von 1 : ≤ 10
löslich
ist. Es gibt eine Vielzahl von Beispielen für solche Verbindungen, die
unter allen Arten von physiologisch und kosmetisch wirksamen Substanzen
zu finden sind. Die wichtigsten wirksamen Substanzen sind Vitamine,
Nährstoffe
und Arzneimittel. Die Vitamine beinhalten z. B. Ascorbinsäure, Pyridoxinhydrochlorid
und Thiaminhydrochlorid. Nährstoffe
sind verschiedene Aminosäuren.
Wasserlösliche
Arzneimittel können
in vielen verschiedenen Klassen von therapeutischen Verbindungen
gefunden werden: schleimlösende
Mittel, wie N-Acetylcystein und S-Carboxylmethylcystein; antimikrobielle
Mittel, wie Neomycinsulfat, und die wasserlöslichen Salze von beta-Lactamantibiotika;
Eisensalze, wie Eisen(II)-gluconat und Eisen(III)-ammoniumcitrat; Tuberkulose
hemmende Mittel und Mittel gegen Tuberkulose, wie Ethambutolhydrochlorid
und Isoniazid; beta-Adrenozeptorblocker, wie Metoprololtartrat und
Sotalolhydrochlorid; bestimmte Biphosphonsäuren und deren Salze; Antimalariamittel,
wie verschiedene Chininsalze, usw. Bevorzugte wasserlösliche Verbindungen
sind die Salze von β-Lactamantibiotika
: Pheneticillin-Kalium, die Natrium- und Kaliumsalze von Phenoxymethylpenicillin
und das Natriumsalz von Flucloxacillin.
-
Das erfindungsgemäße Granulat kann im Wesentlichen
aus dem wasserlöslichen
aktiven Inhaltsstoff bestehen oder kann den gleichen Inhaltsstoff
im Gemisch mit herkömmlich verwendeten
Inhaltsstoffen enthalten, wobei es sich bei diesen um Celluloseprodukte
handelt, wie mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose oder
einem Gemisch davon, in einer Konzentration von bis zu und einschließlich 100
Gew.-%, wobei sich die Prozentangabe auf das Gewicht des aktiven
Inhaltsstoffes bezieht. Vorteilhafterweise enthält das Granulat mindestens
50 Gew.-% der wasserlöslichen
Verbindung. Insbesondere, wenn hohe Dosen dieser Verbindung in eine
schluckbare orale Zusammensetzung einverleibt werden müssen, sollte
die Verwendung von großen Mengen
an Hilfsstoffen weitgehend vermieden werden. Bevorzugte Konzentrationen
an wasserlöslichem
aktivem Inhaltsstoff in dem Granulat betragen mindestens 75 Gew.-%,
aber besonders bevorzugt mindestens 85 Gew.-%.
-
Das Granulat wird bei Raumtemperatur
mittels einer Feucht-Granulierungs-Technik hergestellt unter Verwendung
einer im Wesentlichen wässrigen
Flüssigkeit
als Granulierungsflüssigkeit,
jedoch ohne Verwendung einer wesentlichen Menge an Feucht-Granulierungs-Bindemitteln. Die
Granulierungsflüssigkeit
kann bis zu 10 Gew.-% Ethanol enthalten. In der wässrigen
Flüssigkeit
können
bis zu einschließlich
0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0–0,1
Gew.-% eines Feucht-Granulierungs-Bindemittels aufgelöst werden,
wobei sich die Prozentangaben auf das Gewicht des aktiven Inhaltsstoffes
beziehen. Geeignete Feucht-Granulierungs-Bindemittel beinhalten
wasserlösliche
Cellulosen, wie Hydroxypropylcellulosen und Natriumcarboxymethylcellulose,
Stärken
(löslich,
prägelatiniert),
Polyvinylpyrrolidon, obgleich natürlich vorkommende Bindemittel,
wie Akaziagummi, Maisstärke,
Zucker und Polyhydroxyverbindungen, wie Mannit, auch verwendet werden
können.
-
Die Menge an zu verwendender Granulierungsflüssigkeit
hängt von
dem aktiven Inhaltsstoff, dem Verhältnis zwischen dem aktiven
Inhaltsstoff und dem Celluloseprodukt und der Zusammensetzung der
Granulierungsflüssigkeit
ab und kann im Bereich von 1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise von
2,5 bis 20 Gew.-% liegen, wobei sich die Prozentangaben auf das
Gewicht des aktiven Inhaltsstoffes beziehen. Das Granulat kann hergestellt
werden durch allmähliche
Zugabe der im Wesentlichen wässrigen
Lösung,
die gegebenenfalls bis zu einschließlich 0,5 Gew.-% des Feucht-Granulierungs-Bindemittels
enthält,
zu den/der zu granulierenden Komponente(n) und Mischen der Masse
binnen 15 bis 25 Minuten, vorzugsweise 20 Minuten, und nachfolgendes Sieben
der so erhaltenen feuchten Masse durch ein mindestens 2 mm-Sieb.
Alternativ kann der größere Teil der
wasserlöslichen
Verbindung gegebenenfalls im Gemisch mit dem Celluloseprodukt mit
einer wässrigen
Lösung
granuliert werden, die den restlichen Teil der gleichen Verbindung
enthält.
Nach dem Trocknen der Körnchen
in einem Fließbetttrockner
bei einer Einlasslufttemperatur zwischen 30 und 60°C, vorzugsweise
45°C, werden
diese nochmals gesiebt, aber nunmehr durch ein Sieb mit Poren von
mindestens 0,71 mm, vorzugsweise aber zwischen 1,00 und 1,50 mm.
Alternativ kann die feuchte Masse z. B. in einer Hammermühle zerkleinert
werden. Die Teilchengrößenverteilung
des Granulats sollte bestimmte Erfordernisse für die Einarbeitung in die schnell
zerfallenden oder schnell dispergierbaren Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung erfüllen.
Eine geeignete Verteilung ist z. B.:
| ≥ 1,400 mm | 0,3% |
| 1,000–1,400 mm | 28,2% |
| 0,710–1,000 mm | 23,8% |
| 0,500–0,710 mm | 20,2% |
| 0,355–0,500 mm | 12,7% |
| 0,250–0,355 mm | 7,6% |
| 0,180–0,250 mm | 3,6% |
| 0,125–0,180 mm | 2,3% |
| 0,090–0,125 mm | 0,8% |
-
Geeignete Vorrichtungen zur Herstellung
des Granulats beinhalten einen Planetenmischer, aber ebenso einen
Fließbettgranulator,
ein Rührwerk
mit hohem Schereintrag oder ein Hochgeschwindigkeitsrührwerk. Es
wurde beobachtet, dass die optimale Mischdauer von der verwendeten
Vorrichtung, der Rührgeschwindigkeit
und der Teilchengröße des zu
granulierenden Pulvers abhängt.
Bei Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsrührwerks kann die Mischdauer
beträchtlich
verringert werden.
-
Die gemäß der vorliegenden Erfindung
erhaltenen Granulate zeigen zufrieden stellende Eigenschaften, wie
ein gutes Fließvermögen und
ein Hausner-Verhältnis.
Lösungsversuche
ergaben eine schnelle Auflösung
des aktiven Inhaltsstoffes. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass
ein organisches Lösungsmittel
mit seiner Sicherheits- und Umweltgefährdung als Granulierungsflüssigkeit
vermieden werden kann. Des Weiteren wurde beobachtet, dass der Geschmack
des aktiven Inhaltsstoffes, soweit erforderlich, relativ leicht
verbessert werden kann durch die Zugabe von Süßstoffen und Geschmacksstoffen
zu den erfindungsgemäßen Körnchen. Panel-Tests an Freiwilligen
haben ergeben, dass die Geschmacksmaskierung eines wasserlöslichen β-Lactamantibiotikims,
wie Phenoxymethylpenicillinkalium, in granulärer Form ein größeres Problem
darstellt als die Geschmacksmaskierung von Granulaten, die eine
geringfügig
lösliche
Form des gleichen Antibiotikums (Phenoxymethylpenicillin) enthalten.
Es ist vorteilhaft, dass ein Granulat, das zum Großteil ein
wasserlösliches
Arzneimittel enthält,
nach einer Feucht-Granulierungs-Technik
erhalten werden kann unter Verwendung einer im Wesentlichen wässrigen
Flüssigkeit
als Granulierungsflüssigkeit,
insbesondere da normalerweise eine Flüssigkeit, in der die zu granulierenden
Pulver nur etwas löslich
sind, als Granulierungsflüssigkeit
ausgewählt
werden würde.
Trotz der Tatsache, dass die Löslichkeit
einer Verbindung in der Granulierungsflüssigkeit hoch ist und das Pulver,
das mit der Granulierungsflüssigkeit
in Kontakt ist, sich darin auflösen
wird, war es möglich, die
Flüssigkeit
in dem gesamten Pulver gleichmäßig zu verteilen.
Ein Überfeuchten
der zu granulierenden Pulver konnte ebenso vermieden werden wie
die Bildung von sehr harten fadenförmigen Körnchen nach dem Feuchtabsieben
und dem Trocknen. Diese Körnchen
sind ohne weitere Verarbeitung nicht geeignet für Zusammenpressen zu Tabletten.
Des Weiteren besteht ein weiterer Vorteil darin, dass das feuchte
Sieben sehr glatt verläuft,
da die Poren des Siebs nicht allmählich verschlammen.
-
Um die schnell dispergierbaren oral
verabreichbaren Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
zu erhalten, wird der wasserlösliche
aktive Inhaltsstoff in granulärer
Form mit einem Celluloseprodukt, wobei es sich um mikrokristalline
Cellulose, mikrofeine Cellulose oder einem Gemisch davon handelt,
einem oder mehreren Sprengmitteln und gegebenenfalls Süßstoffen,
Geschmacksstoffen und Aromen, Gleitmitteln, Antihaftmitteln, Flussbeschleunigern
usw. vermischt.
-
Der Gesamt-Prozentanteil des aktiven
Inhaltsstoffes und des Celluloseprodukts kann im Bereich von etwa
80 bis etwa 85 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, liegen.
Das Verhältnis
von aktivem Inhaltsstoff zu Celluloseprodukt kann von 1 : 0,5 bis
1 : 1 variieren, wobei das bevorzugte Verhältnis 1 : 0,9 (intra- und extragranuläre Gesamtmenge)
ist.
-
Das Celluloseprodukt kann eine mittlere
Teilchengröße im Bereich
von 50 bis 250 μm
aufweisen, vorzugsweise wird aber ein Produkt mit einer mittleren
Teilchengröße von 100 μm, wie die
mikrokristalline Cellulose vom Typ Avicel® PH
102, verwendet. Für
den Fall, dass eine Verringerung der Höhe der zusammengepressten Zusammensetzung
angestrebt wird, kann das Celluloseprodukt teilweise durch ein Calciumphosphat ersetzt
werden, das kommerziell erhältlich
ist unter der Marke Emcompress®. Jedoch wurde ein Anstieg
der Zerfallszeit für
solche zusammengepresste Zusammensetzungen beobachtet.
-
Die Zerfallszeit der festen oralen
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, wie Kapseln und Tabletten, wird mittels einer Zerfallszeitvorrichtung
bestimmt (ERWEKA), die ohne die Verwendung von Scheiben, z. B. gemäß der europäischen oder
britischen Pharmacopöe,
jedoch mit einer weiteren Modifikation der Bewegung (22 mm anstatt
55 mm) zur Simulation einer Anwendersituation. Die maximale Zerfallszeit
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
beträgt
2 Minuten, vorzugsweise aber weniger als 1 Minute. Es ist auch möglich, in
einem Becherglas eine Dispergierzeit, insbesondere für Briefchen-Formulierungen,
zu bestimmen. Des Weiteren sollten auch dispergierbare Tabletten
die Erfordernisse der europäischen
oder britischen Pharmacopöe
für derartige
Tabletten erfüllen.
-
Nützliche
Sprengmittel scheinen sich unter anderen Supersprengmitteln zu finden
und beinhalten modifizierte Stärken,
wie Natriumstärkeglycolat,
Cross-Carmellose, Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Polyacrilinkalium (Amberlite® IRP 88) und nieder-substituierte
Hydroxypropylcellulose. Die genannten Sprengmittel, alleine oder
in Kombination, können
in vorteilhafter Weise in den Zusammensetzungen verwendet werden
um diese schnell zu dispergieren, wenn sie einer wässrigen
Umgebung ausgesetzt werden.
-
Das Sprengmittel oder das Gemisch
an Sprengmitteln wird im Allgemeinen in einer Konzentration zwischen
6 und 15 Gew.-% verwendet, wobei sich die Prozentangaben auf die
Zusammensetzung beziehen. Jedoch werden vorzugsweise 7–11 Gew.-%
und insbesondere 8,5– 9,5
Gew.-% verwendet.
-
Die granuläre Form des in den Zusammensetzungen
zu verwendenden wasserlöslichen
aktiven Inhaltsstoffes kann gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren erhalten werden. Jedoch kann es im Falle von
sehr bitteren Verbindungen nützlich
sein, die den wasserlöslichen
aktiven Inhaltsstoff enthaltenden Körnchen mit einer Filmbeschichtung
zu versehen. Dies kann nach der vorstehend beschriebenen Granulatherstellung
erfolgen oder aber während
des Granulierungsverfahrens. Filmbildende Polymere sind z. B. Cellulosederivate
und Polymere auf Acrylsäurebasis.
Aufgrund der Löslichkeitseigenschaften
der zuletzt genannten kommerziell filmbildenden Mittel kann gewöhnlich keine
wässrige
Flüssigkeit
als Lösungsmittel
verwendet werden. Vorteilhafte Ergebnisse wurden mit Granulaten
erhalten, die gemäß der Feucht-Granulierungs-Technik unter
Verwendung einer alkoholischen Lösung
von filmbildenden Polyacrylaten, wie Eudragit® E100,
hergestellt wurden. Bei Anwendung einer wässrigen Dispersion von filmbildenden
Polyacrylaten, wie Eudragit® E30 und RL30D, kann der
Granulierungs- und Filmbeschichtungsprozess kombiniert werden. Die
Konzentration des filmbildenden Mittels in der Zusammensetzung kann
bis zu 5 Gew.-% betragen. Granulate können mit wässrigen Lösungen, wie bis zu 5 Gew.-%,
vorzugsweise aber bis zu 0,5 Gew.-%, wobei sich die Prozentangaben
auf die Zusammensetzung beziehen, der filmbildenden Cellulosederivate,
wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, hergestellt werden.
Der aktive Inhaltsstoff in granulärer Form, der gemäß einem
der vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, sollte die
gleichen Eigenschaften hinsichtlich Teilchengröße und Fließeigenschaften aufweisen wie
die Granulate, die nach dem Verfahren unter Verwendung einer wässrigen
Lösung,
die keine wesentliche Menge an Feucht-Granulierungs-Bindemittel
enthält,
hergestellt wurden.
-
Die Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung sind sehr vielseitig dahingehend, dass sie bei der Herstellung
von schnell dispergierbaren und/oder zerfallenden Kapseln, Tabletten,
Briefchen-Zubereitungen usw. verwendet werden können. Die Bioverfügbarkeit
des aktiven Inhaltsstoffes aus der Zusammensetzung ist für den Fall,
dass sie vor der Verabreichung in Wasser dispergiert wird oder als
solche geschluckt wird, ähnlich.
Wie bereits erwähnt,
kann der Geschmack der aktiven Inhaltsstoffe relativ einfach maskiert
werden durch eine sorgfältige
Auswahl von Süßstoffen
und Geschmacksstoffen. Zucker oder Polyhydroxyverbindungen werden
nicht länger
benötigt.
-
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen
die Erfindung.
-
BEISPIELE
-
Beispiele 1–7
-
400–800 g der in Tabelle 1 angegebenen
wasserlöslichen
Verbindung wurden bei Raumtemperatur mit Wasser in der in Tabelle
1 angegebenen Menge binnen 20 Minuten in einem Planetenmischer (HOBART)
granuliert. Danach wurde die feuchte Masse durch ein mindestens
2,0 mm-Sieb (2,0–4,0
mm) gesiebt. Das Granulat wurde anschließend in einem Fließbetttrockner
(RETSCH) binnen 30–45
Minuten bei einer Lufteinlasstemperatur von 45°C getrocknet.
-
Anschließend wurde das trockene Produkt
in einem Schwing-Granulator (FREWITT oder ERWEKA) mit einem 1,0
oder 2,5 mm-Sieb abgesiebt.
-
Beispiele 8–10
-
800 g der in Tabelle 2 genannten
wasserlöslichen
Verbindung wurden bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Granulierungsflüssigkeit,
die 10% Ethanol enthielt, in der in Tabelle 2 angegebenen Menge
gemäß dem in
den Beispielen 1–7
beschriebenen Verfahren granuliert.
-
Beispiele 11–13
-
800 g einer in Tabelle 3 genannten
wasserlöslichen
Verbindung und 133,3 g mikrokristalline Cellulose wurden mit Wasser
in der in Tabelle 3 angegebenen Menge binnen einer in der gleichen
Tabelle angegebenen Zeitdauer in einem Planetenmischer (HOBART)
granuliert. Nach dem Zerkleinern der feuchten Masse wurde das Granulat
anschließend
in einem Fließbetttrockner
(RETSCH) binnen 30 Minuten bei einer Lufteinlasstemperatur von 45°C getrocknet.
Schließlich
wurde das getrocknete Produkt in einem Schwinggranulator (FREWITT
oder ERWEKA) mit einem 1,25 mm-Sieb gesiebt.
-
Beispiele 14–19
-
Phenoxymethylpenicillinkalium, gegebenenfalls
im Gemisch mit mikrokristalliner Cellulose (siehe Tabelle 4), wurde
mit Wasser (siehe Tabelle 4) bei Raumtemperatur binnen 20 Minuten
in einem Planetenmischer (HOBART) granuliert. Anschließend wurde
die feuchte Masse durch ein 2,0 mm-Sieb gesiebt. Anschließend wurde
das Granulat in einem Fließbetttrockner
(RETSCH) binnen 35 Minuten bei einer Lufteinlasstemperatur von 45°C getrocknet.
Anschließend
wurde das trockene Produkt in einem Schwinggranulator (FREWITT)
mit einem 1,25 mm-Sieb gesiebt.
-
Beispiele 20–25
-
800 g Eisen(II)-gluconat, Thiaminhydrochlorid
oder Ascorbinsäure
im Gemisch mit einer Menge an mikrokristalliner Cellulose, wie in
den Tabellen 5, 6 und 7 angegeben, wurden mit einer in den gleichen
Tabellen angegebenen Menge an Wasser gemäß dem in den Beispielen 11–13 beschriebenen
Verfahren granuliert.
-
Beispiel 26
-
Die gemäß den Beispielen 1–25 erhaltenen
Granulate wurden mit den Exzipienzien gemäß nachstehender Formulierung
in einem Rührwerk
bzw. Mischer (TURBULA) vermischt und zu Tabletten gepresst unter Verwendung
einer flachschrägkantigen,
runden 14 mm-Form. Die Tabletten hatten ein mittleres Gewicht von etwa
900 mg und zeigten die in den Tabellen 1– 7 angegebenen Eigenschaften:
| wasserlösliche Verbindung | 400
mg |
| mikrokristalline
Cellulose (intragranuläre
und extragranuläre
Gesamtmenge) | 365
mg |
| vernetztes
Polyvinylpyrrolidon | 73
mg |
| Siliciumdioxid | 1
mg |
| Magnesiumstearat | 5
mg |
| Geschmacksstoffe | q.
s. |
-
-
-
-
-
-
-
-
Beispiel 27
-
Ein Ascorbinsäure als aktiven Inhaltsstoff
enthaltendes Granulat wurde gemäß dem in
den Beispielen 1–7
beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus diesem Granulat wurden
Tabletten hergestellt mit der in Beispiel 26 angegebenen Zusammensetzung,
mit der Ausnahme, dass mikrokristalline Cellulose durch mikrofeine
Cellulose (Elcema G250®) ersetzt wurde. Die so
erhaltenen Tabletten zerfielen in Wasser binnen 31 Sekunden, wiesen
eine Härte
von 6,3 kP und eine Brüchigkeit
von 0,80% auf.
-
Beispiele 28–32
-
Ein Ascorbinsäure als aktiven Inhaltsstoff
enthaltendes Granulat wurde gemäß dem in
den Beispielen 1–7
beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus diesem Granulat wurden
Tabletten hergestellt mit der in Beispiel 26 angegebenen Zusammensetzung,
mit der Ausnahme, dass vernetztes Polyvinylpyrrolidon durch ein
anderes Sprengmittel in verschiedenen Konzentrationen ersetzt wurde.
Die Gesamtmenge an mikrokristalliner Cellulose und dem Sprengmittel
entsprach zusammen der in Beispiel 26. Die Eigenschaften der so
erhaltenen Tabletten sind in Tabelle 8 angegeben.
-
-
Beispiel 33
-
200 g Phenoxymethylpenicillinkalium
wurden mit 30 ml einer Lösung,
die 5% lösliche
Stärke
(Paselli®SA-2)
enthielt, in einem Planetenmischer binnen 20 Minuten granuliert.
Nach dem Sieben der feuchten Masse durch ein 2,0 mm-Sieb und Trocknen
des so erhaltenen Produkts binnen 35 Minuten in einem Fließbetttrockner
bei einer Lufteinlasstemperatur von 45°C wurde das Granulierungsverfahren
wiederholt. Nach dem Trocknen des in dem zweiten Granulierungsverfahren
erhaltenen Produkts wurde das Produkt in einem Schwinggranulator
mit einem 1,0 mm-Sieb gesiebt.
-
Beispiel 34
-
4000 g Phenoxymethylpenicillinkalium
wurden mit 550 ml Wasser in einem Hochgeschwindigkeitsrührwerk bei
200 U/min über
Zeitdauern zwischen 55 und 120 Sekunden granuliert. Anschließend wurde
die feuchte Masse über
ein 2,0 mm-Sieb gesiebt. Das Granulat wurde in einem Fließbetttrockner
bei einer Lufteinlasstemperatur von 45°C binnen 35 Minuten getrocknet.
Das getrocknete Produkt wurde über
ein 1,0 mm-Sieb gesiebt.
